王志启医生的科普号

子宫内膜癌，也经常被称为子宫体癌，是妇科常见的恶性肿瘤之一，目前在国内发病率仅次于子宫颈癌。但是由于生活方式的转变，其发病率在不断升高，并且随着宫颈癌筛查及预防的普及，在发达国家子宫内膜癌的发病人数已经超过宫颈癌，成为女性生殖道最常见的恶性肿瘤。常常有人会问，是不是所有的子宫内膜癌都是一样的呢？答案是否定的。 一般地，子宫内膜癌根据其发生发展与雌激素的关系不同，分为两型，即I型（也称为雌激素依赖型）和II型（也称为非雌激素依赖型），临床患者以I型为主。一般常见的子宫内膜癌都是I型子宫内膜癌，这些患者多发生在围绝经期和50-60岁妇女，预后较好；仅少数患者为II型子宫内膜癌，该型患者发病年龄较大，多为70岁以后，病理类型特殊，疾病进展迅速，预后差。一般未特殊指出时，大家常说子宫内膜癌与雌激素作用关系密切或与生活方式等有关，仅指I型子宫内膜癌。 2013年癌症基因组研究网络（TCGA）进行了一个基于373例子宫内膜癌基因组、转录组和蛋白质组的研究。通过研究，将子宫内膜癌重新分为4个类型：① POLE超突变组、② 微卫星不稳定高突变（MSI-H）组、③ 低拷贝数异常（CN-L）组、④高拷贝数异常（CN-H）组。POLE超突变组具有最佳的无进展生存率，而CN-H组最差，MSI-H组和CN-L组则具有中等的生存曲线。

一、子宫内膜病变及非典型增生的诊断分类 1985年，Kurman等通过对170例未治疗的子宫内膜增生患者进行1～25年随访，认为腺上皮细胞异型性对组织分类及临床预后有重要意义。对无腺上皮细胞异型性的病变，根据其腺体增生轻、重程度不同，分为单纯增生及复杂增生；有腺上皮细胞异型性的病变，作为非典型增生，根据其组织学病变程度不同分为轻度、中度、重度。在随访中，单纯性增生及复合性增生的癌变率仅为1.6%(2/122)，而非典型增生则为23%(11/48)。从而提出，根据组织结构特点和有无细胞非典型性将子宫内膜增生分为单纯性、复合性及非典型增生。1987年国际妇科病理协会(International Society of Gynecological Pathology, ISGP)推荐该分类法。 1994年Scully等接受ISGP的分类方法，对WHO的分类进行修订。新分类包括4种诊断类型，即根据组织结构特点将内膜增生分为单纯性和复杂性，再根据细胞学特点分别分出有无非典型性。目前将非典型增生（包括单纯性非典型增生和复杂性非典型增生）作为子宫内膜癌的癌前病变。 2014年WHO根据组织学与预后的关系，更加重视是否存在细胞学的非典型性，从而将子宫内膜增生分类进行简化，共分为两类，即不伴非典型性的子宫内膜增生和非典型增生，后者为子宫内膜癌的癌前病变。 二、子宫内膜非典型增生的诊断 子宫内膜组织病理学检查是确诊本病的依据。子宫内膜组织活检的方法有： ①分段诊刮术：为诊断本病的主要方法，要排除癌并了解宫颈是否受累，需作分段诊刮，应注意双侧宫角处。但存在取材局限、漏刮而致漏诊的问题，有研究报道150例诊刮与全子宫切除标本组织学检查结果对照，诊刮组织学准确率为76.2%～92.0%。 ②宫腔内吸取组织：以特制的宫腔吸管或宫腔毛刷伸入宫腔吸取或刷取组织作病理组织学检查，该方法简便，患者痛苦小，可在门诊妇科检查时进行，但国内尚未普及，缺乏临床总结。 ③宫腔镜检查：经宫腔镜直视宫腔情况并可较准确地采取标本送检，降低漏诊率。北京大学人民医院研究发现，分段诊刮和宫腔镜对非典型增生的初次诊断率分别为87%和93%，对非典型增生合并癌变的初次诊断率分别为50%和75%，癌变的漏诊率分别为46%和19%，提示宫腔镜临床效果更为可靠。 三、子宫内膜非典型增生的治疗 子宫内膜非典型增生治疗方法的选择依赖于患者年龄、有否生育要求以及手术治疗的危险性等。 1. 手术治疗 北京大学人民医院对79例子宫内膜非典型增生患者研究发现，30例（38%）患者合并癌变。因此，非典型增生患者除有手术禁忌证外均应接受手术治疗，主要是子宫切除术。原则上无生育要求，尤其是围绝经期妇女，一旦子宫内膜非典型增生的诊断成立，首选子宫切除术。对于子宫切除术中保留卵巢的绝经前患者，如术后病理诊断子宫内膜癌，应考虑二次手术切除卵巢。 2. 药物治疗 子宫非典型增生癌变率较高，治疗方式应根据患者的具体情况进行选择，对于需要保留生育能力的患者也可以采取药物治疗。药物治疗主要包括孕激素、促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)等。治疗时应首先检查子宫内膜增生的病因，如存在多囊卵巢、卵巢功能性肿瘤、垂体瘤等情况时, 应作针对性治疗。 孕激素的作用机理包括：①直接作用于子宫内膜, 使之蜕膜化，而后萎缩。②作用于垂体，影响FSH分泌及FSH与LH的比例；③抗血管生成，抑制内膜增生。临床一般应用大剂量孕激素治疗子宫内膜非典型增生。有学者研究发现，大剂量甲羟孕酮对需保留生育能力的非典型子宫内膜增生患者安全有效，但有7.5%的患者病变会继续进展，所以对孕激素治疗反应差的患者必须定期进行子宫内膜活检，并进一步治疗。GnRHa通过与GnRH特异性受体结合，从而影响下丘脑垂体卵巢轴对子宫内膜产生间接抑制作用，该药物还有直接抗增殖效应。有学者研究GnRHa单药对子宫内膜增生的抑制作用，选取56例子宫内膜增生患者接受6个月的治疗，发现无非典型增生的子宫内膜增生患者对GnRHa治疗效果较好，而非典型增生患者治疗效果不理想。药物治疗期间应定期宫腔镜检查或刮宫，3个月为1个疗程，每疗程结束后活检观察子宫内膜反应，如子宫内膜腺体呈现分泌反应或萎缩,无增生表现，说明子宫内膜增生逆转。对治疗后子宫内膜增生好转，但未完全恢复正常者，应继续用药；而对药物治疗后病变无好转或加重的病例应警惕癌变的可能，宜手术治疗；停药后复发的患者可考虑重复药物治疗或采取手术治疗。 总之，子宫内膜非典型增生是子宫内膜癌前病变，应考虑手术为主的积极治疗。

子宫内膜癌的治疗方式主要为手术治疗，其他还包括化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗等，目前一般主张根据病人具体情况采用个体化的综合治疗方式。 手术治疗 手术治疗是子宫内膜癌最重要的治疗方法。根据不同分期和病理类型情况采用不同的手术范围。常规的手术范围包括：筋膜外全子宫切除及双侧附件（即卵巢和输卵管）切除术。对于晚期或有高危因素的患者需要进行盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除，但其临床意义仍有争议。晚期患者应尽可能切除转移肿瘤病灶，缩小肿瘤体积。部分早期需要保留卵巢内分泌功能的年轻患者，可在与医生充分交流后考虑保留卵巢。 化学治疗 　　因子宫内膜癌对化疗不敏感，过去，化疗在子宫内膜癌中应用非常有限，仅用于晚期子宫内膜癌患者或不能手术的患者。但是近年来许多研究发现，化疗作为的综合治疗中的辅助治疗方式。可以明显减少肿瘤复发，所以现在对于存在高危因素的患者，采用化疗作为术后重要的辅助治疗方式。 放射治疗 对老年或有严重内科合并症不能耐受手术的子宫内膜癌患者可以考虑放射治疗。目前在子宫内膜癌治疗中，放疗主要是作为综合治疗中，手术后的辅助治疗的方式，对术后证实存在深肌层浸润、淋巴结转移、病理学分极高等高危因素患者加放射治疗，以降低肿瘤复发率。 内分泌治疗 由于子宫内膜癌与雌激素作用相关，而孕激素可以拮抗雌激素，通过多种机制对子宫内膜癌发挥治疗作用。内分泌治疗作为需要保留生育能力患者的治疗方式，以及用于晚期复发患者的治疗已经得到广泛公认。但是对于术后作为常规辅助治疗应用尚存在争议，一般认为内分泌治疗疗效与用药时间有关。 靶向治疗及免疫治疗 随着临床研究的进展，国外对于存在靶向药物靶点或者PDL-1阳性的晚期、复发子宫内膜癌患者尝试进行靶向及免疫治疗，在部分患者取得了一定的疗效，是有前景的治疗方式，但是患者需要进行基因检测，且相关药物价格较贵，目前应用尚有限。

子宫内膜癌的诊断与其他疾病的诊断一样，从临床表现和辅助检查几方面进行。 子宫内膜癌有哪些主要临床表现？ 在女性生殖道恶性肿瘤中，子宫内膜癌是常常早期出现临床表现，能够得到早期诊断的。异常阴道流血：异常阴道流血是子宫内膜癌最常见、最重要的临床表现，因子宫内膜癌常可出血，出血经由阴道流出，所以，异常的阴道流血需要引起重视。异常阴道流血的情况有哪些呢？由于子宫内膜癌常见于围绝经期或绝经后妇女，所以尤其对于绝经期前后的不规则阴道流血，以及绝经后的妇女又出现阴道流血应考虑有无相关疾病可能。这些患者中，绝经后妇女再次出现阴道流血常常会引起患者的警惕，及时到医院就诊。但是绝经期前后妇女的不规则阴道流血患者中，很多人认为这是绝经阶段所必经的过程，常常忽略到医院诊治，直到长时间出血才找医生看病，而这时部分本是早期癌的患者疾病已经进展为晚期。尽管围绝经期可能会因排卵异常，出现功能失调性子宫出血，但是围绝经期异常阴道流血妇女中也有相当一部分患者存在子宫内膜的病变，所以这些妇女也应该提醒自己，及时到医院进行相关检查，除外子宫内膜癌的可能。其他表现：子宫内膜癌的其他临床表现包括阴道排液、疼痛、腹部包块、贫血、消瘦、恶液质等。 考虑子宫内膜癌的患者应该做哪些辅助检查？ 细胞学检查：子宫内膜癌的阴道脱落细胞学检查诊断率远远低于宫颈癌，这与女性生殖道的解剖学相关。近年来也有医院尝试开展宫腔取材细胞学检查，并取得了一定结果。 彩色多普勒超声检查：超声检查对子宫内膜癌在宫腔的病灶大小、位置、肌层浸润深度、肿瘤是否累及宫颈等有重要意义，其诊断符合率较高，而且彩色多普勒超声的观察病灶血流情况可以在一定程度上协助判断肿瘤性质。所以，彩色多普勒超声检查是子宫内膜癌的非常重要的常规检查。 磁共振成象（MRI）：MRI可以较好的判断子宫肌层浸润程度，从而协助诊断和评估分期，其敏感性高于彩色多普勒超声。 肿瘤标记物检查：部分恶性肿瘤可以出现肿瘤标记物的异常升高，如妇科肿瘤中的卵巢上皮性恶性肿瘤可以出现包括CA125在内的肿瘤标记物的明显升高。但是，对于子宫内膜癌则缺乏敏感而且特异的肿瘤标记物，早期子宫内膜癌常常各项肿瘤标记物检查均正常，所以目前尚不能依据肿瘤标记物的升高来早期发现子宫内膜癌。尽管如此，肿瘤标记物在子宫内膜癌的诊断和治疗中并不是没有作用，盆腹腔转移的晚期子宫内膜癌可以出现CA125、CEA、CP2等肿瘤标记物的升高，且随着术后化疗肿瘤的缓解标记物也随之降至正常，部分复发患者标记物又再次升高，所以，肿瘤标记物在子宫内膜癌中主要晚期患者治疗过程中病情监测和随访观察中提示复发的重要依据。 诊断性刮宫：诊断性刮宫对于子宫内膜癌是一个传统而又极为重要的诊断方法，对于子宫内膜病变的诊断发挥过并且仍然正在发挥着重要的作用。诊断性刮宫的目的主要在于取宫腔组织送病理检查，以在组织学水平上明确或除外子宫内膜癌的诊断。诊断性刮宫在不同医院开展的方式有差别，有的可以在麻醉下完成，病人痛苦小，有的则没有麻醉，病人较为痛苦，所以有患者因惧怕疼痛而宁可不进行诊断性刮宫，这样有可能会失去疾病得以早期诊断的机会。在考虑子宫内膜癌可能时，诊断性刮宫通常采用分段诊刮的方式进行，即先用小刮匙刮取宫颈管内组织，再进入宫腔刮取宫体各壁及两侧宫角组织，分别送病理检查。 宫腔镜检查：诊断性刮宫为“盲刮”，即医生不能直视宫腔内病变进行取材，这样就不能完全排除有早期的小病灶被遗漏的可能性，因此宫腔镜检查活检的诊断方式就应运而生，在有条件的地区部分代替传统的诊断性刮宫，在子宫内膜癌的诊断上发挥重要作用。随着物理学技术的提高，成像系统、光导纤维引入临床应用，宫腔镜技术得到开展和普及。宫腔镜可以直接观察宫腔，发现肿瘤的部位、大小、界限是局限性或弥散性，而且还可以观察宫颈管情况，看到宫颈管有无受累，在镜下可以对可疑病变进行活检，有助于发现较小的或早期的病变，提高诊断比例。 组织病理学：子宫内膜癌确诊依据是活检组织的组织病理学诊断。

大多子宫内膜癌患者会在早期时得到诊断。子宫内膜癌最常见的症状就是异常阴道流血，阴道排液，到了疾病晚期，子宫内膜癌侵犯神经可能会有疼痛感，再晚期会出现贫血、消瘦等情况。阴道流血又分两种情况，一种是绝经前的月经紊乱，月经不规律，另一种是绝经后阴道流血。绝经前的不规律月经一般是指月经周期延长，经期缩短、经量减少等等。比较严重的情况，甚至可以出现月经没有周期可辨别的程度，分不出来到底什么时候是月经，什么时候是间期。当然极个别情况也有月经相对规律，但是在月经间期淋漓出血的情况。另一类情况就是绝经已经多年了，本不应该再流血了，但是这时候月经又来了，让人误以为是“返老还童”。遇到这种情况就要警惕内膜癌的可能了。还有相对比较少的情况就是阴道异常排液，阴道流水了，可以是浆液性的，也可能是血性的分泌物。但是上面说的这种情况也不一定都是癌，还需要专科医生给予专业的指导意见，建议进行如下检查：1、超声检查，经阴道彩超检查的准确性更高；2、盆腹腔增强MRI或增强CT，首选增强MRI;3、进行胸部CT检查;4、全身PET/CT检查;5、另外一些血的肿瘤标志物像糖类抗原125（carbohydrateantigen125，CA125）等也有一定的参考价值。

子宫内膜癌的病变发生在宫腔内，虽然宫腔跟外界经宫颈管是相通的，但是宫颈管平时是闭合状态的，它只能说是一个潜在的通道。女性每个月的月经血从宫颈口可以流出来，在分娩的时候宫颈口是张开的，它形成了产道的一部分，胎儿从这里娩出，不过平时它是一个闭合状态。想要进行子宫内膜癌的筛查，需要从宫腔内取材，宫颈口平时是闭合的状态，从宫腔内取材就非常困难。国外有一些方法，比如用小吸管或小刷子取材，通过甲基化等检测方法做这种筛查，但是现在对于子宫内膜癌的筛查方法还是不太成熟、尚未普及。

子宫内膜癌的癌前病变含义及名称有过一系列改变。目前认为内膜癌的癌前病变如下：WHO分类中，将子宫内膜增生性病变分为两大类：即不伴不典型性的增生（hyperplasiawithoutatypia）与不典型增生（atypicalhyperplasia，AH），同时将AH与子宫内膜样上皮内瘤变（endemetrioidintraepithelialneoplasia，EIN）并列命名为AH/EIN。分子遗传学研究显示，EIN具有与子宫内膜样腺癌相类似的细胞遗传学改变，进一步证实其为子宫内膜样腺癌的前期病变。过去认为子宫内膜上皮内癌（endometrialintraepithelialcarcinoma，EIC）是子宫内膜浆液性癌的癌前病变。然而，EIC常与浸润性浆液性腺癌共同存在。临床上，即使病变未侵犯子宫内膜间质或肌层，也可以出现子宫外的播散。因此，现在已经不再认为EIC是浆液性癌的癌前病变，WHO分类中将其直接归类在子宫内膜浆液性癌中，命名为子宫内膜浆液性上皮内癌（serousendometrialintraepithelialcarcinoma，SEIC），而将EmGD作为子宫内膜浆液性癌的癌前病变。

既然子宫内膜息肉这么容易复发，我们有没有办法尽量降低它的复发机会呢？ 临床上常采用以下办法来减少子宫内膜息肉的复发： 术中处理： 切除息肉蒂部：宫腔镜手术过程中尽可能切除息肉的根部，这样来避免子宫内膜息肉的复发，这种方式一般只适用于单发息肉的患者，而年轻患者子宫内膜息肉常为多发。 子宫内膜切除：利用宫腔镜电切环切除整个子宫内膜功能层和基底层，从而避免子宫内膜息肉复发，但是手术操作时间长、创伤大、子宫穿孔风险高，现在应用较少。近来，也常用热球进行子宫内膜去除，但是部分患者也存在感染、疗效不满意等情况。 子宫切除：切除子宫，从而彻底消除子宫内膜息肉复发可能，但是这个方法创伤过大，有些得不偿失，临床已基本不采用。 术后处理： 口服孕激素：因子宫内膜息肉的发生及复发被认为与缺乏孕激素拮抗的雌激素作用相关，因此，可以在术后口服孕激素类药物来减少复发，这个方法有效、创伤小，临床应用较为广泛。 含孕酮IUD：除口服孕激素类药物外，也可以通过上含孕激素的宫内环（如曼月乐）来避免子宫内膜息肉复发，尽管存在一段时间点滴出血等副作用，但效果明确，没有口服药物那么繁琐，临床应用日益增多。

部分患者可能在宫腔镜子宫内膜息肉切除手术以后，B超检查时又发现宫腔回声团，出现子宫内膜息肉复发情况。 子宫内膜息肉的复发率文献报道不一，约30-70%，数值差异大的原因与患者年龄不同、复查时间长短不同、复查方式不同等有关。但不管怎样，子宫内膜息肉，尤其是年轻患者的子宫内膜息肉容易出现复发。 子宫内膜息肉复发的原因与其病因密切相关，一般认为，子宫内膜息肉是由于雌激素相对过多，子宫内膜在雌激素作用下增殖，进而形成子宫内膜息肉。年轻患者的卵巢会分泌雌激素，作用于子宫内膜，因而发生子宫内膜息肉的复发。而在绝经后患者，卵巢分泌雌激素功能已经明显减退，因而子宫内膜息肉复发的机会明显下降。