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青春期多囊卵巢综合征治疗研究进展 2016-07-13 刘颖华 侯丽辉 等 中国生殖不孕不育网平台 【摘要】多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期最常见的内分泌疾病,始于青春期。目前,青春期PCOS的诊断尚未明确,成人的诊断标准不完全适合于青春期,生活方式调整常为其一线干预措施,但有越来越多的研究显示胰岛素增敏剂、避孕药、抗雄激素药物及中医疗法对青春期PCOS亦有明显的改善作用。 关键词:青春期;多囊卵巢综合征(PCOS);治疗;诊断 多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期常见的内分泌紊乱性疾病,并以高雄激素血症、排卵功能障碍、卵巢多囊样改变为主要临床特征。而近年青春期PCOS的发病逐渐提高,但由于其诊断标准的不确定,其发病率各不同。有学者认为青春期PCOS的治疗应对症治疗,但其他学者认为应着眼于与PCOS有关的生殖及代谢异常的治疗。研究显示,青春期PCOS的早期治疗和干预非常重要,其治疗的目的主要是改善月经不规律、高雄激素血症及防止代谢的异常。目前青春期PCOS的治疗主要包括生活方式调整、避孕药、胰岛素增敏剂、抗雄药物及中医药疗法。本文主要对青春期PCOS的治疗现状进行综述,为临床提供帮助。 1 青春期PCOS诊断 PCOS是一种多基因遗传疾病,始于青春期。目前,PCOS的诊断共识主要有1990年美国国立卫生研究院标准、2003年鹿特丹标准及2006年雄激素增多协会标准,但由于正常青春期的生理表现与青春期PCOS的临床表现重叠,成人的诊断标准并不完全适合青春期女性。2012年欧洲人类生殖与胚胎学会和美国生殖医学学会第3 次PCOS共识工作组推荐青春期PCOS的诊断应同时符合鹿特丹诊断标准中的3条:①月经初潮2年后月经稀发、闭经或原发性闭经;②高雄激素血症和雄激素过多临床表现;③超声多囊卵巢(PCO)表现(包括卵巢体积>10cm3)。 2 青春期PCOS治疗 由于青春期PCOS 病因及诊断不明确,其治疗方案多样,主要是针对月经不调、痤疮、多毛、肥胖等进行治疗。 2.1 生活方式调整 PCOS是一种与生活方式相关的疾病,生活方式调整已是治疗PCOS的基础。对于超重、肥胖的青春期PCOS患者,生活方式调整仍是首要治疗选择,其目的主要是降低体质量,进而改善生殖功能和糖脂代谢。研究已显示,通过干预青春期PCOS患者生活方式,患者体质量、黄体生成素(LH)、睾酮(T)明显降低,胰岛素抵抗(IR)和月经周期发生显著改善。 2.1.1 饮食疗法 青春期PCOS患者的饮食成分与正常人群没有太大差异,但其饮食习惯却有明显的不同:早餐谷物少;晚上用餐次数较正常人群多且饮食时间长;饮食摄入的能量较高,因此,改变饮食习惯可能对青春期PCOS产生影响。最近研究显示,低碳水化合物饮食和低能量低脂饮食均能明显降低超重型青春期PCOS体质量、体质量指数(BMI)和腰围及改善月经周期,并且在这一研究中月经周期的改善与体质量的减轻密切相关。但两者在改善血脂方面又有明显不同,前者降低甘油三酯(TG);后者降低低密度脂蛋白(LDL)。低糖指数饮食(45%~50%碳水化合物、30%~35%脂肪、15%~20%蛋白质),能明显降低腰围和BMI,但对TG、LDL无明显改善作用。 2.1.2 运动疗法 研究已证实,中等强度的有氧运动能有效改善PCOS患者的生殖和代谢功能,但是有关青春期PCOS患者具体运动方式研究甚少。Nidhi等报道,对72例青春期PCOS患者瑜伽和普通运动(与瑜伽对应的身体运动,非瑜伽式的呼吸运动,平卧休息)干预12周,结果显示前者较后者明显降低了LH/FSH、T、抗苗勒管激素(AMH)的水平和提高月经的频次,但患者的体质量均无改变。另一项研究表明,瑜伽能明显降低空腹胰岛素、空腹血糖(FBG),改善IR和血脂水平。这与瑜伽作为一种身心运动,刺激交感神经,调节下丘脑垂体肾上腺轴及下丘脑垂体卵巢轴有关。 2.1.3 行为疗法 青春期PCOS女孩认知水平较差,除了进行饮食和运动管理及教育外,行为疗法是必要的。Rofey等采用认知行为疗法治疗12例青春期PCOS患者3个月,结果显示患者的平均体质量减轻11kg,其中1人体质量减轻48kg,焦虑症状、生活质量和月经周期亦有改善。此外在行为疗法中,父母改变生活行为的意愿和决心在孩子行为改变和体质量控制方面起着关键的作用。 2.2 胰岛素增敏剂 胰岛素增敏剂主要包括双胍类(如二甲双胍)和噻唑二酮类(如吡格列酮)等,对青春期PCOS产生内分泌和代谢方面的治疗作用。Arslanian等采用二甲双胍(850mg,bid)治疗15例肥胖型青春期PCOS患者3个月,结果显示治疗后葡萄糖耐量损伤、肝脏及外周IR得到改善,空腹胰岛素、总T及游离T明显降低。二甲双胍对改善青春期PCOS患者的月经及多毛症状亦有明显的效果。DeLeo等给予16例肥胖型青春期PCOS患者6个月二甲双胍(1700mg/d)治疗,结果在治疗的第2个月开始,月经恢复正常周期并有排卵,在治疗结束后体质量降至正常者,月经周期仍规律,而且患者的多毛评分、T及雄烯二酮(AND)显著降低。此外,二甲双胍可通过降低BMI和改善糖耐量、IR以改善青春期PCOS的睡眠问题。EI-Sharkawy等观察到,青春期PCOS女孩二甲双胍治疗后,白天过度睡眠的症状和其他睡眠问题均有改善,并与患者的体质量、BMI、FBG和餐后血糖、空腹血清胰岛素、IR、多毛评分的改善密切相关。另一项研究显示, 二甲双胍比二甲双胍联合雌孕激素复合剂更能改善青春期PCOS患者的总胆固醇(TC)和LDL的异常,这说明二甲双胍能降低与PCOS患者相关的心血管疾病的风险。但有研究表明[,二甲双胍有严重的胃肠道副作用,认为二甲双胍并不适合配合生活方式治疗青春期PCOS。吡格列酮应用于青春期PCOS人群的研究甚少,NarsingRao等观察吡格列酮(30mg/d)对22例青春期和年轻型PCOS患者的影响,结果显示91%患者月经周期规律,IR明显改善,但患者的体质量和T无明显降低。尽管如此,至今仍缺乏长期有效的二甲双胍最佳治疗方案。 2.3 口服避孕药(OCs) 避孕药是青春期PCOS主要的治疗药物之一,其目的是调整月经,降低雄激素水平,改善痤疮、多毛,但亦存在许多争议。避孕药包括去氧孕烯、屈螺酮、醋酸环丙孕酮、诺孕酯分别与决雌醇合用的4种形式。Allen等使用诺孕酯/决雌醇(0.25mg/35mg)治疗15例青春期PCOS半年,结果显示多毛评分、痤疮及月经周期明显改善,体质量显著降低,IR亦有明显的改善,此外血脂水平有改善的趋势。但部分OCs并不能降低体质量,并加重糖脂代谢。Hoeger等观察妈富隆对10例肥胖型青春期PCOS患者的影响,结果显示患者血清总T和游离雄激素指数(FAI)下降,性激素结合球蛋白(SHBG)明显升高,月经周期明显改善,但其增加了心血管危险因素,超敏C反应蛋白、TC 和LDL却明显增加及凝血酶原激活因子的抑制因子明显下降。Tfayli等采用优思明(3mg屈螺酮/30mg炔雌醇)治疗20例超重青春期PCOS患者,亦观察到其虽能明显改善FAI,但不能降低TC,并且治疗后瘦素和超敏C反应蛋白显著升高。研究报道,环丙孕酮/炔雌醇与去氧孕烯/炔雌醇治疗肥胖型青春期PCOS患者的差别,治疗1年后显示:①两者均能恢复月经周期及改善多毛症状,降低T及AND;②两者均能增加IR、TC、LDL水平,但前者显著升高TG水平和降低IR的敏感性。因此,在选择OC时应注意孕酮成分的不同,对肥胖、脂代谢异常者应配合其他治疗方式。 2.4 抗雄激素药物 在青春期人群中,氟他胺、安体舒通有利于改善高雄激素血症和多毛体征氟他胺作为一种雄激素受体阻滞剂,具有肝脏毒性。研究显示,氟他胺一般使用低剂量(62.5mg),并常与二甲双胍、OCs联合用药。安体舒通是一种雄激素抑制剂,与雄激素竞争性地结合雄激素受体、SHBG及5a-还原酶,此外其有效地抑制雄激素合成的各种酶。Ganie等报道,对39例青春期和年轻型PCOS患者用安体舒通(50mg/d)干预12周,结果显示月经频次明显升高,T、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)及多毛评分明显降低。 2.5 联合用药 有研究观察,二甲双胍和安慰剂对生活方式联合避孕药治疗32例肥胖型青春期PCOS患者的影响,结果显示两者均能降低BMI、腰围、FAI、FG评分和TC,并能明显升高SHBG水平,但前者HDL和T的改善更明显,这表明二甲双胍增加避孕药配合生活方式对生殖功能和脂代谢异常的作用。另一项研究显示,二甲双胍配合避孕药、生活方式的改变能改善青春期PCOS的生活质量,与安慰剂配合生活方式、避孕药无明显差异。Bechtold等采用避孕药、低剂量氟他胺(62.mg)联合二甲双胍干预21例青春期PCOS患者1年,治疗后患者FAI显著下降,而腹部脂肪、骨密度和结构无明显改变,前臂握力评分下降,握力的降低意味着长期治疗影响骨的发展。Bredella等采用避孕药和二甲双胍治疗13例青春期PCOS,结果显示患者的TG有升高的趋势,BMI 、糖化血红蛋白、LDL及TC无明显变化。 2.6 中医治疗 中医治疗青春期PCOS主要采用穴位埋线、补肾疏肝、化痰活血等法。穴位埋线借助羊肠线对穴位的持续刺激,作用于中枢及卵巢局部,进而发挥疗效。蔡敬宙等采用穴位埋线对治疗青春期PCOS研究报道,治疗后患者的体质量、FBG、IR指数及T均明显降低。中药在PCOS治疗方面取得了较好的疗效。冯光荣等采用少腹逐瘀胶囊配合逍遥丸治疗40例青春期PCOS患者, 结果显示患者血清LH/FSH、T明显降低,卵巢体积和卵泡数轻微改善。王针织等应用补肾活血化痰组方治疗41例青春期PCOS患者,结果显示患者的多毛评分、黑棘皮评分明显降低,月经周期、胰岛素曲线下面积、性激素水平均有显著改善。 综上所述,青春期PCOS的诊断不明确,目前推荐鹿特丹3条诊断标准,治疗多是对症进行。生活方式改变是青春期PCOS的一线治疗方式,胰岛素增敏剂、避孕药及抗雄药物虽能改善生殖功能和内分泌代谢,但有副作用,临床中应根据不同的患者个体化使用,注重治疗过程中的随访和管理。今后应进一步深入研究青春期PCOS的干预措施,重视生活方式和中医药调整内分泌的作用。

2016-07-12 罗振宇 全松 等 中国生殖不孕不育网平台 摘要: 目的探讨复发性流产(recurrentspontaneous abortion,RSA)的病因及免疫治疗后妊娠结局，为RSA 的诊断和防治提供临床依据。方法分析2013年1月～2013年12月在厦门市妇幼保健院计划生育科就诊的263对早期RSA患者病因，并对108例封闭抗体阴性同种免疫型RSA患者进行免疫治疗，分析免疫治疗后怀孕的妊娠结局；对免疫治疗后仍发生自然流产的患者行绒毛染色体检查。结果263例复发性流产患者中，44例反复自然流产前曾行人工流产16.7% (44/263)；151 例( 57.4% ,151/263)RSA患者存在解剖、内分泌、感染、遗传、免疫和血栓前状态等相关病因，其中16例(6.1%，16/263)封闭抗体阳性，部分患者存在2种以上相关病因；112例(42.6%,112/263)患者未发现上述相关病因，但此112例患者均为封闭抗体阴性。接受免疫治疗的108例封闭抗体阴性(同种免疫异常)患者中，98人封闭抗体转为阳性，阳转率为90.7%。接受随访的107例患者中,28例足月分娩、52例孕12周以上，成功率为74.8%(80/107，以妊娠大于12周认为成功) 。12例经主动免疫治疗后仍发生自然流产的患者绒毛染色体异常发生率41.7%(5/12) 。结论人工流产是导致复发性流产的风险因素之一，复发性流产治疗前有必要进行系统和全面的病因筛查，同种免疫异常患者行免疫治疗可以改善复发性流产患者的妊娠结局；胚胎染色体异常是引起复发性流产的一个重要原因。 关键词: 复发性流产；免疫治疗；绒毛；染色体 复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)一般是指与同一配偶发生连续3次或3次以上的自然流产。因连续发生2次自然流产后，再次妊娠的流产率可高达50%以上，因此，近年来许多学者提出将连续发生2次的自然流产者也纳入了RSA的范围，以引起孕妇的足够重视，并加以干预以免再次发生流产。 本文对2013年1月－2013年12月在厦门市妇幼保健院计划生育科就诊的263对反复早期RSA患者病因进行分析；对108例封闭抗体阴性同种免疫型RSA患者进行免疫治疗,分析其治疗后的妊娠结局，并对免疫治疗后仍发生自然流产的患者行绒毛染色体检查,为RSA的诊断和防治提供临床依据。 1 资料与方法 1.1 一般资料 将2013年1月－2013年12月在本院计划生育科门诊就诊的连续孕12周前自然流产2次及2次以上、数据完整的263对早期RSA患者作为研究对象。详细询问所有患者的病史，包括既往史、月经史、感染史、个人史及家族史，特别是患者的生育流产史。患者年龄为20～42岁，平均为(29.37±4.12)岁。流产平均次数为(2±0.97) 次，其中流产3胎以上者64对，最多10次；215例患者既往无活产史，其中32人反复自然流产前有人工流产病史；48人有活产史，其中12人正常生育后曾行人工流产。 1. 2 病因的诊断方法 除详细询问病史外，对RSA患者进行全身的系统检查，检查手段包括常规妇科检查、子宫输卵管造影、超声以及宫腔镜；对患者行染色体核型分析、血性激素6项及TORCH－IgM测定，血糖、甲状腺激素、抗心磷脂抗体(ACA) 、抗核抗体(ANA) 、β2糖蛋白抗体、封闭抗体、衣原体和支原体的检查，同时对所有患者丈夫行染色体核型分析和精液常规检查。 1. 3 免疫治疗 在知情同意后，对108 例封闭抗体阴性患者行免疫治疗，2～3周1次，4 次为1个疗程；1疗程后，复查封闭抗体，抗体转阳者可考虑受孕，妊娠达到12周以上的即认为成功，具体治疗方法参照文献。连续2疗程封闭抗体未转阳者，应结束主动免疫治疗。 2 结果 检测结果显示，263对早期RSA患者中，151例(57.4%，151/263)RSA患者存在解剖、内分泌、感染、遗传、免疫和血栓前状态等相关病因，其中封闭抗体阳性16例(6.1%，16/263) ，部分患者存在2种以上相关病因；112例(42. 6%，112/263)患者未发现上述相关病因，但此112例患者均为封闭抗体阴性，其中108例自愿接受免疫治疗。 经子宫输卵管造影、超声以及宫腔镜检查发现，263对早期RSA患者中，54例子宫解剖异常 ( 20.5%，54/263)，其中子宫各类畸形12例(子宫纵隔8例、双子宫2例、单角子宫1例和鞍形子宫各1例) 、宫腔粘连27例、宫颈粘连5例、宫颈机能不全3例、子宫内膜息肉7例。 263对早期RSA患者中，夫妻染色体异常率为4.9%(13/263对)，其中平衡易位4例、罗伯逊异位2例、9号染色体臂间倒位5例、2例Y染色体臂间倒位；内分泌异常占4.56%(12/263) ，其中多囊卵巢综合征2人、高泌乳素血症2人、甲状腺功能亢进5人、甲状腺功能减退3人； 感染因素异常占21.3%(56/263)，其中流产组中TORCH－IgM总阳性者16例、衣原体感染40例。 263对早期RSA患者中，自身免疫异常占总数的15.9%(42/263) ，其中抗心磷脂抗体阳性率5.3% (14/263)、抗核抗体阳性率4.6%(12/263) 、β2糖蛋白抗体阳性率3.4%(9/263)、抗精子抗体阳性率2.3%(6/263)，抗子宫内膜抗体1.9%(5/263)，其中2例患者抗心磷脂抗体和抗核抗体两项阳性，2例抗核抗体和β2糖蛋白抗体两项阳性。 108例经主动免疫治疗的RSA患者，免疫治疗后98人封闭抗体转为阳性，转阳率为90. 7%，10人仍为阴性。接受随访的107例(1例失访)患者中28例足月分娩、1例孕20周时发现胎儿脊柱裂引产、52例孕12周以上、5例孕未满12周、异位妊娠3例、6例未孕、自然流产12例( 11.2%，12/107)，以妊娠大于12周认为成功，成功率74.8%(80/107，以妊娠大于12周认为成功) 。所有孕妇无1例出现严重过敏反应、荨麻疹及传染病(肝炎、巨细胞病毒、艾滋病等)。见表1。 表 1 107例免疫治疗患者妊娠结果 妊娠结果 例数 构成比 ( % ) 足月分娩 28 26.2 ＜ 12周 5 4.7 ≥12周 52 48.6 自然流产 12 11.2 畸形 1 0.9 异位妊娠 3 2.8 未孕 6 5.6 对经免疫治疗后仍发生流产的12例RSA患者行绒毛染色体核型分析，其中5例(41. 7%，5/12)绒毛染色体异常，分别是三体4例(+2，+5，+16，+22)，三倍体1例(69XXY) 。 3 讨论 目前对复发性流产研究尚不充分，对该类患者的诊断和治疗尚缺乏统一、有效的指标，本研究的复发性流产患者的诊断采用连续2次或以上孕10周内自然流产标准。近年有学者提出原发性和继发性复发性流产，原发性是指此前没有活产史，继发性自然流产是指此前至少有1次活产史，并发现原发性复发性流产患者内分泌指标的异常更常见。本研究对象中，原发性复发性流产占81.7%(215/263) ，复发性流产18.3%(48/263)，其中有人工流产病史的占16.7%(44/263)，在同时病因筛查中发现32例复发性流产患者存在宫颈或宫腔粘连，提示人工流产是导致复发性流产的风险因素之一，有必要对复发性流产患者行宫腔镜检查，尤其是对有人工流产、清宫史或合并有月经量减少、停经等症状的早期复发性流产患者。 通过本次回顾性分析，复发性流产的主要原因有解剖因素、感染因素、内分泌因素、血栓前状态、心理及环境因素异常等，除了遗传因素目前没有合适的治疗方法，其他因素的异常都可以针对病因采取相应治疗措施。患者经过明确的诊断和合理的治疗后，治疗有效率高于80%，因此严格筛查RSA患者的病因，对提高复发性流产患者的治愈率具有重要意义。 以妊娠满12周后作为治愈标准，本研究中108例未发现上述相关病因、封闭抗体阴性患者(同种免疫异常患者)行主动免疫治疗后，28 例足月分娩、52例孕12周以上，治愈率74. 8%。12例治疗后再次发生自然流产，流产率11.2%，与文献相似。复发性流产主动免疫治疗效果目前尚存争议，也有学者认为主动免疫治疗和静脉注射免疫球蛋白并未改善复发性流产患者的活产率，但更多研究表明淋巴细胞免疫治疗是一种简便、安全、有效的应对复发性流产的方法之一。本研究提示对同种免疫异常患者行主动免疫治疗可以改善复发性流产患者的妊娠结局，但是主动免疫治疗的具体免疫学机制尚不清楚。对12例经免疫治疗后仍发生自然流产的患者行绒毛染色体分析，发现5例存在绒毛染色体异常，提示胚胎染色体异常是引起复发性流产的一个重要原因，与文献研究相似，但7例绒毛染色体正常的患者为何主动免疫治疗无效需要进一步研究。 综上所述，复发性流产病因复杂，对复发性流产治疗前一定要进行严格、系统和全面的病因筛查，只有针对病因才能避免盲目和过度治疗。对同种免疫的复发性流产患者的主动免疫治疗，还需更大样本的随机对照试验证实其有效性，为复发性流产的发病机制研究提供临床证据。 参考文献略