上海市红房子医院病理科科普号

肿瘤的分级和分期是不一样的，英文多为grade和stage。对于乳腺癌，其肿瘤的分级方法为Nottingham改良Scarff‐Bloom‐Richardson（SBR）分级系统，病理报告中通常会出现WHO分级或者组织学分级等字样，该系统主要参考的是病理医生HE形态观察的3个要素：（1）腺管形成的比例；（2）细胞核的多形性；（3）核分裂象计数。如下图：可以看到乳腺癌的分级完全是根据病理形态来的，与术前的影像学检查、淋巴结状态和肿瘤大小等都无关。而乳腺癌的分期则不同，目前WHO5th推荐的解剖学分期如下图：肿瘤的分期，不仅决定术后是否需要治疗，也很多时候决定了患者的预后，准确的肿瘤分期显得非常重要。所以，和其他肿瘤一样，乳腺的分期≠分级。参考资料：1、浸润性乳腺癌的组织学分级：Nottingham组织学分级系统，梅放、柳剑英、薛卫成，中华病理学杂志2019年8月第48卷第8期2、2019年WHOClassificationofTumours-BreastTumours第5版

所谓“单纯HPV阳性”是指宫颈细胞学或液基细胞学、宫颈活检后病理诊断均为阴性（也就是“正常”或“慢性炎”一类），仅仅HPV检测为阳性，或某个，或某几个亚型为阳性。首先，应该注意的是HPV的检测方法。HPV的检测方法有很多种，常见的有用细胞涂片或活检组织做（1）免疫组化、或（2）原位杂交，（3）用阴道分泌物基于PCR的DNA或mRNA检测。前2种方法主要用于病理科，临床一般常用的是第3种方法。临床常用的第3种方法，是取阴道分泌物，通过PCR或某种信号放大技术进行检测。这种方法非常的灵敏，特别是PCR技术，理论上可以检测1个拷贝（copy）的病毒DNA。全球大规模调查发现，如果用PCR技术检测HPV，在正常人群中大约可以有20-40%的阳性。为了解决这个问题，目前临床上检测HPV的方法，通常需要设定一个阈值，如下图。阈值设定的原理是尽可能包含所有的发病者，而不仅仅是技术能够检测到病毒DNA。每种不同的检测方法，其设定的阈值是不尽相同的，但都是通过大规模的临床病理对照，通常是在全球范围内进行几十万分或百万分调查后设定的。美国FDA批准上市能够应用的HPV检测方法有HC2，Cervista，Cobas和Aptima，共4种。其中，前2种不能进行分型，后2种可以检测14种高危HPV亚型，并能单独分出HPV16和18亚型。目前，国内临床进行HPV检测的方法至少有30个以上，我们不能够通过文献找到这些方法是如何设定阈值的。如果阈值设定的不合理或过低，如上图黄线显示的，从技术上看，确是是检测到HPV DNA了，但却包含了大量的“正常携带者”。因此，当你拿到一份HPV的检测报告时，首先，你需要确定，你的检测用的是什么方法。分辨它们其实也很简单。国际通行的检测方法中，HC2的检测结果为一个数值，Cervista为分组，cobas和aptima只能分出16和18亚型，其它12个亚型是不分的。如果不是这样的结果，就不是国际通用方法检测的。其次，即便是真实的HPV阳性，天也塌不下来。因为，HPV感染具有自限性。也就是说，像其它的病毒感染一样，如感冒，能够自行恢复，因而，HPV感染常常表现为“一过性”感染。如下图，黑色柱表示HPV感染率，在15-19岁，30-34岁这2个年龄段HPV感染率最高，这对应了性活动高峰年龄段。但每个年龄段至少有1/3的可以被自行清除，如灰色柱表示的，大部分年龄段的清除率在50%以上。也就是说，有30-50%以上的机会，HPV感染是可以自行清除的。这主要是依赖机体的局部免疫功能，而目前并没有有效的针对病毒的治疗药物。HPV的清除是需要时间的。大约50%的人可能在半年内转阴，70-80%可能在1年内转阴，而剩余的20-30%可能需要2-3年的时间才能变为正常。因此，短时间内不需要反复去做HPV测试，因为不会在短期内消失。最后，需要注意的是，由于各种不同的原因，部分人HPV可能变成持续性感染。HPV的持续性感染是导致病变的最危险因素。正常情况下，机体可以通过局部免疫系统清除病毒。因此，当机体局部免疫功能受损，如合并其他炎症，尤其是其它病毒感染如疱疹病毒、巨细胞病毒等，容易使感染持续。当整个机体处于免疫抑制状态，如合并红斑狼疮、肾移植等使用免疫抑制剂、使用抗肿瘤药物等，也肯定容易成为持续感染。合并感染HIV（艾滋病），则肯定容易导致宫颈癌的发生。因此，要能够清除体内病毒，保持健康的生活方式，使机体免疫功能保持正常状态，保持局部清洁卫生防止出现其它感染等是非常重要的，比各种所谓的抗病毒药物要有效的多。一般情况下，当病毒持续2年依然阳性，就需要进行检查了。这里需要注意的是，是相同类型的HPV，比如HPV16型。而如果现在是HPV的其它型，2年后查到的是HPV16型，这个是表示出现了一次新的感染，而并非持续感染。现行的HPV检测方法，通常都是检测HPV的高危型（能够导致宫颈癌的HPV类型），而一般的低危型是意义不大的。如果检测出现HPV16和18同时阳性，是需要进行进一步检查的。简单的说，当宫颈细胞学检查为阴性，宫颈活检做病理检查也为阴性，仅仅为HPV检测阳性，这并不说明存在病变，而常常仅为病毒携带状态。由于国内不同医院多种检测方法并存，可能大幅度增加了这种情况。即便真的HPV阳性，在多数情况下，也能够被机体清除，HPV的感染是自限性的。HPV的分型是有意义的，如果仅仅是低危病毒（HPV6/11）感染，是不需要治疗的，等待自然康复，但如果是HPV16和18同时感染，是需要到医院进一步检查的。本文系周先荣医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

免疫组化，又称免疫组织化学法或者酶标法，英文为Immunohistochemistry（IHC）。是一种利用抗原抗体结合的方法检测细胞中特异性的蛋白表达的方法。免疫组化在病理诊断过程中具有重要作用，尤其在肿瘤病理诊断过程尤其重要。Ki67就是一个非常常用到的免疫组化标记。Ki67在肿瘤分级中具有重要作用，比如乳腺癌中＜5%或者＞30%，通常决定患者是否需要化疗；在消化系统的神经内分泌肿瘤中，Ki67决定了肿瘤的分级。同时，由于Ki67的评估方法是以百分比来记录，在评估肿瘤的增殖活性时能给人一种直观的感觉。那是不是Ki67越高，疾病的恶性程度就越高呢？答案是否定的。Ki67在一些炎症性病变时，也会非常高的表达，在淋巴滤泡的生发中心，通常也会高表达。并且在一些上皮性肿瘤中，Ki67的评估意义就会大打折扣。所以，并不是Ki67高，就一定是肿瘤，是肿瘤时恶性程度就一定高。一定要结合病理诊断的结果来分析。如果您有类似的困惑，欢迎在线咨询我。

截止2022年3月，美国癌症联合委员会AJCC癌症分期手册更新至第8版（发布于2017年）。为了方便患友们查询，我将此分期摘录如下。该分期适用于：乳腺浸润性癌，乳腺导管原位癌。T----原发肿瘤TX原发肿瘤无法评估；T0无原发肿瘤证据；Tis（DCIS）导管原位癌；Tis（Paget）乳头Paget病，乳腺实质中无浸润癌和/或原位癌。伴有Paget病的乳腺实质肿瘤应根据实质病变的大小和特征进行分期，并对paget病加以注明；T1肿瘤最大径≤20mm；T1mi微小浸润癌，肿瘤最大径≤1mm；T1a1mm＜肿瘤最大径≤5mm；T1b5mm＜肿瘤最大径≤10mm；T1c10mm＜肿瘤最大径≤20mm；T220mm＜肿瘤最大径≤50mm；T3肿瘤最大径＞50mm；T4任何肿瘤大小，侵及胸壁或皮肤（溃疡或者卫星结节形成）；T4a侵及胸壁，单纯的胸肌受累不在此列；T4b没有达到炎性乳癌诊断标准的皮肤的溃疡和/或卫星结节和/或水肿（包括橘皮样变）；T4c同时存在T4a和T4b；T4d炎性乳癌。pN----区域淋巴结pNX区域淋巴结无法评估（先行切除或未切除）；pN0无区域淋巴结转移证据或者只有孤立的肿瘤细胞群(ITCs)；pN0（i+）区域淋巴结中可见孤立的肿瘤细胞群(ITCs≤0.2mm)；pN0(mol+)无ITCs,但PCR阳性（RT-PCR）；pN1pN1mi微转移（最大直径>0.2mm，或单个淋巴结单张组织切片中肿瘤细胞数量超过200个，但最大直径≤2mm）；pN1a1-3枚腋窝淋巴结转移，至少1处转移灶＞2mm；pN1b内乳淋巴结转移（包括微转移）pN1cpN1a+pN1b；pN24-9个患侧腋窝淋巴结转移；或临床上发现患侧内乳淋巴结转移而无腋窝淋巴结转移；pN2a4-9个患侧腋窝淋巴结转移，至少1处转移灶>2mm；pN2b有临床转移征象的同侧内乳淋巴结转移，但无腋窝淋巴结转移；pN310个或10个以上患侧腋窝淋巴结转移；或锁骨下淋巴结转移；或临床表现有患侧内乳淋巴结转移伴1个以上腋窝淋巴结转移；或3个以上腋窝淋巴结转移伴无临床表现的镜下内乳淋巴结转移；或锁骨上淋巴结转移；pN3a10个或10个以上同侧腋窝淋巴结转移（至少1处转移灶>2mm）或锁骨下淋巴结（Ⅲ区腋窝淋巴结）转移；pN3b有临床征象的同侧内乳淋巴结转移，并伴1个以上腋窝淋巴结转移；或3个以上腋窝淋巴结转移，通过前哨淋巴结活检发现内乳淋巴结转移，但无临床征象；pN3c同侧锁骨上淋巴结转移。M----远处转移M0无临床或者影像学证据；cM0（i+）无临床或者影像学证据，但是存在通过外周血分子检测，骨髓穿刺，或非区域淋巴结区软组织发现≤0.2mm的转移灶，无转移症状或体征；M1临床有转移征象，并且组织学证实转移灶大于0.2mm。如上是乳腺癌的解剖学分期，需要注意的是乳腺癌AJCC8th分期包括解剖学分期和预后分期分组。需要注意的是乳腺癌AJCC8th分期特征性的加入了包括组织学分级、ER、PR和HER2状态作为预后分期的重要因素。这让这个分期分组显得更加合理和科学，也提醒我们医者在乳腺癌诊断和治疗过程中，要特别留意这些重要的参数。以上图片均来自《AJCCCáncerStagingManual8th》。