赵峻峰医生的科普号

提起癌症，人们就会联想经历疼痛时的种种表情，还有那些因承受不了疼痛而寻求“安乐死”的癌症患者们。癌症疼痛给病人造成的痛苦和给人们留下的心理阴影如此之深，以致人们“谈癌色变”。一项调查表明，在中晚期癌症患者中，80%患有中等以上的疼痛。但是 60%以上的病人不愿意向医生报告疼痛，或者不愿意服用止痛药，疼痛症状在这些病人当中维持几个月甚至几年的时间。其实癌痛是一种疾病，而不单纯是一种临床症状，有效地消除癌痛比抗肿瘤治疗更迫切。控制癌痛是肿瘤治疗过程中非常重要的环节，与手术、放疗和化疗同等重要。 在我的日常工作中，由于肿瘤目前成为多发病、慢性病，经常会有病人及家属迫切需要了解掌握这些知识，而且令人担忧的是很多人、甚至包括一些非肿瘤专业的医务人员对此缺乏正规、系统的了解，误以为对抗癌痛就是吗啡、杜冷丁，这是极端错误的。我感到普及这些知识成为必要。 　一、何为癌痛 癌性疼痛是疼痛部位需要修复或调节的信息传到神经中枢后引起的感觉，别名，癌痛。疼痛是癌症患者最常见的症状之一，严重影响癌症患者的生活质量。初诊癌症患者疼痛发生率约为25%；晚期癌症患者的疼痛发生率约为60％-80％，其中1/3的患者为重度疼痛。癌症疼痛（以下简称癌痛）如果得不到缓解，患者将感到极度不适，可能会引起或加重患者的焦虑、抑郁、乏力、失眠、食欲减退等症状，严重影响患者日常活动、自理能力、交往能力及整体生活质量。据世界卫生组织统计，目前全世界每年发生的癌症患者约有700多万。我国最近的调查表明，在综合医院和专科医院中的各期癌症病人中，伴有不同程度疼痛者占51.1%。疼痛是癌症患者最痛苦，最难以耐受的症状之一，因此无论医生还是患者都应对其有清楚的认识。 癌痛的原因多样，大致可分为以下三类： 1.肿瘤相关性疼痛：因肿瘤直接侵犯压迫局部组织，肿瘤转移累及骨等组织所致。 2.抗肿瘤治疗相关性疼痛：常见于手术、创伤性检查操作、放射治疗，以及细胞毒化疗药物治疗后产生。 3.非肿瘤因素性疼痛：包括其他合并症、并发症等非肿瘤因素所致的疼痛。 .疼痛按发病持续时间分为急性疼痛和慢性疼痛。癌症疼痛大多表现为慢性疼痛。与急性疼痛相比较，慢性疼痛持续时间长，病因不明确，疼痛程度与组织损伤程度可呈分离现象，可伴有痛觉过敏、异常疼痛、常规止痛治疗疗效不佳等特点。慢性疼痛与急性疼痛的发生机制既有共性也有差异。 疼痛是癌症患者一个常见的主要症状。对癌症患者来说，疼痛是最令人烦恼的并发症；对医生来说，疼痛目前仍是诊断、治疗过程中较棘手的问题。根据世界卫生组织癌症疼痛控制方案推行的经验，只要通过充分的评估证明治疗正确，加之恰当的药物，合适的剂量，适时的间隔，90%以上的疼痛是完全可以控制的，所以癌症患者无需忍受疼痛。 二、癌痛治疗的常见误区 1.误区1 不找肿瘤专科 　　找肿瘤专科或专科医院，非专科无癌痛系统治疗观，选错医院科室治疗是癌痛治疗的第一误区，建议选择肿瘤专科或者肿瘤专科医院。因为，肿瘤专科医师特别是肿瘤内科医师所接受的癌痛治疗教育更多，大部分医师已有“三阶梯治疗原则”的概念。而非专科医师对癌痛治疗的知识不足，导致患者癌痛没有得到规范有效的控制 2.误区2 吃阿片类药物怕上瘾 　　合理用药，成瘾者万分之四，癌症病人使用阿片类药物的目的是用于止痛，当药发挥强大的镇痛作用时，其欣快感(易成瘾)的作用就处于次要位置。只有没有疼痛的“正常人”使用阿片类药物，血药浓度迅速增高，形成“欣快感”导致成瘾，是一种精神依赖。而部分癌痛病人长期使用阿片类止痛药后出现对药的耐受性增加的情况，是正常的药理学现象，属于生理依赖，不是上瘾。 　3.　误区3 痛才吃，不痛就不吃 　　系统治疗才能控制疼痛，只有等病人经抗肿瘤治疗后，病情好转。或经评估癌痛已经得到控制，才可以不再用药。恶心、呕吐、便秘是阿片类止痛药常见的不良反应，有些病人难以承受，自行停药，这是不必要的。这时最好的办法是告知医护人员，给予相应的处理后，绝大多数病人是能够继续用药的。 4.误区4 用度冷丁止癌痛 　　WHO已将度冷丁列为癌痛治疗不推荐的药物，度冷丁止痛作用只有吗啡的1/10，其代谢产物去甲哌替啶的清除半衰期长，且有潜在神经毒性及肾毒性，口服度冷丁口服吸收利用率低，多注射给药，不宜用于癌痛等慢性治疗。以强阿片药吗啡举例，吗啡在体内止痛效果可持续4～6小时，而度冷丁只有2～3小时;副作用却大，长期积蓄后，病人可能出现震颤、精神错乱、惊厥等中枢神经系统中毒症状。 三、癌痛的规范化治疗 2011年卫生部“癌痛规范化治疗示范病房”创建，进一步加强了肿瘤规范化诊疗管理，提高癌痛规范化治疗水平，提高了肿瘤患者的生活质量，更大程度地体现了人文医学. （一）.癌症疼痛评估应当遵循“常规、量化、全面、动态”评估的原则。 1、常规评估原则。 癌痛常规评估是指医护人员主动询问癌症患者有无疼痛，常规评估疼痛病情，并进行相应的病历记录，应当在患者入院后8小时内完成。 2、量化评估原则。 癌痛量化评估是指使用疼痛程度评估量表等量化标准来评估患者疼痛主观感受程度，需要患者密切配合。量化评估疼痛时，应当重点评估最近24小时内患者最严重和最轻的疼痛程度，以及通常情况的疼痛程度。量化评估应当在患者入院后8小时内完成。癌痛量化评估通常使用数字分级法(NRS)、面部表情评估量表法及主诉疼痛程度分级法(VRS)三种方法。 1.数字分级法(NRS)：按照疼痛对应的数字将疼痛程度分为：轻度疼痛（1-3），中度疼痛（4-6），重度疼痛（7-10）。 2.面部表情疼痛评分量表法。 3.主诉疼痛程度分级法(VRS)：根据患者对疼痛的主诉，将疼痛程度分为轻度、中度、重度三类。 （1）轻度疼痛：有疼痛但可忍受，生活正常，睡眠无干扰。 （2）中度疼痛：疼痛明显，不能忍受，要求服用镇痛药物，睡眠受干扰。 （3）重度疼痛：疼痛剧烈，不能忍受，需用镇痛药物，睡眠受严重干扰，可伴自主神经紊乱或被动体位。 3、全面评估原则。 癌痛全面评估是指对癌症患者疼痛病情及相关病情进行全面评估，包括疼痛病因及类型，止痛治疗情况，重要器官功能情况，心理精神情况，家庭及社会支持情况，以及既往史(如精神病史，药物滥用史)等。应当在患者入院后24小时内进行首次全面评估，在治疗过程中，应当在给予止痛治疗3天内或达到稳定缓解状态时进行再次全面评估，原则上不少于2次/月。癌痛全面评估通常使用《简明疼痛评估量表(BPI)》并根据患者病情和意愿，制定患者功能和生活质量最优化目标，进行个体化的疼痛治疗。 4、动态评估原则。 癌痛动态评估是指持续、动态评估癌痛患者的疼痛症状变化情况，包括评估疼痛程度、性质变化情况，爆发性疼痛发作情况，疼痛减轻及加重因素，以及止痛治疗的不良反应等。动态评估对于药物止痛治疗剂量滴定尤为重要。在止痛治疗期间，应当记录用药种类及剂量滴定、疼痛程度及病情变化。 （二）.常用癌症止痛药物分类 1.癌症止痛药物主要分三大类：非阿片类、阿片类及辅助用药。 非阿片类：非甾体类抗炎药：包括水杨酸类药物(阿司匹林)和非水杨酸类药物(布洛芬)；扑热息痛。 阿片类：弱阿片类：以可待因为代表，还有右旋丙氧酚和羟考酮；强阿片类：以吗啡为代表，常用的有口服吗啡普通片和控释片，以及丁丙诺菲、芬太尼、美散痛、杜冷丁等。 辅助药：抗惊厥药：酰胺咪嗪、丙戊酸等；抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪等；抗焦虑药：苯二氮杂卓类、安定、酚噻嗪类等；皮质类固醇类。 2.癌症的三阶梯止痛法 癌症的三阶梯止痛法，是一种根据患者的疼痛程度不同而分别使用不同等级止痛药物为治疗原则的止痛方法。作为一种最常用且极为有效的止痛方法，为世界卫生组织(WHO)大力推荐，已被广泛地应用于治疗各类慢性疼痛。使用三阶梯止痛法要把患者的癌痛分为轻、中、重三级，最常用的方法就是使用0～10 级疼痛评价量表。1～4级为轻度疼痛，患者虽有痛感但可忍受，能正常生活；5～6级为中度疼痛，患者疼痛明显，不能忍受，影响睡眠；7～10级为重度疼痛，疼痛剧烈，不能入睡，可伴有被动体位或植物神经功能紊乱表现。搞清了患者的疼痛等级后，再按照WHO提出的癌痛治疗的主要原则给药： 口服给药：简便、无创、便于患者长期用药，对大多数疼痛患者都适用。 按时给药：注意：是“按时”给药，而不是疼痛时才给药。 按三阶梯原则给药：按患者疼痛的轻、中、重不同程度，给予不同阶梯的药物。根据患者疼痛的不同程度选用不同药物，轻度疼痛选用非甾体类抗炎药，如芬必得、阿司匹林等；中度疼痛选用弱阿片类药，如可待因、双克因等；中到重度疼痛选用强阿片类药，如吗啡、芬太尼贴剂(多瑞吉)等。而辅助类药物可以跟其它类药物适当联用，可加强药物的止痛作用。一般患者在止痛药的选用过程中应由弱到强，逐级加强和加量。 四、癌症骨转移疼痛 晚期的癌症患者骨痛的常见原因，骨转移性癌痛的治疗仍是临床医生所面临的一个难题，被列为难治性癌痛。 　　治疗的原则应是因病情而异的全面的综合治疗，包括药物治疗、神经阻滞、神经毁损、放射治疗、核素治疗、化学治疗和手术治疗。 1.药物治疗 药物治疗乃是骨转移性癌痛治疗的主要方法。WHO三阶梯癌痛治疗方案正是一个在国际上已被广泛接受的癌痛药物治疗方法。 2.核素治疗，放射性核素治疗，也称内放疗。 3神经阻滞 4放射治疗，放射治疗对缓解骨转移瘤引起的疼痛，减少病理性骨折的发生及减轻肿瘤对脊髓的压迫等有明显的疗效。 5应用骨吸收抑制剂，唑来磷酸、帕米膦酸二钠、伊班磷酸钠和降钙素等在骨转移瘤的治疗中，通过竞争抑制破骨细胞的活性，阻断病理性骨溶解而起治疗作用，它可以对抗癌症引起的高钙血症，缓解骨转移引起的骨痛。 6手术治疗，骨性转移形成的病理性骨折可产生剧烈的疼痛，多数骨折病变需要外科固定或(和)椎板切除减压术，以减轻症状。 五、癌痛患者的心理、护理及社会干预 1.心理护理 癌痛患者大多存在不同程度的恐惧、焦虑、悲观、失望等消极心理情绪，个别患者甚至还有轻生的念头。故采取有针对性的心理护理措施十分必要。 建立良好的护患关系，疏泄：主动热情关心病人，并表示理解和同情，消除其孤寂感，让其体会到他并不是孤立地承担痛苦。安慰，通俗易懂地解释疼痛有关的生理心理学问题。暗示疗法，主要是增强病者自身战胜疾病的信心。 家属的心理护理：亲人的关心对患者至关重要。指导家属要积极配合医护人员，给病人以安慰、鼓励和支持，使患者从精神上摆脱对疼痛的恐惧和害怕，增加对生活的希望。 2、加强基础护理 由于疼痛的折磨，患者大多自感身心疲劳，长期卧床休息，采取被动卧位，多数还影响到患者的日常生活自理能力。因此，应加强各项基础护理，注意患者皮肤、口腔、呼吸系统、泌尿生殖系统等的护理，防止各种并发症的发生。尽量为患者创造一个安静、舒适、无痛苦的环境，从而提高患者对疼痛的耐受性。 　

结直肠癌治疗I期（T1-2N0M0）或者有放化疗禁忌的患者不推荐辅助治疗。 1.结直肠癌辅助化疗。 （1）Ⅱ期结直肠癌的辅助化疗。Ⅱ期结直肠癌患者，应当确认有无以下高危因素：组织学分化差(Ⅲ或Ⅳ级)、T4、血管淋巴管浸润、术前肠梗阻/肠穿孔、标本检出淋巴结不足(少于12枚)。 ①Ⅱ期结直肠癌，无高危因素者，建议随访观察，或者单药氟尿嘧啶类药物化疗。    ②Ⅱ期结直肠癌，有高危因素者，建议辅助化疗。化疗方案推荐选用5-FU/LV、卡培他滨、5-FU/LV/奥沙利铂或CapeOx方案。化疗时限应当不超过6个月。有条件者建议检测组织标本MMR或MSI，如为dMMR或MSI-H，不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。 Ⅲ期结直肠癌的辅助化疗。Ⅲ期结直肠癌患者，推荐辅助化疗。化疗方案推荐选用5-FU/CF、卡培他滨、FOLFOX或FLOX（奥沙利铂＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸）或CapeOx方案。化疗不应超过6个月。 （二）直肠癌辅助放化疗。 T3-4或N1-2距肛缘≤12cm直肠癌，推荐术前新辅助放化疗，如术前未行新辅助放疗，建议辅助放化疗，其中化疗方案推荐氟尿嘧啶类单药。 （三）晚期/转移性结直肠癌化疗。 目前，治疗晚期或转移性结直肠癌使用的药物：5-FU/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨和靶向药物，包括西妥昔单抗（推荐用于K-ras基因野生型患者）和贝伐珠单抗。 1.在治疗前检测肿瘤K-ras基因状态，EGFR不推荐作为常规检查项目。 2.联合化疗应当作为能耐受化疗的转移性结直肠癌患者的一、二线治疗。推荐以下化疗方案：FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx±西妥昔单抗(推荐用于K-ras基因野生型患者)，FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx±贝伐珠单抗。 3.三线以上化疗的患者推荐进入临床研究。对在一、二线治疗中没有选用靶向药物的患者也可考虑伊立替康联合靶向药物治疗。 4.不能耐受联合化疗的患者，推荐方案5-FU/LV±靶向药物，或5-FU持续灌注，或卡培他滨单药。 5.晚期患者若一般状况或器官功能状况很差，推荐最佳支持治疗，不建议化疗。 6.如果转移复发局限于肝，建议考虑针对肝病灶的局部治疗。 7.结直肠癌局部复发者，推荐进行多学科评估，判定能否有机会再次切除，是否适合术前放化疗。如与放疗联合，可以根据患者身体状况选择氟尿嘧啶类单药或联合化疗，如仅适于化疗，则采用上述晚期患者药物治疗原则。 （四）局部/区域化疗。 术中或术后区域性缓释化疗与腹腔热灌注化疗目前不常规推荐应用。 （五）同步放化疗的化疗方案和顺序。1.同步化放疗的化疗方案。推荐5-FU或5-FU类似物为基础方案。 2.术后放化疗和辅助化疗的顺序。Ⅱ～Ⅲ期直肠癌根治术后，推荐先行同步放化疗再行辅助化疗或先行1-2周期辅助化疗、同步放化疗再辅助化疗的夹心治疗模式。 结直肠癌肝转移内科治疗 1.术前治疗。 ①结直肠癌确诊时合并肝转移。在原发灶无出血、梗阻或穿孔时推荐术前治疗，方案可选FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX，可联合分子靶向药物治疗；一般建议2～3个月内完成。西妥昔单抗推荐用于K-ras基因野生型患者。使用贝伐珠单抗时，建议手术时机选择在最后一次使用贝伐珠单抗6周以后。不建议多种靶向药物联合应用。 ②结直肠癌根治术后发生的肝转移。原发灶切除术后未接受过化疗的患者，或者发现肝转移12个月前已完成化疗的患者，可采用术前治疗（方法同上）；肝转移发现前12个月内接受过化疗的患者，也可直接切除肝转移灶。 2.切除术后的辅助治疗。 肝转移灶完全切除的患者推荐接受术后辅助化疗，建议手术前后化疗时间共为6个月。术后化疗方案建议可选5-FU/LV、卡培他滨、5-FU/LV/奥沙利铂或CapeOx方案。术前治疗有效的患者建议沿用术前方案。 3.不可切除的结直肠癌肝转移的治疗。 ①除合并出血、穿孔或梗阻等急症需要手术切除原发灶以外的不可切除的结直肠癌肝转移患者，应当经多学科讨论，慎重选择方案及药物进行系统治疗，创造一切机会转化为可手术治疗。治疗过程中每6-8周评估疗效，一旦达到可手术切除条件，尽早争取手术治疗。②射频消融。一般情况不适宜或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者推荐使用射频消融，射频消融的肝转移灶的最大直径小于3cm且一次消融最多3枚。预期术后残余肝脏体积过小时，建议先切除部分较大的肝转移灶，对剩余直径小于3cm的转移病灶进行射频消融。 ③放射治疗。无法手术切除的肝转移灶，若全身化疗、肝动脉灌注化疗或射频消融无效，建议放射治疗。 ④肝动脉灌注化疗。仅限于肝转移灶多发且不能耐受全身化疗的患者。 ⑤其他治疗方法。包括无水酒精瘤内注射、冷冻治疗和中医中药治疗等，仅作为综合治疗的

随着生活水平的提高、人类寿命的延长及生活环境的变化，癌症已成为新世纪人类生存最严重的威胁，肿瘤的治疗直接关系到患者的生命。化疗是一种全身治疗性手段，对于全身性癌症和临床及亚临床远处转移性癌症或局部晚期癌症，化疗常为唯一可选择的有效治疗手段。化疗包括：晚期肿瘤的姑息化疗、手术或放疗的辅助化疗、新辅助化疗。由于化疗药物特有的毒性反应，使患者及家属顾虑重重。只要充分认识并积极配合调理，可不足为虑。化疗常见的不良反应及其生活调理:1.食欲不振、恶心、呕吐：予营养丰富、清淡易消化的食品。清火的食物如梨、绿豆、银耳等为宜，恶心呕吐者可喝些陈皮茶。 2.便秘、腹胀或腹泻：适当增加活动量，多食新鲜蔬菜、水果，如香蕉、海带、蜂蜜、核桃、花生等。忌食黏腻、寒凉食品。3.骨髓抑制：白细胞、红细胞或血小板的降低。使用刺激造血的药物，可食红枣、花生、猪肝、菠菜等食物，免疫功能低，不要着凉、充分休息。4.脱发：看似“微不足道”，令患者特别是女性患者苦恼。可食核桃仁、蜂蜜和黑芝麻调成的羹糊。癌症是一类生活方式的疾病，也是一类可以预防的疾病，随着对肿瘤的认识越来越深入，从姑息到根治治疗，肿瘤不再是不治之症，树立信心，调整心态，一定能战胜疾病，走向康复。

在2022年10月28日最新发布的《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南2022.3版》中，关于新冠病毒检测阳性患者的抗肿瘤治疗时机，专家组建议：一般原则●新冠病毒（SARS-COV-2）检测阳性的肿瘤患者，建议推迟抗肿瘤治疗。●推迟抗肿瘤治疗的持续时间取决于临床SARS-CoV-2感染的严重程度（即无症状、轻度、中度、重度）、恶性肿瘤的类型和状态、推迟治疗导致癌症复发和进展的风险、合并症、治疗的类型和强度、以及治疗方案的不良反应。如果由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。新冠病毒检测阳性的无症状患者●对于计划接受靶向治疗、长效生物治疗、免疫检查点抑制剂、放射治疗、免疫治疗、激素治疗（内分泌治疗）的肿瘤患者，如果持续无症状，建议从首次阳性检测结果日期起暂停10天，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●对于计划接受细胞毒性治疗（一般指化疗）的肿瘤患者，如果持续无症状，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少10天，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●对于计划接受造血干细胞移植（HCT）或CAR-T细胞治疗的肿瘤患者，如果持续无症状，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少14天，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●如果由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。轻-中度新冠病毒感染患者●对于计划接受靶向治疗、长效生物治疗、免疫检查点抑制剂、放射治疗、免疫治疗、激素治疗（内分泌治疗）的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少10天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●对于计划接受细胞毒性治疗（一般指化疗）的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少14天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●对于计划接受造血干细胞移植（HCT）或CAR-T细胞治疗的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少14天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●如果由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。重度-危重新冠病毒感染患者●无论接受任何抗肿瘤治疗，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少20天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。

一、吉非替尼 Gefitinib制剂与规格：片剂：250mg适应证：表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。合理用药要点：1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。3.治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；发生局部进展的患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于快速进展的患者，建议改换为其他治疗方案。（本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂、ALK酪氨酸激酶抑制剂和ROS1酪氨酸激酶抑制剂）5.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。6.避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能显著且持续升高胃液pH值的药物有可能会降低吉非替尼的血药浓度，从而降低吉非替尼疗效。※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者可考虑使用。一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织或血液检测。（本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂）二、厄洛替尼 Erlotinib制剂与规格：片剂：150mg适应证：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。合理用药要点：1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。3.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者可考虑使用厄洛替尼。4.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻。应特别注意间质性肺炎、肝功能异常和眼部症状的发生。5.避免与CYP3A4强抑制剂或强诱导剂联合使用。避免厄洛替尼与能显著且持续升高胃液pH值的药物合用。6.吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低，建议患者戒烟。※7.在美国，厄洛替尼获批与吉西他滨联合用于局部晚期、无法切除或转移性胰腺癌的一线治疗，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为l00mg，每人一次。三、埃克替尼Icotinib制剂与规格：片剂：125mg适应证：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。合理用药要点：1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。3.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者，可优先选择埃克替尼。4.不良反应主要为常见的I、Ⅱ度皮疹和腹泻，应特别关注间质性肺炎的发生。5.埃克替尼主要通过CYP450系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用，与该代谢酶诱导剂和底物药物合用时应注意潜在的药物相互作用。四、阿法替尼Afatinib制剂与规格：片剂：30mg、40mg适应证：1.具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗。2.含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的NSCLC。合理用药要点：1.一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR基因敏感突变。肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。2.虽然药品说明书显示阿法替尼不需进行基因检测可用于二线治疗含铂化疗期间或化疗后进展的晚期肺鳞状细胞癌患者，但仍然不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者。3.对于非常见EGFR基因突变患者，优先使用阿法替尼。4.推荐剂量为40mg，每日一次，可根据患者耐受性进行剂量调整，剂量调整方案见表2。表2 阿法替尼推荐剂量调整方案a美国国立癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准3.0版。b发生腹泻时，应立即使用抗腹泻药物（如洛哌丁胺），并且对于持续腹泻的情况应继续用药直到腹泻停止。c腹泻＞48小时和/或皮疹＞7天。d如果患者不能耐受每天20mg，应考虑永久停用本品。5.对于临床医生评价为耐受性差的患者，可使用30mg作为推荐剂量。6.阿法替尼不应与食物同服，应当在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用。7.用药期间必须注意腹泻、皮肤相关不良反应、间质性肺炎等不良事件。8.如需要使用P-糖蛋白（P-gp）抑制剂，应采用交错剂量给药，尽可能延长与阿法替尼给药的间隔时间。P-gp抑制剂应在阿法替尼给药后间隔6小时（P-gp抑制剂每天两次给药）或12小时（P-gp抑制剂每天一次给药）给药。9.阿法替尼不通过CYP酶系代谢，体外试验研究显示与CYP抑制剂或诱导剂联用时，对阿法替尼的暴露量无明显影响。10.本品含有乳糖，患有罕见遗传性半乳糖不耐症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用此药品。五、达可替尼 Dacomitinib制剂与规格：片剂：15mg适应证：单药用于EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。合理用药要点：1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变阳性的患者。2.建议患者接受本药物治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。3.推荐剂量为45mg口服，每日一次，可与食物同服，也可不与食物同服。对于临床医生评价为耐受性差的年老体弱患者，起始剂量可从30mg口服、每日一次开始。4. 达可替尼常见不良反应为腹泻（87%）、皮疹（69%）、甲沟炎（64%）、口腔黏膜炎（45%）、皮肤干燥（30%）等。应特别关注间质性肺炎的发生。5.如果出现不良反应，应根据患者的耐受性，以每次减量15mg的方式逐步降低本品的剂量：（1）首次减量至30mg，每日一次；（2）第二次减量至15mg，每日一次。如果患者不耐受15mg，每日一次的给药剂量，应该永久停用。在呼吸系统症状恶化且可能预示间质性肺炎（例如呼吸困难、咳嗽和发热）的患者中暂时停用本品并立即进行间质性肺炎的诊断。如果确诊为任何级别的间质性肺炎，则永久停用本品。6.不建议对轻中度肾功能或肝功能损伤的患者调整剂量。尚未确定重度肾功能或肝功能损伤患者的本品推荐剂量。7.服用本品时，避免同时使用质子泵抑制剂。可使用局部作用的抗酸剂或H2受体拮抗剂代替质子泵抑制剂；必须临时服用H2受体拮抗剂的情况下，至少提前6小时或滞后10小时后给予本品。8.服用本品时，避免同时使用CYP2D6底物，因为CYP2D6底物浓度略微增加可能产生严重的或危及生命的毒性。六、奥希替尼Osimertinib制剂与规格：片剂：40mg、80mg适应证：1.具有EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。2.既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。合理用药要点：1.一线用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变阳性的患者。对于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展的患者，用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR-T790M突变。2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR突变检测，但组织检测优先。3.EGFR突变阳性的脑转移或脑膜转移患者推荐优先使用奥希替尼。4.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻，需注意心电图QTc间期延长，应特别注意间质性肺炎的发生。5.避免与CYP3A4强诱导剂、BCRP底物以及P-gp底物联合使用。七、克唑替尼 Crizotinib制剂与规格：胶囊：200mg、250mg适应证：1.间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。2.ROS1阳性的晚期NSCLC患者的治疗。合理用药要点：1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的ROS1或ALK检测方法检测到的ROS1阳性或者ALK阳性。2.用药期间必须注意常见的肝功能异常和视觉异常，在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次患者的肝功能，肝损伤患者应谨慎使用克唑替尼进行治疗。3.如果出现CTCAE（5.0版）3级或4级的不良事件，需按以下方法减少剂量：（1）第一次减少剂量：口服，200mg，每日两次。（2）第二次减少剂量：口服，250mg，每日一次；如果每日一次口服250mg克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服。4.应避免合并使用CYP3A强抑制剂或CYP3A强诱导剂，如果无法避免合并使用CYP3A强抑制剂，应减少克唑替尼的剂量。应谨慎与中度CYP3A抑制剂合并用药。※5.用于cMET14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者。八、阿来替尼 Alectinib制剂与规格：胶囊：150mg适应证：ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。合理用药要点：1.患者用药前必须获得经国家药品监督管理局批准的检测方法证实的ALK阳性结果。2.建议患者接受本药物治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。3.推荐剂量为600mg，每日两次，随餐口服。如出现不良事件，应根据患者耐受性，以每次减量150mg的方式逐步降低本品的剂量：（1）首次减量：450mg，每日两次。（2）第二次减量：300mg，每日两次；如果患者不能耐受300mg每日两次的给药剂量，应该永久停用。4.基线时应监测肝功能，包括ALT、AST和总胆红素，在最初治疗的3个月内每两周监测一次，之后定期进行监测。5.建议患者报告任何原因不明的肌痛、触痛或虚弱，评估肌酸磷酸激酶（CPK）水平，在第一个月治疗期间每两周评估一次，随后在临床上根据患者报告的症状按需进行评估。6.确诊患有间质性肺病/非感染性肺炎的患者应立即中断本品治疗，如果没有发现其他间质性肺病/非感染性肺炎的潜在病因，则应永久停药。7.在服用阿来替尼时及治疗停止后至少7天内，应建议患者避免长时间阳光暴晒。此外，应建议患者使用防紫外线A（UVA）/紫外线B（UVB）的广谱防晒霜和润唇膏（SPF≥50），防止可能的晒伤。8.应根据临床指征监测心率和血压。如果发生无症状心动过缓，则无需调整剂量；如果患者发生症状性心动过缓或危及生命的事件，应对合并用药中已知引发心动过缓的药物（如降压药）进行评估，并依据说明书调整剂量。九、塞瑞替尼 Ceritinib制剂与规格：胶囊：150mg 适应证： ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。合理用药要点：1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的间变性淋巴瘤激酶检测方法检测到的ALK阳性。2.本品的推荐剂量为每日一次，每次450mg，每天在同一时间口服给药，药物应与食物同时服用。根据患者个体的安全性或耐受性，在治疗过程中可能需要暂时中断使用本品或下调剂量，应以150mg的下调幅度逐渐减少本品的日剂量。应注意早期识别药物不良反应并及早给予标准的支持性治疗措施。对于无法耐受每日随餐服用150mg剂量的患者，应停用本品。3.用药期间须注意胃肠道不良反应、肝毒性、间质性肺炎/非感染性肺炎、心律失常、高血糖等不良反应。4.本品治疗期间应避免联合使用强效CYP3A抑制剂。如果必须同时使用强效CYP3A抑制剂，则应将塞瑞替尼的剂量减少约三分之一，取整至最接近的150mg整数倍剂量。5.如果本品与P-gp抑制剂联合使用，可能导致本品浓度升高，注意监测不良反应。※6.基于一项发表于JCO的Ⅱ期临床研究，在经化疗治疗后的ROS1重排的NSCLC患者可选择塞瑞替尼进行治疗。十、阿美替尼 Almonertinib制剂与规格：片剂：55mg适应证：既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。合理用药要点：1.阿美替尼推荐剂量为110mg，每天一次口服，空腹或餐后服用均可，整片吞服，不要咀嚼或压碎。对于无法整片吞咽药物和需经鼻胃管喂饲的患者，可将药片直接溶于不含碳酸盐的饮用水中完全分散后服用。2.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR-T790M突变。肿瘤组织和血液均可用于EGFR突变检测，组织检测优先。3.阿美替尼常见不良反应为皮疹（18%）、血肌酸磷酸激酶升高（17%）和瘙痒（12.7%）等，腹泻的发生率相对较低（6.7%）。推荐剂量下迄今无间质性肺炎的发生，但仍需在服药期间注意。4.避免与CYP3A4强诱导剂和强抑制剂联合使用，应慎用为BCRP和P-gp敏感底物的窄治疗窗药物。避免与升高血肌酸磷酸激酶的药物（如他汀类药物）联合使用。十一、贝伐珠单抗 Bevacizumab制剂与规格：注射液：100mg（4ml）/瓶适应证：贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC患者的一线治疗。合理用药要点：1.贝伐珠单抗不适用于晚期肺鳞状细胞癌的治疗。2.有严重出血或者近期曾有咯血、肿瘤侵犯大血管的患者不应接受贝伐珠单抗治疗。3.贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药维持治疗或与可用于维持治疗的化疗药物如培美曲塞联合维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。4.贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg，每3周给药一次。也可以使用7.5mg/kg，每3周给药一次。5.出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：（1）严重胃肠道不良反应（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘形成。（2）需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症。（3）重度出血（例如需要干预治疗）。（4）重度动脉血栓事件。（5）危及生命（4级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞。（6）高血压危象或高血压脑病。（7）可逆性后部脑病综合征。（8）肾病综合征。6.如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：（1）择期手术前4～6周，手术后至少28天及伤口完全恢复之前。（2）药物控制不良的重度高血压。（3）中度到重度的蛋白尿需要进一步评估。（4）重度输液反应。※7.在欧盟，贝伐珠单抗联合厄洛替尼获批用于EGFR基因具有敏感突变的、不可手术切除的晚期、转移性或复发性非鳞状NSCLC患者的一线治疗，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。十二、重组人血管内皮抑制素 Endostatin制剂与规格：针剂：15mg（3ml）/瓶适应证：本品联合长春瑞滨/顺铂（NP）化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。合理用药要点：1.重组人血管内皮抑制素与NP方案联合至4个周期，然后采用本品进行维持治疗。本品适用于初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。2.如果出现以下状况，需暂停使用重组人血管内皮抑制素：（1）出现相关心脏毒性反应时，如≥3度或≤2度且毒性反应持续存在。（2）≥3度皮肤过敏反应。3.重组人血管内皮抑制素主要相关不良事件发生率：基于IV期研究结果，发生率分别为：心律失常（0.7%）、心功能下降（0.2%）、出血（0.4%）、过敏反应（0.2%）。4.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。5.有严重心脏病或病史者慎用，本品临床使用过程中应定期检测心电图。十三、安罗替尼 Anlotinib制剂与规格：胶囊：8mg、10mg、12mg 适应证：1.本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。2.本品单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。合理用药要点：1.使用安罗替尼前无需进行基因检测，但对于存在EGFR基因突变或ALK融合阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。2.中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能损伤的患者禁用。3.安罗替尼有增加发生出血事件和发生血栓/栓塞事件的风险，因此，具有出血风险、凝血功能异常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝药物及相关疾病的患者应慎用。4.老年患者（≥65岁）使用安罗替尼时，无需调整用药剂量。5.用药期间应密切关注高血压的发生，常规降压药物可有效控制患者血压。6.避免与CYP1A2和CYP3A4的强抑制剂和强诱导剂联用。十四、纳武利尤单抗 Nivolumab制剂与规格：注射液：40mg（4ml）/瓶、100mg（10ml）/瓶适应证：本品单药适用于既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的二线治疗，需排除EGFR基因突变和ALK融合的患者。合理用药要点：1.局部晚期或转移性NSCLC成人患者，既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受。2.患者必须为EGFR阴性和ALK阴性。3.只要观察到临床获益，应继续纳武利尤单抗治疗，直至患者不能耐受，有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。4.纳武利尤单抗在中国基于CheckMate 078研究，获批的剂量是3mg/kg，每2周一次，60分钟输注。在欧美，基于PPK研究，纳武利尤单抗已经获批固定剂量，480mg、每4周一次或者240mg、每2周一次，30分钟输注。5.根据个体患者的安全性和耐受性，可暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。6.发生4级或复发性3级不良反应，虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应，应永久性停用纳武利尤单抗。7.老年患者（≥65岁）无需调整剂量。8.轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量。重度肾功能损伤患者的数据有限。9.轻中度肝功能损伤患者无需调整剂量，没有对重度肝功能损伤患者进行本品的相关研究，重度（总胆红素、ALT或AST＞3倍正常值上限）肝功能损伤患者必须慎用本品。10.纳武利尤单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生，应持续进行患者监测（至少至末次给药后5个月）。11.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予糖皮质激素。若使用糖皮质激素免疫抑制疗法治疗不良反应，症状改善后，需至少1个月的时间逐渐减量至停药。快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果虽使用了糖皮质激素但仍恶化或无改善，则应增加非糖皮质激素性免疫抑制治疗。12.在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制治疗期间，不可重新使用纳武利尤单抗治疗。13.如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。14.纳武利尤单抗注射液每毫升含0.1mmol（或2.5mg）钠，在对控制钠摄入的患者进行治疗时应考虑这一因素。15.纳武利尤单抗是一种人单克隆抗体，因单克隆抗体不经CYP450或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响纳武利尤单抗的药代动力学性质。※16.在美国，纳武利尤单抗获批用于接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法的小细胞肺癌，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为240mg固定剂量，每2周一次，30分钟输注。十五、帕博利珠单抗Pembrolizumab制剂与规格：注射液：100mg（4ml）/瓶 适应证：1.帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药适用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。2.帕博利珠单抗适用于由国家药品监督管理局批准的检测评估为PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗。3.帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗。合理用药要点：1.只要观察到临床获益，应继续使用帕博利珠单抗治疗至疾病进展或发生不可接受的毒性，有可能观察到非典型反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。2.帕博利珠单抗经国家药品监督管理局获批的首个一线肺癌适应证是基于全球Ⅲ期临床研究KEYNOTE-189研究结果，在中国获批的肺癌适应证剂量是200mg固定剂量，通过静脉注射给药，每3周一次，每次持续至少30分钟。3.在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后，可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。4.根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量。5.发生4级或复发性3级不良反应，虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应，应永久性停用帕博利珠单抗。6.老年患者（≥65岁）无需调整剂量。7.轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量，重度肾功能损伤患者的数据有限。8.轻度肝功能损伤患者无需调整剂量，尚未在中重度肝功能损伤患者中进行本品的相关研究。9.帕博利珠单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在帕博利珠单抗治疗期间或帕博利珠单抗治疗停止后的任何时间发生，应持续进行患者监测（至少至末次给药后5个月）。10.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停用帕博利珠单抗，并应用糖皮质激素治疗。当免疫相关性不良反应改善至≤1级时，需至少一个月的时间逐步减少糖皮质激素的用量直至停药。基于有限的临床研究数据，发生糖皮质激素无法控制的免疫相关性不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在≤1级，且糖皮质激素剂量已降至每天≤10mg泼尼松或等效剂量，则可在最后一次帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。11.在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗期间，不可重新使用帕博利珠单抗治疗。12.如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止帕博利珠单抗治疗。13.帕博利珠单抗是一种人单克隆抗体，因单克隆抗体不经CYP450或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响帕博利珠单抗的药代动力学性质。※14.美国FDA、欧盟EMA和日本PMDA批准帕博利珠单抗的适应证还包括：在排除EGFR或ALK阳性基础上，用于PD-L1表达≥1%的晚期NSCLC二线单药治疗。美国FDA批准帕博利珠单抗单药适用于经铂类为基础的化疗方案以及至少一种其他疗法治疗失败的晚期小细胞肺癌患者（即三线及三线以上的治疗）。美国FDA还批准帕博利珠单抗单药用于治疗成人和儿童不可切除或转移性MSI-H或错配修复缺陷的实体瘤以及肿瘤突变负荷高（TMB-H）的无法切除或转移性实体瘤（包括小细胞肺癌）。美国FDA批准的用法除每次200mg、每3周一次之外，还包括每次400mg，每6周一次。目前国内尚未获批这些适应证，可在与患者充分沟通的情况下、按照FDA批准的用法正确使用。十六、度伐利尤单抗 Durvalumab制剂与规格：注射液：120mg（2.4ml）/瓶、500mg（10ml）/瓶适应证：度伐利尤单抗适用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、Ⅲ期NSCLC患者的治疗。合理用药要点：1.度伐利尤单抗的使用方法是10mg/kg，静脉注射给药，每2周一次，每次输注需超过60分钟，直至出现疾病进展或不能耐受的毒性。最长使用不超过12个月。2.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据免疫相关性不良反应的类型和严重程度，暂停给药或永久停药，不建议增加或减少剂量。3.尚未确立度伐利尤单抗在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。老年患者（≥65岁）、轻度肝功能损伤患者、轻度和中度肾功能损伤患者，均无需进行剂量调整。在中重度肝功能损伤患者、重度肾功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，如经医师评估使用本品预期获益大于风险，需在医师指导下谨慎使用。※4.美国FDA还批准了度伐利尤单抗联合依托泊苷/卡铂或顺铂用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为1500mg固定剂量，与依托泊苷/卡铂或顺铂联用时，应首先给予度伐利尤单抗，每3周一次；与化疗联用结束后每4周一次，单药维持至疾病进展。十七、卡瑞利珠单抗Camrelizumab制剂与规格：粉针剂：200mg/瓶适应证：卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂适用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞NSCLC的一线治疗。合理用药要点：1.用药前必须明确诊断为EGFR突变阴性和ALK阴性的非鳞NSCLC。2.应该按照相关疾病指南，治疗前做基线评估，治疗期间定期监测治疗反应及毒性。3.本品采用静脉输注的方式给药，静脉输注的推荐剂量为200mg，每次持续30～60分钟，每3周给药一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。当卡瑞利珠单抗联合化疗给药时，应首先给予卡瑞利珠单抗静脉滴注，间隔至少30分钟后再给予化疗。4.有可能观察到非典型反应。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。5.如出现免疫相关性不良反应，根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南，详见附表1所述。6.目前本品尚无针对中重度肝功能损伤患者的研究数据，中重度肝功能损伤患者不推荐使用。轻度肝功能损伤患者应在医师指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。7.目前本品尚无针对中重度肾功能损伤患者的研究数据，中重度肾功能损伤患者不推荐使用。轻度肾功能损伤患者应在医师指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。8.本品尚无在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。9.本品在≥65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医师的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。10.不建议在妊娠期间使用本品治疗。11.因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身糖皮质激素及其他免疫抑制剂。12.反应性毛细血管增生症的处理：在接受本品治疗的患者中，共731例（74.1%）发生反应性毛细血管增生症。反应性毛细血管增生症，大多发生在体表皮肤，少数可见于口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼睑结膜。发生于皮肤的反应性毛细血管增生，初始多表现为体表鲜红色点状物，直径≤2mm，随着用药次数增加，病变范围可逐渐增大，多为结节状，也有斑片状，颜色鲜红或暗红，需观察临床症状和体征，可按照附表2分级标准和治疗建议进行处理。当患者出现该不良反应时，应避免抓挠或摩擦，易摩擦部位可用纱布保护以避免出血，同时应联系主管医师，获得恰当的处理建议。破溃出血者可采用局部压迫止血，或采取如激光或手术切除等局部治疗；并发感染者应给予抗感染治疗。反应性毛细血管增生症可能在皮肤以外的其他组织发生（包括内脏器官），必要时进行相应的医学检查，如大便潜血、内窥镜及影像学检查（具体相关内容详见《反应性毛细血管增生症信息收集及风险管理计划》）。十八、阿替利珠单抗 Atezolizumab制剂与规格：注射液：1200mg（20ml）/瓶 适应证：阿替利珠单抗与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。合理用药要点：1.阿替利珠单抗的用法是固定剂量1200mg，通过静脉注射给药，诱导期联合卡铂和依托泊苷方案每3周一次，治疗4个周期后进入无化疗的维持期；首次给药至少持续60分钟，后续可至少30分钟。2.患者可接受阿替利珠单抗治疗直至无临床获益或出现不可接受的毒性。如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗。应对疾病进展后继续使用阿替利珠单抗 治疗的患者开展密切监测，4～8周内重复肿瘤疗效评估。3.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估 以确认病因或排除其他病因。根据免疫相关性不良反应的类型和严重程度，可能需要暂停给药或永久停药，不建议增加或减少剂量，详见附表1。4.在使用本品之前应尽量避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后，可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫相关性不良反应。在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗期间，不建议重新使用阿替利珠单抗治疗。5.尚未确立阿替利珠单抗在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性。老年患者（≥65岁）、轻度肝功能损伤患者、轻度和中度肾功能损伤患者，无需调整剂量。在中重度肝功能损伤患者、重度肾功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，如经医师评估使用本品预期获益大于风险，需在医师指导下谨慎使用。※6.美国FDA批准阿替利珠单抗的适应证还包括：尿路上皮癌、NSCLC、三阴性乳腺癌。目前国内尚未获批这些适应证，可在与患者充分沟通的情况下、按照每个瘤肿批准的用法正确使用。十九、依维莫司Everolimus制剂与规格：片剂：2.5mg、5mg、10mg适应证：无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌肿瘤成人患者。合理用药要点：1.本品的推荐剂量为10mg每日一次口服给药，在每天同一时间服用。2.用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。3.只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。4.在肾功能损伤患者中没有进行本品临床研究。预期肾功能损伤不会影响药物暴露，在肾功能损伤患者中不推荐调整依维莫司剂量。5.本品具有免疫抑制性，在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。6.对本品有效成份、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿（例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。7.口腔炎包括口腔溃疡和口腔黏膜炎。在临床试验中，发生率为44%～86%，4%～9%的患者报告了3级或4级口腔炎。口腔炎大部分在治疗的前8周内发生。如果发生口腔炎，建议使用局部治疗。8.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂以及P-gp抑制剂。

河北北方学院附属第一医院 刘丹 赵峻峰* 史晓宇 马峰 李琪 赵丽霞 作者：刘丹（ 主要从事消化道肿瘤的综合治疗及研究）河北北方学院附属第一医院 在读临床硕士 通讯作者：赵峻峰 河北北方学院附属第一医院 硕士生导师 教授 主任医师 【期刊名称】河北北方学院学报（自然科学版） 【年(卷),期】2017(033)010 【摘 要】甲磺酸阿帕替尼是一种新型的口服小分子抗血管生成抑制剂，主要通过高度选择性地抑制血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2) 酪氨酸激酶的活性，阻断血管内皮生长因子(VEGF) 与其受体结合后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。目前，一系列临床研究表明阿帕替尼不仅有效性良好，带来了明显的生存获益，而且严重不良反应的发生率低，患者耐受性良好，已于2014年10月17日批准用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗。本文将对阿帕替尼的作用机制、药代动力学以及阿帕替尼在各种实体肿瘤和白血病中的应用进行综述。 【关键词】：甲磺酸阿帕替尼 抗血管生成 VEGFR-2 实体肿瘤 白血病 【Abstract】: Apatinib is a small molecule inhibitor of anti-angiogenic medicine. This new oral drug can suppress tumor angiogenesis efficiently and play anti-tumor effect, mainly through the highly selective inhibition of vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR-2) tyrosine kinase activity, the blockade of signal transduction pathway of vascular endothelial growth factor (VEGF) binding to its receptor. Currently, a series of clinical studies show that apatinib has exciting efficacy, significant survival benefit, low incidence of serious adverse reactions and good tolerability. On October 17, 2014, it was approved to be used in advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma cancer’s three-line and threeline-above treatment. This paper will discuss the function mechanisms and pharmacokinetics of Apatinib, its application in some tumors and leukemia will also be reviewed in this paper. 【Keywords】: apatinib anti-angiogenesis VEGFR-2 solid tumors leukemia 血管生成是肿瘤生长和转移的重要因素[1]，其中血管内皮生长因子（VEGF）在血管生成中起着重要的作用，而血管内皮生长因子受体（VEGFRs）是酪氨酸激酶信号通路的关键调节因子。因此，他们可能是抗癌治疗的潜在靶点。血管内皮生长因子受体家族蛋白包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。[2]其中，VEGFR-2是VEGF诱导血管生成的主要信号介质。阻断VEGFR-2可以抑制血管内皮生长因子内皮细胞的迁移和增殖，并降低肿瘤的微血管密度，从而抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。 阿帕替尼是一种小分子抑制剂，可以特异性结合VEGFR-2，从而达到抗肿瘤的目的。[3-5]2014年10月17日中华人民共和国国家食品药品管理监督总局( CFDA)已批准它应用于晚期胃癌和胃食管结合部患者的后续治疗（AGC）。[6]此外，应用于其它癌症的治疗也正在研究中，如非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、肝癌、白血病等。现对阿帕替尼的分子作用机制、药动学以及抗肿瘤作用作一综述。 1.阿帕替尼的作用机制和药动学研究 甲磺酸阿帕替尼片 ( Apatinib，艾坦) 是新一代小分子血管内皮生长因子受体-2( VEGFＲ-2) 酪氨酸激酶抑制剂，化学名称为N一[4一(氰基环戊基)苯基][2一[(4一吡啶甲基)氨基](3-吡啶)]甲酰胺甲磺酸盐，分子式为C25H27N504S，分子量为493．58(甲磺酸盐).主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸 ATP 结合位点，高度选择性地抑制 VEGFＲ-2 酪氨酸激酶活性，抑制血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)的磷酸化及下游的ERKl／2．MAPK及P13K．AKT．mTOR通路的活化，阻断信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成。此外还有轻度抑制c-kit和c-Src酪氨酸激酶。由Lietal进行药代动力学分析表明：阿帕替尼给药后4小时达到最大血浆浓度，平均半衰期为9小时。[5] 该实验将28例患者纳入三个独立的剂量组，剂量分别为500毫克（8例）、750毫克（12例）和800毫克（8例）,血浆中的最大药物浓度（Cmax）和浓度一时间曲线下面积(AUC24)值呈剂量依赖性，不同剂量病人的Cmax分别为1521、2379、2833 ng/mL，AUC24 分别为11295、18172、21975 ng?h/mL。[7] 其中11例患者在多队列稳态条件中分析表明：每日一次口服750 mg阿帕替尼56天后没有积累。[5] 阿帕替尼生物转化主要路线包括E-和Z-环戊基-3-羟基化、N-去烷基、吡啶基-25-?氧化、16羟基化、降解和3-羟基化后O -葡糖醛酸化。 [8]已经证实有9个主要的代谢产物，其中E-3-羟基化与O-葡糖醛酸结合（m9-2）是主要的循环代谢物。[5]口服给药后96小时内排泄总回收率为76.8%，粪中回收69.8%，尿中回收7.02%。因此可判断阿帕替尼口服给药后主要随粪便排泄。 2.阿帕替尼治疗胃癌的临床研究 胃癌是世界上第四大常见的恶性肿瘤，也是死亡率极高的，生存期短，疗效差。如果不治疗只有3-5个月的生存期 [9-11]。虽然一线化疗为进展期胃癌提供6个月的生存获益，与最佳支持治疗相比，用伊立替康或多西紫杉醇的二线化疗方案治疗晚期胃癌，OS仅增加了1.5个月[12]。如果二线化疗失败，没有标准的三线化疗。事实上，抗血管生成治疗已经在一些III期临床试验中对于晚期胃癌显示出较好的有效性和安全性。阿帕替尼的II / III期研究表明它可能是晚期治疗胃癌的新选择。它是中国自行研制的一种小分子 VEGF 受体抑制剂，主要特异性作用于 VEGF2。（要不要）Li 等[13]报道了一项随机对照Ⅱ期临床试验的结果，共入组 144 例化疗耐药的晚期转移性胃癌患者，随机分入安慰剂组（A组）、阿帕替尼（850 mg/ 次，1次 /d）组（B组）和阿帕替尼（425 mg/ 次，2 次 /d）组（C组），28 d 为 1 个化疗周期，治疗持续至疾病进展或出现患者难以耐受不良反应为止。结果显示，A、B和 C 组的中位 OS 分为 2.50、4.83 和 4.27 个月，中位PFS 分别为 1.40、3.67 和 3.20 个月，B组和 C 组中位PFS 明显优于 A 组（P均＜ 0.001），同样的结果也在中位OS 方面得以体现（P＜0.001，P ＝ 0.0017）；B组 3例患者达部分缓解，C组 6 例患者达部分缓解，但从 PFS 和OS 来看，B组治疗的疗效似乎更佳，但差异无统计学意义 ；不良反应主要表现为手足综合征和高血压，3～4级血液学不良反应较为罕见。在中国，我们报道了一例55岁患有晚期胃癌的女性患者，二线化疗失败后接受阿帕替尼治疗，治疗期间患者出现胃肠道出血和穿孔，导致感染性休克[14]。为此，如何进一步提高阿帕替尼的安全性和有效性需要作进一步的探讨和研究。 3.阿帕替尼治疗胸部肿瘤的临床研究 3.1阿帕替尼治疗肺癌的II期临床研究 肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一， 其中 80%-85%为非小细胞肺癌。经手术、 放疗和化疗等综合治疗后， 其 5年生存率仍低于15% 。随着药学及分子生物学技术在医学领域的快速发展， 肿瘤的药物治疗也渐趋多样化和个体化， 靶向药物作为一种新的治疗手段与传统肿瘤治疗药物的主体—细胞毒类药物相比具有更强的针对性，可以增强对肿瘤的杀伤力，并减少对正常细胞的毒副作用 ，现己成为非小细胞肺癌药物治疗的研究热点。阿帕替尼（apatinib）也是中国自主研发的针对VEGFR 的一个小分子酪氨酸激酶抑制剂。2012 年Zhang 等[15]报道了阿帕替尼三线治疗 NSCLC 的多中心、随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验结果，入组患者均为非鳞癌患者，经化疗、EGFR-TKI 治疗后病情进展且未接受过 VEGFR-TKI 治疗，主要疗效终点是PFS；次要终点包括ORR和DCR, 阿帕替尼与安慰剂对比， m PFS 4.7m vs 1.9m HR=0.278 (95% CI为 0.170 ~0.455)，P

【摘要】目的观察反应停联合常规化疗多发性骨髓瘤(MM)的疗效和毒副作用。方法征得12例MM患者本人同意，应用反应停100mg，每晚顿服，连服3晚，观察无不良反应，加量至200mg，共服8周为1 疗程，药物系常州制药厂生产25mg/片。并联合使用常规化疗，在应用化疗时反应停减量或停药。治疗前检查有无心、肝、肺等器质性病变，治疗前后作血常规，骨髓涂片，尿本周氏蛋白，血清免疫球蛋白，微球蛋白，乳酸脱氢酶，肝肾功、血钙，心电图等检查，比较治疗前后上述相关指标变化，结合临床，生活质量有无改善，将疗效分为显效、进步、无效。结果部分缓解7例，进步3例，无效2例，总有效率为83%，无不能耐受的毒副作用。结论反应停联合常规化疗可作为初治和难治复发的MM的有效、安全的治疗方法。【关键词】多发性骨髓瘤，反应停；治疗多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)目前仍是一种不能治愈的血液系统恶性肿瘤，以浆细胞的恶性增殖为特征，传统联合化疗、干扰素及干细胞输注仅能部分取得不能持久的缓解，疗效有限，且在治疗过程中有可能发生耐药或骨髓抑制而导致病情进展。1991年Shinghal【1】等首次报道应用反应停治疗进展期的难治性MM或初治的病例取得满意疗效。我们自2003年8月至2005年8月征得MM患者本人同意采用反应停联合传统化疗治疗12例MM患者，初步观察取得了较好的疗效，现报道如下。对象与方法1. 病例资料：河北北方学院附属第一医院住院病人MM患者12例，符合多发性骨髓瘤诊断，男7例，女5例;年龄45-78岁，中位年龄53岁;按Durie-solmon分期标准【2】Ⅲa3例，Ⅲb期9例;IgA型4例，IgB型8例。其中初治患者3例，难治或复发病例9例，病程8-30个月。2. 临床表现：腰困9例，贫血10例，水肿、蛋白尿4例，反复呼吸道感染5例，心悸、胸闷6例，齿眼渗血1例。3. 治疗方案：反应停（25 mg）片剂，治疗起始剂量为200 mg /d，以后每周以100 mg /d递增，直至400-600 mg /d。其中4例患者应用400 mg/d，5例500 mg/d，3例600 mg/d。开始每晚1次服用，以后剂量增大时每日分早晚服用，同时辅以对症支持治疗。10例患者均在反应停治疗同时联合常规化疗【3】（M2方案，马法兰、强的松、长春新硷、卡氮芥或MP, VAD方案），进行化疗时反应停减量或停用。所有患者均在治疗12周后进行评价。4 观察指标：要观察治疗前后血清M蛋白、蛋白电泳、骨髓涂片，同时观察血常规、血沉，24 h尿蛋白定量、肝肾功能、血清钙，常规头颅、胸部、骨盆X线片及临床变化。5 疗效评定根据文献【2】的疗效评定标准判定疗效，分为部分缓解、进步和无效。作者单位： 075000河北北方学院第一附属医院通讯作者：赵峻峰：zhaojunfengmin@163.com结果1. 临床疗效：反应停治疗12~48周，治疗前后有关指标的变化（表1）。初治MM中，2例部分缓解,I例进步；9例难治或复发的患者中，5例部分缓解，2例进步，2例无效，其中1例在治疗3周时死于肾功能衰竭。部分缓解率60%，有效率90%,最早在治疗4周后开始显效，表现为尿蛋白减少，血清M蛋白下降。表1 反应停治疗12~48周，治疗前后有关指标的变化患者编号最大剂量（mg /d）用药时间（周）血M蛋白（g/L） 骨髓浆细胞比例疗效治疗前 治疗后治疗前治疗后1234567891011125004005006006004004505006004005005004832202844283412281236362.3123.575.560.17584.579.565.557.248.880.511234.18.08.812.36012.38.712.748.960.510.3584536393528304732305869212541625920386211121112 313（1：部分缓解；2：进步；3：无效） 2. 毒副作用：患者因毒副作用无法耐受而停药。便秘是最常见的副作用，有6例患者出现。其他常见的有:嗜睡3例，头晕6例，口干5例，3例患者出现轻度烦躁,1周后症状消失。3. 随访时间：随访时间12-48周，除1例死亡外，其余病例均维持稳定状态，且仍在随访中。 讨论反应停（thalidomide,又名酞咪哌啶酮，沙立度胺），是谷氨酸衍生物，以往作为镇静剂，常与抗麻风药合用以减少反应，近年国内外陆续报道该药治疗多发性骨髓瘤疗效较好，且无骨髓抑制。被用于治疗MM始于1965年，但直到1999年才见到其治疗难治性MM的系统研究报告。Singhal等报道反应停治疗难治性MM 89例，其中76例(90%)接受过大剂量化疗无效，以血清或尿M蛋自水平为主要观察指标。结果发现32%患者有效，其中M蛋白减少90%以上者8例，75%以上者6例，50%以上者7例，25%以上者6例。有效者中78%患者同时伴有骨髓浆细胞下降和贫血改善。12个月随访发现无病生存率和总生存率分别为%和%。此后Barlog等【4】观察了45例耐药或复发的MM，反应停治疗后26%有效，再次证实反应停对难治性MM的良好疗效。众多研究表明，反应停的抗血管增生作用广为人知，其最初用于MM的理论基础是实体瘤的发生发展以血管增生为条件。研究显示血管增生可发生于伴有浆细胞增生的单克隆免疫球蛋白病、进展性B细胞恶性淋巴瘤和活动性MM. 12例初诊的MM患者的骨髓微血管密度(microvessal density, MVD)检查显示，MVD与骨髓中浆细胞的量与细胞遗传学异常有关，并且是预后不良因素.反应停对血管增生有抑制作用，其机制不详，可能是抑制了碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)介导的血管生成过程。在人体内则有可能是通过特定的代谢产物起到抗血管增生作用。从而为反应停治疗病理性血管增生提供了依据。Remond【5】等通过ELISA法检测到骨髓瘤患者骨髓中bFGF, VEGF和肝细胞生长因子(HGF)浓度升高，且与临床分期有关。另有人发现VEGF和bFGF可表达于骨髓瘤细胞并且与病情密切相关，而在化疗和干细胞输注后缓解的病例中，MVD并未减小。反应停一个更重要的作用机制是它的直接作用，即其对骨髓瘤细胞系和对马法兰、阿霉素及地塞米松耐药的骨髓瘤细胞有促凋亡作用，或使其G期生长停滞。Alexanian【6】在研究中发现部分患者对反应停有快速反应，推测可能与其对骨髓瘤细胞的细胞毒性作用或促凋亡作甩有关。反应停可选择性地抑制单核细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞分泌TNF-a,具体机制不详。在循环中TNF-a升高的疾病(如结节性红斑、结核病和HIV相关的消耗综合征等)中，反应停效果明显。Peuckmann等【7】认为反应停的作用机制可能是基于其对TNF-a的抑制及对IL-6的调节作用，但因为细胞因子网络的复杂性，故难以辨明何者居于主导地位。反应停或其它免疫调节药物可增强被IL-6抑制的地塞米松的抗肿瘤作用.血管增生可能与骨髓瘤细胞和基质细胞表达具有血管增生活性的粘附分子和细胞因子有关。我们对12例MM患者采用了反应停联合常规化疗治疗，并在治疗12周后根据M蛋白下降程度和骨髓中浆细胞减少程度进行疗效评价。结果表明:3例初治患者同时联合使用MP, VAD或M2方案,12周时评价疗效，治疗均有效;本组病例中有9例难治或复发的患者，治疗后有效率为60%。而传统的联合化疗不易使难治及复发患者病情获得改善。本研究结果提示反应停与常规化疗联合应用可能具有逆转耐药的作用。国外报道反应停的主要限制性毒性是周围神经炎。本组中因患者多次使用VCR而无法判断周围神经炎是由反应停还是VCR引起，但12例患者中没有观察到严重的不能耐受的神经炎。其他副作用主要是嗜睡、便秘、头晕等，所有患者均能耐受。反应停治疗MM的剂量和用法尚未统一。国外推荐剂量为200一800 mg/d，我们使用的剂量为400一600 mg/d，并取得了显著的疗效。在服药的方法上，部分学者主张晚间单次给药，认为可避免反应停的最大副作用— 嗜睡;但也有学者认为每日剂量分2次给药较1次给药更符合药代动力学(反应停的血浆半衰期6 h) 【8-9】。此外，治疗持续多久为宜也无明确结论，这均需临床资料的积累加以明确。反应停既针对瘤细胞又针对微环境，为骨髓瘤的治疗提供了新的方向，也取得了良好的开端，但仍有很多研究工作需要深人，如它的量效关系、最低有效剂量、最佳给药方式和最佳方案等;有关作用机制的研究有助于使治疗更有针对性，且有可能推广到骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾患、和某些实体瘤的治疗。参考文献:1. Singhal S. Mehta J. Desikan it, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma.[J]- N Engl J Med, 1999, 341(21):1565-1571.2. 张之南主编。血液病诊断及疗效标准 「M」。 第2版 。 北京：科学出版社，1998.373一376.3. 姚尔固，徐世容，董作仁，等主编。新编白血病化疗学「M」。 天津：天津科学技术出版社，2000.227一236。4. Barlogie B, Zangari M, Spencer T, et al. Thalidomide in the management of multiple myeloma.[J]. Semin Hematol, 2001,38(3):250-259.5. Rajkumar SV, Witzig TE. A review of angiogenesis and antiangiogenic therapy with thalidomide in multiple myeloma「J」.Cancer Treat Rev,2000,26(5):351-362.6. Alexallian R, Weber D. Thalidomide for resistant and relapsing myeloma [ J ] . Simin Hematol, 2000,37(l Suppl 3):22-25.7. Peuckmann V, Fisch M, Bruera E, et al，Potential novel uses of thalidomide: focus on pallative care [ J ] . Drugs, 2000,60(2):273-292.8. Schreiber S, Ackermam J, Obermair A, et al, Multiple myelom with deletion of chromosome 13q is characterized by increased bone marrow neovascularization[ J ] . Br J Haematol, 2000,110(3):605-609.9. Juliusson G, Celsing F, Tursson I, et al. Frequent good partial remission from thalidomide including best response ever in patients with advanced refractory and relapased myeloma [ J ] . Br J Hematol, 2000, 109(1):89-96.

非霍奇金淋巴瘤是原发于淋巴组织的恶性肿瘤，是一组高度异质性的肿瘤，可原发或转移至全身任何器官导致出现相应器官受累的症状、体征，使临床表现多种多样、变化多端。20世纪60年代广泛采用Rappaport提出的单纯形态学分类。70年代随免疫学的发展和单克隆抗体技术的应用，出现了区分B淋巴细胞和T淋巴细胞来源的Lukes—Collins及Keil等免疫学分类。80年代为便于国际学术交流制定了工作分类（Working Formulation）。基于近10余年来非霍奇金淋巴瘤免疫学、细胞遗传学和临床研究取得的巨大进展提出了“修改的欧洲-美洲淋巴组织肿瘤分类（REAL分类）”（1994年），在此基础上由世界卫生组织邀请有关专家制定了“造血和淋巴组织肿瘤的世界卫生组织分类（WHO分类）”（1997年）。WHO分类的特点是强调根据非霍奇金淋巴瘤病理组织学、免疫学表型、细胞遗传学和临床表现、病程、原发部位诸特征将非霍奇金淋巴瘤界定为不同的疾病类型。新分类虽然类型繁多，但进一步阐明了非霍奇金淋巴瘤各疾病类型间的不同生物学和临床特点，使诊断和治疗可能区别对待，更具有针对性、更趋合理化、个体化，以提高疗效、改善预后。 非霍奇金淋巴瘤对放疗及化疗敏感，是可治愈性肿瘤，因此早期的诊断非常重要。对于特殊表现的非霍奇金淋巴瘤，临床表现多种多样应提高对本病的警觉，特殊表现的非霍奇金淋巴瘤诊断多为晚期，呈侵袭性病程，多有全身症状发热、盗汗及衰弱等，疗效差。非霍奇金淋巴瘤病理组织学特点1.病变部位正常淋巴组织结构全部或部分破坏：2.呈现大量单一异型淋巴细胞；3.异型淋巴细胞可浸润被膜及邻近正常组织；4.出现较多病理分裂相。活体组织病理学检查是非霍奇金淋巴瘤鉴别诊断及确诊的主要依据，必不可少。与造血系统肿瘤鉴别还需进行骨髓细胞学检查。目前本病的病理学诊断已发展为在传统的形态学基础上结合免疫学标志、细胞遗传学及基因标志的多指标综合诊断，从而提高诊断的正确率。