ATR-16综合征(OMIM:141750)是1986年被首次报道的一种罕见遗传综合征,地中海贫血、轻到中度的智力低下及面部畸形是其主要临床表现,其遗传病理是Chr16p亚端粒区缺失,此区域染色体拷贝数变异将会呈现智力/运动发育落后的临床表征。(智力运动发育相关基因如SOX8、TSC2)
排卵后7-9天连续两次孕酮低于10ng/ml,可能是黄体功能不全的一种表现,排卵后孕酮分泌不足导致子宫内膜的分泌转化不够,影响胚胎着床及生长,可导致不孕及反复流产。 目前对于黄体功能不全的治疗主要包括:促排卵、孕酮替代、HCG肌肉注射。 若有正常排卵的,可以首先选择排卵后口服地屈孕酮早晚各1片,服用半个月左右化验是否怀孕,若怀孕可继续服用,若没有则停药。
常规试管婴儿的流程: 1、准备双方证件:身份证、结婚证,计划生育证明或再生育证, 2、卵巢储备功能、精子质量及全身状态的评估, 3、夫妻双发携带证件签署知情同意书,,并将所有化验单原件提前交至收单处,自留复印件备份。 4、超促排卵治疗, 若行长方案,治疗周期在一月左右。 若行超长方案,前期药物治疗需2-6月不等,签字后促排卵周期在半个月左右可行取卵移植。 微刺激周期多从月经 2-4 天开始,约需 7-12 天不等。 5、取卵、取精, 6、精卵体外受精培养, 7、胚胎移植, 若因故不能行新鲜胚胎移植的患者,优质胚胎可行冷冻,一般休息 2 个月或按医嘱可行解冻胚胎移植。 8、移植后14天查血HCG, 9、移植后30天左右第一次B超确认是否有为宫内活胎, 10、移植后44天左右第二次B超确认是否有持续妊娠。 以上是试管婴儿常规流程。 宫腔内人工授精IUI一个治疗周期需 7-12 天左右,治疗费用约 2 千元左右。 体外受精-胚胎移植一个治疗周期需 1 个月左右,治疗费用约 2.5 万元左右。 术后若成功受孕,需进行保胎治疗 2 个月左右。 若行自然周期 IUI ,在女方月经周期 8-12 天来医院。 若行促排卵周期IUI,在女方月经周期的 2-4 天来医院。促排卵周期 IUI 一般需要 7-12 天,同时监测卵泡直径和性激素水平。若卵泡成熟,会提前一天通知。 IUI 助孕当日,夫妇双方带身份证,结婚证原件至手术室即可。术后给予保胎药物至 15-17 天,行尿妊娠试验检查,若成功受孕,继续药物保胎。若未孕,门诊就诊拟定下一步诊疗计划。 一般冻胚移植还是根据末次月经来计算预产期,月份加九或者减三,日期加七。
子宫输卵管碘油造影简介不孕症是育龄妇女的常见病,造成不孕的原因很多,输卵管阻塞或通而不畅是女性不孕的重要原因,约占 1/3。子宫输卵管造影是常用的检查输卵管通畅性的方法之一,它可以较准确地显示子宫输卵管情况。子宫输卵管造影简单易行,并发症少,能直接反映子宫位置形态及输卵管通畅情况,明确输卵管有无梗阻及梗阻的部位,为不孕症的诊断和治疗提供更加明确的指导,有重要的临床意义。子宫输卵管造影对其所需大型影像设备和技术要求较高,广泛开展受到一定限制。子宫输卵管碘油造影的操作子宫输卵管造影是通过导管向宫腔及输卵管注入造影剂,在X线摄片下与周围组织形成明显的对比,使管腔显影,从而了解子宫及输卵管腔道内情况。造影不但能提示输卵管是否通畅,阻塞的部位,还能观察子宫腔形态及盆腔粘连情况。此种检查比较安全、不需麻醉、无明显痛苦、能为病人所接受。子宫输卵管造影是通过导管向宫腔及输卵管注入造影剂,在X线摄片下与周围组织形成明显的对比,使管腔显影,从而了解子宫及输卵管腔道内情况。造影不但能提示输卵管是否通畅,阻塞的部位,还能观察子宫腔形态及盆腔粘连情况。此种检查比较安全、不需麻醉、无明显痛苦、能为病人所接受。子宫输卵管碘油造影检查注意事项发布时间:2013-01-18 在预约造影日早晨八点前,凭盖过预约章的影像学检查申请单至人工挂号窗口挂号(新大楼2楼开始挂号的时间为7:30;3-8楼开始挂号的时间为8:00),挂号序号就是当天检查的排队顺序; 挂完号后请别交费,请先至十楼介入科,医生需收取病历、检查申请单及挂号单后,安排统一交费及取药等事项;检查当天缴费后请查看发票,如有疑问先到十楼咨询,取药后药品不可退; 造影检查前禁止性生活及禁止阴道用药; 检查当日需正常吃早饭,请别空腹; 此检查费用为650元以内,刷卡、现金、医保都可以; 因检查人数较多,准备工作完善后按挂号顺序行造影检查,所以请检查当天准备充足的半天时间; 当天做完检查后,请详细阅读张贴在门上的检查后注意事项及病历上的提示,严格按照注意事项操作; 检查的第二天请务必于8:00直接到介入科复查(无需挂号、无需交费),9:00前可全部结束,复查时医生会告知具体取报告的时间和地点; 取报告后需要至门诊就诊,就诊需挂号,请勿提前取报告,请勿于正常工作时间之外取报告。请每位预约患者仔细阅读此注意事项,并按此执行,避免引起不必要的麻烦,若不明白时可当时咨询预约的工作人员。宫腔粘连的子宫输卵管造影特征(1)宫腔内可有一个或多个轮廓清晰,边缘锐利,形态异常,不规则的充盈缺损阴影,且不受注入造影剂的压力或量而改变。(2)常出现细网状的血管象,此因造影时注入碘油压力太大,因此碘油自剥离面进入子宫血管内所致。(3)子宫腔局部边缘不整齐。不孕症患者输卵管碘油造影预约流程为排除输卵管因素造成的不孕不育,我们一般选择子宫输卵管碘油造影检查。子宫输卵管碘油造影检查安排在月经干净3~7天时进行。此时的子宫内膜已修复且薄,手术出血少,感染率低,内膜损伤小。因女性生理周期的特殊性,我院输卵管造影实行预约制,我们会根据月经周期情况为患者安排造影时间。您只需在月经干净1~2天,禁同房,至我院普通妇科或生殖中心就诊,门诊医生会为您完善术前检查(妇科检查+白带检查),排除造影的禁忌症,开具造影检查申请单,然后您持单到新大楼十楼介入科预约即可。关于输卵管造影预约的说明发布时间:2017-01-16 管造影预约需在月经干净后,在门诊检查妇科检查和白带常规正常,医生开具申请单后到介入科预约登记。目前发现少数病人在月经来潮前到介入科预约,因造影前检查未完善导致白跑一趟,特给大家说明。目前介入科造影病人暂不存在登记满预约不上的情况,而造影检查跟每个人的月经周期有关,每人月经周期又不完全一致。最简单无误的办法就是月经一干净(1-2天)到普通妇科或生殖中心就诊,做妇科检查和白带常规(这两项检查需在月经干净后,上个周期的检查是无效的),检查没有问题,开申请单到介入科预约时间,一般约在1-2天后,甚至有可能当天能做到。子宫输卵管碘油造影适应症1、对宫颈管的检查:宫颈管有畸形或粘连,宫颈内口有无松弛及狭窄,特别是由结核感染或手术操作引起的宫颈管狭窄。2、对宫腔的检查:子宫畸形、发育异常,宫腔异物,宫腔粘连,宫内膜结核,宫腔内占位性病变,如息肉、粘膜下肌瘤等。3、对输卵管的检查:输卵管长度、走行方向、通畅情况及闭锁部位,输卵管内膜结核、慢性炎症等。还可用于观察输卵管栓塞术和输卵管再通手术的效果。子宫输卵管造影禁忌症1、 术前妇科检查提示有盆腔炎急性发作。2、 术前白带检查提示滴虫性阴道炎、念珠菌性阴道炎、细菌性阴道炎等。3、 造影检查当日发热,体温高于37.5℃。子宫输卵管造影造影剂的选择(碘油or碘水)目前临床上子宫输卵管造影造影剂一般有碘油和碘水,两者的区别主要是:碘水吸收较快,一般术后一个小时左右就可通过尿液排出体外,因此碘水造影需要在造影术后20分钟拍摄复查片,其缺点是弥散太过迅速,观察子宫和输卵管上的小细节不够清楚,目前一线临床已经应用的比较少。碘油黏滞度比较好,流速慢,因此特别适宜用于细小结构的显影,目前在临床上应用最广泛。其吸收也较慢,一般在术后三个月左右通过盆腔组织吸收。我院目前使用碘油作为输卵管造影的造影剂,有进口碘油和国产碘油之分,一般情况下使用的是进口的超液化碘油,其纯度高,不需要做过敏试验,但是进口药物涉及到,进口文件的时效以及国外药品公司的供货及海关审批等程序,再加上我院造影检查数量巨大,有时会出现供货紧张,这时会采用国产碘化油(该碘油为国家批准的口服补碘剂,安全可靠,国产碘油显影效果与进口碘油无异,只是因为溶剂纯度的问题,需要事先做过敏试验),对国产碘油过敏的患者会换用进口碘油。两种碘油显影效果没有明显差别,术后一个月可以开始试孕。问答之:子宫输卵管造影术前不需要空腹?发布时间:2013-11-01 一般我院造影的工作安排都是在上午,有时患者较多的需要中午拖班超过12点,空腹饥饿会加剧迷走神经兴奋,加上造影时对宫颈的牵拉,会引起如恶心干呕头晕等症状。所以我们建议患者朋友造影当天要吃早饭,可以清淡一些,量不宜多。问答之:子宫输卵管造影术后注意事项1. 术后禁性生活、禁盆浴(可正常淋浴)一个月。2. 按时口服抗生素(如头孢丙烯的服用方法为:一日两次 每次两片,检查当日为中午及晚饭后服药,次日为早晚各一次,每次两片,常规为饭后半小时服用,共服两盒)3. 保持外阴部清洁(日舒安或克痒舒洗液的使用方法为:每晚清洗外阴一次,每次用1、3瓶药液,加十倍的温水清洗外阴即可)4. 明早8点需至我科复查,8:00----8:30可全部结束,正常吃早餐,复查时医生会告知最早能取报告和造影胶片的时间及地点。请您必须来院复查,否则我们将会因为您的资料不齐全而无法出具报告和造影片。问答之:为何造影需要第二天复查 子宫输卵管造影通过透视下造影剂的显影来反映子宫位置形态及输卵管通畅情况,明确输卵管有无梗阻及梗阻的部位。对于造影结果的评估需要结合第二天的复查片(又称弥散片)来判断输卵管的蠕动情况以及盆腔组织间是否有粘连。因此,复查片必不可少,是造影检查的重要组成部分。第二天复查相对简单,无需再行插管,只要拍摄一张盆腔正位片即可,每人1分钟的时间。问答之:子宫输卵管造影术后腹部不适的情况说明有一部分患者在造影术后感到腹部不适,常来院咨询是不是术后引发了急性盆腔炎。造影患者在检查前已经在门诊完善术前检查,排除了阴道炎和急性盆腔炎症,因此术后引发盆腔急性炎症的可能很小。急性盆腔炎一般会有比较剧烈且持续的腹痛,伴发体温升高等症状。造影术后腹部不适,一般为间断性,偶然感觉盆腔内不适,无明显疼痛。多是由于造影是进入盆腔的造影剂,在吸收过程中引起的盆腔内组织刺激引起。一般不需要治疗,2-3月造影剂吸收后症状就自然消失了。问答之:子宫输卵管造影后阴道出血情况 输卵管造影检查需要进行宫腔内置管,不同患者宫颈状况不同,少部分患者因宫颈管狭窄、慢性宫颈炎或者操作时过分紧张难以配合医生操作,术后会有少量的阴道流血。出血一般会在7天之内止,量较少,一般不需要治疗,保持外阴清洁即可。如果出血时间超过7天或者出血量超过月经量,请及时来院就诊。子宫输卵管碘油造影取片及就诊相关问题发布时间:2013-01-18 由于我科碘油造影报告需严格审核后才可发出,有时发报告时间与我科门诊时间不完全吻合,给一些想取片后第一时间至我科就诊患者带来一些不便。复查当日医生会告知最早能取到造影报告的时间,晚于这个时间来取报告也是可以的,大家可以选择介入科门诊时间来取造影报告并就诊。问答之:造影取报告后门诊就诊的相关问题 子宫输卵管造影后的片子和报告需要经过严格的读片和审核,所以一般会有3-5天的时间。在造影第二天复查的时候医生会告知去报告的最早时间。在这个时间之后的所有正常上班时间都是可以取报告的。我们建议去报告后可先到介入科门诊就诊,在这里有我们专业的妇产介入科医生进行问诊读片和分诊,不孕症的病因很多,因此对症治疗就更加重要。妇产科介入医生能更好的起到分诊导流作用,告诉患者下一步应该做什么,有一些需要再到其他专科专家门诊就诊治疗的患者朋友也可以直接在介入门诊进行专家号预约,比较方便。 问答之:子宫输卵管造影术后为何需要禁性生活一月 子宫输卵管造影检查是一项侵入性检查,包含宫腔操作,术中对阴道壁的完整消毒,会暂时改变阴道内菌群分布和PH值,宫颈管插管也会暂时破坏原本起到防御作用的宫颈管粘液。所以术后会导致阴道环境的改变和防御能力的暂时下降,如果进行性生活感染各种炎症的机会会上升。 所以我们建议在进行造影的当月不能进行性生活,等到下一次月经干净后再开始试孕。来源:南京市妇幼保健院
Turner综合征 早在1922年,Rossle就注意到了身材矮小与卵巢发育不全相关,他将这种异常归类为“伴性侏儒”。Turner在1938年首先描述了7例身材矮小的妇女,性幼稚、蹼颈及肘外翻等多种症状,称Turner综合征。多数45,X胚胎在妊娠早期即死亡,新生婴儿的临床发生率为10.7/10万,估计占正常出生女婴的22.2/10万,占胚胎死亡的6.5%。Rosenfeld等建立了45,X综合征患者的诊断方法,并对患者的治疗管理提出了建议。 临床特点为身材矮小、生殖器与第二性征发育不良和一系列躯体的发育异常,智力发育程度不等,寿命与正常人相同。 对于Turner综合征,随着认识的深入,其核型由原来的45,X单体,又确认了多种不同染色体变异核型类型,也具备Turner综合征的特征表型。 1核型分布及发生率 (见图1,详细课件内容可参看若光医学中心公众号文:染色体原因与复发流产) 1、主要是染色体分离异常导致45,X turner的发生,其中父源X染色体更易丢失,高龄产妇不是发生此综合征的主要因素。一般在家族中是偶发的,还没有足够证据说明具有复发率。嵌合体胎儿也不能保证可存活至出生,但嵌合体存活的新生儿比例高于流产的45,X胎儿比例。 2、正常染色体核型为46,XX或46,XY,正如X染色体单体一样,第二条X染色体缺失可引起turner综合征,同样Y染色体缺失也会引起X染色体单体综合征。 3、可以看出,Turner综合征的核型异常可以分为以下几类: (1)经典型单体45,X,发生频率最高,占46%。 (2)各种嵌合体类型,占7%,上面病例二(45,X/46,XX)属于经典型嵌合体。 (3)Xq等臂染色体及环状X染色体类型,上面病例三[45,X/46,X,i(X)(q10)]属于嵌合型且为等臂染色体。 (4)X短臂缺失及Y染色体结构畸变类型。 (5)其他还有46,X,i(Xp),46,XX,del(Xp),46,X,idic(Xp)。 4、有统计报告认为,典型染色体核型45,X单体占比更高,可达60%。但该类患者有95%发生自然流产而被淘汰,仅少数存活出生,且有典型的表现。而嵌合体的存活率更高,但表现可以不典型,程度不等。 5、在临床常见的嵌合型有45,X/46,XX和i(Xq),症状可较轻,程度不等,部分可以有月经,极少数有青春期发育和自然月经,并可能有生育能力。但其自然流产率和死胎率极高,且30%活产子代患有染色体畸变,以45,X/46,XX和47,XXX或47,XY+21多见,包括Down综合征(21三体综合征)、脊柱裂和先天性心脏病等。(有关Down综合征可参看若光医学中心公众号文:染色体原因与复发流产)。 (1)一般嵌合体的临床表现受到45,X以外细胞系的影响;45,X/46,XX嵌合体的症状因有正常细胞系而有所减轻。 (2)有Y染色体的嵌合体可能表现出男性化的特征,或外生殖器性别不明。 (3)46,X,i(Xq)的患者缺少的是X染色体短臂,他们具有典型的身材矮小症状。 (4)身材矮小是由于矮小身材同源框(short stature homeobox,SHOX)的编码基因SHOX缺失引起的,而它正是位于X染色体短臂的基因。 (5)卵巢发育不全及不育则更多与X染色体长臂单体或缺失有关。 (6)X染色体短臂保留而长臂缺失的46,X,idic(Xp)和46,XX,del(Xq)患者,有卵巢和原发性闭经,但无身材矮小和其他各种本综合征症状。 (7)单着丝粒i(Xp)类型不能存活,临床所见的i(Xp)都是假双单着丝粒和含有XIST基因的部分Xq。等臂双着丝粒Yq在细胞分裂中不稳定而容易丢失,因而常与45,X细胞系形成嵌合型。 (8)对于嵌合型的turner综合征患者,我们应向奇迹发生的方向努力,应用人工周期治疗,甚至可能生育,如妊娠了,产前诊断一定要做好。 2产前超声诊断的可见异常 (见图2,详细课件内容可参看若光医学中心公众号文:染色体原因与复发流产) Turner综合征在产前超声诊断中的征象: (1)在孕早期超声可以看到NT值超标,NT值作为超声软指标,在turner综合征中诊断阳性率高。 (2)颈部淋巴管囊肿,可以在孕早期出现。NT值增加与淋巴管囊肿可以存在关联性。 (3)在孕早期的胎儿水肿、胎死宫内,turner综合征是常见异常。出生后婴儿期可见脚及手背部淋巴水肿(是由于浅表淋巴管发育不良)。 (4)小头畸形、侧脑室增宽,是征象之一。 (5)胎儿宫内发育迟缓、长骨短均为征象之一。 (6)可出现心脏缺陷,如部分主动脉根部膨大或夹层或瘤,多见主动脉狭窄,其他有二尖型主动脉瓣、二尖瓣脱垂等。 (7)肾脏畸形可见,如马蹄肾、单侧盆腔游走肾、肾旋转异常和肾积水等。 (8)第四掌(趾)骨短小、肘外翻、蹼颈、盾胸,虽是典型征象,但产前超声不易发现。第四掌(趾)骨短小有可能在典型病例中仔细的超声筛查发现。 3临床表现 (见图3,详细课件内容可参看若光医学中心公众号文:染色体原因与复发流产) Turner作为一个综合征,多种核型各有不同,很少能有一个患者出现全部的躯体及其他异常,病例临床表现并不齐同。一些嵌合型的临床表现甚至较隐匿,极少数可接近正常。嵌合型(XX/X嵌合,不同程度男性生殖器的XY/X嵌合)患者,或1条X染色体部分缺失和(或)等臂的患者,一般畸形程度较轻。 1、常见异常 无论何种Turner综合征核型,均有身材矮小和性腺发育不全的特征。 由于儿童期性腺发育不全不明显,所以女孩如有任何不明原因的身材矮小,如果其临床表型与Turner综合征有相似之处,都应进行染色体检查。 任何女性13岁时胸部仍未发育、发育停滞或有原发性或继发性闭经同时伴有促卵泡生成素(FSH)升高,均应做染色体核型分析。 (1)生长:出生时即身材矮小,有肥胖趋势。 (2)生活表现:平均智商约90,行为智商得分常低于语言得分。尽管早期发育正常,但常有运动功能发育延迟的现象,协调性差。特定的神经心理学缺陷如下:空间-视觉加工能力缺乏,例如驾驶障碍;社交认知缺乏,如不能察觉细微的社交暗示;解决非语言性问题有障碍,如数学问题;精神性运动障碍,如动作笨拙;青少年患者缺乏自尊,有抑郁表现。 (3)性腺:卵巢未发育或发育不全,缺乏生殖能力(90+%); (4)淋巴管:先天性淋巴水肿,任何年龄都可见指(趾)背部有残留水肿(80+%),与早期应用生长激素和(或)雌激素治疗有关。 (5)胸部:胸宽、乳间距宽;乳头发育不全、乳头内陷,或二者兼有(80+%);轻度漏斗胸。 (6)耳:耳异常,耳常突出(80+%)。 (7)面部:上颌(腭)窄(80+%)、下颌小(70+%)、内眦赘皮(40+%)。 (8)颈:颈后发际低、颈短(80+%)、蹼颈(80+%)。 (9)四肢:肘外翻或其他肘部畸形(70+%),膝部异常,如胫骨内侧外生骨赘(60+%)。 (10)其他骨骼:骨发育不全、骨小梁粗糙,特别在长骨干骺端(50+%);髋脱位。 (11)指甲:窄而高凸,指甲深陷(70+%)。 (12)皮肤:过多色素沉着痣(50+%),掌中轴三叉点远侧(40+%);皮肤松弛,特别是婴儿的颈部皮肤;易形成蟹状肿。 (13)肾脏:易发马蹄形肾、双肾盂或肾盂裂,以及其他一些小的改变。 (14)心脏:心脏缺陷,主要是动脉瓣二尖瓣破裂(30%)、主动脉狭窄(10%)、主动脉瓣狭窄、二尖瓣脱垂,生命晚期有主动脉裂。 (15)中枢神经系统:听觉损伤(50+%)。 (16)45,X/46,XY嵌合体的女性患者可出现外生殖器两性异常,其中包括小阴茎、尿道下裂、腹腔隐睾等,并可能发生性腺胚细胞瘤,发生率为15%~20%。这类患者需要确认是否存在Y染色体的结构畸变,有畸变时归为Turner综合征,无畸变时则归为混合性性发育不全(MGD)诊断。 2、偶发异常 (1)骨骼:桡骨至腕骨呈三角状异常,Madelung畸形,小指中节指骨短,第3~5掌和(或)跖骨短;脊柱侧凸、驼背、脊柱裂、椎骨融合、颈肋;蝶鞍异常。 Madelung畸形 是桡骨远端骨骺掌尺侧部分的一种畸形,桡骨远端关节面向掌侧和尺侧进行性倾斜,伴有尺骨远端背侧半脱位。1855年Malgaigne第一次描述这种畸形,随后1878年Madelung也有报告。虽然这种畸形的绝大多数直到大龄儿童或青春期才出现,但仍认为这是一种先天性畸形。 Vender和Watson将Madelung畸形和Madelung样畸形分为四类:创伤后;发育不良性(软骨发育不良或骨干续连症);遗传性(如Turner综合征);特发性。 继发性畸形通常可以鉴别,其特点是没有适当的物理检查可以发现,单侧性,腕部畸形不严重,有重复损伤或劳损病史。 骨干续连症 骨干续连症(diaphyseal aclasis)是一种软骨的发育障碍。表现为多发性外生骨疣及干骺端畸形,故亦称干骺端发育不良(metaphysialaclasis)。Jaffe将其定名为遗传性多发性骨疣,亦有人称之为骨软骨瘤病(osteochondromatosis)。 (2)眼:上睑下垂(16%)、斜视、弱视、蓝巩膜、白内障。 (3)中枢神经系统:智力障碍;胼胝体、膝状体发育不全或面积减少,脑桥、第VI和VII小脑蚓体叶发育不全或面积减少,第四脑室面积增大。 (4)其他:血管瘤,偶有小肠血管瘤;手臂体毛长;特发性高血压;糖尿病;溃疡性大肠炎;乳糜泻;Crohn病;原发性甲状腺功能减退(10%~30%);胼胝体发育不良;肺动脉回流部分异常;左心发育不良;上腔静脉左位。 Crohn病 Crohn病(克罗恩病)是一种原因不明的肠道炎症性疾病,在胃肠道的任何部位均可发生,但好发于末端回肠和右半结肠。此病和慢性非特异性溃疡性结肠炎两者统称为炎症性肠病(IBD)。临床表现为腹痛、腹泻、肠梗阻,伴有发热、营养障碍等肠外表现。病程多迁延,反复发作,不易根治。此病又称局限性肠炎、局限性回肠炎、节段性肠炎和肉芽肿性肠炎。 病因不明,可能与感染、遗传、体液免疫和细胞免疫有一定关系。 4自然病史 (1)在婴儿早期,先天性的淋巴水肿已经消退,仅在手指和脚趾背面留有水肿,生长激素或雌激素替代疗法可能会再次诱发淋巴水肿。 (2)出生时皮肤松弛,特别在颈后部,多余皮肤或翼状颈皮。 (3)出生时即身材矮小,平均出生体重为2900g。出生至3岁生长速度正常,但骨骼成熟延迟。 (4)3~12岁骨龄生长正常,但长高速度降低。12岁之后生长速度下降,骨龄生长减慢,重量相对增加。 (5)未经治疗的turner综合征妇女平均最终身高为143cm,比普通妇女平均身高低20cm。研究已证实,对于身材矮小,注射生长激素和低剂量雌激素,最终身高可以提高至接近正常女性,低剂量雌激素治疗不影响最终身高。年龄低,骨龄/年龄比率低,体重基线低和治疗开始时身高基线高均是影响治疗效果的因素。 (6)对45,X流产的胎儿研究发现,早期胎儿的卵巢发育基本正常,但通常不产生初级卵泡,且卵巢迅速退化,大部分患者至青春期时卵巢基本上已无功能。 (7)但有10%~20%的患者有自发的成熟发育,且2%~5%的患者有短暂的自然月经,至少有一些45,X的患者可生育。 (8)在8岁至青春期时,应告诉这些患者,她们的卵巢可能发育不全,应考虑以后收养小孩并在青春期时服用一些作用类似雌激素的药物。在12岁之前的治疗可能会影响最终的身高,应在13~14岁时开始应用雌激素替代治疗。 (9)还未见先天性心脏缺陷引起早期夭折的病例。已有病例表明,成年发生主动脉裂的风险较大,动脉根部扩张发生率介于8%~42%之间。因此,患病妇女即使心电图正常,也应每5年做1次超声心动图,心电图异常的患者应每年检查。 (10)已报道的继发于糖尿病的疾病有高血压、心脏局部缺血、卒中。一些常出现的肾脏异常对健康影响不大。有报道认为,随着年龄的增加,骨质疏松、自身免疫性甲状腺疾病和慢性肝病的发病风险增大。 (11)在学龄前应考虑选择整容术来改善外貌,如治疗内眦赘皮、外耳突出和蹼颈,但要考虑治疗可能会增加蟹状肿的形成。 (12)相关文献认为,约6%的turner综合征妇女是45X/46,XY嵌合体。这些患者性腺胚细胞瘤的几率较大,可考虑在儿童期进行手术去除性腺。由于这类患者的临床表征可以符合Turner综合征,因此有些文献将45X/46,XY嵌合体归为Turner综合征。但严格来讲,如上述常见异常(16)条所述,应该更加清晰诊断,即需要确认是否存在Y染色体的结构畸变,有畸变时归为Turner综合征,无畸变时则归为混合性性发育不全(MGD)。 (13)如果患儿智力低下,应检查性染色体以外的其他染色体是否有异常。例如,X常染色体易位的患者易出现智力低下,1条小的环状X染色体患者也常有智力障碍。 5需注意的问题 从白细胞培养中分离出45,X染色体核型并不能确保嵌合体性腺细胞中不存在嵌合性XY核型。已有实验采用PCR方法发现,在3%~4%的45,X患者中检测出来自Y染色体的DNA片段。 (1)嵌合体性腺细胞中存在Y染色体者,特别易发生性腺肿瘤。因此,对turner综合征患者每年都必须进行盆腔检查,以便及时筛查出早期附件包块。(如上述自然病史12条)。 (2)turner综合征患者未经外源性雌激素治疗,但又出现了乳房发育或阴毛生长,则应注意检查是否存在性腺母细胞瘤或无性细胞瘤。 (3)所有turner综合征患者出现异性性征时,均应仔细检查。 6诊断与鉴别 1、产前诊断 (1)超声影像:相关指标征象具有特征性(已如前述)。 (2)分子诊断:绒毛或羊水穿刺、脐血穿刺等产前诊断核型分析即可明确。 (3)生化指标:伴水囊瘤的turner综合征患者孕中期的抑制素A和HCG水平升高,孕酮明显升高,可达2.11MOM,而不伴水囊瘤时抑制素A和HCG水平降低,孕酮则为0.90MOM。 2、临床诊断 (1)临床表现 如发现女婴出生时身材矮小,手、足背水肿,蹼颈以及后发际低,应高度怀疑turner综合征。 成年女性常以原发性闭经及不孕,或少数以继发闭经就诊。智力表现多正常。根据身材矮小、蹼颈、胸平而宽、乳头间距增宽、第二性征发育不良、闭经、不孕和卵巢发育不良等典型临床症状,对本病进行临床诊断并不困难。 (2)实验室及分子诊断 促性腺激素水平升高,雌激素水平低下。外周血核型分析即可明确,FISH和PCR可对隐蔽的或低水平的45,X/46,XX嵌合体进行诊断。 3、鉴别 (1)Noonan综合征 为常染色体显性遗传,多数具有Turner综合征的体形特征,但心脏异常情况不同。Noonan综合征患者肺动脉狭窄多见,而Turner综合征主动脉狭窄多见。Noonan综合征的女性和男性均具备正常染色体核型和性腺功能,具有生育能力,但与同龄儿童比较,智力迟钝、痴呆明显。(有关Noonan综合征的具体知识,可参看若光医学中心公众号文:染色体原因与复发流产) (2)混合性性发育不全(mixed gonadal dysgenesis,MGD) MGD系指一侧为发育不良的睾丸或正常睾丸,另一侧为未分化的生殖腺、生殖腺呈索状痕迹或缺如。其染色体核型为45,X与另含有一个完整Y的嵌合型,以45,X/46,XY多见,其他如45,X/47,XYY和45,X/46,XY/47,XXY亦有报道,如Y染色体有畸变时则归为Turner综合征。 不少MGD患者有Turner综合征的躯体特征表现和躯体畸形,如身体矮小、肘外翻和肾脏畸形等。出生时多以女婴抚养,但至青春期往往出现男性化表现而就诊,女性化者极少。若出现女性化时,应考虑为生殖腺分泌雌激素肿瘤所致。检查患者外生殖器呈两性畸形,表现为小阴茎、尿道下裂、睾丸常下降不全,或表现为阴蒂肥大、大阴唇不同程度融合。睾丸侧有输精管,未分化生殖腺侧有输卵管及发育不良的子宫和阴道。 患者血浆促性腺激素(FSH)水平升高,睾酮(T)水平低。 该类患者性腺发生恶性肿瘤的概率高达20%~30%,包括性腺胚细胞瘤,精原细胞瘤和原位癌,且发生年龄可能很小,主张早期行预防性切除条索状性腺和发育不全的睾丸。如睾丸位于阴囊内,且功能正常,可不切除,但要密切随访观察。 作为女性抚养者,应行阴蒂成形术和阴道成形术,青春期给予雌激素替代治疗。作为男性抚养者,切除子宫和输卵管,行阴囊成形术并修补尿道下裂,青春期给予雄激素替代治疗。 7治疗 1、早期治疗 一旦确认,应对Turner综合征患者进行全面检查,及时进行相关治疗。治疗目的是增加身高,刺激乳房与生殖器官发育,保证患儿心理健康。但是,我国的Turner综合征患者多数等到成年之后有主诉就诊时才发现。这样就错失了许多机会,生存的质量也会受一定影响。早诊治对身高、性征等会更有益处,精神心理的不良影响也大为减小。 2、维持治疗 (1)生长激素 Rosenfeld等对70例生长激素(Growth Hormone,GH)激发性刺激有正常反应的4.7~12.4岁的患者进行研究,每周3次GH 0.125mg/kg皮下注射,3年后改为每天接受GH治疗,但每周0.375mg/kg的剂量未改变。完成治疗的患者平均身高为151.7cm,超过预计身高和同期对照平均身高9cm。单独的GH治疗开始足够早时,大多数女孩会从中受益,一些会达到正常女性的最终身高。根据患者对常规剂量的反应,采用个体化的GH剂量非常重要。在身高低于生长曲线的第5个百分位数以下开始使用(一般从2~4岁开始),一直治疗到骨骼年龄为14岁且生长速度每年低于2.5cm为止。生长激素治疗的效果与年龄成反比,而与使用剂量、注射频率及父母身高成正比,即治疗年龄越小、每日注射、父母越高则效果越好。治疗过程中个别患儿T4水平降低,T3及TSH正常,临床无甲状腺功能减低症状,给予优甲乐口服后,T4水平即恢复正常。 (2)雄激素 用雄激素促进身高,应在8岁以后骨骺闭合前使用。苯丙酸诺龙25mg肌肉注射,每两周1次,3~6个月,停药半年,骨骺未闭合可重复治疗。 (3)雌激素 雌激素的应用时间非常关键,因其容易引起生长板的早期闭合,从而限制骨的生长,抑制生长潜能,一般在12岁之前不用,最好在14岁后应用。一般先促进身高,待骨骺闭合或骨龄达12岁以上时,再用雌激素使女性第二性征和生殖器发育。应从小剂量开始,3~6个月后逐渐加量,以后可根据生殖器与第二性征发育情况,用雌、孕激素周期序贯疗法。月经形成一方面对患者是心理安慰,另一方面由于子宫内膜定期脱落,可预防内膜癌发生。另外雌激素治疗还有利于性生活。方案选择有多种,如芬吗通(1/10)方案较好。 如果确认时骨龄接近12岁,则宜推迟雌激素替代治疗,而先用基因重组人生长激素(rhGH)治疗,每日0.15U/kg皮下注射,可使患者身高明显增长。如合并口服司坦唑醇(stanozolol,康力龙,17β-羟基-17α-甲基雄甾烷醇[3,2-c]吡唑),每日25~50μg/kg,则效果更显著。用药期间应定期检测甲状腺功能和骨龄发育情况。当患儿骨龄达12岁以上时即可给予口服小剂量雌激素诱导青春发育。 (4)雌激素+雄激素 骨的形成需要雌、雄两种激素的作用。近年来北京协和医院用利维爱(7-甲基异炔诺酮)治疗Turner综合征患者,取得肯定的身高增长效果。采用隔日或每日口服1.25mg利维爱,治疗24~36个月后的身高增长6.5~12.5cm,平均增长9.6±2.7cm。研究发现青春期前期少量雌激素对生长激素(GH)分泌及清除有刺激作用,并且雌激素对GH分泌活性的调节是剂量依赖性,低剂量刺激肝产生胰岛素样生长因子I(insulin-like growth factor I,IGF-I),而高剂量抑制其生成。IGF-I可促进体外培养的多种细胞增殖,促进蛋白质和DNA合成。雄激素在围青春期也对垂体分泌GH有刺激作用。利维爱具有雌、孕、雄3种激素活性,雌、雄激素活性比例与启动青春期发育所需相符,其良好的治疗效果,可能是从某种程度上模拟了青春期启动时的激素改变,或通过其雄激素和雌激素作用刺激GH的产生和分泌,进而通过IGF-I作用于骨而发挥其促生长作用,其真正机制尚不清楚。将开始使用利维爱治疗的时间提前,从8~9岁开始,并延长治疗的时间直到骨骺闭合,有可能提高最终的身高,但仍需要前瞻性的随机对照研究证明。 (5)血钙补偿疗法 Turner综合征患者需要长期激素替代治疗,并需要长期随诊观察是否可以纠正骨质疏松,必要时加用其他治疗骨质疏松的药物,如二磷酸盐、选择性雌激素受体调节剂等。 (6)孕激素 Turner综合征患者的治疗,因为不能使条索状性腺再发育,故只能用雌激素替代治疗以促进乳腺、外阴、阴道及子宫发育。当乳腺发育后可给予雌孕激素周期序贯治疗,维持女性第二性征,并人工模拟月经周期。 (7)手术治疗 若阴道狭窄僵硬,可行阴道扩张,必要时行阴道成形术。对于躯体畸形的矫正,可联合外科医生综合考虑手术时机。 转自若光医学中心
Dandy–Walker综合征又称Dandy–Walker畸形、第四脑室孔闭塞综合征、非交通性脑积水,表现为一系列颅后窝的异常,包括第四脑室及小脑延髓池扩张,小脑蚓部全部缺失或部分缺失,部分患者存在侧脑室扩张。其相关异常包括变异型Dandy-Walker和单纯小脑延髓池扩张。本病的发病率约为1/30000,是4%-12%胎儿脑积水的原因。 病因 Dandy–Walker畸形的病因是多样化和非特异性的,包括隐性遗传综合征如Meckel-Gruber综合征和Walker-Warburg综合征,以及染色体异常如13-三体综合征、18-三体综合征等,也可以是某些致畸因素如酒精、糖尿病、风疹病毒、巨细胞病毒等所致。 病理 第四脑室中间孔或侧孔被先天性纤维网、纤维带或囊肿所闭塞,枕大池被先天性脑脊膜膨出、小脑异位或脑膜感染粘连所阻塞,以及颅后窝中线肿瘤可造成程度不同的脑积水。第四脑室的囊性扩张,向后突入小脑延髓池,形成一个增大的小脑延髓池。另一方面向上压迫小脑蚓部,造成小脑蚓部完全或部分缺失,其中部分缺失者以下蚓部缺失为多见。同时由于脑脊液通路受阻,有不同程度的侧脑室扩张。目前部分学者研究发现,部分Dandy–Walker畸形患儿在解剖上没有发现第四脑室正中孔或侧孔的闭锁,所以提出导致该异常的原因在于侧脑室和第三脑室产生的脑脊液与第四脑室的脑脊液通路之间相对的失平衡引起。也有学者认为是第四脑室的顶在形成过程中的异常所致。 Dandy–Walker畸形可能是一组中线结构缺陷,由于在这些中线结构异常中,约18%的病例合并Dandy–Walker畸形。所以,有人认为应该将其归类于全前脑、胼胝体缺失等中线结构异常。 分型 临床表现 Dandy-Walker畸形虽然有时产前并未见有脑积水,但是产后常可出现程度不一的脑积水,多于生后六个月内出现脑积水症状和颅压增高症状,亦可伴有小脑症状和颅神经麻痹症状。后天梗阻性多见于颅后窝肿瘤,表现为进行性颅压增高症状、小脑症状和颅神经损害症状。CT可见第四脑室以上脑室系统对称性扩大、脑水肿和颅后窝占位征象。 典型的Dandy–Walker畸形主要临床表现有:脑积水、颅压增高、小脑性共济失调、神经麻痹、智力低下、头部不能竖起、坐立困难、痉挛性脑瘫、癫痫发作。严重者可出现痉挛状态、双侧病理征阳性,还可因压迫延髓呼吸中枢导致呼吸衰竭而死亡。 变异型和小脑延髓池增大,临床表现并不明确,如不合并有其他畸形,一般预后良好。 超声表现 1、 第四脑室扩张 第四脑室是延髓、脑桥、小脑之间的腔隙,向上与中脑导水管相通,向下经正中孔和两侧孔与蛛网膜下腔相通。在颅脑的斜切面上,小脑前方可显示一菱形的第四脑室,此时可测量第四脑室宽度。有研究显示,第四脑室在孕中期显示最清晰,平均前后径约3.5 ±1.3mm,平均宽度为3.9±1.7mm。另有研究认为在孕早期单独存在第四脑室扩张可能是一种良性、暂时性现象,而孕晚期仍然存在的扩张并非正常。 2、 小脑蚓部缺失 小脑蚓部为连接两小脑半球的回声偏高结构,如蚓部未显示,小脑半球分开,则超声诊断小脑蚓部缺失明确,但小脑蚓部较小,超声无法分开上下蚓部,因此诊断小脑蚓部部分缺失或下蚓部缺失较困难。 3、 小脑延髓池扩张 在胎儿头颅斜切面上,测量小脑蚓部至颅骨内侧缘之间的距离,大于10mm即为小脑延髓池扩张,单纯的小脑延髓池扩张,绝大部分为一正常变异,仅小部分与染色体异常有关。 4、 侧脑室扩张 部分患者可见侧脑室扩张。 5、合并异常 50%~70%的Dandy–Walker畸形患者合并其他异常,常见的有:胼胝体缺失、全前脑、脑膨出、多囊肾、唇腭裂、心脏畸形(心内膜垫缺损)等。染色体异常包括13、18-三体和Turner综合征。有学者研究表明,存在小脑蚓部部分缺失但不合并侧脑室扩张的患者,染色体异常的可能性较高,不合并其他异常的患者染色体异常的可能性较低。 产前诊断 迄今为止,诊断胎儿后颅窝增大和Dandy-Walker变异的标准尚未明确建立。当后颅窝大于10mm时,可疑后颅窝增大。当发现第四脑室和后颅窝有窄窄的交通时,可疑Dandy-Walker变异。 在早孕期及中孕早期做阴道超声检查(尤其是阴道四维彩超),使Dandy–Walker畸形的诊断率获得大大提高。虽然有报道称妊娠13-15周就可发现本病异常声像图表现,但由于16周前正常胎儿也能观察到后颅窝池与第四脑室相通的现象,直至妊娠16周后这条通道才被渐渐发育的小脑蚓部所充填而变窄、消失。所以,16周前诊断本病需十分慎重,建议18周或更晚时进行复查。即使是在中孕和晚孕时,扫描的角度太过倾斜也会造成后颅窝过大甚至蚓部缺损的假象。除了后颅窝及侧脑室异常改变外,约50%-68%的病例还合并有其他部位的中枢神经系统异常和中枢神经系统以外的异常改变。这些异常包括:胼胝体缺失、脂肪瘤、中脑导水管狭窄、小头畸形、脑膨出、非特异性脑回畸形、多囊肾、心脏室间隔缺损、面部畸形和多指趾等。 典型的Dandy-Walker由于异常明显,诊断不难,基于目前的证据和经验,产前超声表现有: (1)完全性或部分性小脑蚓部缺失; (2)第四脑室扩张及后颅窝囊肿,且两者互相贯通,后颅窝池大于等于10mm; (3)双小脑半球分开; (4)侧脑室扩张:产前约有20%的患儿有侧脑室扩张(>10mm),产后脑积水进行性加重,一岁前78%的病例有脑积水。脑积水的严重程度与后颅窝囊肿的大小、蚓部缺失的多少不一定成正比。后颅窝囊肿可大可小,较大的后颅窝囊肿可将小脑推向小脑幕,小脑幕抬高,双小脑半球极度分开。小脑蚓部部分缺失者多表现为下蚓部缺失,作小脑上部横切时仍可见有部分蚓部回声显示。 对于变异型或一些不典型,甚至一些产前症状不明显,而产后才会表现相关症状的病例,诊断并不容易。日常工作中我们遇到的典型Dandy-Walker并不多,大部分都是相对较小的异常,尤其是小脑蚓部部分缺失的诊断无明确标准,假阳性率和假阴性率都很高,因此变异型的Dandy-Walker产前诊断困难,应谨慎。 鉴别诊断 在正常的中晚孕胎儿,一个不正确的切面可造成小脑蚓部缺失、小脑延髓池扩张的假象,因此一定要注意检查切面是否过斜,造成假阳性。主要与其他非交通性脑积水鉴别。 1、 先天发育异常(congenital aplasia) 包括第四脑室中孔或侧孔闭塞或第四脑室内囊肿形成。此症脑积水征象多于婴幼儿期即可出现,表现为头颅进行性增大,囟门晚闭或扩大,骨缝分离,患者表现为哭闹、烦躁不安,甚至惊厥抽搐等。单从CT图像上很难区分是室孔亦或囊肿闭塞,需依赖脑室造影鉴别。前者为脑室内均匀充盈造影剂,后者囊肿内无造影剂进入而呈充盈缺损状。无论何种闭塞所致,均应及早手术为宜。 2、 第四脑室囊虫闭塞 多发脑囊虫病易于诊断,脑室型单发者诊断困难。第四脑室囊虫多呈囊状,其与第四脑室先天囊肿形成鉴别困难。但前者多有“米猪肉”食用史和绦虫节片排出史,血HIA多为阳性,抗囊虫治疗后脑积水可缓解或消失。 3、 颅后窝肿瘤 中线肿瘤脑积水发生较早,以髓母细胞瘤、血管网状细胞瘤及室管膜乳头状瘤多见。小脑半球及桥小脑角肿瘤脑积水于晚期出现,除有脑水肿表现外,尚有小脑症状和颅神经麻痹症状,第四脑室受压移位或闭塞。 4、 中脑导水管畸形或炎性粘连 仅见第三脑室和侧脑室扩张,而第四脑室正常。交通性脑积水脑室、基底池和蛛网膜下腔均扩大。 转自 王若光 李荔
2015年胎儿先天性心脏病诊断及围产期管理专家共识中华医学会儿科学分会心血管学组 中国医师协会儿科医师分会先天性心脏病专家委员会 《中华儿科杂志》编辑委员会先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)主要指胚胎发育早期(孕8—12周)心脏及大血管形成障碍,或出生后应关闭的通道未能闭合而引起的心脏及大血管的局部解剖结构异常。国家卫生部“中国出生缺陷防治报告(2012)”指出CHD居出生缺陷首位,占所有检测发现病例的26.7%(2011年),我国每年新增CHD患儿超过13万例。若将宫内死亡、 终止妊娠及死产的胎儿计算在内,胎儿CHD的发生率将更高。20世纪90年代至今,大量临床流行病学资料显示,CHD早期诊断有利于优生优育,早期干预可以显著改善新生儿CHD的预后。提高CHD的产前诊断质量,给予孕妇合理的产前咨询和产科管理,具有重要的临床价值和深远的社会意义。 本共识从我国胎儿CHD的诊断及治疗现状出发,结合国外该领域的标准及指南,经多中心多学科专家讨论,就胎儿CHD的诊断方法、产前咨询及随访、围产期管理等方面达成共识,以期进一步规范我国胎儿期CHD的诊断及围产期管理。 一、我国胎儿CHD的诊治现状 目前在我国大部分地区,胎儿心脏产前筛查已经成为妊娠期常规检查,随着筛查的切面从单一四腔心切面增加至6个切面,以及相关技术人员培训的成熟,胎儿期CHD尤其是复杂CHD的检出率越来越高。对胎儿心脏畸形产前诊断的目的之一是检出预后差或难以治疗的复杂心脏畸形,以减轻个人、家庭及社会的负担。但这是一个严肃而科学的问题,应当严格规范。大部分胎儿CHD在系统产前超声Ⅲ级检查中由产科超声医生诊断,由于CHD病种繁多,复杂畸形种类多,严重程度跨度大,往往与遗传性疾病或心外畸形伴发,或是某些综合征的部分表现,检出后应如何应对,需要儿科心血管医师的参与,这有助于科学合理解决CHD的胎儿期进展、生后治疗方式及预后、随访等问题。超声诊断医师、产科医师、儿科心血管医师、新生儿医师、遗传咨询医师等组成的多学科联合会诊将是胎儿CHD围产期管理最理想的方式。 二、胎儿CHD的高危因素 来自母体、胎儿和家族三个方面的高危因素均可能导致胎儿CHD的发生。 (一)母体因素 1.孕早期有服用可疑致畸药物史(如避孕药、解热镇痛药、抗惊厥药、外源性雌激素及其类似物、 血管紧张素转化酶抑制剂、糖皮质激素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂等)。 .孕期内曾接触可疑致畸物质(如放射线、同位素、有机溶剂等)。 .孕妇患有感染性疾病(如孕早期TORCH感染,包括弓形体、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等),代谢性疾病(如糖尿病、未控制的苯丙酮尿症等),结缔组织病(如系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎等)等。 4.孕妇高龄(≥35岁)。 5.采用辅助生育技术。 (二)胎儿因素 1.超声筛查提示可疑胎儿心脏畸形。 2.心率或心律可疑异常,房室传导阻滞导致的部分心动过缓。 3.胎儿心脏以外器官畸形或血管异常,如结构异常(脑积水、肾脏疾患),单脐动脉,异常静脉导管血流。 4.胎儿染色体异常:13-三体胎儿伴发CHD的几率高达84%。21-三体(唐氏综合征)伴发CHD 的发生率为50%。 5.颈项透明层(NT)增厚。 6.胎儿非免疫性水肿。 7.多胎或双胎妊娠(双胎输血综合征及无心双胎畸形等)。 8.羊水过多或过少,胎儿宫内发育迟缓。 (三)家族因素 1.母亲既往有CHD胎儿或患儿妊娠史。 2.胎儿一级亲属(父亲、母亲或同胞)患有CHD。 3.某些遗传综合征家族史:结节性硬化症、 Noonan综合征、DiGeorge综合征、22q11缺失、 Alagille综合征、Williams综合征、Holt-Oram综合征、 Ellis-van Creveld综合征等。 三、胎儿CHD的诊断方法及其价值 胎儿超声心动图是目前诊断CHD的最主要方法,胎儿心脏核磁共振成像(MRI)在部分情况下可提供对超声心动图的补充信息。 (一)胎儿超声心动图 1.概述:自20世纪80年代初开始,超声心动图技术应用于CHD的产前诊断,近30年来这一技术得到巨大的推广和发展。胎儿超声心动图的无创伤性、无致畸作用及良好的可重复性使其成为产前CHD诊断的首选方法。胎儿超声心动图检查应该遵循“ALARA”(as low as reasonably acceptable)的原则,即使用能完成该检查的最小超声能量。 选择恰当的超声探头及超声部位,可以获得较为理想的声窗,完成多数孕16~40周的胎儿心脏超声检查。妊娠18~22周是进行胎儿心脏超声检查的最佳时机。妊娠30周以后因羊水减少、胎儿活动受限等因素影响,检查有一定困难。对患病风险极高的妊娠如NT>3.5 mm或染色体异常,首次胎儿超声心动图可以提前到孕12~14周,但是此时难以对心脏结构和功能做出全面评价,往往需要在孕22周进行复查。 2.产科筛查性胎儿超声心动图检查及其价值: 有相当比例的胎儿CHD发生于无任何高危因素的妊娠,因此对于每一个胎儿都应选择恰当的孕周进行心脏超声筛查,目前在国内大部分地区都可以做到孕中期常规行系统产前超声检查(Ⅲ级),其中包括心脏畸形的筛查。胎儿心脏畸形超声筛查切面的研究及临床应用经历了两个阶段。20世纪80至90年代,仅需显示四腔心切面,然而在随后的研究中发现,四腔心切面由于不能显示心室大动脉的连接,对于CHD尤其是圆锥动脉干畸形,漏误诊率较高。Achiron等及Bromley等的研究均报道单独心脏四腔切面检查,检出CHD敏感度较低,经增加心室流出道切面后明显提高。因此,20世纪90年代后期增加了心室流出道切面及三血管切面,目前国内胎儿心脏畸形超声筛查的切面要求包括四腔心、左右心室流出道及三血管切面。增加这些切面后使产前CHD的检出率明显提高,文献报道常规产科筛查的阳性发现占产前详细胎儿超声心动图检查的40%~50%。 超声检查医师的经验及对CHD的认识程度与产前CHD的检出率、诊断准确率密切相关。由于CHD病种繁多,因此,经常规筛查发现疑似CHD 时,应尽快转诊至专业人员进行详细而全面的胎儿超声心动图检查及胎儿心脏评估。 3.详尽的胎儿超声心动图检查及其价值:具有胎儿CHD高危因素的孕妇均应行详尽的胎儿超声心动图检查,以获得心脏畸形的精确诊断及全面的功能评估。 (1)原则及内容:遵循CHD的分段诊断原则, 顺序判断心房内脏位置、心房静脉连接、心房心室连接、心室大动脉连接关系,结合二维、彩色和脉冲多普勒等多种超声检查方法,对胎儿心血管系统进行多切面超声观察,以做出准确全面的CHD诊断并根据测量参数评估该畸形的严重程度。 2014年美国心脏病协会(AHA)“胎儿心血管疾病诊断治疗科学声明”根据各项指南与研究结果, 总结了详尽的胎儿超声心动图应具备的基本及扩展项目。一个完整的专业胎儿超声心动图检查内容应包括所有心血管结构详细的二维图像,所有瓣膜、静脉、动脉、心房、心室、房间隔、室间隔的彩色多普勒检查,瓣膜和静脉导管脉冲多普勒检查、心脏节律和功能的评估(表1)。在基本内容检查完成后, 对于患胎可根据具体情况进行个体化的部分扩展内容检查,能有效提高特定心脏畸形的诊断准确率及准确的胎儿心脏功能评估。 (2)胎儿超声心动图对于不同种类CHD的诊断价值:将胎儿心脏根据分段诊断法进行解剖分解研究时,每一部分在超声成像中的敏感度差异较大,这是不同类型心脏畸形诊断准确率不同的基础。其中诊断敏感性较低的结构包括体循环静脉、主动脉弓、肺静脉等。相对于单纯心脏畸形而言,合并其他畸形的胎儿CHD产前诊断率更高。(3)胎儿超声心动图检查的随访:对于已经确诊CHD或疑似CHD者,通过多次随访,可进一步提高产前诊断的准确率。对于孕早期疑似CHD者,孕 18周后随访可以更加清晰地显示各部分结构以完善诊断和功能评估;对于某些在胎儿生长发育过程中存在进展和变化的CHD,更加推荐定期随访,以便更科学的给予围产期管理。随访的必要性、时间和频率由特定畸形的严重性、宫内进展、是否伴发胎儿心力衰竭等决定。4.胎儿心脏超声评估新技术在CHD诊断中的价值:实时三维(3D)及四维(4D)胎儿超声心动图技术能自动完成各3D或4D筛查平面数据集的提取,成像快速,适用于远程会诊,未来对胎儿CHD的诊断具有重大价值。组织多普勒成像(TDI)、 胎儿心脏应变及应变率成像等有助于CHD胎儿心室功能的评估。 (二)胎儿心脏MRI 1.胎儿心脏MRI对于CHD的诊断价值:无法实现心电呼吸门控导致的图像分辨率过低以及扫描切面层厚过厚是限制MRI广泛应用于胎儿心脏畸形诊断的主要因素。由于含钆对比剂无法应用于胎儿,限制了MRI在胎儿CHD诊断中的价值。因此,胎儿心脏MRI目前被认为是胎儿CHD的补充诊断方法。 MRI可以较容易地显示出心脏位置的异常以及相关心脏外异常,在绝大多数情况下可以清晰地显 示出四腔心切面,从而发现心脏大小异常、心腔比例异常。MRI对于大动脉转位、右室双出口等心室大动脉连接异常以及法洛四联症等畸形具有一定的诊断价值。一些大血管异常,如主动脉弓发育不 良、主动脉缩窄、持续性左上腔静脉可能在胎龄较大的胎儿中显示。房室瓣、肺动脉瓣、主动脉瓣由于体 积过小、运动过快、结构复杂、扫描像素过低等原因无法得到清晰图像。 2.胎儿心脏MRI的优势:(1)胎儿心脏MRI的视野并不会受孕期、孕妇情况以及胎儿情况的影响。在孕后期,羊水量减少以及肋骨骨密度增加等原因会降低胎儿心超的图像质量。其他诸如孕妇肥胖、羊水过少、羊水过多、子宫肌瘤等情况也会影响超声图像质量,从而导致误诊或漏诊。在这些情况下如果不能得到理想的图像,可以考虑使用胎儿心脏MRI作为辅助诊断方法。 (2)当怀疑可能存在胸廓内病变或者合并心脏疾病的多发畸形时可以考虑使用MRI进行检查。 四、胎儿CHD的产前咨询 (一)产前咨询的主要内容 1.胎儿心脏畸形的严重程度及预后分级:根据 CHD自然史及目前治疗手段现状,胎儿心脏畸形的严重程度跨度很大,预后也不尽相同。按照疾病的严重程度及预后粗略地将较常见的CHD分为低危、中危和高危三级,见表2。表2常见先天性心脏病严重程度及预后分级低危(室间隔缺损、肺动脉瓣狭窄、冠状动脉瘘、主动脉缩窄)中危(法洛四联症(轻、中度)、单纯性完全往大动脉转位、完全性房室间隔缺损、主动脉缩窄(重度)、右室双出口(部分类型)、 完全性肺静脉异位引流、三尖瓣下移(不伴有心脏扩大)、主肺动脉窗、左冠状动脉起源于肺动脉)高危(永存动脉干、肺动脉闭锁、室间隔缺损、法洛四联症(重度)、法洛四联症合并肺动脉瓣缺如、肺动脉瓣闭锁或重度肺动脉瓣狭窄(室间隔完整) 、重度主动脉瓣狭窄或主动脉弓中断、右室双出口、纠正型大动脉转位、三尖瓣闭锁 心室双入口、左心发育不良综合征、右心发育不良综合征、完全性房室间隔缺损并右室双出口、单心室及只能行单心室手术的心脏畸形、三尖瓣下移(伴随严重心脏扩大)、二尖瓣重度狭窄或反流)注:低危:不影响或较小影响生活质量和寿命;中危:可以治愈,但长期生存率数据不足;高危:手术复杂,部分难以解剖纠治;每种先天性心脏病亦因严重程度不同而转归不同上述分级仅是常见CHD的粗略分级,未细化多种畸形并存及同一种疾病不同严重程度的预后,部分少见CHD如十字交叉心、主动脉左室隧道、肺动脉异常起源于主动脉等未包括。掌握CHD最新的诊断和治疗方法,是科学产前咨询的基础。目前我国广泛开展胎儿CHD筛查,但是缺乏熟悉CHD的小儿心血管专科医师提供咨询,为避免过度终止妊娠,暂作此粗略分级以做参考。 2.胎儿CHD的遗传咨询:CHD不属于遗传性疾病,但是遗传因素参与了CHD的发生,部分CHD 是染色体异常、基因异常或遗传综合征的一部分,常伴发严重预后不良的其他系统疾病。应对所有诊断胎儿CHD的孕妇进行可行的遗传学检测、咨询及建议。 (1)染色体或基因异常:15%~30%CHD患儿 伴有染色体异常,大多为非整倍体,如21-三体、 13-三体、18-三体,9-三体、16-三体、8-三体或性染色体异常(XO)等,前三种占大多数心。部分染色体短臂或长臂缺失或重复亦可能与CHD相关,如1q 重复、4p缺失或重复、8p缺失、10p缺失或重复、11q缺失或重复、18p缺失、20p12微缺失等。部分严重染色体异常胎儿可导致胎死宫内。一些常染色体显性遗传综合征,如DiGeorge综合征、Holt-Oram综合征、Williams综合征和Alagille综合征多伴发心脏畸形。圆锥动脉干畸形与22q11微缺失有关。因此对于CHD胎儿或具有明显高危因素的孕妇建议行羊水穿刺或脐带血穿刺染色体及可能的基因检测。(2)伴随心外畸形:约20%的CHD可能伴有心外畸形,涉及各系统,与CHD相关的严重心外异常主要包括先天性膈疝、肾脏异常、脐膨出、肠闭锁、 食管瘘及中枢神经系统异常等,并且常常是多器官、 多系统受累。(3)发现胎儿CHD应重视心外畸形的进一步筛查。胎儿CHD合并心外畸形应重视遗传综合征和(或)染色体异常的检测。(二)产前咨询需要多学科协作由于CHD种类繁多,严重程度跨度大,往往与遗传综合征并存,由小儿心脏内外科、遗传咨询、产科、新生儿科等专业学科多学科协作,才能给予孕妇及其家庭从孕期到分娩、生后的治疗及预后等各方面提供全面而科学的咨询。 五、胎儿CHD的围产期管理 (一)胎儿CHD应进行科学的分级处理 在准确的产前诊断前提下,对于胎儿CHD应按照心脏畸形的严重程度及预后分级进行科学的分级处理。 1.低危及中危CHD,基本不妨碍胎儿的宫内生长发育,出生后治疗有相对良好的结局,如室间隔缺损、轻-中度肺动脉瓣狭窄、肺动脉发育良好的法洛四联症等,建议继续妊娠,并每4~6周随访一次胎儿超声心动图,以进一步明确诊断,检测胎儿成长过程中心脏异常严重程度的变化及心功能。 2.对于部分高危CHD,如原国家卫生部明确规定的单心室及只能行单心室修补的复杂心脏畸形如右室双出口合并完全性房室间隔缺损、左心发育不良综合征等,这类胎儿出生后无有效治疗方法或治疗预后差,可向孕妇及其家庭明确告知详细治疗方案及预后,建议终止妊娠。3.部分CHD由于相关的异常血流动力学,可能导致畸形在宫内进展,引起胎儿心脏腔室及血管发育逐渐迟滞,逐渐形成严重心血管畸形(表3)。对这部分胎儿应给予密切孕期监护及随访,胎儿心脏超声的复查时间及频率因不同的心血管畸形病种以及并存心力衰竭、进展机制等需个性化,并向孕妇及家庭详细解释说明情况。表3目前国外多个医学中心对这部分进展性心血管畸形,如严重主动脉瓣狭窄、合并限制性心房间交通的左心发育不良综合征或室间隔完整型肺动脉闭锁或严重肺动脉瓣狭窄等尝试实施孕中、后期胎儿心脏主、肺动脉球囊成形术,卵圆孔扩大术,使胎儿出生后有机会接受进一步姑息治疗或建立双心室循环,以改善预后。目前国内尚未开展。4.对于部分生后肺循环或体循环动脉导管和(或)房间隔缺损依赖的危重型CHD,如肺动脉闭锁、室间隔完整的完全性大动脉转位、左心发育不良综合征、重度肺动脉瓣狭窄、主动脉弓中断、重度主动脉瓣狭窄、重度主动脉缩窄合并心力衰竭、梗阻型的完全性肺静脉异位引流等,出生后需要急诊救治及早期手术干预,建议到有CHD诊治能力及新生儿重症监护的医学中心分娩。(二)对危重CHD选择围生期一体化干预治疗模式极危重的CHD分娩后即需要新生儿早期甚至产房内治疗。由小儿心血管科、产科、新生儿科、麻醉科等多学科合作,选择“危重CHD围生期一体化干预模式”,可以明显改善该类患儿的存活率及预后。1.出生后即刻超声心动图评价新生儿CHD严重程度、心脏腔室发育、体肺血管及瓣膜病变、心脏节律及心脏功能等情况。 2.对于体循环或肺循环动脉导管和(或)房间隔缺损依赖的危重CHD,如肺动脉闭锁、室间隔完整的完全性大动脉转位、重度肺动脉瓣狭窄、主动脉弓中断、重度主动脉瓣狭窄、重度主动脉缩窄合并心力衰竭、梗阻型的完全性肺静脉异位引流等,出生后需早期给予重症监护及干预,禁吸氧,药物或支架维持动脉导管开放、球囊房隔造口术、球囊扩张肺或主 动脉瓣等介入治疗或急诊外科手术治疗。 3.综合评价新生儿期急诊心导管检查术、心脏介入手术(包括镶嵌手术)、心脏外科手术的风险利弊,选择最佳个体化干预的时机及方式。 CHD占我国出生缺陷的首位,部分CHD致死率及致残率极高。CHD病种繁多,病情严重程度跨度很大,专业性强,因此,对参与胎儿CHD筛查工作的医师进行CHD专业知识强化培训迫在眉睫。对于经筛查发现胎儿CHD者,必须强调包括小儿心血管医师在内的多学科协作完成产前CHD诊断和咨询的必要性,以科学规范地对CHD分级处理,并实现胎儿CHD产前产后一体化管理,对于部分中高危的胎儿CHD建议到有诊治能力的医院分娩并进行产房内或新生儿早期治疗。建立多个胎儿心脏病诊断治疗咨询中心,是进一步提高我国胎儿CHD诊治水平的关键。胎儿循环不同于生后的生理循环,胎儿不同于儿童,因此CHD胎儿时期的诊断及干预仍有大量临床经验需要进一步总结,医疗行为需要进 一步规范,此共识多为原则,供目前临床参考。(孙锟陈树宝 韩玲执笔) 参与本共识制定的专家:(按单位笔画排序)山东大学齐鲁医院 (赵翠芬);山东省立医院(王玉林、马沛然、汪翼、韩波);山东省临沂市人民医院(潘筱);广东省心血管病研究所(王树水、李渝芬、张智 伟、钱明阳);广州市妇女儿童医疗中心(张丽、黄萍);广西医科大学 附属第一医院(庞玉生);山西省儿童医院(陈瑞);上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心(李奋、陈树宝、周爱卿、高伟、傅立军); 上海交通大学医学院附属新华医院(孙锟、陈笋、杨祖菁、武育荣);上海交通大学附属上海市儿童医院(沈捷、黄敏);上海交通大学医学院附属仁济医院(林建华);中山大学附属第一医院(王慧深);中国医科大学附属盛京医院(于宪一);中国医科大学附属第一医院 (张乾忠);中南大学湘雅二医院(王成);天津泰达国际心血管病医 院(张宏艳);四川大学华西第二医院(华益民、刘瀚曼);兰州大学第 二附属医院(董湘玉);北京大学第一医院(杜军保、金红芳);北京大学深圳医院(张双船);华中科技大学同济医学院附属协和医院 (刘亚黎);华中科技大学同济医学院附属同济医院(卢慧玲);西安市儿童医院(王垒);西安交通大学医学院第一附属医院(张艳敏); 江西省儿童医院(段君凯);吉林大学第一医院(孙景辉);成都市妇女儿童中心医院(王献民);安徽省立医院(陈名武);苏州大学附属儿童医院(吕海涛、严文华);河北医科大学第二医院(冯琳);武汉大学人民医院(江钟炎、黄星原);郑州大学第一附属医院(安金斗);青岛大学医学院附属医院(李自普);青岛市妇女儿童医院(王文棣、 泮思林);昆明市儿童医院(马越明);复旦大学附属儿科医院 (宁寿葆、刘芳、桂永浩、黄国英);复旦大学附属肿瘤医院(常才);济宁医学院附属医院(单继平);哈尔滨儿童医院(李波);柳州市妇幼保健院广西科技大学附属儿童医院(易容松);重庆医科大学附属儿 童医院(田杰、钱永如、易岂建);南京军区福州总医院(陈新民);南京医科大学附属南京儿童医院(王大为、秦玉明);首都医科大学附 属北京儿童医院(杜忠东、袁越);首都医科大学附属北京安贞医院(金梅、顾虹、韩玲);首都儿科研究所附属儿童医院(石琳、吴铁吉、 赵地);香港大学玛丽医院(周启东);浙江大学医学院附属儿童医院(龚方戚);徐州市儿童医院(安新江);深圳市儿童医院(孟祥春); 湖北医药学院附属太和医院(李涛);温州医科大学附属第二医院育英儿童医院(陈其、吴蓉洲、褚茂平);湖南省人民医院(何学华);湖南省儿童医院(陈智)
人乳头瘤病毒(HPV)自从十九世纪七十年代被发现以来,一直被人们高度关注。HPV在宫颈癌发病机制中的重要作用已得到了生物学和流行病学的完全证实。然而不仅是女性,HPV感染对男性健康同样有着重要的影响。本文将从流行现状、危害、免疫机制、临床取材、诊断及防治等角度对近年来男性HPV感染的研究进展予以综述。1. HPV病毒分型人乳头瘤病毒是一种是球形DNA病毒,能引起人体皮肤、黏膜的鳞状上皮增殖及慢性炎症。到目前为止,已分离出将近200种不同的HPV型别。常根据侵犯的组织部位及引发的病变不同进行分型。1.1 皮肤低危型:包括HPV1、2、3、4、7、10、12、15等与寻常疣、扁平疣、跖疣等相关;1.2 皮肤高危型:包括HPV5,8,14,,17,20,36,38与疣状表皮发育不良有关,还可能引起肛门癌、前列腺癌、膀胱癌;1.3 黏膜低危型:HPV-6,11,13,32,34,40,42,43,44,53,54等可感染生殖器、肛门、口咽部、食道黏膜;1.4 黏膜高危型:HPV-16、18、30、31、33、35、39与外阴癌、阴茎癌、宫颈癌、直肠癌、口咽癌、扁桃体癌等相关。2. HPV感染的传播途径2.1直接性接触传染:最主要的传播途径。HPV须侵犯上皮组织基底细胞层的增殖细胞产生增殖能力后才建立感染,而上皮组织上层的微创伤可为病毒侵入基底细胞提供条件,这些创伤会在性交中频繁发生。据统计,50-80%的性活跃人群在一生之中有过生殖器HPV的感染2.2 母婴传染:受HPV感染的孕妇,尤其是临床症状不明显而子宫颈部位有病毒感染的孕妇,生殖道内会携带病毒,分娩时,胎儿经过产道导致新生儿HPV感染。另外的资料表明,携带HPV DNA的母亲可以将病毒传染给胎盘,引起新生儿HPV感染。研究[3]显示,我国新生儿被母亲传染HPV的概率约为23.6%,但并非都是同型传染,且男新生儿的受感染率高于女新生儿。2.3 间接传播:部分患者通过间接的途径感染HPV,最常见的为日常生活用品如内裤、浴巾、浴盆等。因此,外出、旅游者对此途径应引起高度重视。2.4 自体接种传染:尽管较少见。但在临床上仍可发现患有外生殖器或肛门尖锐湿疣的患者,因其手常接触尖锐湿疣后在手部或通过手传染到身体其他部位皮肤粘膜而引起尖锐湿疣。2.5烟雾传染:一些研究发现在用激光治疗尖锐湿疣时产生的烟雾中有人类乳头瘤病毒存在,这提示含尖锐湿疣病毒的烟雾可能成为尖锐湿疣病毒并引起尖锐湿疣的传染。虽然目前认为性接触是HPV传播的主要途径,但却有45.5%的女性在第一次经阴道性交前即可检测到HPV DNA的感染。另外,在5.2%由健康妇女娩出的新生儿中的脐带血、鼻咽部分泌物及口腔黏膜中可以检测到HPV DNA,也许这些母亲体内的HPV DNA在孕期已被免疫清除,但不能排除父亲受感染的精子将HPV传染给受精卵的可能。来自对芬兰家庭的一项长达2年的前瞻性队列研究显示,全体家庭成员均感染HPV的占29%,仅母亲及新生儿感染的占26%,仅父亲及新生儿感染的占11%,仅新生儿单独感染HPV的家庭占8%。这提醒我们HPV或许还有很多未知的传染途径,需要我们进一步的探索验证。男性HPV感染的现状分析1. 男性HPV感染的流行现状男性HPV感染的患病率高于女性。研究显示美国14-59岁女性各型HPV的总患病率为26.8%。Anna Guilian等对美国290位18-44岁男性患者进行的一项前瞻性队列研究显示,同期男性各型HPV感染的总患病率为52.8%,其中感染高危HPV的患病率为31.7%,低危HPV的患病率为30%。每12个月中,一个正常性生活的男性发生一次新的生殖器HPV感染的概率在29-39%之间,与女性类似。HPV6、11、16、18型每个月的发病率分别为2.8‰、0.5‰、4.8‰和0.8‰。进一步的研究显示,男性每月新发生殖器HPV感染的发病率为3.84%,具有多个性伴侣史及有肛交史的男性更易感染高危(致癌性)HPV。各型HPV的平均中位感染期为7.52个月,而HPV16型的中位感染期为12.19个月。有多个性伴侣的男性其高危型HPV的清除率较低,并且随着男性年龄的增大,高危型HPV的清除速度也随之加快。调查显示,男性的HPV血清学阳性率为7.9%,而女性则高达17.9%,而女性拥有更高的抗体滴度,这或许是男性HPV感染的患病率高于女性的原因之一。我国目前尚缺乏通过大样本筛查获得的男性HPV感染的流行病学资料。部分资料来源于对包皮环切术干预HPV感染者治疗结局的研究。方卫等对552例包皮过长的受试者进行检测发现,高危型HPV感染的患病率为28.4%;其他的研究显示,我国包皮过长男性高危型HPV感染的患病率为27.3%,均略低于国外的报道。可能与取材方式不同有关。2. HPV感染对男性健康的危害高危型HPV游离基因可通过非同源重组整合至宿主DNA后,通过复杂的机制引发癌变。大部分的肛门癌是由HPV感染引起的,一部分外阴、阴茎以及口咽部的癌也由HPV引起。HPV16和HPV18型引起了30-40%的外阴癌、阴茎癌及口咽部癌。此外HPV感染还可引起的非黑色素瘤性皮肤癌以及结膜癌。近几年由HPV感染引发的癌症明显增多,2002年全球新发癌症1090万例,56.7万例(占全部新发癌症病例的5.2%)与HPV感染有关。流行病学研究表明,高危型HPV感染与男性生殖器恶性肿瘤的发生密切相关。2.1尖锐湿疣此病是性传播常见病之一,发病率在我国STD中位居第三。本病好发于性活跃人群,以20~34岁发病率最高,本病在我国有年轻化趋势,男性以冠状沟和包皮系带最为常见,也可见于龟头、包皮和尿道口。2.2阴茎癌是男性生殖系统常见恶性肿瘤,曾居我国男性泌尿生殖系肿瘤发病率的首位。近期的研究分析显示,阴茎癌大部分由HPV感染引发,导致宫颈癌的HPV也是导致阴茎癌的元凶。通过对阴茎癌资料进行回顾性研究发现,46.9%的肿瘤与HPV感染有关,几乎所有的阴茎癌发病都和HPV16、18型有关,而这两种HPV也是导致宫颈癌的最常见病毒。2.3鲍温样丘疹是一种罕见病,近年来随着尖锐湿疣的发病上升,该病发病率成增加趋势。鲍温样丘疹病主要好发于21-30岁性活跃的患者,国外报道男女之比为4∶1。该病男性好发于阴茎、包皮、龟头和系带处。皮损表现为多个或单个色素性丘疹,直径2~10mm,红褐或褐黑色,呈圆形、椭圆形或不规则形,境界清楚。丘疹表面呈天鹅绒外观,或轻度角化呈疣状。临床上常被误诊为扁平疣,故诊断该病结合组织病理检查是必要的。该病多年未经治疗或高龄(大于40岁)或免疫系统抑制的患者有进展成为鲍温病或侵袭性鳞状细胞癌的可能。3.HPV感染对男性精子及生育的影响有研究显示,大约10%的无症状年轻男性可在精液中检测出HPV DNA。精子HPV DNA阳性率在生殖器疣的患者中为53.8%,配偶是HPV感染者中为40.9%,不育患者中为10.2%,FISH原位荧光检测显示,HPV可定植于占总数25%的精子的头部。之后在对有尖锐湿疣病灶、配偶感染HPV以及一些不育男性的研究中发现,HPV在精子细胞和病灶脱落细胞中均可定植。值得注意的是,不育男性精子感染HPV的患病率及受感染精子的百分率均较高,而有尖锐湿疣病灶以及配偶感染HPV的男性,其脱落细胞的被感染率要高的多。在此之前,HPV感染对男性不育的影响从未被发现。来自对因睾丸癌而需要冻存精子的患者进行的队列研究显示,HPV感染对6.1%冻存精液样本产生了影响。Perez-Andino等用实时荧光显微镜对被HPV-16型病毒衣壳孵育后的精液样本进行观察后发现,HPV病毒定植于精子细胞表面,并附着于精子头部赤道区的两个不同的结合位点。另一项研究,通过流式细胞仪和免疫荧光法分析了自然受感染的精子以及被HPV-16衣壳孵育后的精子细胞后发现,精子细胞分泌的多配体蛋白聚糖-1几乎只在头部的赤道区表达,这正是HPVL1衣壳蛋白以及糖胺聚糖的结合位点。既往关于HPV感染对精子参数(如形态、活力、精浆生化)影响的报道很少且多有争议。近期的相关研究分析了HPV感染与精子各项参数之间的关系,结果显示被HPV感染的精子相比未被感染的精子,在精液的量、密度、PH值、活率及精子形态参数上无明显差异,但是精子活力有明显的降低。这提示HPV或许在原发性弱精子症中扮演了重要的角色。目前,被HPV感染的精子能否正常受孕;能否把携带的HPV病毒转染给卵细胞;若能转染,被感染的受精卵能否发育为正常的胚胎,这些问题都不甚明确。在自然受孕的情况下,感染HPV的夫妇与未感染者相比,其自发性流产及新生儿先天缺陷的发生率似乎并没有上升。但是,HPV感染对体外受孕技术的影响非常重要。有研究指出,胎盘中能检测到HPV,其感染途径可能不仅是通过宫颈上行感染,还有可能是携带HPV的精子在受精后引起的。一项临床研究显示,宫颈HPV感染的女性行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的受孕率明显低于未感染者。虽然胚胎暴露于HPV的后果尚未阐明,但体外实验已证实被HPV转染的滋养层细胞具有更高的细胞凋亡率,而其对子宫壁的生长侵袭能力也减弱。Foresta等使用被HPV感染的精子和正常精子进行仓鼠卵穿透试验(HEPT)后发现,被HPV感染的精子可以穿透仓鼠卵细胞,但穿透的数量低于对照组。并且被感染精子穿透的仓鼠卵能够表达HPV的病毒基因,具有转录活性。但这些仍只是体外实验。最近的一项前瞻性研究对因不育而行辅助生育技术(ART)的HPV感染夫妇进行了调查,发现其受孕成功率下降,自然流产的发生率升高。且男性精子HPV DNA阳性者的发生风险明显高于女性HPV DNA阳性者。因为HPV DNA附着于精子表面,有学者建议,ART时在精子水泳的过程中使用肝素酶III清洗精子细胞,可以有效的去除HPV的干扰,且这不会对精子质量以及精子DNA完整性产生明显影响。男性HPV感染的防治策略男性HPV感染的预防属于对阴茎癌及配偶宫颈癌发病的一级预防,有效的预防措施能明显地减少生殖器恶性肿瘤的发病率。部分男性HPV感染者未经治疗也可自愈,但许多受感染男性为中青年的性活跃人群,易反复接触传播病毒,部分患者有明显的临床症状,必须经过治疗才可痊愈。1 包皮环切术曾有人在报道中质疑包皮环切术及避孕套在阻止男性通过性交使女性感染HPV过程中的使用价值,他们的研究显示这两者既不能完全防止男性感染HPV,也不能清除男性生殖器部位携带的HPV,但这些结论都源于对旧资料的观察研究。而近期的观察研究和随机试验显示,包皮环切术确能有效地减少接触感染、增强对病毒的清除,从而减少男女双方高危HPV感染的患病率。更进一步的研究分析及三项在乌干达、肯尼亚以及南非进行的随机试验早已展开。Tobian等在乌干达的随机试验已证实包皮环切术确能确实地减少HPV感染的患病率。鉴于并非所有的研究资料都能肯定手术对预防及治疗男女HPV感染的有效性,Tobian等又进行了两项随机试验,结果显示,成年男性在接受包皮环切术后的1-2年,其配偶HPV感染的发病率及患病率均明显下降,术后3-4年的结果仍在观察研究中。研究还显示,男配偶行包皮环切术对降低有固定性伴侣的年轻女性的HPV感染发病率最有效,男性在第一次性交前完成包皮环切术能明显加强防治效果。而对于年长男性及性生活频繁者,包皮环切术降低配偶发病率的效果似乎较差,但这尚难以明确,因为要鉴别是HPV的激活再发还是初发是相当困难的。我国董文等对128例已婚成年男性在包皮环切术前进行高危型HPV检测,其阳性率为27.3%,术后两年复测高危型HPV感染率仅为12.5%,具有统计学差异。这也证实了包皮环切术在HPV感染的治疗中的作用。男性行包皮环切术对降低女配偶HPV感染的发病率是行之有效的,但仅仅如此还不够,女性的感染风险仍然很高。2 HPV疫苗HPV疫苗是控制HPV感染最有效的手段之一,它也是近20年来科学界最伟大的发现之一。它对防治男性肛门生殖器HPV感染及其相关疾病十分有效。目前HPV疫苗已成功上市的分别是Meck公司的Gardasil以及葛兰素史克公司的Cervarix。Cervarix 是二价疫苗,主要预防HPV16和18。Gardasil是四价疫苗,这类HPV疫苗是一种针对L1主衣壳蛋白的非感染性、亚单位病毒疫苗,当在细胞中表达时,L1蛋白能够自行组装与真正的HPV6、11、16、18型病毒颗粒非常相似的病毒样颗粒(VLP),诱导产生高滴度抗体,预防HPV相关型别的感染。接种过程分别于当天、两个月及六个月后进行肌肉注射。可以预防96%由HPV6、11、16、18引起的女性CIN1级病变以及99%的尖锐湿疣。疫苗对预防和治疗男性HPV感染也十分有效。Anna R. Giuliano等在非洲的大样本研究显示,健康男性在四价疫苗3剂注射完毕后1月,血清中产生四种类型的HPV抗体的阳性率超过97.4%,1.5%的产生3种血清抗体,仅0.9%的未产生任何抗体。抗体效价在注射后7个月时达到高峰。Gardasil对已感染各型HPV且血清学阳性的男性的治疗总有效率为60.2%,对HPV6、11、16、18型感染引起肛门、外生殖器病灶的治疗有效率为65.5%,对于长期持续感染HPV的治疗有效率为47.8%,有27.1%的男性治疗后HPV DNA持续阳性。注射点疼痛是常见的主要不良反应。可见四价疫苗是一种非常有前途的男性HPV感染的防治手段。3 外用药物及干扰素有咪喹莫特乳膏、0.15%鬼臼毒素乳膏、5% 5-FU乳膏、15%绿茶提取物乳膏、15-20% 鬼臼树脂溶液、30%-80% 三氯乙酸溶液、外用干扰素等。其中只有咪喹莫特乳膏及干扰素注射是通过免疫调节来提高HPV感染的治愈率,其他的方法则都是直接破坏受到感染的细胞起到治疗作用。因此,可适用于无病灶的HPV感染者。4 电灼或手术切除 传统的电灼或手术切除,效果立竿见影,但术后有一定的复发率,早期的研究显示,行电灼术后三月的尖锐湿疣复发率约为29%,且病灶的大小与存在时间对术后疗效无明显影响。复发者再次电灼的根治率较高。5 物理疗法主要有光动力疗法(PDT)、液氮冷冻、二氧化碳激光治疗,对于HPV感染病灶的减灭具有不错的治疗效果。临床上,男性HPV感染容不容易复发,与患者治疗配合度、患者本身免疫力、临床是否有仍未发病的潜伏感染区有关。新型HPV疫苗在对病毒的清除及预防作用中具有巨大的应用潜力。来源:南京市妇幼保健院
克氏征(Klinefelter综合征)又称为曲细小(精)管发育不良,先天性睾丸发育不全症 或 原发小睾丸症。是最常见的染色体畸变。1942年由Klinefelter、Reifenstein及Albright首先描述了该疾病,其特点是睾丸小、无精子及尿中促性腺激素增高等。1959年Jacobs等发现本病患者性染色体为47,XXY,即比正常男性多了1条X染色体,因此本病称为47,XXY综合征。其根本缺陷是男性多一X染色体,常见的核型是47,XXY或46,XY/47,XXY。(一)发病原因先天性睾丸发育不全的形成可能是卵细胞在成熟分裂过程中,性染色体不分离,形成含有两个X的卵子,这种卵子若与Y精子相结合即形成47,XXY受精卵。如果生精细胞在成熟过程中第1次成熟分裂XY不分离,则形成XY精子,这种精子与X卵相结合也可形成47,XXY的受精卵。一般认为大多数47,XXY的形成系卵子在成熟分裂过程中性染色体不分离所引起。[1](二)发病机制迄今发现本病染色体核型约有30余种。绝大多数患者的核型为47,XXY,占全部病例的80%。大约有15%患者为有2个或更多细胞系的嵌合体,其中较为多见的是46,XY/47,XXY(约占7%)及46,XY/48,XXXY嵌合型,前者的临床表现较典型的47,XXY轻微。另有1%患者核型为46,XX/47,XXY,但表型与典型的先天性睾丸发育不全患者无异。还有一些具有典型临床表现的患者的核型是46,XX。对这一奇怪现象的解释是:患者在胚胎发育中曾是嵌合体46,XX/47,XXY,不过XXY细胞系以后消失,或者后者比例极小,因而未被查出。除嵌合体外,先天性睾丸发育不全还有许多变异类型,如48,XXYY、48,XXXY、49,XXXXY、49,XXXYY等。患者的X染色体愈多,智力发育障碍愈严重,男性化障碍程度亦更明显,并伴有躯体畸形。一些XXXY患者有尺骨桡骨骨性联合,XXXXY患者还有颅面和四肢多发畸形。但无论X染色体的数目增加到多少,只要有Y染色体就决定其表现型为男性。表现及诊断先天性睾丸发育不全患者在儿童期无异常,常于青春期或成年期时方出现异常。患者体型较高,下肢细长,皮肤细白,阴毛及胡须稀少,腋毛常常没有。呈类阉体型。约半数患者两侧乳房肥大。外生殖器常呈正常男性样,但阴茎较正常男性短小,两侧睾丸显著缩小,多小于3cm,质地坚硬,性功能较差,精液中无精子,患者常因不育或性功能低下求治。智力发育正常或略低。一般在发育期前难于作出诊断,不育或性功能障碍是患者就诊的主要原因。体型较高,双侧睾丸较小,两侧乳房肥大是典型病状。X小体阳性,染色体核型分析为47,XXY则可肯定诊断。患者至少有两个X染色体一个Y染色体,患者X染色质为阳性。患儿常合并轻微的智力发育障碍。发病率在男婴中约1/1000,不育患者中约占10%。不管有几个X染色体,Y染色体决定性腺向睾丸分化,故临床上表现为男性。约有1/4患者智力发育障碍,表现为学习成绩差,难适应环境,易焦虑羞怯。核型47,XXY的男性最典型行为表现为宽容和缺乏抱负的倾向,但有时突然出现攻击性或爆发性行为。睾酮缺乏的男性用睾酮替代治疗后,上诉行为特征可明显消失。至青春期,80%的患者血睾酮水平降低,且对HCG治疗反应性差,FSH水平升高,性器官发育迟缓。多数患者睾丸小,质地硬,阴茎能勃起,有些能射精,但精液中无精子。睾丸曲细精管有玻璃样变和纤维化,间质细胞聚集。精子发生完全停止或严重减少,无生育力。但染色体核型为嵌合型的少数患者可产生精子。外貌体态为类似无睾者,四肢长,半数有乳房发育。有报道,此病患者乳腺癌发病率较高。罕见伴有尿道下裂或隐睾。检查1.血清睾酮(testosterone,T)测定多数病例降低。据统计,47,XXY型患者79%降低,46,XY/47,XXY型患者33%降低,48,XXXY、49,XXXYY及49,XXXXY型患者中几乎全部降低。一般为轻度降低,严重降低者少见。2.血清促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)测定 血清:FSH水平均增高,与正常人无重叠。血清LH水平,47,XXY型患者75%增高;46,XY/47,XXY型患者33%增高;48,XXXY型、49,XXXYY型及49,XXXXY型患者中绝大多数增高。3.血清雌二醇(estrodiol,E2)测定 多数病例增高,有男性乳房发育的患者增高较为明显。4.血清雄激素结合蛋白(ABP)测定 多数有不同程度的增高。5.人绒毛膜促性腺激素(HCG)试验 血清T对HCG刺激的反应降低或正常。多数为不同程度的降低。6.促性腺激素释放激素(GnRH)试验 血清LH及FSH对GnRH刺激的反应往往呈过强反应。7.性染色质检查 口腔黏膜刮片检查,凡具有2条或2条以上X染色体者染色质(Barr小体)为阳性。8.精液检查 多数病例为无精子或少精子,但少数46,XY/47,XXY型患者精液检查可基本正常。9.染色体检查 一般取外周血淋巴细胞进行染色体核型分型。睾丸活组织检查:典型组织学征象为曲细精管透明变性,生精细胞缺如或显著减少。Leydig细胞增生,可呈假腺瘤样或结节性增生。治疗若青春期前明确诊断,患者睾酮水平低着,进行雄激素替代治疗。至11岁起用长效睾酮制剂,直至成年后维持,以促进男性化进程。长期补充男性激素以改善第二性征,但疗效并不理想。一般采用丙酸睾酮(丙酸睾丸酮)或甲睾酮(甲基睾丸酮)片舌下含服。较方便的是给以长效睾酮如庚酸睾酮或环戊丙酸睾酮。也可考虑同时给予绒毛膜促性腺激素。药物仅对男性化有一定帮助,但并不能改变女性型乳房,故对乳房肥大者,可将乳房内乳腺及脂肪组织切除之。预后先天性睾丸发育不全患者根据其染色体核型可初步判断其预后,核型中X染色体越多,预后越差,其次早期诊断,尽早治疗对患儿症状的改善也很有关系除临床表现外,颊粘膜涂片性染色质阳性,染色体核型为47,XXY。其他的染色体组变型有46XY/47XXY嵌合体,48XXYY,48XXXY,49XXXXY等。来源:南京市妇幼保健院
促排卵药物的作用对于排卵障碍且需要生育的患者,比如PCOS患者,促排卵药物通过促进卵泡发育,增加受孕几率。因为卵巢敏感患者,增加排卵数量,一定程度上提高怀孕机会,但并非所有患者吃了促排药物就一定怀孕。促排卵药物副作用正常情况下,女性每月生长、发育、排出一个成熟的卵子。使用促排卵药物,如果出现多卵泡发育,可能出现恶心、呕吐、肝肾功能损伤的卵巢过度刺激综合征(OHSS),严重危及生命;一旦出现多胎妊娠,母体流产率、早产率、胎儿发育畸形率、产后出血率明显增加,必须减胎。促排卵药物在提高生育几率的同时,也存在着大量的风险。医生在选择用药时会特别慎重,一旦服用,必须严格监测卵泡发育情况,及时调整用药。请务必尊医嘱执行。来源:南京市妇幼保健院