山东省千佛山医院肿瘤放疗科科普号

“恭喜您，肺上的磨玻璃结节开出来是良性的。”常出现在文艺作品中的看似皆大欢喜的场景，到了陈海泉这边，却变成了临床研究不严谨的反面典型。“良性的磨玻璃结节不开不是更好吗？为什么要让患者挨这一刀？不该开的

OS、PFS、DFS 有啥区别？一文搞懂 6 大临床试验终点说到肿瘤临床研究，就不得不说临床试验终点（End Point），比如大家熟知的 OS、PFS、ORR 还有 DFS、TTP、TTF……不同的终点服务于不同的研究目的。让我们一起来看看常用的临床试验终点都有什么区别以及优缺点。总生存 overall survival，OS定义为：从随机化开始至（因任何原因）死亡的时间。OS 被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点，当患者的生存期能充分评估时，它是首选终点。最大的优点是记录方便，无论是院内还是院外，确定患者死亡的日期基本上没有困难。如果研究结果显示生存有小幅度提高，就可认为是有意义的直接临床获益证据。缺点也是有的，大型试验随访期较长。临床试验中常常会用到 5 年生存率，即——某种肿瘤经过各种综合治疗后，生存五年以上的患者比例。肿瘤患者治疗后，一部分复发转移、一部分死亡，一部分生存。80% 复发转移常发生在根治术后 3 年内，10% 左右发生在 5 年内，5 年后再次复发概率很低。因此以 5 年为节点，这是有一定科学性的。当然，也有用三年生存率和十年生存率表示疗效的。除了 OS 外，其余的终点都是要基于肿瘤测量的。不同的肿瘤试验，肿瘤测量的精确性有较大差异，这就要求研究者充分评估获益和偏倚。药物上市申请时如果采用基于肿瘤测量的临床试验终点作为有效性的唯一证据，那么通常应提供来自第二个试验得到的确凿证据。客观缓解率 objective response rate，ORR定义为：肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，为完全缓解和部分缓解比例之和。缓解期通常是指从开始出现疗效直至证实出现肿瘤进展的这段时间。ORR 是一种直接衡量药物抗肿瘤活性的指标，在单臂试验中进行评价。ORR 的缓解标准应在试验开始前的方案中提前定义，评估内容包括缓解程度、缓解持续时间以及完全缓解率（没有可测量到的肿瘤），不包括疾病稳定——肿瘤缩小是直接疗效，疾病稳定是疾病的自然进程。无进展生存期 progression-free survival，PFS定义为：从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（因任何原因）死亡之间的时间。与 OS 相比，增加了「发生恶化」这一节点，而「发生恶化」往往早于死亡，所以 PFS 常常短于 OS，却也能在 OS 之前被评价，因而随访时间短一些。PFS 的改善包括了「未恶化」和「未死亡」，即间接和直接地反映了临床获益，它取决于新治疗与现治疗的疗效 / 风险。而正因为增加了「发生恶化」这一节点，而不同肿瘤进展的定义不同，不同研究在判断肿瘤进展时容易产生偏倚。因此，在临床试验设计中，「肿瘤进展」的标准必须要进行明确的定义，还包括 PFS 的评估、观察、分析方法，随访和影像学评价必须是均衡的，最好有一个由影像学专家和临床专家组成的处于盲态的独立裁定小组进行。PFS 包括死亡，更好地反映了药物毒副作用，因此与 OS 有更好的相关性。然而，如果评估 PFS 的过程中，发现大部分患者不是死于肿瘤，而是其他疾病，这时势必 PFS 会有很大偏倚。此时就不得不说与 PFS 类似的另一个评估指标——TTP。疾病进展时间 time to progress，TTP定义为：从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展的时间。TTP 主要记录疾病「恶化」，不包括「死亡」，考虑的是肿瘤活性，因而当多数死亡事件与肿瘤无关，TTP 是一个可被接受的终点。此外，如果多重治疗，存在交叉疗效——TTP 的差异不会被第二种治疗所掩盖。TTP 与 PFS 一样，评估所需样本量小，随访时间短于 OS。存在的问题就是，如果受试者在恶化前就已经死亡，那么一定观察不到他的 TTP，这时记录的 TTP 是不完整的，统计学上叫做 censoring（删失），这对于缺失数据的处理和数据的截止时间决定比较困难。此外，由于多数临床试验不是双盲设计，这就会将偏倚引入 TTP 的决策中。而患者的随访存在难度：需要确定所有部位的病变，随访时间和间隔不同，TTP 就会存在差异，而多大的差异才能决定临床意义难以确定。可见，TTP 在预测临床获益差于 PFS，存在多个问题，而且还也需要对「进展」进行明确的定义和评估。无病生存期 disease-free survival，DFS定义为：从随机化开始至疾病复发或（因任何原因）死亡之间的时间。DFS 最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗的研究，目前作为是乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗以及乳腺癌的辅助化疗的主要审批基础。疾病复发就需要认真的随访，而记录同样比较困难，且肿瘤患者常有合并症容易干扰 DFS 的判断。当患者死于院外时，没有预先记录肿瘤进展情况，此时又往往不能尸检，无法确定复发情况。治疗失败时间 time to treatment failure，TTF定义为：由随机化开始至「退出试验」，退出原因可能是患者拒绝、疾病进展、患者死亡、不良事件等。由于不单单展现药物疗效，因而不建议用于疗效确认性试验。TTF 的本质是一具有综合特性的指标，所以，可造成为了达到毒性的降低，而潜在影响了预期疗效的产生。

药物治疗早期食管癌的临床症状不明显，难于发现；大多数食管癌患者在确诊时已为局部晚期或存在远处转移。因此，以控制播散为目的的化疗在食管癌的治疗中占有重要的地位。近年来，随着分子靶向治疗、免疫治疗新药的不断发现，药物治疗在食管癌综合治疗中的作用前景广阔。目前，药物治疗在食管癌中主要应用领域包括针对局部晚期患者的新辅助化疗和辅助化疗，以及针对晚期患者的化疗、分子靶向治疗和免疫治疗。临床研究有可能在现有标准治疗基础上或失败后，给部分患者带来获益。鉴于食管癌的药物治疗在很多情形下缺乏标准方案，因此鼓励患者在自愿前提下参加与适宜的临床研究。食管是重要的消化器官，原发病灶的存在直接影响患者的营养状况，同时可能存在出血、消化道梗阻、穿孔等各种并发症，因此在整个抗肿瘤治疗过程中，需要特别关注患者营养状况的维持、并发症的积极预防和及时处理，尽量维持患者的生活质量。1．食管癌化疗的适应证（1）新辅助化疗新辅助化疗有利于肿瘤降期、消灭全身微小转移灶，并观察肿瘤对该方案化疗的反应程度，指导术后治疗。对于食管鳞癌，由于目前新辅助化疗证据不足，建议行术前放化疗效果更佳。食管腺癌围手术期化疗的证据充足。对于可手术切除的食管下段及胃食管结合部腺癌患者，推荐行新辅助化疗，能够提高5年生存率，而不增加术后并发症和治疗相关死亡率。（2）术后辅助化疗食管鳞癌术后是否常规进行辅助化疗仍存在争议，尚未得到大型随机对照研究的支持。基于前瞻性Ⅱ期及回顾性临床研究的结果，对术后病理证实区域淋巴结转移（N+）的患者，可选择行2～3个周期术后辅助化疗。食管腺癌术后辅助化疗的证据来自于围手术期化疗的相关研究，对于术前行新辅助化疗并完成根治性手术的患者，术后可沿用原方案行辅助化疗。辅助化疗一般在术后4周以后开始。术后恢复良好、考虑行术后辅助化疗的患者可在术后4周完善化疗前检查并开始辅助化疗；如果患者术后恢复欠佳，可适当延迟辅助化疗，但不宜超过术后2个月。（3）姑息性化疗对转移性食管癌患者，如能耐受，推荐行化疗。转移性食管癌经全身治疗后出现疾病进展，可更换方案化疗。根治性治疗后出现局部复发或远处转移的患者，如能耐受，可行化疗。2．化疗前相关检查评估（1）评估肿瘤情况通过病理和细胞学明确病理类型，通过病史、体格检查、影像学检查明确疾病的范围、发展趋向，以确定治疗目标。化疗前应视具体情况行胸腹部CT或颈胸部CT检查，留作基线片，方便化疗后对比疗效或长期随访。（2）评估患者身体条件患者应当一般状况良好，ECOG PS评分0～1分。详见附录H。化疗开始前1周内行血常规、肝肾功能、心电图等检查。心、肝、肾和造血功能无明显异常。血常规中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L、血小板≥80×109/L、HGB≥80g/L可考虑化疗。（3）评估合并疾病情况患者应无活动性消化道出血、胃肠梗阻、穿孔、栓塞、休克等严重并发症。若合并非肿瘤性发热，体温应＜38℃。如患者合并心、肺或其他慢性内科疾病，可根据病情进行相关检查，如：心肌酶谱、24小时动态心电图、超声心动图、BNP、肺功能等。3.常用化疗方案（1）顺铂+5-FU顺铂 75-100 mg/m2 i.v. 输注4h d15-FU 750-1000 mg/m2 i.v. 持续输注 d1-4每3-4周重复（2）紫杉醇+顺铂紫杉醇 135-175 mg/m2 i.v. 输注3h d1顺铂 75 mg/m2 i.v. d1每3周重复（3）紫杉醇+顺铂紫杉醇 90-150 mg/m2 i.v. 输注3h d1顺铂 50 mg/m2 i.v. d1每2周重复（4）表柔比星+顺铂+5-FU（ECF）表柔比星 50 mg/m2 i.v. 推注 d1顺铂 60 mg/m2 i.v. 推注 d15-FU 200 mg/m2 i.v. 持续输注 d1-21每3周重复，5-FU持续给药（5）表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨（EOX）表柔比星 50 mg/m2 i.v. 推注 d1奥沙利铂 130 mg/m2 i.v. 输注2h d1卡培他滨 625 mg/m2 bid.p.o. 每日 d1-21每3周重复，卡培他滨持续口服（6）奥沙利铂+亚叶酸钙+5-FU（FLO）奥沙利铂 85 mg/m2 i.v. 输注2h d1亚叶酸钙 200 mg/m2 i.v. 输注2h d1，之后用5-FU5-FU 2600 mg/m2 i.v. 输注24h d1每2周重复（7）多西他赛+顺铂+5-FU（改良的DCF方案）多西他赛 60 mg/m2 i.v. 输注1h d1顺铂 60 mg/m2 i.v. 输注1-3h d15-FU 750 mg/m2 i.v. 持续输注 d1-4每3周重复（8）伊立替康+5-FU/亚叶酸钙伊立替康 80 mg/m2 i.v. 输注30min d1亚叶酸钙 500 mg/m2 i.v. 输注2h d15-FU 2000 mg/m2 i.v. 输注22h d1每周重复，连用6周后休2周（9）伊立替康+5-FU/亚叶酸钙伊立替康 180 mg/m2 i.v. 输注30min d1亚叶酸钙 125 mg/m2 i.v. 输注15min d15-FU 400 mg/m2 i.v. 推注22h d15-FU 1200 mg/m2 i.v. 每日输注24h d1-2，每2周重复4.化疗后疗效评估详见附录F。5.化疗相关不良反应的防治化疗期间应根据化疗方案的不良反应特点，定期进行实验室检查，必要时应给予相应的对症支持治疗。化疗后骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害是相对常见的不良反应。（1）骨髓抑制建议患者于化疗后每周复查1～2次血常规。根据具体化疗方案及患者血象变化的特点，复查时间间隔可酌情增减。若出现3、4度白细胞或中性粒细胞降低应停药，对症给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗，并视具体情况延迟或减量下一周期化疗。当血小板＜50×109/L时应给予白介素11（IL-11）或重组人血小板生成素（TPO）等药物治疗，酌情使用止血药物。根据患者的血象结果和化疗方案的特点，也可预防性使用上述升白细胞及升血小板药物。（2）胃肠道反应化疗相关恶心呕吐：可发生于化疗后数小时或数天。可单独或联合应用5-HT3受体拮抗剂类、糖皮质激素及神经激肽-1受体拮抗剂等药物。甲氧氯普胺与苯海拉明连用，可提高止吐作用且可控制锥体外系不良反应。应注意对症纠正严重呕吐造成水电解质紊乱。食欲下降：尤其是术后患者，手术改变造成消化系统异常，故化疗时更要注意营养支持。可以口服营养制剂和增强食欲的药物，如甲地孕酮等。或者放置胃或空肠营养管并通过营养管进行营养支持，必要时应静脉营养支持。腹泻：应注意避免进食寒凉和粗纤维丰富的食物，及时服用止泻药。腹泻超过每日5次或出现血性腹泻应停止化疗，并注意足量补液及纠正水电解质紊乱。（3）肝、肾功能损害化疗前应了解患者有无肝炎病史。建议每化疗周期复查1次肝肾功能。一旦出现肝功能损害，应当全面评估肝功能，并予以保肝药物治疗。肾功能不全者禁用有肾毒性的药物，在使用肾毒性药物，如顺铂时，应注意足量水化，且需要注意药物间的相互作用。（4）神经系统毒性应用奥沙利铂等药物前，须告知患者避免接触寒冷物品，并给予营养神经药物。严重神经毒性应停药。（5）过敏反应使用糖皮质激素、H2受体拮抗剂、苯海拉明预处理可降低过敏反应发生的几率。使用易引起过敏的化疗药时，应在给药后2小时内密切观察患者的反应，一旦发生过敏，应立即停药，并予以肾上腺素、糖皮质激素、吸氧、升压药等抢救。6.化疗后随访（1）对于可手术切除、接受新辅助化疗的患者，应及时评估疗效。推荐每周期化疗前进行病史询问、体格检查；2～3周期后复查影像学。如病史、体格检查或影像学检查结果提示疾病进展，应终止化疗，并再次评估肿瘤的可切除性；对于可根治性切除的患者，应及时行手术治疗。（2）对于根治性术后接受辅助化疗的患者，因无明确观察指标，推荐在完成既定的化疗后行影像学检查。如病情稳定，且无自觉症状，在治疗结束后的2年内，可每3～6个月进行随访，内容包括病史询问、体格检查、复查影像学，并根据临床需要复查血常规、血生化、消化内镜等。自第3年起，可每6～12个月进行随访，内容同上。自第6年起，可每年随访1次，内容同上。（3）对于转移性食管癌接受姑息性化疗的患者，因中位缓解期短，推荐在完成既定的化疗后行影像学检查。如病情稳定，且无自觉症状，可每2个月进行随访，内容包括病史询问、体格检查、复查影像学，并根据临床需要复查血常规、血生化、消化内镜等。7.分子靶向治疗和免疫治疗进展根据现有的临床研究结果，分子靶向治疗和免疫治疗均应用于转移性食管癌的二线及以后的治疗，目前还未列入常规推荐。（1）分子靶向治疗EGFR-TKI类药物在转移性食管癌的二线治疗中的作用已有III期随机对照研究的结果。其无进展生存（PFS）较安慰剂略有延长，但两组的差别极小；而总生存（OS）则无显著差异。进一步的研究提示，EGFR基因扩增患者可能是EGFR-TKI类药物治疗的潜在获益人群。EGFR单克隆抗体类药物联合化疗对比单纯化疗在转移性食管鳞癌和食管胃结合部腺癌中，均未观察到中位无进展生存（mPFS）和中位总生存（mOS）方面的显著获益，其在晚期食管癌中的应用还有待进一步探索。（2）免疫检查点抑制剂治疗近年来，国外有多项临床研究初步观察到免疫检查点抑制剂在转移性食管癌二线治疗中取得了令人鼓舞的疗效。在日本进行的KEYNOTE-028 研究纳入了23 例PD-L1 阳性的患者接受Pembrolizumab单药治疗，客观缓解率（ORR）达30%，其中PR 7 例，无CR 病例，SD 2例，PD 13 例。一项来自日本的单臂Ⅱ期研究报道了Nivolumab用于经氟尿嘧啶类/铂类/紫杉类药物治疗失败或不可耐受的晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性，64 例可评估疗效的患者中，ORR为17%，其中1 例获得CR，中位PFS 和OS 分别为1.5个月和2.3个月。更多的免疫检查点抑制剂治疗晚期食管癌的相关研究尚在国内外开展中，有望在未来成为转移性食管癌二线治疗的有效选择。8.对症支持治疗与姑息治疗（1）营养支持由于食管梗阻或肿瘤消耗，食管癌患者常合并营养不良。营养不良进而导致患者对抗肿瘤治疗的耐受性下降，影响疗效或增加并发症。因此，对于食管癌合并营养不良患者，临床中应积极给予营养支持治疗。尚可进食患者，可给予口服配方营养素进行营养支持。食管梗阻患者，可内镜下放置食管支架，或留置空肠营养管行鼻饲。无法放置食管支架和留置空肠营养管鼻饲者，可酌情行胃造瘘术。对于不能行上述肠内营养支持者，可行静脉（肠外）营养支持治疗。（2）姑息治疗姑息治疗理念应贯穿于包括所有食管癌分期患者。对食管癌患者的躯体、心理、社会和精神问题提供针对性治疗和（或）支持，以提高患者的生活质量。食管癌的姑息治疗的内容主要包括：止痛、睡眠指导、心理沟通及终末期患者及家属的指导和教育等。图4 食管癌规范化诊疗流程图（五）早期食管癌及癌前病变筛查和内镜治疗原则早诊早治是提高食管癌诊治效果和患者生活质量及减轻国家与个人医疗负担的重要手段，因此，对于高危人群的定期筛查有助于发现癌前病变或早期食管癌以达到早诊早治的目的，阻止患者发展成为中晚期食管癌患者。1.食管癌高危人群定义食管癌的发病率随年龄增长而升高，40岁以下人群发病率较低，40岁以上年龄组占食管癌患者的99%因此，我国食管癌筛查常设定40岁为起始年龄，对于70岁以上人群是否需要继续进行食管癌筛查尚需要进一步研究。根据我国国情和食管癌危险因素及流行病学，符合第1条和2～6条中任1条者应列为食管癌高危人群，建议作为筛查对象。（1）年龄超过40岁。（2）来自食管癌高发区。（3）有上消化道症状。（4）有食管癌家族史。（5）患有食管癌前疾病或癌前病变者。（6）有食管癌的其他高危因素（吸烟、重度饮酒、头颈部或呼吸道鳞癌等）。2.筛查方法（1）检查前准备A. 检查前患者应禁食≥6小时，禁水>2小时，有梗阻或者不全梗阻症状的患者应延长禁食、禁水时间。B. 检查前应取得知情同意，并向患者做好解释工作，消除患者的恐惧感，嘱其平静呼吸、不要吞咽唾液，避免不必要的恶心反应。C. 检查前10～20 分钟可给予患者黏液去除剂（如链酶蛋白酶）及去泡剂（如西甲硅油）口服，以清除上消化道内黏液与气泡，改善视野，提高微小病变的检出率。D. 检查前5 分钟给予1%盐酸达克罗宁胶浆或l%利多卡因胶浆5～10ml含服30秒，或咽部喷雾麻醉。有条件的单位可在麻醉师配合下使用静脉镇静或麻醉，可提高受检者内镜检查的接受度。（2）内镜检查技术A. 普通白光内镜：食管黏膜病灶有以下几种状态：①红区，即边界清楚的红色灶区，底部平坦；②糜烂灶，多为边界清楚、稍凹陷的红色糜烂状病灶；③斑块，多为类白色、边界清楚、稍隆起的斑块状病灶；④结节，直径在1cm以内，隆起的表面黏膜粗糙或糜烂状的结节病灶；⑤黏膜粗糙，指局部黏膜粗糙不规则、无明确边界的状态；⑥局部黏膜上皮增厚的病灶，常遮盖其下的血管纹理，显示黏膜血管网紊乱、缺失或截断等特点。内镜医师应提高对上述形态特征的认识，在检查时注意观察黏膜的细微变化，对可疑病灶多点活检是提高早癌检出率的关键。然而，多数早期食管癌在普通内镜下表现不典型，可能会被漏诊，病灶范围亦不清晰，因而检查中结合色素或电子染色的方法进行观察有助于提高病变检出率。B. 色素内镜：将各种染料散布或喷洒在食管黏膜表面后，使病灶与正常黏膜在颜色上形成鲜明对比，更清晰的显示病灶范围，并指导指示性活检，以提高早期食管癌诊出率。色素内镜常用染料有碘液、甲苯胺蓝等，可单一染色，也可联合使用。（a）碘染色：正常鳞状上皮细胞内富含糖原，遇碘可变成深棕色，而早癌及异型增生组织内糖原含量减少甚至消失，呈现不同程度的淡染或不染区。不染区的黄色程度从淡黄到深黄，取决于病灶的异型程度。根据病变着色深浅、范围大小及边缘形态，结合指示性活检，可提高高危人群早期鳞癌及异型增生的检出率。注意对碘过敏、甲亢患者不能使用该法。（b）甲苯胺蓝染色：甲苯胺蓝为碱性染料，可与组织细胞的酸性物质相结合使之呈蓝色。因癌细胞增殖活跃，富含核酸物质，易被甲苯胺蓝染色，而正常细胞核内遗传物质相对较少，遇甲苯胺蓝着色不明显。与碘染色相比，甲苯胺蓝染色对操作技术要求更高，耗时长，假阳性率较高，因此在国内并不常用。（c）联合染色：单一染色对早期食管癌及癌前病变的检出效率受到染色原理、染色剂浓度等因素影响，而联合染色法可使各染色方法取长补短。研究报道碘液-甲苯胺蓝染色法和碘液-亚甲蓝染色法对早期食管麟癌及癌前病变检出的准确率高于单独碘染色，且对病变浸润程度评估也有一定价值。C. 电子染色内镜：通过特殊的光学处理实现对食管黏膜的电子染色，比白光内镜更能清楚显示黏膜表面结构、微血管的形态及病变范围，又可弥补色素内镜的染色剂不良反应及染色耗时长等不足。电子染色内镜和普通白光内镜之间可实现反复切换对比观察，操作更为简便。窄带成像技术（narrow band imaging，NBI）已广泛应用于临床，其对早期食管癌的诊断价值已得到公认。研究发现NBI在食管鳞癌筛查方面较普通白光内镜有明显优势，另有研究报道其对食管鳞癌诊断的准确度和特异度优于碘染色，尚需更多研究进一步证实。利用NBI结合放大内镜观察食管上皮乳头内毛细血管袢（intrapapillary capillary loops，IPCL）和黏膜微细结构有助于更好地区分病变与正常黏膜及评估病变浸润深度，已成为早期食管癌内镜精查的重要手段。智能电子分光技术（flexible spectral imaging color enhancement ，FICE）将白光分解成不同波段，可进行多达50种光谱组合，从而获得不同黏膜病变的最佳图像，可清晰显示IPCL，可作为碘染色的重要补充。智能电子染色内镜技术（I-Scan）增强了不同性质黏膜间颜色的对比，在表面增强、对比度、色调处理方面有了很大提升。D. 放大内镜（magnifying endoscopy）：放大内镜是在普通内镜的前端配置了一个可调焦距的放大系统，可将食管黏膜放大几十甚至上百倍，有利于观察组织表面显微结构和黏膜微血管网形态特征的细微变化，尤其在与电子染色内镜相结合时，其对黏膜特征显示更为清楚，不仅可鉴别黏膜病变的良恶性，进一步提高早期食管癌检出的准确度，还可清晰显示病变的边界和范围，指导治疗方式的选择。E. 激光共聚焦显微内镜（confocal laser endomicroscopy，CLE）：CLE可将组织放大至1000倍，从微观角度显示细胞及亚细胞结构，在无需活检的情况下即可从组织学层面区分病变与非病变区域，实现“光学活检”的效果。CLE可实时提供早期食管癌的组织学成像且精确度较高，省去了病理活检步骤，大大缩短诊断时间。利用对CLE三维重建图像对食管鳞状上皮表面成熟度进行评分，可有效区分鳞状上皮内瘤变和非肿瘤上皮，敏感度为81%，特异度超过90%。F. 自发荧光内镜（autofluorescence imaging，AFI）：自发荧光内镜可将正常组织与病变组织自发荧光光谱的不同转换为成像颜色的差异，从而对其加以区分。但自发荧光内镜检查对设备要求比较高，检查费用昂贵，且发现食管鳞状上皮异型增生的敏感度和阳性预测值较低，目前临床应用较少。早期食管癌的内镜精查应以普通白光内镜检查为基础，全面细致地观察食管的各个部分，根据各医院的设备状况和内镜医师经验，综合使用染色内镜、放大内镜、共聚焦显微内镜等特殊技术可进一步突显早期食管癌的内镜下表现，并有助于了解病变范围、浸润深度及病理类型，指导治疗方案的选择。早期食管癌内镜精查流程详见图5。NBI：窄带成像技术*病理检查主要为指示性活检，但对反映病变全貌有一定局限性，经仔细评估必要时可进行内镜下诊断性切除图5 食管癌筛查流程图（3）早期食管癌及癌前病变的内镜下分型及病变层次A. 早期食管癌及癌前病变的内镜下分型：依照2002年巴黎分型标准和2005年巴黎分型标准更新版，表浅型食管癌及癌前病变（Type 0）分为隆起型病变（0-Ⅰ）、平坦型病变（0-Ⅱ）和凹陷型病变（0-Ⅲ）。0-Ⅰ型又分为有蒂型（0-Ⅰp）和无蒂型（0-Ⅰs）。0-Ⅱ型根据病灶轻微隆起、平坦、轻微凹陷分为0-Ⅱa、0-Ⅱb和0-Ⅱc三个亚型。0-Ⅰ型与0-Ⅱa型病变的界限为隆起高度达到1.0mm（与张开活检钳单个钳片的厚度1.2mm比较），0-Ⅲ型与0-Ⅱc型界限为凹陷深度达0.5 mm（与活检钳单个钳厚度的一半0.6mm比较）。同时具有轻微隆起和轻微凹陷的病灶根据隆起/凹陷比例分为0-Ⅱc+Ⅱa和0-Ⅱa+Ⅱc型；凹陷和轻微凹陷结合的病灶则根据凹陷/轻微凹陷比例分为0-Ⅲ+Ⅱc和0-Ⅱc+Ⅲ型。具体可参考图6。图6 早期食管癌内镜下分型（巴黎分型，2005年）B. 病变层次分类：病变仅局限于上皮内（epithelium，EP），未突破基底膜者，为M1（原位癌/重度不典型增生；Tis）；早期食管癌分为黏膜内癌和黏膜下癌：黏膜内癌分为M2和M3；M2指病变突破基底膜，浸润黏膜固有层（lamina propria mucosa，LPM）；M3指病变浸润黏膜肌层（muscularis mucosa，MM）。黏膜下癌根据其浸润深度可分为SM1、SM2、SM3，SM1指病变浸润黏膜下层上1/3；SM2指病变浸润黏膜下层中1/3；SM3指病变浸润黏膜下层下1/3 。对于内镜下切除的食管鳞癌标本，以200μm作为区分黏膜下浅层和深层浸润的临界值，二者淋巴结转移风险有显著区别。C. 病变内镜下形态与病变层次的关系：通常，黏膜内癌表现为0-Ⅱb型、0-Ⅱa型及0-Ⅱc型，病灶表面光滑或呈规则的小颗粒状；而黏膜下癌通常为0-Ⅰ型及0-Ⅲ型，病灶表面呈不规则粗颗粒状或凹凸不平小结节状。应用上述标准，可初步预测病变浸润深度。我国学者将早期食管癌病理形态分为隐伏型（充血型）、糜烂型、斑块型和乳头型，隐伏型多为原位癌；糜烂性大部分为原位癌，部分为早期浸润癌，癌细胞分化较差；斑块型最多见，大部分为早期浸润癌，癌细胞分化较好；乳头型主要为早期浸润癌，癌细胞分化一般较好。（4）活组织病理检查内镜下发现可疑病变应行活检，活检的块数根据病变的范围和大小确定。提倡应用色素内镜、新型内镜技术进行指示性活检。黏膜活检取材要求标本应足够大，深度尽可能达到黏膜肌层。3.早期食管癌内镜下治疗术前评估（1）病灶范围、浸润深度及淋巴结转移评估目前，对于无淋巴结转移的早期食管癌主张行内镜下微创治疗，而已有淋巴结转移或尚未发现淋巴结转移但风险较高的SM2、SM3食管癌，以及有远处转移的病变仍首选外科手术治疗，因此术前准确判断肿瘤浸润深度、范围及有无淋巴结转移是选择合理的治疗方式和评估预后的先决条件。判断肿瘤范围主要借助色素内镜和电子染色内镜，对浸润深度的评估则主要依靠超声内镜、鳞状上皮IPCL分型、病变内镜下形态等信息，但目前缺乏统一的标准，操作者经验水平易对诊断结果产生影响，准确的评估仍依靠术后标本的病理诊断。超声内镜（Endoscopic ultrasound，EUS）：EUS下早期食管癌的典型表现为局限于黏膜层且不超过黏膜下层的低回声病灶。EUS可清楚显示食管壁层次结构的改变、食管癌的浸润深度及病变与邻近脏器的关系，T分期的准确度可达74%～86%，但EUS对病变浸润深度诊断的准确度易受病变大小及部位的影响。EUS诊断局部淋巴结转移的敏感度为80%，明显高于CT（50%）及PET（57%），但特异度（70%）略低于后二者（83%和85%）。EUS对食管癌腹腔淋巴结转移的诊断敏感度和特异度分别为85%和96%，均高于CT（42%和93%）。 EUS联合FNA可进一步提高对可疑淋巴结转移的诊断效能。由于超声波穿透力有限，EUS难以用于远处转移的评估，应结合CT、MRI或PET-CT等影像学检查。考虑到成本效益，本共识推荐可应用EUS等内镜技术联合增强CT获得淋巴结转移及远处转移的信息，进一步完善食管癌的术前分期。（2）病理分型标准及临床处理原则参照1998年维也纳消化道上皮肿瘤病理分型标准及其修订案（2002年），根据内镜和病理诊断，选择不同的临床处理方式（详见表1）。表1 消化道上皮肿瘤维也纳分型（修订版） 注：*处理方式的选择应综合考虑病变大小、浸润深度（通过内镜、放射影像或EUS等评估）以及患者年龄、伴随疾病等因素4.早期食管癌内镜下治疗（1）治疗原则与传统外科手术相比，早期食管癌及癌前病变的内镜下切除具有创伤小、并发症少、恢复快、费用低等优点，且二者疗效相当，5年生存率可达95%以上。原则上，无淋巴结转移或淋巴结转移风险极低、残留和复发风险低的病变均适合进行内镜下切除，可作为符合条件的早期食管癌首选的治疗方式。A.食管鳞癌适应证（a）绝对适应证：①病变局限在上皮层（M1）或黏膜固有层（M2）的T1a期食管鳞癌，未发现淋巴结转移的临床证据。②癌前病变。（b）相对适应证：①病变浸润黏膜肌层（M3）或黏膜下浅层（T1b-SM1，黏膜下浸润深度＜200μm），未发现淋巴结转移的临床证据。②范围大于3/4 环周、切除后狭窄风险大的病变、同时有手术禁忌证者可视为内镜下切除的相对适应证，但应向患者充分告知术后狭窄等风险。B.食管腺癌适应证目前较为公认的内镜切除适应证为：①直径小于或等于2cm、可完全切除和组织病理学评估证明良好或中度分化、深度不超过浅层黏膜下层，未发现淋巴结转移的临床证据。②癌前病变。所有经内镜切除的标本经规范病理处理后，必需根据最终病理结果，决定是否需要追加其他治疗。C.禁忌证：1.绝对禁忌证：①明确发生淋巴结转移的病变。②若术前判断病变浸润至黏膜下深层，有相当比例患者内镜下切除无法根治，原则上应行外科手术治疗。③一般情况差、无法耐受内镜手术者。2.相对禁忌证：①非抬举征阳性。②伴发凝血功能障碍及服用抗凝剂的患者，在凝血功能纠正前不宜手术。③术前判断病变浸润至黏膜下深层，患者拒绝或不适合外科手术者。（2）内镜下切除术早期食管癌常用的内镜切除技术主要包括内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）等。1989年，Saitoh等首次将EMR技术用于表浅食管鳞癌的切除。日本学者Hosokawa等设计并开始使用头端绝缘电刀（insulation-tipped knife，IT刀）治疗消化道早癌标志着内镜治疗进入了ESD时代，ESD技术的出现使较大消化道黏膜病灶的完整切除成为可能，消化道早癌和癌前病变的内镜切除适应证再次得到扩展。目前，食管ESD技术已趋于成熟。A. EMR（a）定义：EMR指内镜下将黏膜病灶整块或分块切除，用于胃肠道表浅肿瘤诊断和治疗的方法。（b）方法：随着内镜器械的创新和内镜技术的进步，EMR技术不断发展。在传统的黏膜下注射-抬举-切除法的基础上逐渐演变出透明帽法（EMR with a cap，EMRC）、套扎法（EMR with ligation，EMRL）、分片黏膜切除术（endoscopy piecemeal mucosal resection，EPMR）等技术。各种EMR技术的基本原理相同，多是先通过黏膜下注射将黏膜下层与固有肌层分离，然后利用不同的方法切除局部隆起的黏膜病灶。EMRC是利用内镜前端安置的透明帽对病变进行吸引，再行圈套切除，对操作技术要求不高，并发症少，但可切除的病变大小受透明帽的限制，具体操作步骤见图5。EMRL是先对病变进行套扎，阻断血流并形成亚蒂后切除，视野清晰，出血较少。EPMR用于传统EMR不能一次完整切除的较大病灶，将病灶分几部分切除，适用于＞2cm的巨大平坦病变，但分片切除的组织标本体外拼接困难，难以评估根治效果，易导致病变局部残留或复发。（c）疗效：国外文献报道，EMR可根除 57.9%～78.3%的T1a期食管癌和癌前病变，整块切除率可达46%～78.6%，5年生存率可达95%。国内报道，EMR治疗早期食管癌及其癌前病变，整块切除率为44.1%～84.5%，完全切除率为44.8%～100%。 图5 EMRC操作步骤a 内镜下显示食管黏膜粗糙、糜烂，活检病理为重度异型增生；b NBI模式下病变呈深棕色；c 碘染色阳性；d 标记后；e 黏膜下注射后； f 透明帽法行内镜下黏膜切除；g 切除后创面；h 切除后重新碘染色，人工溃疡周围未见阳性病灶；i 切除的标本B. 多环套扎黏膜切除术（multi-band mucosectomy，MBM）MBM是在食管曲张静脉套扎器的基础上改良而来的多块黏膜切除技术，主要包括标记、圈套切除、处理创面等步骤。具体操作见图6。图6 MBM操作步骤a. 白光内镜示食管黏膜糜烂，b. 病变NBI图像 c. 病变碘染色阳性；d. 病变周边标记后；e. 套扎切除；f. 切除后创面；g. 切除标本重建后与EMR相比，MBM不需要行黏膜下注射，可显著缩短操作时间。同时，在保证相同治疗效果的前提下MBM较EMR具有操作简单、成本低、治疗时间短、安全高效的优点，便于在基层推广，应注意规范化操作，避免病变残留。C. ESD（a）定义：ESD是对不同部位、大小、浸润深度的病变，在进行黏膜下注射后使用特殊电刀逐渐分离黏膜层与固有肌层之间的组织，将病变黏膜及黏膜下层完整剥离的方法。（b）操作步骤：操作大致分为5步：①病灶周围标记；②黏膜下注射，使病灶充分抬举；③部分或环周切开黏膜；④黏膜下剥离，使黏膜与固有肌层完全分离开，一次完整切除病灶；⑤创面处理：包括创面血管处理与病灶边缘检查。具体操作见图7。国内学者对经典ESD技术进行改进，发明了隧道式黏膜剥离技术（标记-注射-远端开口-近端切开-建立隧道-两边切开），是治疗大面积食管病变的理想方法，有效简化了操作步骤，缩短了内镜手术时间，使内镜手术更加安全快捷。（c）疗效：ESD治疗早期食管癌在美国应用较少，欧洲近几年逐步开始使用。日本开展较多，ESD治疗食管鳞癌可达到93%～100%的整块切除率，完全切除率达88%以上。而国内ESD整块切除率为80%～100%，完全切除率为74%～100%，平均操作时间为40～95分钟。 图7 ESD操作步骤a 白光内镜示病变处食管黏膜粗糙，树枝状血管网消失；b 白光放大内镜观察病变处IPCL分型；c NBI观察病变处IPCL分型，为Ⅳ型（井上晴洋分型）；d 碘染色阳性；e 超声内镜显示病变主要位于黏膜层；f 仔细观察病变边界；g 标记后；h 黏膜下注射后切开黏膜；i 完整剥离病变并仔细检查创面；j 切除后标本（3）适应证和禁忌证内镜下切除治疗主要用于淋巴结转移风险低且可能完整切除的食管癌病变。目前国内尚无统一规范的内镜下切除适应证，由于欧美食管癌发病率及鳞癌比例较低，加之内镜下切除技术的应用现状与我国差别较大，因此，国内早期食管癌内镜下切除治疗多以参考日本指南为主。日本食道学会（JES）食管癌诊治指南（2012年版）：早期食管癌内镜下切除的绝对适应证：病变局限在上皮层或黏膜固有层的T1a期食管癌，淋巴结转移风险极低，内镜下切除可获得根治。内镜下切除的相对适应证：病变浸润黏膜肌层（M3）或黏膜下浅层（T1b-SM1，黏膜下浸润深度＜200μm）。黏膜下浸润深度超过200μm的病变发生淋巴结转移的比例高，内镜下治疗难以根治。内镜治疗适应证多基于国外数据，目前有研究显示部分超出现有内镜治疗适应证的患者预后仍然较好，所以需要国内多中心研究进一步确定内镜下治疗的适应证。目前，国内较为公认的早期食管癌和癌前病变内镜下切除的绝对适应证：病变层次局限在上皮层或黏膜固有层的食管癌（M1、M2）；食管黏膜重度异型增生。内镜下切除的相对适应证：病变浸润黏膜肌层或黏膜下浅层（M3、SM1），未发现淋巴结转移的临床证据。范围大于3/4环周、切除后狭窄风险大的病变可视为内镜下切除的相对适应证，但应向患者充分告知术后狭窄等风险。内镜下切除的禁忌证：明确发生淋巴结转移的病变；若术前判断病变浸润至黏膜下深层及以上，原则上应行外科手术治疗；若患者拒绝或不适合外科手术，可考虑内镜下切除治疗。内镜下切除的相对禁忌证：非抬举征阳性；伴发凝血功能障碍及服用抗凝剂的患者，在凝血功能纠正前不宜手术；有食管静脉曲张者；一般情况差、无法耐受内镜手术者。（4）操作相关并发症及处理虽然内镜下切除属于微创治疗，但受设备器械、内镜技术方法、操作者经验、患者全身情况等因素的影响，仍存在一定的并发症发生率，主要包括出血、穿孔、术后食管狭窄、感染等。A. 出血：术中出血指术中需要止血治疗（如电凝或止血夹止血）的局部创面出血；术后迟发性出血指操作术后30天内出现呕血、黑便等征象，血红蛋白下降20g/L以上。出血发生率及危险因素：国外文献报道，食管EMR相关出血率可达2%，ESD术中出血常见，术后迟发出血率不足1%。国内文献报道，EMR术中出血发生率为1.52%～11.7%，迟发性出血率为0～7.04%。ESD术中出血率为22.9%～59.6%，迟发性出血率为0～4.88%。EMR出血与切除病变的大小有一定的关系，病灶 >2.0cm者出血机率增加，混合电流切除者易发生术中出血，凝固电流切除者易发生延迟性出血。食管ESD出血可能与病变部位、大小及类型、剥离层次、病变的黏连程度、血管分布、操作者的熟练程度等相关。出血治疗原则及处理方法：术中出血多见，应根据情况选择最佳的止血方法。对于少量渗血，内镜喷洒肾上腺素生理盐水即可有效，而大量的渗血则可酌情选用内镜黏膜下注射肾上腺素生理盐水，或采用热活检钳钳夹止血以及APC止血，也可用止血夹夹闭出血部位进行止血。术后出血相对少见，若患者血流动力学稳定，经保守治疗一般可恢复；而支持治疗后仍存在血流动力学不稳定，则需急诊内镜下电凝、止血夹确切有效止血，极少需要外科手术。术中出血多因操作中损坏黏膜下血管所导致，因此，操作中采取必要的预防措施是极为重要的，包括黏膜下注射液中加入肾上腺素生理盐水以收缩血管，术中应用热活检钳对可疑血管进行钳夹电凝处理等。病变切除后仔细处理创面，对可见血管进行预凝，有助于预防术后出血。术后应用止血药和抗酸剂也可达到预防出血的效果。B. 穿孔：食管EMR穿孔较少，但ESD相关穿孔并不少见。术中穿孔可及时发现。术后患者出现前胸和颈部皮下气肿，胸部平片或CT发现纵隔气体或查体见穿孔征象等，应考虑术后穿孔。穿孔发生率及危险因素：国外文献报道，EMR穿孔率不超过2%，ESD穿孔率2～10%。国内文献报道，EMR穿孔率小于6.3%，ESD穿孔率0～11.5%。ESD穿孔与操作者经验、病变部位及大小、病变处有无溃疡形成等相关。操作过程中使用CO2气体及预防性夹闭肌层破损处可降低穿孔发生率，而创面处肌层暴露则会增加穿孔风险。消化道内积聚大量气体，容易使小的肌层裂伤形成穿孔，因此，操作过程中应及时抽吸消化道内的气体。严格掌握内镜切除适应证、充分的黏膜下注射及选用合适的器械也有利于预防穿孔发生。穿孔治疗原则及处理方法：术中及时发现穿孔，后续操作应减少注气注水，切除结束后行内镜下夹闭，术后予禁食、胃肠减压、静脉使用广谱抗生素及支持治疗等保守治疗多可恢复，有利于降低外科手术率。内镜夹闭失败或穿孔较大内镜无法夹闭时，可能需要外科手术，以防病情进展。穿孔并发气胸时，应及时进行负压引流。隐形穿孔保守治疗多可痊愈。C. 食管狭窄：指内镜切除术后需要内镜下治疗的食管管腔狭窄，常伴有不同程度的吞咽困难，多在术后1个月出现。狭窄发生率及危险因素：病变大小、浸润深度及创面的环周比例和纵向长度对食管内镜切除术后狭窄率影响较大，其中，切除范围大于3/4周及浸润深度超过M2是发生术后狭窄的独立危险因素。大于3/4环周的病变内镜切除术后狭窄发生率可达88%～100%。狭窄治疗原则及处理方法：内镜下食管扩张术是最常规的治疗方法，多数狭窄经数次内镜下扩张可缓解，存在高危因素的病例术后行预防性食管扩张可降低狭窄发生率。支架置入可作为难治性病例的选择，但存在疼痛、肉芽组织长入支架、食管溃疡形成及部分支架不能取出等问题，近来有研究报道预防性覆膜支架置入可安全有效降低近环周食管ESD患者术后狭窄发生率。生物可降解支架因支架降解支撑力下降及移位等问题导致长期疗效不理想。口服或黏膜下注射糖皮质激素是预防狭窄的重要措施，通过口服或黏膜下注射激素可以降低狭窄的程度和减少扩张的次数。口服及局部注射糖皮质激素可有效预防术后狭窄发生，降低扩张需求，但最佳方案尚未达成共识。目前多采用如下方案：糖皮质激素局部注射方法如下，在ESD术后创面残留的黏膜下层注射曲安奈德（稀释至5mg/ml），注射通常在溃疡边缘开始、由远及近、线性注射，每个位点注射0.5～1ml，共注射20～40个位点，总量控制在100mg。也有文献报道，通过术后多次注射糖皮质激素预防狭窄，即在ESD术后残留的黏膜下层注射倍他米松，共注射8～10个位点，总量控制在4～8mg，每周1～2次直至创面完全上皮化。局部注射糖皮质激素切勿碰到肌层，否则存在发生迟发性穿孔的可能。口服糖皮质激素预防狭窄可分为长期（高剂量）和短期（低剂量）两种。长期（高剂量）口服泼尼松龙，术后第3天开始，计量依次递减，30mg/d×2周，25mg/d×2周，20mg/d×1周，15mg/d×1周，10mg/d×1周，5mg/d×1周，共计8周1120mg。短期（低剂量）口服泼尼松龙，术后第2天开始，计量依次递减，30mg/ d×1周，20mg/ d×1周，10mg/ d×1周，共计3周420mg。细胞补片等再生医学技术尚处研究阶段。（5）内镜下非切除治疗射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）利用电磁波生物物理中的热效应发挥治疗作用，使肿瘤组织脱水、干燥和凝固坏死，从而达到治疗目的，在多发、病变较长或累及食管全周的早期食管癌及其癌前病变的治疗中具有明显的优势，且其治疗的深度控制在1000μm左右，降低了穿孔和术后狭窄的发生率。初步研究结果显示，RFA可用于Ⅱb型病变，且治疗前活检证实为食管鳞状上皮细胞中度异型增生和（或）重度异型增生及局限于M2层的中-高分化鳞癌。符合条件早期食管鳞癌及其癌前病变的RFA术后12个月完全缓解率可达97% 。但RFA对早期平坦食管鳞癌疗效的大样本量研究尚缺乏，长期疗效尚需进一步验证。环周型消融系统多应用于多发、延伸较长或环周病变的治疗，治疗过程包括记录消融位置、测量食管内径、置入消融导管进行消融等步骤，依据病变及第一次消融情况，可在清除已消融病变黏膜后行第二次消融（具体步骤见图8、图9），局灶型消融系统则多应用于局灶性病变及术后残余灶的处理，无需经过测量步骤。内镜下非切除治疗方法还包括光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）、氩离子凝固术（argon plasma coagulation，APC）、激光疗法、热探头治疗和冷冻疗法等。这些技术既可单独使用，也可与内镜切除术联合应用。PDT是利用特定激光激发选择性聚集于肿瘤组织的光敏剂产生单态氧，通过物理、化学和免疫等复杂机制导致肿瘤坏死的疗法，可用于处理大面积早期多灶病变，应注意光敏反应、术后穿孔狭窄等不良事件。APC是一种非接触性热凝固方法，可有效处理食管癌前病变，但应用于早期食管癌则需严格掌握适应证。非切除治疗方法致肿瘤毁损，但不能获得组织标本进行精确的病理学评估，也无法明确肿瘤是否完整切除，治疗后需密切随访，长期疗效还有待进一步研究证实。图8 早期食管癌内镜治疗流程EMR：内镜下黏膜切除术；MBM：多环套扎黏膜切除术；ESD：内镜黏膜下剥离术；RFA：射频消融术图9 RFA操作步骤a 食管鳞状上皮重度异型增生，长约4cm、近乎全周；b 窄带成像图像；c 碘染色阳性；d，e 治疗范围近端和远端的标记；e RFA球囊置于近端标记处（6点位）；f 第一次消融后黏膜的外观；g 清除消融后病变黏膜后的外观；h，i 第二次消融后近端（h）和远端（i）的黏膜外观5.高危人群和内镜治疗后随访轻度异型增生的患者随访要求3年/次，中度异型增生随访要求1年/次。内镜切除后随访要求3个月、6个月和12个月各复查1次内镜，若无复发，此后每年复查1次内镜。随访时应结合染色和（或）放大内镜检查，发现阳性或可疑病灶行选择性活检及病理诊断。另外，肿瘤标志物和相关影像学检查亦不可忽视。同时应警惕异时多原发食管鳞癌和第二原发癌（如头颈部鳞癌、胃癌等）。复发的预防和处理：病变切除后应仔细检查创面，必要时使用染色或NBI进行观察，发现病变残留时应及时行再次内镜下处理，有利于降低复发率。局部残留和复发的病变多可通过内镜下治疗清除，内镜下治疗失败者可追加手术或放化疗。（六）食管癌分期综合治疗模式目前食管癌的治疗仍是以手术为主的综合治疗。对食管癌的治疗应在分期后由外科、放射治疗科、化疗科和内镜科等多学科联合讨论会诊后提出个体化综合治疗方案。以下采用的是UICC/AJCC分期（第8版）。1.Ⅰ期（T1N0M0）：Ⅰa期病变如果病变适合内镜治疗，首选内镜下黏膜切除或黏膜剥离术。如果病变过长>3cm 或过宽>3/4周径或侵及黏膜下层或有可疑淋巴结转移，建议行外科手术治疗。Ib期首选外科手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者，可行内镜下ESD加术后放疗。完全性切除的Ⅰ期食管癌，术后一般不行辅助放疗或化疗。2. ⅠB期、Ⅱ期和部分ⅢA期（T1b～3N0M0、T1～2N1M0）。首选外科手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者，可行根治性放化疗。完全性切除的T2～3N0M0食管鳞癌，术后不行辅助放疗或化疗；对于完全性切除的术后病理报告为T4N0或T1～4N1～3M0食管鳞癌，但由于目前证据还不充分，术后可选择辅助放疗/化疗，亦可以选择观察。对于完全性切除的T2N0M0食管腺癌，术后不行辅助放疗或化疗；对于完全性切除的T3N0M0和T1-2N1M0食管腺癌，可以选择含氟嘧啶方案的术后放化疗。对于R1、R2的患者，选择含氟嘧啶方案的术后放化疗。3.Ⅲ期（T3N1M0、T4N0~1M0）：对于T1～3N1～2M0和部分T4aN0-1M0（侵及心包、膈肌和胸膜）可手术切除患者，推荐术前辅助放化疗或辅助放疗或辅助化疗后评估是否可手术治疗。与单纯手术相比较，术前化疗的价值尚未确定，术前放疗可提高切除率，但并不能改善总体生存率。对于术前检查发现肿瘤外侵明显，外科手术不易彻底切除的食管癌，通过术前放疗可以增加切除率。术前放化疗可改善食管鳞癌患者总体生存率，因此，对于T3以上或有淋巴结转移的可切除患者术前可行辅助放化疗/化疗。对于无淋巴结转移的完全性切除的食管鳞癌患者，不推荐常规术后化疗。对于完全性切除的食管腺癌，可以选择含氟嘧啶方案的术后辅助放化疗。对于R1、R2的患者，选择含氟嘧啶方案的术后放化疗。对于不能手术的Ⅲ期患者，目前的标准治疗是同步放化疗。4.Ⅳ期（任何T，任何 N，M1，N3 或T4b）：主要以化疗/放化疗/放疗为主。对于一般状况较好者（ECOG评分≤2或Karnofsky评分≥60分），可加用加化疗：①对于HER2高表达的腺癌一线化疗建议联合曲妥珠单抗。②腺癌二线和后续治疗雷莫卢单抗可单独应用或联合化疗。③二线和后续治疗如果MSI-H或dMMR可应用Pembrolizumab。④三线和后续治疗PD-L1阳性（PD-L1>1）的腺癌可应用Pembrolizumab。一般状况不能耐受上述治疗者，以姑息和支持治疗为主要手段，治疗目的为延长生命，提高生活质量。姑息治疗主要包括内镜治疗（包括食管扩张、食管支架等治疗）和止痛对症治疗及营养支持等。（七）中医中药治疗中医药治疗有助于改善手术后并发症，减轻放、化疗的不良反应，可以作为食管癌治疗的重要辅助手段。对于高龄、体质差、病情严重而无法耐受西医治疗的患者，中医药治疗可以作为辅助的治疗手段。对于早期发现的食管癌前病变（如：食管溃疡与食管炎，食管黏膜白斑，食管上皮不典型增生，食管瘢痕狭窄等）可选择中医药治疗调理，且需要加以饮食结构、生活方式的调整，有可能延缓肿瘤的发生。五、治疗指引图1、治疗指引（一）2、治疗指引（二）3、治疗指引（三）4、治疗指引（四）六、参考文献诊断部分参考文献：1.Esophageal cancer: Risk factors, screening and endoscopic treatment in Western and Eastern countries. 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药物治疗早期食管癌的临床症状不明显，难于发现；大多数食管癌患者在确诊时已为局部晚期或存在远处转移。因此，以控制播散为目的的化疗在食管癌的治疗中占有重要的地位。近年来，随着分子靶向治疗、免疫治疗新药的不断发现，药物治疗在食管癌综合治疗中的作用前景广阔。目前，药物治疗在食管癌中主要应用领域包括针对局部晚期患者的新辅助化疗和辅助化疗，以及针对晚期患者的化疗、分子靶向治疗和免疫治疗。临床研究有可能在现有标准治疗基础上或失败后，给部分患者带来获益。鉴于食管癌的药物治疗在很多情形下缺乏标准方案，因此鼓励患者在自愿前提下参加与适宜的临床研究。食管是重要的消化器官，原发病灶的存在直接影响患者的营养状况，同时可能存在出血、消化道梗阻、穿孔等各种并发症，因此在整个抗肿瘤治疗过程中，需要特别关注患者营养状况的维持、并发症的积极预防和及时处理，尽量维持患者的生活质量。1．食管癌化疗的适应证（1）新辅助化疗新辅助化疗有利于肿瘤降期、消灭全身微小转移灶，并观察肿瘤对该方案化疗的反应程度，指导术后治疗。对于食管鳞癌，由于目前新辅助化疗证据不足，建议行术前放化疗效果更佳。食管腺癌围手术期化疗的证据充足。对于可手术切除的食管下段及胃食管结合部腺癌患者，推荐行新辅助化疗，能够提高5年生存率，而不增加术后并发症和治疗相关死亡率。（2）术后辅助化疗食管鳞癌术后是否常规进行辅助化疗仍存在争议，尚未得到大型随机对照研究的支持。基于前瞻性Ⅱ期及回顾性临床研究的结果，对术后病理证实区域淋巴结转移（N+）的患者，可选择行2～3个周期术后辅助化疗。食管腺癌术后辅助化疗的证据来自于围手术期化疗的相关研究，对于术前行新辅助化疗并完成根治性手术的患者，术后可沿用原方案行辅助化疗。辅助化疗一般在术后4周以后开始。术后恢复良好、考虑行术后辅助化疗的患者可在术后4周完善化疗前检查并开始辅助化疗；如果患者术后恢复欠佳，可适当延迟辅助化疗，但不宜超过术后2个月。（3）姑息性化疗对转移性食管癌患者，如能耐受，推荐行化疗。转移性食管癌经全身治疗后出现疾病进展，可更换方案化疗。根治性治疗后出现局部复发或远处转移的患者，如能耐受，可行化疗。2．化疗前相关检查评估（1）评估肿瘤情况通过病理和细胞学明确病理类型，通过病史、体格检查、影像学检查明确疾病的范围、发展趋向，以确定治疗目标。化疗前应视具体情况行胸腹部CT或颈胸部CT检查，留作基线片，方便化疗后对比疗效或长期随访。（2）评估患者身体条件患者应当一般状况良好，ECOG PS评分0～1分。详见附录H。化疗开始前1周内行血常规、肝肾功能、心电图等检查。心、肝、肾和造血功能无明显异常。血常规中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L、血小板≥80×109/L、HGB≥80g/L可考虑化疗。（3）评估合并疾病情况患者应无活动性消化道出血、胃肠梗阻、穿孔、栓塞、休克等严重并发症。若合并非肿瘤性发热，体温应＜38℃。如患者合并心、肺或其他慢性内科疾病，可根据病情进行相关检查，如：心肌酶谱、24小时动态心电图、超声心动图、BNP、肺功能等。3.常用化疗方案（1）顺铂+5-FU顺铂 75-100 mg/m2 i.v. 输注4h d15-FU 750-1000 mg/m2 i.v. 持续输注 d1-4每3-4周重复（2）紫杉醇+顺铂紫杉醇 135-175 mg/m2 i.v. 输注3h d1顺铂 75 mg/m2 i.v. d1每3周重复（3）紫杉醇+顺铂紫杉醇 90-150 mg/m2 i.v. 输注3h d1顺铂 50 mg/m2 i.v. d1每2周重复（4）表柔比星+顺铂+5-FU（ECF）表柔比星 50 mg/m2 i.v. 推注 d1顺铂 60 mg/m2 i.v. 推注 d15-FU 200 mg/m2 i.v. 持续输注 d1-21每3周重复，5-FU持续给药（5）表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨（EOX）表柔比星 50 mg/m2 i.v. 推注 d1奥沙利铂 130 mg/m2 i.v. 输注2h d1卡培他滨 625 mg/m2 bid.p.o. 每日 d1-21每3周重复，卡培他滨持续口服（6）奥沙利铂+亚叶酸钙+5-FU（FLO）奥沙利铂 85 mg/m2 i.v. 输注2h d1亚叶酸钙 200 mg/m2 i.v. 输注2h d1，之后用5-FU5-FU 2600 mg/m2 i.v. 输注24h d1每2周重复（7）多西他赛+顺铂+5-FU（改良的DCF方案）多西他赛 60 mg/m2 i.v. 输注1h d1顺铂 60 mg/m2 i.v. 输注1-3h d15-FU 750 mg/m2 i.v. 持续输注 d1-4每3周重复（8）伊立替康+5-FU/亚叶酸钙伊立替康 80 mg/m2 i.v. 输注30min d1亚叶酸钙 500 mg/m2 i.v. 输注2h d15-FU 2000 mg/m2 i.v. 输注22h d1每周重复，连用6周后休2周（9）伊立替康+5-FU/亚叶酸钙伊立替康 180 mg/m2 i.v. 输注30min d1亚叶酸钙 125 mg/m2 i.v. 输注15min d15-FU 400 mg/m2 i.v. 推注22h d15-FU 1200 mg/m2 i.v. 每日输注24h d1-2，每2周重复4.化疗后疗效评估详见附录F。5.化疗相关不良反应的防治化疗期间应根据化疗方案的不良反应特点，定期进行实验室检查，必要时应给予相应的对症支持治疗。化疗后骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害是相对常见的不良反应。（1）骨髓抑制建议患者于化疗后每周复查1～2次血常规。根据具体化疗方案及患者血象变化的特点，复查时间间隔可酌情增减。若出现3、4度白细胞或中性粒细胞降低应停药，对症给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗，并视具体情况延迟或减量下一周期化疗。当血小板＜50×109/L时应给予白介素11（IL-11）或重组人血小板生成素（TPO）等药物治疗，酌情使用止血药物。根据患者的血象结果和化疗方案的特点，也可预防性使用上述升白细胞及升血小板药物。（2）胃肠道反应化疗相关恶心呕吐：可发生于化疗后数小时或数天。可单独或联合应用5-HT3受体拮抗剂类、糖皮质激素及神经激肽-1受体拮抗剂等药物。甲氧氯普胺与苯海拉明连用，可提高止吐作用且可控制锥体外系不良反应。应注意对症纠正严重呕吐造成水电解质紊乱。食欲下降：尤其是术后患者，手术改变造成消化系统异常，故化疗时更要注意营养支持。可以口服营养制剂和增强食欲的药物，如甲地孕酮等。或者放置胃或空肠营养管并通过营养管进行营养支持，必要时应静脉营养支持。腹泻：应注意避免进食寒凉和粗纤维丰富的食物，及时服用止泻药。腹泻超过每日5次或出现血性腹泻应停止化疗，并注意足量补液及纠正水电解质紊乱。（3）肝、肾功能损害化疗前应了解患者有无肝炎病史。建议每化疗周期复查1次肝肾功能。一旦出现肝功能损害，应当全面评估肝功能，并予以保肝药物治疗。肾功能不全者禁用有肾毒性的药物，在使用肾毒性药物，如顺铂时，应注意足量水化，且需要注意药物间的相互作用。（4）神经系统毒性应用奥沙利铂等药物前，须告知患者避免接触寒冷物品，并给予营养神经药物。严重神经毒性应停药。（5）过敏反应使用糖皮质激素、H2受体拮抗剂、苯海拉明预处理可降低过敏反应发生的几率。使用易引起过敏的化疗药时，应在给药后2小时内密切观察患者的反应，一旦发生过敏，应立即停药，并予以肾上腺素、糖皮质激素、吸氧、升压药等抢救。6.化疗后随访（1）对于可手术切除、接受新辅助化疗的患者，应及时评估疗效。推荐每周期化疗前进行病史询问、体格检查；2～3周期后复查影像学。如病史、体格检查或影像学检查结果提示疾病进展，应终止化疗，并再次评估肿瘤的可切除性；对于可根治性切除的患者，应及时行手术治疗。（2）对于根治性术后接受辅助化疗的患者，因无明确观察指标，推荐在完成既定的化疗后行影像学检查。如病情稳定，且无自觉症状，在治疗结束后的2年内，可每3～6个月进行随访，内容包括病史询问、体格检查、复查影像学，并根据临床需要复查血常规、血生化、消化内镜等。自第3年起，可每6～12个月进行随访，内容同上。自第6年起，可每年随访1次，内容同上。（3）对于转移性食管癌接受姑息性化疗的患者，因中位缓解期短，推荐在完成既定的化疗后行影像学检查。如病情稳定，且无自觉症状，可每2个月进行随访，内容包括病史询问、体格检查、复查影像学，并根据临床需要复查血常规、血生化、消化内镜等。7.分子靶向治疗和免疫治疗进展根据现有的临床研究结果，分子靶向治疗和免疫治疗均应用于转移性食管癌的二线及以后的治疗，目前还未列入常规推荐。（1）分子靶向治疗EGFR-TKI类药物在转移性食管癌的二线治疗中的作用已有III期随机对照研究的结果。其无进展生存（PFS）较安慰剂略有延长，但两组的差别极小；而总生存（OS）则无显著差异。进一步的研究提示，EGFR基因扩增患者可能是EGFR-TKI类药物治疗的潜在获益人群。EGFR单克隆抗体类药物联合化疗对比单纯化疗在转移性食管鳞癌和食管胃结合部腺癌中，均未观察到中位无进展生存（mPFS）和中位总生存（mOS）方面的显著获益，其在晚期食管癌中的应用还有待进一步探索。（2）免疫检查点抑制剂治疗近年来，国外有多项临床研究初步观察到免疫检查点抑制剂在转移性食管癌二线治疗中取得了令人鼓舞的疗效。在日本进行的KEYNOTE-028 研究纳入了23 例PD-L1 阳性的患者接受Pembrolizumab单药治疗，客观缓解率（ORR）达30%，其中PR 7 例，无CR 病例，SD 2例，PD 13 例。一项来自日本的单臂Ⅱ期研究报道了Nivolumab用于经氟尿嘧啶类/铂类/紫杉类药物治疗失败或不可耐受的晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性，64 例可评估疗效的患者中，ORR为17%，其中1 例获得CR，中位PFS 和OS 分别为1.5个月和2.3个月。更多的免疫检查点抑制剂治疗晚期食管癌的相关研究尚在国内外开展中，有望在未来成为转移性食管癌二线治疗的有效选择。8.对症支持治疗与姑息治疗（1）营养支持由于食管梗阻或肿瘤消耗，食管癌患者常合并营养不良。营养不良进而导致患者对抗肿瘤治疗的耐受性下降，影响疗效或增加并发症。因此，对于食管癌合并营养不良患者，临床中应积极给予营养支持治疗。尚可进食患者，可给予口服配方营养素进行营养支持。食管梗阻患者，可内镜下放置食管支架，或留置空肠营养管行鼻饲。无法放置食管支架和留置空肠营养管鼻饲者，可酌情行胃造瘘术。对于不能行上述肠内营养支持者，可行静脉（肠外）营养支持治疗。（2）姑息治疗姑息治疗理念应贯穿于包括所有食管癌分期患者。对食管癌患者的躯体、心理、社会和精神问题提供针对性治疗和（或）支持，以提高患者的生活质量。食管癌的姑息治疗的内容主要包括：止痛、睡眠指导、心理沟通及终末期患者及家属的指导和教育等。图4 食管癌规范化诊疗流程图（五）早期食管癌及癌前病变筛查和内镜治疗原则早诊早治是提高食管癌诊治效果和患者生活质量及减轻国家与个人医疗负担的重要手段，因此，对于高危人群的定期筛查有助于发现癌前病变或早期食管癌以达到早诊早治的目的，阻止患者发展成为中晚期食管癌患者。1.食管癌高危人群定义食管癌的发病率随年龄增长而升高，40岁以下人群发病率较低，40岁以上年龄组占食管癌患者的99%因此，我国食管癌筛查常设定40岁为起始年龄，对于70岁以上人群是否需要继续进行食管癌筛查尚需要进一步研究。根据我国国情和食管癌危险因素及流行病学，符合第1条和2～6条中任1条者应列为食管癌高危人群，建议作为筛查对象。（1）年龄超过40岁。（2）来自食管癌高发区。（3）有上消化道症状。（4）有食管癌家族史。（5）患有食管癌前疾病或癌前病变者。（6）有食管癌的其他高危因素（吸烟、重度饮酒、头颈部或呼吸道鳞癌等）。2.筛查方法（1）检查前准备A. 检查前患者应禁食≥6小时，禁水>2小时，有梗阻或者不全梗阻症状的患者应延长禁食、禁水时间。B. 检查前应取得知情同意，并向患者做好解释工作，消除患者的恐惧感，嘱其平静呼吸、不要吞咽唾液，避免不必要的恶心反应。C. 检查前10～20 分钟可给予患者黏液去除剂（如链酶蛋白酶）及去泡剂（如西甲硅油）口服，以清除上消化道内黏液与气泡，改善视野，提高微小病变的检出率。D. 检查前5 分钟给予1%盐酸达克罗宁胶浆或l%利多卡因胶浆5～10ml含服30秒，或咽部喷雾麻醉。有条件的单位可在麻醉师配合下使用静脉镇静或麻醉，可提高受检者内镜检查的接受度。（2）内镜检查技术A. 普通白光内镜：食管黏膜病灶有以下几种状态：①红区，即边界清楚的红色灶区，底部平坦；②糜烂灶，多为边界清楚、稍凹陷的红色糜烂状病灶；③斑块，多为类白色、边界清楚、稍隆起的斑块状病灶；④结节，直径在1cm以内，隆起的表面黏膜粗糙或糜烂状的结节病灶；⑤黏膜粗糙，指局部黏膜粗糙不规则、无明确边界的状态；⑥局部黏膜上皮增厚的病灶，常遮盖其下的血管纹理，显示黏膜血管网紊乱、缺失或截断等特点。内镜医师应提高对上述形态特征的认识，在检查时注意观察黏膜的细微变化，对可疑病灶多点活检是提高早癌检出率的关键。然而，多数早期食管癌在普通内镜下表现不典型，可能会被漏诊，病灶范围亦不清晰，因而检查中结合色素或电子染色的方法进行观察有助于提高病变检出率。B. 色素内镜：将各种染料散布或喷洒在食管黏膜表面后，使病灶与正常黏膜在颜色上形成鲜明对比，更清晰的显示病灶范围，并指导指示性活检，以提高早期食管癌诊出率。色素内镜常用染料有碘液、甲苯胺蓝等，可单一染色，也可联合使用。（a）碘染色：正常鳞状上皮细胞内富含糖原，遇碘可变成深棕色，而早癌及异型增生组织内糖原含量减少甚至消失，呈现不同程度的淡染或不染区。不染区的黄色程度从淡黄到深黄，取决于病灶的异型程度。根据病变着色深浅、范围大小及边缘形态，结合指示性活检，可提高高危人群早期鳞癌及异型增生的检出率。注意对碘过敏、甲亢患者不能使用该法。（b）甲苯胺蓝染色：甲苯胺蓝为碱性染料，可与组织细胞的酸性物质相结合使之呈蓝色。因癌细胞增殖活跃，富含核酸物质，易被甲苯胺蓝染色，而正常细胞核内遗传物质相对较少，遇甲苯胺蓝着色不明显。与碘染色相比，甲苯胺蓝染色对操作技术要求更高，耗时长，假阳性率较高，因此在国内并不常用。（c）联合染色：单一染色对早期食管癌及癌前病变的检出效率受到染色原理、染色剂浓度等因素影响，而联合染色法可使各染色方法取长补短。研究报道碘液-甲苯胺蓝染色法和碘液-亚甲蓝染色法对早期食管麟癌及癌前病变检出的准确率高于单独碘染色，且对病变浸润程度评估也有一定价值。C. 电子染色内镜：通过特殊的光学处理实现对食管黏膜的电子染色，比白光内镜更能清楚显示黏膜表面结构、微血管的形态及病变范围，又可弥补色素内镜的染色剂不良反应及染色耗时长等不足。电子染色内镜和普通白光内镜之间可实现反复切换对比观察，操作更为简便。窄带成像技术（narrow band imaging，NBI）已广泛应用于临床，其对早期食管癌的诊断价值已得到公认。研究发现NBI在食管鳞癌筛查方面较普通白光内镜有明显优势，另有研究报道其对食管鳞癌诊断的准确度和特异度优于碘染色，尚需更多研究进一步证实。利用NBI结合放大内镜观察食管上皮乳头内毛细血管袢（intrapapillary capillary loops，IPCL）和黏膜微细结构有助于更好地区分病变与正常黏膜及评估病变浸润深度，已成为早期食管癌内镜精查的重要手段。智能电子分光技术（flexible spectral imaging color enhancement ，FICE）将白光分解成不同波段，可进行多达50种光谱组合，从而获得不同黏膜病变的最佳图像，可清晰显示IPCL，可作为碘染色的重要补充。智能电子染色内镜技术（I-Scan）增强了不同性质黏膜间颜色的对比，在表面增强、对比度、色调处理方面有了很大提升。D. 放大内镜（magnifying endoscopy）：放大内镜是在普通内镜的前端配置了一个可调焦距的放大系统，可将食管黏膜放大几十甚至上百倍，有利于观察组织表面显微结构和黏膜微血管网形态特征的细微变化，尤其在与电子染色内镜相结合时，其对黏膜特征显示更为清楚，不仅可鉴别黏膜病变的良恶性，进一步提高早期食管癌检出的准确度，还可清晰显示病变的边界和范围，指导治疗方式的选择。E. 激光共聚焦显微内镜（confocal laser endomicroscopy，CLE）：CLE可将组织放大至1000倍，从微观角度显示细胞及亚细胞结构，在无需活检的情况下即可从组织学层面区分病变与非病变区域，实现“光学活检”的效果。CLE可实时提供早期食管癌的组织学成像且精确度较高，省去了病理活检步骤，大大缩短诊断时间。利用对CLE三维重建图像对食管鳞状上皮表面成熟度进行评分，可有效区分鳞状上皮内瘤变和非肿瘤上皮，敏感度为81%，特异度超过90%。F. 自发荧光内镜（autofluorescence imaging，AFI）：自发荧光内镜可将正常组织与病变组织自发荧光光谱的不同转换为成像颜色的差异，从而对其加以区分。但自发荧光内镜检查对设备要求比较高，检查费用昂贵，且发现食管鳞状上皮异型增生的敏感度和阳性预测值较低，目前临床应用较少。早期食管癌的内镜精查应以普通白光内镜检查为基础，全面细致地观察食管的各个部分，根据各医院的设备状况和内镜医师经验，综合使用染色内镜、放大内镜、共聚焦显微内镜等特殊技术可进一步突显早期食管癌的内镜下表现，并有助于了解病变范围、浸润深度及病理类型，指导治疗方案的选择。早期食管癌内镜精查流程详见图5。NBI：窄带成像技术*病理检查主要为指示性活检，但对反映病变全貌有一定局限性，经仔细评估必要时可进行内镜下诊断性切除图5 食管癌筛查流程图（3）早期食管癌及癌前病变的内镜下分型及病变层次A. 早期食管癌及癌前病变的内镜下分型：依照2002年巴黎分型标准和2005年巴黎分型标准更新版，表浅型食管癌及癌前病变（Type 0）分为隆起型病变（0-Ⅰ）、平坦型病变（0-Ⅱ）和凹陷型病变（0-Ⅲ）。0-Ⅰ型又分为有蒂型（0-Ⅰp）和无蒂型（0-Ⅰs）。0-Ⅱ型根据病灶轻微隆起、平坦、轻微凹陷分为0-Ⅱa、0-Ⅱb和0-Ⅱc三个亚型。0-Ⅰ型与0-Ⅱa型病变的界限为隆起高度达到1.0mm（与张开活检钳单个钳片的厚度1.2mm比较），0-Ⅲ型与0-Ⅱc型界限为凹陷深度达0.5 mm（与活检钳单个钳厚度的一半0.6mm比较）。同时具有轻微隆起和轻微凹陷的病灶根据隆起/凹陷比例分为0-Ⅱc+Ⅱa和0-Ⅱa+Ⅱc型；凹陷和轻微凹陷结合的病灶则根据凹陷/轻微凹陷比例分为0-Ⅲ+Ⅱc和0-Ⅱc+Ⅲ型。具体可参考图6。图6 早期食管癌内镜下分型（巴黎分型，2005年）B. 病变层次分类：病变仅局限于上皮内（epithelium，EP），未突破基底膜者，为M1（原位癌/重度不典型增生；Tis）；早期食管癌分为黏膜内癌和黏膜下癌：黏膜内癌分为M2和M3；M2指病变突破基底膜，浸润黏膜固有层（lamina propria mucosa，LPM）；M3指病变浸润黏膜肌层（muscularis mucosa，MM）。黏膜下癌根据其浸润深度可分为SM1、SM2、SM3，SM1指病变浸润黏膜下层上1/3；SM2指病变浸润黏膜下层中1/3；SM3指病变浸润黏膜下层下1/3 。对于内镜下切除的食管鳞癌标本，以200μm作为区分黏膜下浅层和深层浸润的临界值，二者淋巴结转移风险有显著区别。C. 病变内镜下形态与病变层次的关系：通常，黏膜内癌表现为0-Ⅱb型、0-Ⅱa型及0-Ⅱc型，病灶表面光滑或呈规则的小颗粒状；而黏膜下癌通常为0-Ⅰ型及0-Ⅲ型，病灶表面呈不规则粗颗粒状或凹凸不平小结节状。应用上述标准，可初步预测病变浸润深度。我国学者将早期食管癌病理形态分为隐伏型（充血型）、糜烂型、斑块型和乳头型，隐伏型多为原位癌；糜烂性大部分为原位癌，部分为早期浸润癌，癌细胞分化较差；斑块型最多见，大部分为早期浸润癌，癌细胞分化较好；乳头型主要为早期浸润癌，癌细胞分化一般较好。（4）活组织病理检查内镜下发现可疑病变应行活检，活检的块数根据病变的范围和大小确定。提倡应用色素内镜、新型内镜技术进行指示性活检。黏膜活检取材要求标本应足够大，深度尽可能达到黏膜肌层。3.早期食管癌内镜下治疗术前评估（1）病灶范围、浸润深度及淋巴结转移评估目前，对于无淋巴结转移的早期食管癌主张行内镜下微创治疗，而已有淋巴结转移或尚未发现淋巴结转移但风险较高的SM2、SM3食管癌，以及有远处转移的病变仍首选外科手术治疗，因此术前准确判断肿瘤浸润深度、范围及有无淋巴结转移是选择合理的治疗方式和评估预后的先决条件。判断肿瘤范围主要借助色素内镜和电子染色内镜，对浸润深度的评估则主要依靠超声内镜、鳞状上皮IPCL分型、病变内镜下形态等信息，但目前缺乏统一的标准，操作者经验水平易对诊断结果产生影响，准确的评估仍依靠术后标本的病理诊断。超声内镜（Endoscopic ultrasound，EUS）：EUS下早期食管癌的典型表现为局限于黏膜层且不超过黏膜下层的低回声病灶。EUS可清楚显示食管壁层次结构的改变、食管癌的浸润深度及病变与邻近脏器的关系，T分期的准确度可达74%～86%，但EUS对病变浸润深度诊断的准确度易受病变大小及部位的影响。EUS诊断局部淋巴结转移的敏感度为80%，明显高于CT（50%）及PET（57%），但特异度（70%）略低于后二者（83%和85%）。EUS对食管癌腹腔淋巴结转移的诊断敏感度和特异度分别为85%和96%，均高于CT（42%和93%）。 EUS联合FNA可进一步提高对可疑淋巴结转移的诊断效能。由于超声波穿透力有限，EUS难以用于远处转移的评估，应结合CT、MRI或PET-CT等影像学检查。考虑到成本效益，本共识推荐可应用EUS等内镜技术联合增强CT获得淋巴结转移及远处转移的信息，进一步完善食管癌的术前分期。（2）病理分型标准及临床处理原则参照1998年维也纳消化道上皮肿瘤病理分型标准及其修订案（2002年），根据内镜和病理诊断，选择不同的临床处理方式（详见表1）。表1 消化道上皮肿瘤维也纳分型（修订版） 注：*处理方式的选择应综合考虑病变大小、浸润深度（通过内镜、放射影像或EUS等评估）以及患者年龄、伴随疾病等因素4.早期食管癌内镜下治疗（1）治疗原则与传统外科手术相比，早期食管癌及癌前病变的内镜下切除具有创伤小、并发症少、恢复快、费用低等优点，且二者疗效相当，5年生存率可达95%以上。原则上，无淋巴结转移或淋巴结转移风险极低、残留和复发风险低的病变均适合进行内镜下切除，可作为符合条件的早期食管癌首选的治疗方式。A.食管鳞癌适应证（a）绝对适应证：①病变局限在上皮层（M1）或黏膜固有层（M2）的T1a期食管鳞癌，未发现淋巴结转移的临床证据。②癌前病变。（b）相对适应证：①病变浸润黏膜肌层（M3）或黏膜下浅层（T1b-SM1，黏膜下浸润深度＜200μm），未发现淋巴结转移的临床证据。②范围大于3/4 环周、切除后狭窄风险大的病变、同时有手术禁忌证者可视为内镜下切除的相对适应证，但应向患者充分告知术后狭窄等风险。B.食管腺癌适应证目前较为公认的内镜切除适应证为：①直径小于或等于2cm、可完全切除和组织病理学评估证明良好或中度分化、深度不超过浅层黏膜下层，未发现淋巴结转移的临床证据。②癌前病变。所有经内镜切除的标本经规范病理处理后，必需根据最终病理结果，决定是否需要追加其他治疗。C.禁忌证：1.绝对禁忌证：①明确发生淋巴结转移的病变。②若术前判断病变浸润至黏膜下深层，有相当比例患者内镜下切除无法根治，原则上应行外科手术治疗。③一般情况差、无法耐受内镜手术者。2.相对禁忌证：①非抬举征阳性。②伴发凝血功能障碍及服用抗凝剂的患者，在凝血功能纠正前不宜手术。③术前判断病变浸润至黏膜下深层，患者拒绝或不适合外科手术者。（2）内镜下切除术早期食管癌常用的内镜切除技术主要包括内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）等。1989年，Saitoh等首次将EMR技术用于表浅食管鳞癌的切除。日本学者Hosokawa等设计并开始使用头端绝缘电刀（insulation-tipped knife，IT刀）治疗消化道早癌标志着内镜治疗进入了ESD时代，ESD技术的出现使较大消化道黏膜病灶的完整切除成为可能，消化道早癌和癌前病变的内镜切除适应证再次得到扩展。目前，食管ESD技术已趋于成熟。A. EMR（a）定义：EMR指内镜下将黏膜病灶整块或分块切除，用于胃肠道表浅肿瘤诊断和治疗的方法。（b）方法：随着内镜器械的创新和内镜技术的进步，EMR技术不断发展。在传统的黏膜下注射-抬举-切除法的基础上逐渐演变出透明帽法（EMR with a cap，EMRC）、套扎法（EMR with ligation，EMRL）、分片黏膜切除术（endoscopy piecemeal mucosal resection，EPMR）等技术。各种EMR技术的基本原理相同，多是先通过黏膜下注射将黏膜下层与固有肌层分离，然后利用不同的方法切除局部隆起的黏膜病灶。EMRC是利用内镜前端安置的透明帽对病变进行吸引，再行圈套切除，对操作技术要求不高，并发症少，但可切除的病变大小受透明帽的限制，具体操作步骤见图5。EMRL是先对病变进行套扎，阻断血流并形成亚蒂后切除，视野清晰，出血较少。EPMR用于传统EMR不能一次完整切除的较大病灶，将病灶分几部分切除，适用于＞2cm的巨大平坦病变，但分片切除的组织标本体外拼接困难，难以评估根治效果，易导致病变局部残留或复发。（c）疗效：国外文献报道，EMR可根除 57.9%～78.3%的T1a期食管癌和癌前病变，整块切除率可达46%～78.6%，5年生存率可达95%。国内报道，EMR治疗早期食管癌及其癌前病变，整块切除率为44.1%～84.5%，完全切除率为44.8%～100%。 图5 EMRC操作步骤a 内镜下显示食管黏膜粗糙、糜烂，活检病理为重度异型增生；b NBI模式下病变呈深棕色；c 碘染色阳性；d 标记后；e 黏膜下注射后； f 透明帽法行内镜下黏膜切除；g 切除后创面；h 切除后重新碘染色，人工溃疡周围未见阳性病灶；i 切除的标本B. 多环套扎黏膜切除术（multi-band mucosectomy，MBM）MBM是在食管曲张静脉套扎器的基础上改良而来的多块黏膜切除技术，主要包括标记、圈套切除、处理创面等步骤。具体操作见图6。图6 MBM操作步骤a. 白光内镜示食管黏膜糜烂，b. 病变NBI图像 c. 病变碘染色阳性；d. 病变周边标记后；e. 套扎切除；f. 切除后创面；g. 切除标本重建后与EMR相比，MBM不需要行黏膜下注射，可显著缩短操作时间。同时，在保证相同治疗效果的前提下MBM较EMR具有操作简单、成本低、治疗时间短、安全高效的优点，便于在基层推广，应注意规范化操作，避免病变残留。C. ESD（a）定义：ESD是对不同部位、大小、浸润深度的病变，在进行黏膜下注射后使用特殊电刀逐渐分离黏膜层与固有肌层之间的组织，将病变黏膜及黏膜下层完整剥离的方法。（b）操作步骤：操作大致分为5步：①病灶周围标记；②黏膜下注射，使病灶充分抬举；③部分或环周切开黏膜；④黏膜下剥离，使黏膜与固有肌层完全分离开，一次完整切除病灶；⑤创面处理：包括创面血管处理与病灶边缘检查。具体操作见图7。国内学者对经典ESD技术进行改进，发明了隧道式黏膜剥离技术（标记-注射-远端开口-近端切开-建立隧道-两边切开），是治疗大面积食管病变的理想方法，有效简化了操作步骤，缩短了内镜手术时间，使内镜手术更加安全快捷。（c）疗效：ESD治疗早期食管癌在美国应用较少，欧洲近几年逐步开始使用。日本开展较多，ESD治疗食管鳞癌可达到93%～100%的整块切除率，完全切除率达88%以上。而国内ESD整块切除率为80%～100%，完全切除率为74%～100%，平均操作时间为40～95分钟。 图7 ESD操作步骤a 白光内镜示病变处食管黏膜粗糙，树枝状血管网消失；b 白光放大内镜观察病变处IPCL分型；c NBI观察病变处IPCL分型，为Ⅳ型（井上晴洋分型）；d 碘染色阳性；e 超声内镜显示病变主要位于黏膜层；f 仔细观察病变边界；g 标记后；h 黏膜下注射后切开黏膜；i 完整剥离病变并仔细检查创面；j 切除后标本（3）适应证和禁忌证内镜下切除治疗主要用于淋巴结转移风险低且可能完整切除的食管癌病变。目前国内尚无统一规范的内镜下切除适应证，由于欧美食管癌发病率及鳞癌比例较低，加之内镜下切除技术的应用现状与我国差别较大，因此，国内早期食管癌内镜下切除治疗多以参考日本指南为主。日本食道学会（JES）食管癌诊治指南（2012年版）：早期食管癌内镜下切除的绝对适应证：病变局限在上皮层或黏膜固有层的T1a期食管癌，淋巴结转移风险极低，内镜下切除可获得根治。内镜下切除的相对适应证：病变浸润黏膜肌层（M3）或黏膜下浅层（T1b-SM1，黏膜下浸润深度＜200μm）。黏膜下浸润深度超过200μm的病变发生淋巴结转移的比例高，内镜下治疗难以根治。内镜治疗适应证多基于国外数据，目前有研究显示部分超出现有内镜治疗适应证的患者预后仍然较好，所以需要国内多中心研究进一步确定内镜下治疗的适应证。目前，国内较为公认的早期食管癌和癌前病变内镜下切除的绝对适应证：病变层次局限在上皮层或黏膜固有层的食管癌（M1、M2）；食管黏膜重度异型增生。内镜下切除的相对适应证：病变浸润黏膜肌层或黏膜下浅层（M3、SM1），未发现淋巴结转移的临床证据。范围大于3/4环周、切除后狭窄风险大的病变可视为内镜下切除的相对适应证，但应向患者充分告知术后狭窄等风险。内镜下切除的禁忌证：明确发生淋巴结转移的病变；若术前判断病变浸润至黏膜下深层及以上，原则上应行外科手术治疗；若患者拒绝或不适合外科手术，可考虑内镜下切除治疗。内镜下切除的相对禁忌证：非抬举征阳性；伴发凝血功能障碍及服用抗凝剂的患者，在凝血功能纠正前不宜手术；有食管静脉曲张者；一般情况差、无法耐受内镜手术者。（4）操作相关并发症及处理虽然内镜下切除属于微创治疗，但受设备器械、内镜技术方法、操作者经验、患者全身情况等因素的影响，仍存在一定的并发症发生率，主要包括出血、穿孔、术后食管狭窄、感染等。A. 出血：术中出血指术中需要止血治疗（如电凝或止血夹止血）的局部创面出血；术后迟发性出血指操作术后30天内出现呕血、黑便等征象，血红蛋白下降20g/L以上。出血发生率及危险因素：国外文献报道，食管EMR相关出血率可达2%，ESD术中出血常见，术后迟发出血率不足1%。国内文献报道，EMR术中出血发生率为1.52%～11.7%，迟发性出血率为0～7.04%。ESD术中出血率为22.9%～59.6%，迟发性出血率为0～4.88%。EMR出血与切除病变的大小有一定的关系，病灶 >2.0cm者出血机率增加，混合电流切除者易发生术中出血，凝固电流切除者易发生延迟性出血。食管ESD出血可能与病变部位、大小及类型、剥离层次、病变的黏连程度、血管分布、操作者的熟练程度等相关。出血治疗原则及处理方法：术中出血多见，应根据情况选择最佳的止血方法。对于少量渗血，内镜喷洒肾上腺素生理盐水即可有效，而大量的渗血则可酌情选用内镜黏膜下注射肾上腺素生理盐水，或采用热活检钳钳夹止血以及APC止血，也可用止血夹夹闭出血部位进行止血。术后出血相对少见，若患者血流动力学稳定，经保守治疗一般可恢复；而支持治疗后仍存在血流动力学不稳定，则需急诊内镜下电凝、止血夹确切有效止血，极少需要外科手术。术中出血多因操作中损坏黏膜下血管所导致，因此，操作中采取必要的预防措施是极为重要的，包括黏膜下注射液中加入肾上腺素生理盐水以收缩血管，术中应用热活检钳对可疑血管进行钳夹电凝处理等。病变切除后仔细处理创面，对可见血管进行预凝，有助于预防术后出血。术后应用止血药和抗酸剂也可达到预防出血的效果。B. 穿孔：食管EMR穿孔较少，但ESD相关穿孔并不少见。术中穿孔可及时发现。术后患者出现前胸和颈部皮下气肿，胸部平片或CT发现纵隔气体或查体见穿孔征象等，应考虑术后穿孔。穿孔发生率及危险因素：国外文献报道，EMR穿孔率不超过2%，ESD穿孔率2～10%。国内文献报道，EMR穿孔率小于6.3%，ESD穿孔率0～11.5%。ESD穿孔与操作者经验、病变部位及大小、病变处有无溃疡形成等相关。操作过程中使用CO2气体及预防性夹闭肌层破损处可降低穿孔发生率，而创面处肌层暴露则会增加穿孔风险。消化道内积聚大量气体，容易使小的肌层裂伤形成穿孔，因此，操作过程中应及时抽吸消化道内的气体。严格掌握内镜切除适应证、充分的黏膜下注射及选用合适的器械也有利于预防穿孔发生。穿孔治疗原则及处理方法：术中及时发现穿孔，后续操作应减少注气注水，切除结束后行内镜下夹闭，术后予禁食、胃肠减压、静脉使用广谱抗生素及支持治疗等保守治疗多可恢复，有利于降低外科手术率。内镜夹闭失败或穿孔较大内镜无法夹闭时，可能需要外科手术，以防病情进展。穿孔并发气胸时，应及时进行负压引流。隐形穿孔保守治疗多可痊愈。C. 食管狭窄：指内镜切除术后需要内镜下治疗的食管管腔狭窄，常伴有不同程度的吞咽困难，多在术后1个月出现。狭窄发生率及危险因素：病变大小、浸润深度及创面的环周比例和纵向长度对食管内镜切除术后狭窄率影响较大，其中，切除范围大于3/4周及浸润深度超过M2是发生术后狭窄的独立危险因素。大于3/4环周的病变内镜切除术后狭窄发生率可达88%～100%。狭窄治疗原则及处理方法：内镜下食管扩张术是最常规的治疗方法，多数狭窄经数次内镜下扩张可缓解，存在高危因素的病例术后行预防性食管扩张可降低狭窄发生率。支架置入可作为难治性病例的选择，但存在疼痛、肉芽组织长入支架、食管溃疡形成及部分支架不能取出等问题，近来有研究报道预防性覆膜支架置入可安全有效降低近环周食管ESD患者术后狭窄发生率。生物可降解支架因支架降解支撑力下降及移位等问题导致长期疗效不理想。口服或黏膜下注射糖皮质激素是预防狭窄的重要措施，通过口服或黏膜下注射激素可以降低狭窄的程度和减少扩张的次数。口服及局部注射糖皮质激素可有效预防术后狭窄发生，降低扩张需求，但最佳方案尚未达成共识。目前多采用如下方案：糖皮质激素局部注射方法如下，在ESD术后创面残留的黏膜下层注射曲安奈德（稀释至5mg/ml），注射通常在溃疡边缘开始、由远及近、线性注射，每个位点注射0.5～1ml，共注射20～40个位点，总量控制在100mg。也有文献报道，通过术后多次注射糖皮质激素预防狭窄，即在ESD术后残留的黏膜下层注射倍他米松，共注射8～10个位点，总量控制在4～8mg，每周1～2次直至创面完全上皮化。局部注射糖皮质激素切勿碰到肌层，否则存在发生迟发性穿孔的可能。口服糖皮质激素预防狭窄可分为长期（高剂量）和短期（低剂量）两种。长期（高剂量）口服泼尼松龙，术后第3天开始，计量依次递减，30mg/d×2周，25mg/d×2周，20mg/d×1周，15mg/d×1周，10mg/d×1周，5mg/d×1周，共计8周1120mg。短期（低剂量）口服泼尼松龙，术后第2天开始，计量依次递减，30mg/ d×1周，20mg/ d×1周，10mg/ d×1周，共计3周420mg。细胞补片等再生医学技术尚处研究阶段。（5）内镜下非切除治疗射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）利用电磁波生物物理中的热效应发挥治疗作用，使肿瘤组织脱水、干燥和凝固坏死，从而达到治疗目的，在多发、病变较长或累及食管全周的早期食管癌及其癌前病变的治疗中具有明显的优势，且其治疗的深度控制在1000μm左右，降低了穿孔和术后狭窄的发生率。初步研究结果显示，RFA可用于Ⅱb型病变，且治疗前活检证实为食管鳞状上皮细胞中度异型增生和（或）重度异型增生及局限于M2层的中-高分化鳞癌。符合条件早期食管鳞癌及其癌前病变的RFA术后12个月完全缓解率可达97% 。但RFA对早期平坦食管鳞癌疗效的大样本量研究尚缺乏，长期疗效尚需进一步验证。环周型消融系统多应用于多发、延伸较长或环周病变的治疗，治疗过程包括记录消融位置、测量食管内径、置入消融导管进行消融等步骤，依据病变及第一次消融情况，可在清除已消融病变黏膜后行第二次消融（具体步骤见图8、图9），局灶型消融系统则多应用于局灶性病变及术后残余灶的处理，无需经过测量步骤。内镜下非切除治疗方法还包括光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）、氩离子凝固术（argon plasma coagulation，APC）、激光疗法、热探头治疗和冷冻疗法等。这些技术既可单独使用，也可与内镜切除术联合应用。PDT是利用特定激光激发选择性聚集于肿瘤组织的光敏剂产生单态氧，通过物理、化学和免疫等复杂机制导致肿瘤坏死的疗法，可用于处理大面积早期多灶病变，应注意光敏反应、术后穿孔狭窄等不良事件。APC是一种非接触性热凝固方法，可有效处理食管癌前病变，但应用于早期食管癌则需严格掌握适应证。非切除治疗方法致肿瘤毁损，但不能获得组织标本进行精确的病理学评估，也无法明确肿瘤是否完整切除，治疗后需密切随访，长期疗效还有待进一步研究证实。图8 早期食管癌内镜治疗流程EMR：内镜下黏膜切除术；MBM：多环套扎黏膜切除术；ESD：内镜黏膜下剥离术；RFA：射频消融术图9 RFA操作步骤a 食管鳞状上皮重度异型增生，长约4cm、近乎全周；b 窄带成像图像；c 碘染色阳性；d，e 治疗范围近端和远端的标记；e RFA球囊置于近端标记处（6点位）；f 第一次消融后黏膜的外观；g 清除消融后病变黏膜后的外观；h，i 第二次消融后近端（h）和远端（i）的黏膜外观5.高危人群和内镜治疗后随访轻度异型增生的患者随访要求3年/次，中度异型增生随访要求1年/次。内镜切除后随访要求3个月、6个月和12个月各复查1次内镜，若无复发，此后每年复查1次内镜。随访时应结合染色和（或）放大内镜检查，发现阳性或可疑病灶行选择性活检及病理诊断。另外，肿瘤标志物和相关影像学检查亦不可忽视。同时应警惕异时多原发食管鳞癌和第二原发癌（如头颈部鳞癌、胃癌等）。复发的预防和处理：病变切除后应仔细检查创面，必要时使用染色或NBI进行观察，发现病变残留时应及时行再次内镜下处理，有利于降低复发率。局部残留和复发的病变多可通过内镜下治疗清除，内镜下治疗失败者可追加手术或放化疗。（六）食管癌分期综合治疗模式目前食管癌的治疗仍是以手术为主的综合治疗。对食管癌的治疗应在分期后由外科、放射治疗科、化疗科和内镜科等多学科联合讨论会诊后提出个体化综合治疗方案。以下采用的是UICC/AJCC分期（第8版）。1.Ⅰ期（T1N0M0）：Ⅰa期病变如果病变适合内镜治疗，首选内镜下黏膜切除或黏膜剥离术。如果病变过长>3cm 或过宽>3/4周径或侵及黏膜下层或有可疑淋巴结转移，建议行外科手术治疗。Ib期首选外科手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者，可行内镜下ESD加术后放疗。完全性切除的Ⅰ期食管癌，术后一般不行辅助放疗或化疗。2. ⅠB期、Ⅱ期和部分ⅢA期（T1b～3N0M0、T1～2N1M0）。首选外科手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者，可行根治性放化疗。完全性切除的T2～3N0M0食管鳞癌，术后不行辅助放疗或化疗；对于完全性切除的术后病理报告为T4N0或T1～4N1～3M0食管鳞癌，但由于目前证据还不充分，术后可选择辅助放疗/化疗，亦可以选择观察。对于完全性切除的T2N0M0食管腺癌，术后不行辅助放疗或化疗；对于完全性切除的T3N0M0和T1-2N1M0食管腺癌，可以选择含氟嘧啶方案的术后放化疗。对于R1、R2的患者，选择含氟嘧啶方案的术后放化疗。3.Ⅲ期（T3N1M0、T4N0~1M0）：对于T1～3N1～2M0和部分T4aN0-1M0（侵及心包、膈肌和胸膜）可手术切除患者，推荐术前辅助放化疗或辅助放疗或辅助化疗后评估是否可手术治疗。与单纯手术相比较，术前化疗的价值尚未确定，术前放疗可提高切除率，但并不能改善总体生存率。对于术前检查发现肿瘤外侵明显，外科手术不易彻底切除的食管癌，通过术前放疗可以增加切除率。术前放化疗可改善食管鳞癌患者总体生存率，因此，对于T3以上或有淋巴结转移的可切除患者术前可行辅助放化疗/化疗。对于无淋巴结转移的完全性切除的食管鳞癌患者，不推荐常规术后化疗。对于完全性切除的食管腺癌，可以选择含氟嘧啶方案的术后辅助放化疗。对于R1、R2的患者，选择含氟嘧啶方案的术后放化疗。对于不能手术的Ⅲ期患者，目前的标准治疗是同步放化疗。4.Ⅳ期（任何T，任何 N，M1，N3 或T4b）：主要以化疗/放化疗/放疗为主。对于一般状况较好者（ECOG评分≤2或Karnofsky评分≥60分），可加用加化疗：①对于HER2高表达的腺癌一线化疗建议联合曲妥珠单抗。②腺癌二线和后续治疗雷莫卢单抗可单独应用或联合化疗。③二线和后续治疗如果MSI-H或dMMR可应用Pembrolizumab。④三线和后续治疗PD-L1阳性（PD-L1>1）的腺癌可应用Pembrolizumab。一般状况不能耐受上述治疗者，以姑息和支持治疗为主要手段，治疗目的为延长生命，提高生活质量。姑息治疗主要包括内镜治疗（包括食管扩张、食管支架等治疗）和止痛对症治疗及营养支持等。（七）中医中药治疗中医药治疗有助于改善手术后并发症，减轻放、化疗的不良反应，可以作为食管癌治疗的重要辅助手段。对于高龄、体质差、病情严重而无法耐受西医治疗的患者，中医药治疗可以作为辅助的治疗手段。对于早期发现的食管癌前病变（如：食管溃疡与食管炎，食管黏膜白斑，食管上皮不典型增生，食管瘢痕狭窄等）可选择中医药治疗调理，且需要加以饮食结构、生活方式的调整，有可能延缓肿瘤的发生。五、治疗指引图1、治疗指引（一）2、治疗指引（二）3、治疗指引（三）4、治疗指引（四）六、参考文献诊断部分参考文献：1.Esophageal cancer: Risk factors, screening and endoscopic treatment in Western and Eastern countries. 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食管癌诊疗规范（2018年版）───一、概述我国食管癌发病虽有明显的地区差异，但食管癌的病死率均较高。据报道，预计2012年全世界食管癌新发患者数455800例，死亡人数达400200例。在中国，近年来食管癌的发病率有所下降，但死亡率一直位居第四位。2017年陈万青等报道，2013年我国食管癌新发病例27.7万，死亡人数为20.6万，我国食管癌粗发病率为20.35/10万，城市粗发病率为15.03/10万，农村为30.73/10万；我国食管癌粗死亡率为15.17/10万，城市粗发病率为14.41/10万，农村为21.05/10万；发病率及死亡率分别列全部恶性肿瘤的第六和第四位。因此，食管癌一直是威胁我国居民健康的主要恶性肿瘤。我国食管癌高发地区山西阳城县、江苏扬中县和山西磁县的食管癌粗发病率高达109.5/10万、109.3/10万和103.5/10万（2003年），我国食管癌流行的特点是发病率男性高于女性，农村高于城市，高发区主要集中在太行山脉附近区域（河南、河北、山西、山东泰安、山东济宁、山东菏泽、安徽、江苏苏北区域）。其他高发区域与中原移民有关，包括四川南充、四川盐亭、广东汕头、福建福州等地区。因此，对高危人群和高发地区人群的筛查，早期发现和早期治疗阻断早期食管癌发展成为中晚期食管癌是提高食管癌生存效果和保证患者生活质量的根本出路。也是减轻我国政府和民众医疗负担的长期有效措施。另外，对于中晚期食管癌的规范诊断和治疗也是改善中晚期食管癌效果的有效措施，可使众多的食管癌患者受益，因此，食管癌筛查、早诊早治和规范化诊治是全国各级各类具备基本资质医疗机构及其医务人员的重要任务。组织学类型上，我国食管癌以鳞状细胞癌为主，占90%以上，而美国和欧洲以腺癌为主，占70%左右。吸烟和重度饮酒是引起食管鳞癌的重要因素。流行病学研究显示：吸烟和重度饮酒是引起食管癌的重要因素。国外研究显示：对于食管鳞癌，吸烟者的发生率增加3～8倍，而饮酒者增加7～50倍。在我国食管癌高发区，主要致癌危险因素是致癌性亚硝胺及其前体物和某些真菌及其毒素。而对于食管腺癌，主要的危险因素包括胃食管反流和巴雷特食管（Barrett esophagus）。食管癌的高危人群指居住生活在食管癌高发区，年龄在45岁以上，有直系家属食管癌或消化道恶性肿瘤病史或其他恶性肿瘤病史，有食管癌的癌前疾病或癌前病变者是食管癌的高危人群。对高危人群的筛查是防治食管癌的重点。食管癌的预防措施主要包括避免一些高危因素如吸烟和重度饮酒，防霉，去除亚硝胺，改变不良饮食生活习惯和改善营养卫生。另外，对高发区高危人群进行食管癌筛查可以早期发现食管癌或癌前病变，起到早诊早治和预防的作用，改善食管癌患者的生存质量和提高治疗效果。对于食管癌的治疗主要依据食管癌的分期早晚给予不同的治疗方法，早期位于黏膜层内的肿瘤主要应用腔镜下黏膜切除或黏膜剥离术治疗，而对于超出黏膜层侵及黏膜下层的早中期食管癌主要选择外科手术治疗为主。术后必要时给予辅助化疗或放疗，对于中晚期食管癌主要以手术为主的综合治疗为主。切除有困难或有2个以上肿大转移淋巴结者通常给予术前放化疗或放疗或化疗，然后给予手术治疗，术后必要时再给予化疗或放疗。二、食管癌诊疗流程食管癌诊断与治疗的一般流程见图1。图1 食管癌规范化诊疗流程三、食管癌诊断规范（一）临床诊断1.食管癌高危因素和高危人群高危因素：年龄40岁以上，长期饮酒吸烟、直系家属有食管癌或恶性肿瘤病史、具有上述癌前疾病或癌前病变者。高危人群：具有上述高危因素的人群，尤其是生活在食管癌高发区，年龄在40岁以上，有肿瘤家族史或者有食管癌的癌前疾病或癌前病变者、长期饮酒和吸烟者。2.食管癌的临床表现（1）症状：吞咽食物时有哽咽感、异物感、胸骨后疼痛，或明显的吞咽困难等，考虑有食管癌的可能，应进一步检查。早期食管癌的症状一般不明显，常表现为反复出现的吞咽食物时有异物感或哽咽感，或胸骨后疼痛。一旦上述症状持续出现或吞咽食物有明显的吞咽哽咽感或困难时提示食管癌已为中晚期。当患者患者出现胸痛、咳嗽、发热等，应考虑有食管穿孔的可能。当患者出现声音嘶哑、吞咽梗阻、明显消瘦、锁骨上淋巴结肿大或呼吸困难时常提示为食管癌晚期。（2）体征：查体时大多数食管癌患者无明显相关阳性体征。当患者出现有头痛、恶心或其他神经系统症状和体征，骨痛、肝大、胸腹腔积液、体重明显下降、皮下结节，颈部淋巴结肿大等提示有远处转移的可能，需要进一步检查确诊。有上述症状和体征者需进一步进行以下检查进行确诊和鉴别诊断。（二）辅助检查1.血液生化检查食管癌患者实验室常规检查的目的是为了评估患者的一般状况以及是否适于采取相应的治疗措施，包括血常规、肝肾功能、肝炎、梅毒、艾滋病等抗原抗体检查、凝血功能等其他必要的实验室检查。食管癌患者血液碱性磷酸酶或血钙升高考虑骨转移的可能；血液谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高考虑肝转移的可能。进食不适感，特别是晚期吞咽困难的食管癌患者，可用前白蛋白和白蛋白水平评估患者营养状况。2.肿瘤标志物检查目前常用于食管癌辅助诊断、预后判断、放疗敏感度预测和疗效监测的肿瘤标志物有细胞角蛋白片段19（cytokeratin-19-fragment， CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鳞状上皮细胞癌抗原（squarmous cell carcinoma antigen，SCC）和组织多肽特异性抗原（tissue polypeptide specific antigen，TPS）等。上述标志物联合应用可提高中晚期食管癌诊断和预后判断及随访观察的准确度。目前应用于食管癌早期诊断的肿瘤标志物尚不成熟。3.影像学检查（1）气钡双重对比造影：它是目前诊断食管癌最直接、最简便、最经济而且较为可靠的影像学方法，食管气钡双重对比造影可发现早期黏膜表浅病变，对中晚期食管癌诊断价值更大，对于食管癌的位置和长度判断较直观。但对食管外侵诊断正确率较低，对纵隔淋巴结转移不能诊断。（2）电子计算机断层成像（CT）：作为一种非创伤性检查手段，CT被认为是对食管癌分期及预后判断较好的方法之一，在了解食管癌外侵程度，是否有纵隔淋巴结转移及判断肿瘤可切除性等方面具有重要意义，CT的分辨率高，特别是多排螺旋CT，扫描速度极快，数秒内即可完成全食管扫描，避免了呼吸及心跳等运动伪影；进行多期动态增强扫描，最小扫描层厚为0.5mm，用于判断食管癌位置、肿瘤浸润深度、肿瘤与周围结构及器官的相对关系、区域淋巴结转移以及周围血管肿瘤侵犯，为临床上准确分期提供可靠的依据。推荐检查胸部+上腹部增强CT扫描，如果病变位于颈部或胸段食管癌距环咽肌＜5cm，建议行颈部+胸部+上腹部CT扫描，如果患者有CT静脉造影的禁忌证，可以考虑（颈部）胸部／上腹腔平扫CT、颈部及腹部超声。CT检查特点，可以在术前明确病变范围、淋巴结有无转移、远处有无转移等情况，也可用于术后（放化疗后）疗效评价，不足之处有组织分辨率不高，无法准确评估肿瘤外侵情况及小淋巴结转移情况。关于临床分期，CT判断T分级的准确度58%左右，判断淋巴结转移的准确度54%左右，判断远隔部位如肝、肺等处转移的准确度37%～66%。（3）磁共振成像：无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，对食管癌病灶局部组织结构显示优于CT。特别是高场强磁共振设备的不断普及和发展，使磁共振扫描速度大大加快，可以和CT一样完成薄层、多期相动态增强扫描，对病变侵犯范围、与周围器官的关系及淋巴结的检出率均有提高。另外，功能成像技术（如弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析）均可为病变的检出和定性提供有价值的补充信息。磁共振检查组织分辨率高，多平面、多参数扫描，可以比CT更有效评估肿瘤分期；不足之处在于扫描时间较长，受呼吸及心跳伪影干扰较多，一般不用于疗效评价。（4）超声检查：超声通常并不能显示食管病灶，食管癌患者的超声检查主要应用于颈部淋巴结、肝脏、肾脏等部位及脏器转移瘤的观察，为肿瘤分期提供信息。超声还可用于胸腔、心包腔积液的检查及抽液体前的定位。超声引导下穿刺可对颈部淋巴结、实质脏器的转移瘤进行穿刺活检获得标本进行组织学检查。（5）正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查：正电子发射计算机断层显像（PET-CT）可确定食管癌原发灶的范围，了解周围淋巴结有否转移及转移的范围，准确判断肿瘤分期。与胃镜及螺旋CT相比，18F-FDG PET-CT 在食管癌病灶检测方面有更高的敏感度及特异度，因而能更精确地进行TNM分期。PET检查较胸部CT能发现更多的远处转移。在常规检查阴性的患者中，PET可以发现15%～20%的患者存在远处转移。另外PET-CT还可用于食管癌的疗效评价，术前放疗及化疗均推荐应用PET-CT检查，目前认为PET-CT是用于评估治疗效果和预后指标前景发展很好的检查工具。建议局部进展期食管癌在手术前、术前治疗时、根治性放化疗时，应用PET-CT或PET提高分期检查的准确度，和作为术前治疗、根治性放化疗后常规评价疗效手段的补充。但SUV的临界值和治疗后行PET-CT的时间尚没有统一标准化，治疗后行PET-CT的时间可能会影响PET-CT判断的准确度。因为在某些情况下如放射性食管炎和与活检相关的炎症发生时实施PET-CT可能影响对于病灶的判读。因此，建议在治疗后2周，且无任何活检检查的情况下进行PET-CT检查。对于无远处转移的患者来说，PET-CT评估范围为颅底至大腿根部。对于怀疑远处转移者应考虑全身检查。上述几种重要的影像学检查技术，各有特点，优势互补，应该强调综合检查运用，全面评估。4.内镜检查（1）普通白光纤维胃镜：在普通胃镜观察下，早期食管癌可以表现为食管黏膜病灶，有以下几种状态：①红区，即边界清楚的红色灶区，底部平坦；②糜烂灶，多为边界清楚、稍凹陷的红色糜烂状病灶；③斑块，多为类白色、边界清楚、稍隆起的斑块状病灶；④结节，直径在1cm以内，隆起的表面黏膜粗糙或糜烂状的结节病灶；⑤黏膜粗糙，指局部黏膜粗糙不规则、无明确边界的状态；⑥局部黏膜上皮增厚的病灶，常遮盖其下的血管纹理，显示黏膜血管网紊乱、缺失或截断等特点。内镜医师应提高对上述形态特征的认识，在检查时注意观察黏膜的细微变化，对可疑病灶多点活检是提高早癌检出率的关键。然而，多数早期食管癌在普通内镜下表现不典型，可能会被漏诊，病灶范围亦不清晰，因而检查中结合色素或电子染色的方法进行观察有助于提高病变检出率。中晚期食管癌的内镜下所见比较明确且容易辨认，主要表现为结节状或菜花样肿物，食管黏膜充血水肿、糜烂或苍白发僵，触之易出血，还可见溃疡，部分有不同程度的管腔狭窄。如CT显示食管病变位于胸中上段或颈段，与气管膜部或左主支气管关系密切，应同时作纤维支气管镜检查，以观察气管、支气管是否受侵。（2）色素内镜：将各种染料散布或喷洒在食管黏膜表面后，使病灶与正常黏膜在颜色上形成鲜明对比，更清晰地显示病灶范围，并指导指示性活检，以提高早期食管癌诊出率。色素内镜常用染料有碘液、甲苯胺蓝等，可单一染色，也可联合使用。（3）超声内镜（Endoscopic ultrasound，EUS）：EUS下早期食管癌的典型表现为局限于黏膜层且不超过黏膜下层的低回声病灶。EUS可清楚显示食管壁层次结构的改变、食管癌的浸润深度及病变与邻近脏器的关系，T分期的准确度可达74～86%，但EUS对病变浸润深度诊断的准确度易受病变大小及部位的影响。EUS诊断局部淋巴结转移的敏感度为80%，明显高于CT（50%）及PET（57%），但特异度（70%）略低于后二者（83%和85%）。EUS对食管癌腹腔淋巴结转移的诊断敏感度和特异度分别为85%和96%，均高于CT（42%和93%）。 EUS联合FNA可进一步提高对可疑淋巴结转移的诊断效能。由于超声波穿透力有限，EUS难以用于远处转移的评估，应结合CT、MRI或PET-CT等影像学检查。5.其他检查（1）心电图：术前筛查患者是否有心律失常及心肌梗死史。（2）肺功能：术前筛查患者肺容量和肺通气功能及弥散功能。（3）运动心肺功能：当上述检查不能判断患者的心肺功能是否可以耐受手术时，推荐做运动心肺功能检查进一步判断。（4）超声心动图：对既往有心脏病史的患者推荐超声心动图检查，明确患者的心脏结构改变和功能状况。（5）心脏冠脉造影：对高龄和有冠心病史者推荐行心脏冠脉造影检查以明确患者的心脏供血状况和评估手术风险。（二）诊断1. 临床诊断根据上述临床症状、体征及影像学和内镜检查，符合下列之一者可作为临床诊断依据。（1）吞咽食物时有哽咽感、异物感、胸骨后疼痛或出现明显的吞咽困难，食管造影发现食管黏膜局限性增粗、局部管壁僵硬、充盈缺损或龛影等表现。（2）吞咽食物时有哽咽感、异物感、胸骨后疼痛或出现明显的吞咽困难，胸部CT检查发现食管管壁的环形增厚或不规则增厚。临床诊断食管癌病例需经病理学检查确诊。不宜依据临床诊断做放化疗，也不提倡进行试验性放化疗。2. 病理诊断根据临床症状、体征及影像学和内镜检查，经细胞学或组织病理学检查，符合下列之一者可确诊为食管癌。（1）纤维食管镜检查刷片细胞学或活检为癌。（2）临床诊断为食管癌，食管外转移病变（锁骨上淋巴结、皮肤结节等）经活检或细胞学检查明确诊断为食管癌转移病灶。（三）鉴别诊断食管癌的诊断的主要手段为食管镜+组织学活检/细胞学，食管镜检查加活检病理检查为食管癌诊断的“金标准”。其他手段均为辅助手段，主要为了解部位、大小、期别和制订手术方式提供必要的信息。食管癌的鉴别诊断主要需与食管其他良恶性疾病和食管周围疾病对食管的压迫和侵犯所致的一些改变进行鉴别。1.食管其他恶性肿瘤食管其他恶性肿瘤很少见，包括癌肉瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤、恶性黑色素瘤、肺癌或其他恶性肿瘤纵隔淋巴结转移对食管的侵犯等。（1）食管癌肉瘤（esophageal sarcoma）: 影像表现与腔内型食管癌十分相似，多为带蒂的肿物突入食管腔内形成较粗大的食管腔内不规则的充盈缺损，病变段食管腔明显变宽。（2）食管平滑肌肉瘤（esophageal leiomyosarcoma）: 可以表现为息肉型或浸润型2种类型。息肉型多为较大的软组织肿物，向食管腔内突出，表面被覆食管黏膜，常有蒂与食管壁相连。浸润型同时向腔内、外生长，食管壁增厚、表面常伴有中央溃疡。X线胸片可见纵隔走行部位肿物影。食管造影见食管腔内巨大肿块，管腔狭窄偏位，也可呈局限性扩张，其内有大小不等的息肉样充盈缺损，黏膜平坦或破坏，中央可有龛影。（3）食管恶性黑素色瘤（esophageal melanoma）: 原发食管恶性黑色素瘤很少见，肿瘤表现为食管腔内的结节状或分叶状肿物，表面呈棕黑色或棕黄色，呈息肉状突入腔内，可有有蒂与食管壁相连。影像表现类似腔内型食管癌。（4）食管转移瘤: 原发肿瘤常为气管肿瘤、甲状腺癌、肺癌、肾癌、乳腺癌等。这些癌通过直接侵犯或淋巴结转移而累及食管。食管镜检查常为外压性改变。由血行播散至食管壁的转移瘤罕见。其食管造影所见也与腔内型食管癌相似。2.食管良性肿瘤和瘤样病变食管良性肿瘤有平滑肌瘤、腺瘤、脂肪瘤、乳头状瘤、血管瘤等。瘤样病变包括息肉、囊肿、弥漫性平滑肌瘤病和异位症等。其中大部分为平滑肌瘤（50％～70％）。（1）食管平滑肌瘤（esophageal leiomyoma）: 食管镜下表现为食管壁在性结节状肿物，表面被覆有正常黏膜。触之似可在黏膜下滑动。可以单发或多发。常为单发肿物，呈圆型、卵圆型、哑铃型或不规则的生姜状。镜下由交错的平滑肌和纤维组织所构成，有完整的包膜。食管钡餐造影呈圆型或卵圆型的壁在性肿物，大小不一，边缘光滑锐利，正面观肿瘤局部食管增宽，表面黏膜皱襞消失，但其对侧黏膜正常。肿瘤表面黏膜常无钡剂覆盖，表现为均匀的充盈缺损，称之为涂抹征或瀑布征。切线位肿物与食管之交界呈钝角。肿物表面黏膜被展平或呈分叉状，邻近黏膜被推移。怀疑平滑肌瘤时不能活检，以免产生炎症粘连而导致手术切除时黏膜破损。（2）其他壁在性良性肿物：如血管瘤、脂肪瘤、息肉等的食管造影所见与平滑肌瘤相仿。纤维血管性息肉好发于颈段食管且有蒂，有时可见其在食管腔内上下移动甚至返至口腔内。脂肪瘤质地较软，有一定的活动度，CT或MRI检查可见低密度或脂肪信号。3.食管良性病变（1）食管良性狭窄（bnign esophageal stricture）: 患者有明确的误服强酸或强碱的病史。病变部位多在食管生理狭窄区的近端，以食管下段最多见，食管管腔长段狭窄，边缘光整或呈锯齿状，管壁僵硬略可收缩，移行带不明显。（2）贲门失弛症（achalasia of cardia）：患者多在年轻时起病，有长期反复进食下咽困难和需用水冲食物帮助吞咽的病史。食管造影显示贲门区上方食管呈对称性狭窄，狭窄段食管壁光滑呈漏斗状或鸟嘴状，其上方近端食管扩张明显。镜下可见有食物潴留、食管黏膜无破坏，镜子常可通过狭窄进入胃腔。但应与少数食管下段的狭窄型食管癌而导致的癌浸润性狭窄鉴别。（3）消化性食管炎（peptic esophagitis）: 患者有长期吞咽疼痛、反酸、胃灼热等症状，然后由于炎症反复，局部发生瘢痕狭窄而出现吞咽困难。食管钡餐造影示食管下段痉挛性收缩，黏膜增粗或模糊，有糜烂或小溃疡时可有小的存钡区或龛影。长期炎症病变可导致纤维化而出现管腔狭窄，但狭窄较对称。食管仍有一定的舒张度，镜下可见病变段食管黏膜糜烂和小溃疡形成，官腔轻度狭窄，与正常食管黏膜间的移行带不明显，常伴有食管裂孔疝和胃食管反流现象。病变黏膜的改变在服用抑制酸分泌药物如洛赛克等治疗一段时间后有明显改观，症状也会有明显改善。（4）食管静脉曲张（esophageal varices）: 患者常有肝硬化病史，无明显吞咽困难症状。造影表现为息肉样充盈缺损，重度病变黏膜增粗呈蚯蚓状或串珠状，但食管壁柔软，有一定的收缩或扩张功能，无梗阻的现象。镜下可见食管下段黏膜下增粗迂曲的静脉，触之较软。切忌活检，以免导致大出血。（5）外压性狭窄: 食管周围良性肿瘤直接压迫或恶性肿瘤导致颈部和纵隔淋巴结肿大、大血管病变或变异及其他纵隔内病变如结合性淋巴结结侵犯食管壁均可造成食管受压而导致狭窄，镜下一般为外压性改变，局部黏膜光整无破坏。其边缘较清晰，但若恶性肿大淋巴结或结核性淋巴结侵及食管壁直至黏膜，可以导致局部黏膜破坏和溃疡形成。通过活检可以明确诊断。（6）食管结核（esophageal tuberculosis）：食管结核比较少见，临床表现患者多有进食发噎史，发病时年龄一般较年轻。食管结核感染途径可有：①由喉或咽部结核向下蔓延；②结核菌通过肺结核的痰液下咽时直接侵入食管黏膜；③脊柱结核侵及食管；④血行感染播散道食管壁内；⑤食管旁纵隔淋巴结核干酪性变侵蚀食管壁（临床最为常见）。食管造影所见病变部位稍窄发僵，常有较大溃疡形成，周围的充盈缺损及黏膜破坏等不如食管癌时明显。镜下可见较大而深的溃疡，没有食管癌时明显的黏膜糜烂和狭窄及多个结节样改变。通过活检可以进行鉴别诊断。（四）食管癌的病理分类和分期1.食管癌的分段（1）颈段食管：上自下咽，下达胸廓入口即胸骨上切迹水平。周围毗邻气管、颈血管鞘和脊椎。内镜下测量距上切牙15～20cm。（2）胸上段食管：上起胸廓入口，下至奇静脉弓下缘（即肺门水平之上）。其前面被气管、主动脉弓的3个分支及头臂静脉包围，后面毗邻脊椎。内镜下测量距上切牙20～25cm。（3）胸中段食管：上起奇静脉弓下缘，下至下肺静脉下缘（即肺门水平之间）。其前方夹在两肺门之间，左侧与胸降主动脉为邻，后方毗邻脊椎，右侧游离直接与胸膜相贴。内镜下测量距上切牙25～30cm。（4）胸下段食管：上起自下肺静脉下缘，下至食管胃结合部（即肺门水平之下）。内镜下测量距上切牙30～40cm。2.食管癌的大体分型（附录A）（1）早期食管癌：包括隐伏型、糜烂型、斑块型和乳头型。（2）中晚期食管癌：包括髓质型、蕈伞型、溃疡型、缩窄型和腔内型（附录B）。3.食管癌的病理分类及分型（1）病理术语和定义①食管癌（esophageal carcinoma）：来源于食管黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，主要有鳞状细胞癌和腺癌两种组织学类型。横跨食管胃交界部的鳞状细胞癌仍认为是食管癌。②上皮内瘤变/异型增生（intraepithelial neoplasia/dysplasia）：食管癌的癌前病变，包括鳞状细胞癌的癌前病变和腺癌的癌前病变，即鳞状上皮和腺上皮的上皮内瘤变/异型增生。上皮内瘤变和异型增生两个名词可通用。鳞状上皮的上皮内瘤变/异型增生，是指以食管黏膜鳞状上皮内不同层次的异型鳞状细胞为特征的癌前病变，根据病变累及层次，分为低级别上皮内瘤变/异型增生（局限于鳞状上皮下1/2），高级别上皮内瘤变/异型增生（累及食管鳞状上皮超过下1/2）。腺上皮的上皮内瘤变/异型增生，是指以食管腺上皮不同程度的细胞异型性和结构异常为特征的癌前病变，主要见于巴雷特食管，根据细胞异型性和结构异常的程度，分为低级别上皮内瘤变/异型增生和高级别上皮内瘤变/异型增生，分级标准同③早期食管癌（early esophageal carcinoma）：局限于黏膜层的食管浸润性癌，无论有无区域淋巴结转移。④表浅食管癌（superficial esophageal carcinoma）：局限于黏膜层或黏膜下层的食管浸润性癌，无论有无区域淋巴结转移。⑤进展期食管癌（advanced esophageal carcinoma）：浸润肌层或更深层次的食管浸润性癌。⑥食管胃交界部腺癌（adenocarcinoma of the esophagogastric junction）：食管胃交界部腺癌是横跨食管胃交界部的腺癌。解剖学上食管胃交界部是指管状食管变为囊状胃的部位，即食管末端和胃的起始，相当于腹膜反折水平或希氏角或食管括约肌下缘，与组织学上的鳞柱交界不一定一致。⑦胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）及反流性食管炎（reflux esophagitis）：胃食管反流病是指胃和（或）十二指肠内容物反流入食管，引起不适症状和（或）并发症的一种疾病。特征性的症状为胃灼热和反流。反流性食管炎是胃食管反流病的主要病理学表现之一，表现为食管黏膜的炎症、糜烂、溃疡形成，晚期甚至可出现纤维组织增生、食管狭窄等改变。⑧巴雷特食管（Barrett esophagus）：食管远端黏膜的鳞状上皮被化生的柱状上皮替代即为巴雷特食管。化生的单层柱状上皮可为胃型上皮也可为伴有杯状细胞的肠型上皮，伴有肠上皮化生者进展为腺癌的风险明显提高。按照中华医学会消化病分会巴雷特食管诊治共识建议，消化病理学组达成共识，即以食管远端存在柱状上皮化生作为巴雷特食管的定义和诊断标准，诊断报告必须详细注明柱状上皮化生组织学类型和是否存在肠上皮化生及上皮内瘤变/异型增生。（2）病理诊断分类、分级和分期①组织学分型（附录B）：推荐使用2010版消化系统肿瘤WHO分类。②组织学分级：鳞状细胞癌和腺癌依据分化程度分为高分化、中分化和低分化。③食管癌分期（附录C）：推荐使用美国癌症联合会（AJCC）TNM分期（第8版）。（3）新辅助治疗后根治术标本的病理学评估（附录D）新辅助治疗后病理学改变的基本特征包括：肿瘤细胞退变、消减，大片坏死；纤维组织增生、间质炎症细胞浸润、钙盐沉积等。鳞状细胞癌新辅助治疗后可能出现仅有角化物而无癌细胞残存，腺癌新辅助治疗后可能出现大的黏液湖而无癌细胞残存，均不能将其认为是肿瘤残存。食管癌的疗效分级系统宜采用CAP（College of American Pathologists）/NCCN（The National Comprehensive Cancer Network）指南的标准。4.标本类型及固定规范（1）标本类型常见标本类型包括：内镜活检标本、内镜下黏膜切除术/内镜下黏膜下剥离术标本（EMR/ESD）和根治切除术标本。（2）标本固定①应及时、充分固定，采用10%中性缓冲福尔马林固定液，应立即固定（手术切除标本也尽可能半小时内），固定液应超过标本体积的10倍以上，固定时间6～72小时。②内镜活检标本：标本离体后，应由内镜医师或助手用小拨针将活检钳上的组织立即取下，并应在手指上用小拨针将其展平，取小块滤纸，将展平的黏膜平贴在滤纸上，立即放入固定液中固定。③内镜下黏膜切除术（EMR）/内镜下黏膜下剥离术（ESD）标本：应由内镜医师展平标本，黏膜面向上，使用不生锈的细钢针固定于软木板（或泡沫板）上，避免过度牵拉导致标本变形，亦不应使标本皱褶，标记口侧及肛侧方向，立即完全浸入固定液中。④根治切除术标本：沿肿瘤对侧打开食管壁。黏膜面向上，使用大头针固定于软木板（或泡沫板）上，板上应垫纱布，钉好后黏膜面向下，尽快（离体30分钟内）完全浸入固定液中。5.取材及大体描述规范（1）查对取材时，应核对基本信息，如姓名、送检科室、床位号、住院号、标本类型等。（2）活检标本①大体检查及记录：描述送检组织的大小及数目。②取材：送检黏膜全部取材，应将黏膜包于滤纸中以免丢失，取材时应滴加伊红，利于包埋和切片时技术员辨认。大小相差悬殊的要分开放入不同脱水盒，防止小块活检组织漏切或过切。包埋时需注意一定要将展平的黏膜立埋（即黏膜垂直于包埋盒底面包埋）。一个蜡块中组织片数不宜超过3片、平行方向立埋（由于食管癌前病变及早期癌多较平坦，而对食管癌前病变程度及早期癌的判断要看异型细胞累及鳞状上皮层次的比例、是否有黏膜固有层浸润，对组织层次清晰度要求较高。只有做好上述展平和立埋这两步骤，才能保证切片上活检组织的层次分明，这对食管早期癌及癌前病变的准确诊断至关重要）。蜡块边缘不含组织的白边尽量用小刀去除，建议每张玻片含6～8个连续组织片，便于连续观察。（3）内镜下黏膜切除术（EMR）/内镜下黏膜下剥离术（ESD）标本①大体检查及记录：测量并记录标本大小（最大径×最小径×厚度），食管胃交界部标本要分别测量食管和胃的长度和宽度。记录黏膜表面的颜色，是否有肉眼可见的明显病变，病变的轮廓是否规则，有无明显隆起或凹陷，有无糜烂或溃疡等，记录病变的大小（最大径×最小径×厚度）、大体分型（附录A）以及病变距各切缘的距离（至少记录病变与黏膜侧切缘最近距离）。多块切除的标本宜由手术医师根据内镜下病变的轮廓/碘不染色轮廓（食管鳞状上皮病变）在标本固定前进行重建。复杂标本建议临床病理沟通或由手术医师提供标本延展及重建的示意图。②取材：内镜下黏膜切除术（EMR）/内镜下黏膜下剥离术（ESD）标本应全部取材。宜涂碘（从固定液中取出并至少冲水半小时以上再做碘染色）识别病变（碘不染色区）和最近侧切缘。垂直于最近侧切缘取材。黏膜侧切缘与基底切缘可用墨汁或碳素墨水标记（有条件的可于口侧和肛侧涂不同颜色以便于辨别），以便在镜下观察时能够对切缘做出定位，并评价肿瘤切缘情况。食管胃交界部标本宜沿口侧-肛侧的方向取材，以更好的显示肿瘤与食管胃交界的关系。每间隔2～3mm平行切开，全部取材。如果标本太大，可以进行改刀，将1条分为多条，分别标记a、b等。按同一方向立埋（包埋第一块和最后一块的刀切面，如果第一块和最后一块镜下有病变，再翻转180°包埋，以确保最终切片观察黏膜四周切缘情况），并记录组织块对应的包埋顺序/部位。记录组织块对应的部位（建议附照片或示意图并做好标记）。建议将多块切除的标本分别编号和取材，不需考虑侧切缘的情况，其他同单块切除标本。（4）根治切除术标本规范①大体检查及记录：取材时记录切除食管长度，可见或未见食管胃交界部，如果有则记录胃的长度。肿瘤部位（结合手术及内镜检查）：颈段食管、胸上段食管、胸中段食管、胸下段食管、食管胃交界部。记录肿瘤距口侧切缘和肛侧切缘及环周切缘的距离。肿瘤大体分型（包括外观描写）（附录A）、大小、切面颜色、质地；浸润深度；累及/未累及食管胃交界部（肿瘤与食管胃交界部的关系：肿瘤完全位于食管，未累及食管胃交界部；肿瘤中心位于远端食管，累及食管胃交界部；肿瘤中心位于食管胃交界部；肿瘤中心位于近端胃，累及食管胃交界部）。累及食管胃交界部者，记录肿瘤中心距食管胃交界部的距离（单位：cm）（用于Siewert分型）。食管癌建议报告与食管胃交界部的关系；食管胃交界部腺癌建议报告Siewert分型（附录E）。②取材：必要时涂碘（从固定液中取出并至少冲水半小时以上再做碘染色）识别病变（碘不染色区）。食管取材可自肿瘤中心从口侧切缘至肛侧切缘取一条组织分块包埋（包括肿瘤、肿瘤旁黏膜及两端切缘），并记录组织块对应的方位（宜附照片或示意图并做好标记）。推荐纵向取两端切缘与肿瘤的关系，对肿瘤距两端切缘较远者，也可横向取两端切缘。单独送检的闭合器切缘应剔除闭合器后全部取材观察。对肿瘤侵犯最深处及可疑环周切缘受累处应重点取材。推荐使用墨汁或碳素墨水标记环周切缘。对早期食管癌或新辅助治疗后病变不明显的根治术标本，建议将可疑病变区和瘤床全部取材。对周围黏膜糜烂、粗糙或碘不染色等改变的区域或周围食管/胃壁内结节及食管胃交界部组织应分别取材。送检的分组淋巴结应全部包埋取材。若附纵隔胸膜、肺和膈肌等其他邻近器官应观察取材。推荐取材组织大小不大于2.0cm×1.5cm×0.3cm。标准的二野或三野清扫且未经新辅助治疗的根治术标本应检出12枚以上淋巴结。6.病理报告内容及规范食管癌的病理报告应包括与患者治疗和预后相关的所有内容，如标本类型、肿瘤部位、大体分型、大小及数目、组织学类型、亚型及分级、浸润深度、脉管和神经侵犯、壁内转移、周围黏膜情况、淋巴结情况、环周及两端切缘情况等。推荐报告最后注明pTNM分期。（1）大体描写：包括标本类型、肿瘤部位、大体分型、大小（肿瘤大小应量出三维的尺寸）及数目。（2）主体肿瘤：组织学类型、亚型及分级（见附录B）、浸润深度（包括黏膜固有层、黏膜肌层、黏膜下层、浅肌层、深肌层、纤维膜及周围组织或器官）。对于黏膜下层浸润癌，如为内镜下切除标本，应测量黏膜下层浸润深度，建议区分SM1（黏膜下层侵犯深度<200μm）和sm2（黏膜下层侵犯深度>200μm）；如为外科根治术标本，建议区分SM1（黏膜下层上1/3）、SM2（黏膜下层中1/3）和SM3（黏膜下层下1/3），切缘（内镜下切除标本包括侧切缘和基底切缘，根治切除标本包括口侧、肛侧切缘及环周切缘）（切缘的情况要说明，包括：浸润癌或上皮内瘤变/异型增生或巴雷特食管或巴雷特食管伴上皮内瘤变/异型增生，建议注明距切缘的距离，根治切除标本建议采用0、0～0.1cm及≥0.1cm注明距环周切缘的距离），淋巴管/血管浸润（尤其是对于内镜下切除标本，如果怀疑有淋巴管/血管浸润，建议做免疫组化CD31、D2-40确定是否有淋巴管/血管浸润，EVG染色判断有无静脉侵犯），神经侵犯，壁内转移。（3）癌旁：上皮内瘤变/异型增生及程度、巴雷特食管，有无食管炎、胃炎及类型。（4）淋巴结转移情况：转移淋巴结数/淋巴结总数。宜报告转移癌侵及淋巴结被膜外的数目。（5）治疗反应（新辅助治疗的病例）。（6）应报告合并的其他病变。（7）食管胃交界腺癌应做HER2免疫组化检测及错配修复蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）免疫组化检测和（或）MSI检测。（8）备注报告内容包括重要的相关病史（如相关肿瘤史和新辅助治疗史）。（9）pTNM分期（附录C）。四、食管癌的治疗规范（一）治疗原则临床上建议采取个体化综合治疗的原则，即根据患者的机体状况，肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期最大幅度地根治、控制肿瘤和提高治愈率，改善患者的生活质量。对拟行放疗、化疗的患者，应做KPS或ECOG评分（附录H）。（二）手术治疗外科手术治疗是食管癌的主要根治性手段之一，在早期阶段外科手术治疗可以达到根治的目的，在中晚期阶段，通过以手术为主的综合治疗可以使其中一部分患者达到根治，其他患者生命得以延长。目前我国手术入路存在左胸和右胸2种入路，在2000年以前我国食管癌外科治疗的主要入路以左胸入路为主，由于左胸主动脉弓遮挡和弓上三角狭小导致上纵隔淋巴结清扫不完全，因此，食管癌左胸入路治疗后下颈和上纵隔淋巴结复发率高达30%～40%，严重影响长期生存。导致我国以左胸入路外科治疗食管癌术后5年生存率近30年来一直徘徊在30%～40%。随着近年我国食管癌规范化巡讲的开展和食管癌胸腹腔镜微创手术的推广应用，右胸入路逐渐增多，但我国北方地区仍有较多医院继续开展左胸入路治疗食管癌。目前左右胸比例约各占50%。右胸入路由于没有主动脉弓的遮挡，有利于胸部淋巴结的完全清扫，腹部游离胃时为平躺体位，因此，也有利于腹部淋巴结的清扫。目前我国小部分医院已常规开展颈胸腹三野淋巴结清扫。大部分医院颈部淋巴结清扫为选择性。相比较左胸入路，经右胸入路行完全胸腹二野或颈胸腹三野淋巴结清扫能降低术后颈部和胸部淋巴结转移复发率，可提高5年生存率约10%，使术后总体5年生存率提高至50%左右。以手术为主的综合治疗主要为术前新辅助和术后辅助治疗，术前新辅助主要为化疗、放疗及放化疗，依据文献报道，术前放化疗优于术前化疗或放疗，因此，对于术前手术切除有困难或有2个以上淋巴结转移胸段食管癌患者（T3～T4aN0～2M0），目前我国大部分医院采用术前放化疗，小部分医院采用化疗或放疗为主。术前新辅助治疗后如果有降期，通常在6～8周后给予手术治疗。不降期者给予继续放化疗或手术治疗。术后辅助治疗主要为化疗或放疗，或放疗+化疗。主要对未能完全手术切除的患者或有高危因素的食管癌患者，包括姑息切除，淋巴结阳性，有脉管瘤栓，低分化等患者，术后可适当给予术后化疗/放疗。1.手术治疗原则（1）完善术前所有相关检查，并做好术前患者状况和病变期别评估（cTNM）。术前必须完成胃镜，腔内超声（推荐），病理或细胞学检查，颈、胸、腹部高清加强薄层CT，颈部超声，上消化道造影，肺功能，心电图，PET-CT（选择性），营养风险筛查和营养状况评估（推荐），血常规，尿常规，肝肾功能全项，肝炎、梅毒及艾滋病抗原抗体，出凝血功能等，以便于制订全面、合理和个体化的治疗方案。术前要依据高清薄层加强颈胸腹部CT或PET-CT和EUS评估T和N分期，结合脑MRI/CT及全身骨核素扫描或PET-CT评估M分期。（2）术前风险评估①心血管功能评估：心功能Ⅰ～Ⅱ级，日常活动无异常的患者，可耐受食管癌手术，否则需进一步检查及治疗。患者若有心肌梗死、脑梗死病史，一般在治疗后3～6个月手术比较安全，抗凝药如阿司匹林和波立维等应至少在术前一周停服。术前发现心胸比>0.55，左室射血分数<0.4，需治疗纠正后再评估。对于轻中度高血压的患者，经药物治疗控制可，手术风险较小，降压药物可口服至术晨。对于既往有器质性心脏病患者、心肌梗死患者建议行超声心动图检查，有严重心动过速、房室传导阻滞、窦房结综合征等严重心律失常的患者，建议行24小时动态心电图检查和相应药物治疗后再手术。②肺功能评估：肺功能正常或轻中度异常（VC%>60%、FEV1>1.2L、FEV1%>40%、DLco>40%），可耐受食管癌手术，但中度异常者，术后较难承受肺部并发症的发生。必要时可行运动心肺功能检查或爬楼试验做进一步检测，食管癌开胸手术一般要求前者VO2max>15ml/（kgmin），后者要求患者连续爬楼3层以上。③肝肾功能评估：肝功能评估参照Child-Pugh分级评分表，积分5～6分，手术风险小；8～9分，手术风险中等；>10分时，手术风险大。肾功能评估主要参考术前尿常规、血尿素氮、血肌酐水平，轻度肾功能受损者可耐受食管手术，中重度受损者建议专科医师会诊。食管癌手术一般对肝肾功能无直接损伤，但是围手术期用药、失血、低血压可影响肝肾脏器，当此类因素存在时应注意术后监测。④营养状况评估：中晚期食管癌患者常合并吞咽困难，部分患者有营养不良、消瘦、脱水表现，术前应注意患者的近期体重变化及白蛋白水平，体重下降>5kg常提示预后不良；白蛋白<30g/L，提示术后吻合口瘘风险增加。若无需紧急手术，则应通过静脉高营养和鼻饲胃肠营养改善患者营养状况后再行手术治疗。以减少术后相关并发症。（3）由胸外科外科医师决定手术切除的可能性和制订及实施手术方案：根据患者的病情、合并症、肿瘤的部位和期别以及术者的技术能力决定手术入路选择和手术方式。尽量做到肿瘤和区域淋巴结的完全性切除。（4）手术入路选择左胸入路：依据文献报道，对于胸中下段食管癌，右胸入路淋巴结清扫和预后要好于左胸入路。因此推荐选择右胸入路行食管癌的根治性手术治疗，即右胸-上腹二切口食管癌根治术（IVOR-LEWIS术式）。但国内文献报道回顾性分析结果显示，上纵隔无淋巴结转移的患者无论经左胸入路或右胸入路，术后生存及复发无显著性差异，因此，上纵隔无淋巴结转移的早中期胸中下段食管癌目前仍可以选择左胸一切口或两切口入路，即左胸一切口食管癌根治术（Sweet术式）。右胸入路：对于伴有上纵隔淋巴结转移的胸段食管癌患者，应选择右胸入路两切口或三切口手术。行完全胸腹二野淋巴结清扫或颈胸腹三野淋巴结清扫，即左颈-右胸-上腹正中三切口食管癌根治术（McKeown术式）。经膈肌裂孔入路：经颈部及膈肌裂孔食管切除术（transhiatal esophagectomy，THE）主要适用于食管肿瘤无明显外侵和纵隔无明显转移肿大淋巴结的偏早期患者。尤其是高龄或心肺功能不全等不适宜开胸手术的患者。既往应用术式为食管拔脱术，该手术虽创伤小，心肺功能损失少，有利于术后恢复，但胸腔内操作无法在直视下进行，有气管损伤、后纵隔出血等风险；且该径路不能清扫胸腔内淋巴结，目前在国内已不作为食管癌根治的基本术式，随着胸腹腔镜食管癌根治术的开展，目前已有少数医师尝试应用胸、腹腔镜辅助行不开胸的食管癌根治术，基本代替了既往的食管拔脱术，并可以清扫纵隔淋巴结，但手术过程复杂，初期费时费力，但患者术后恢复快。其适应证目前为高龄或心肺功能不全等不适宜开胸手术的早期食管癌患者，但仍需进一步探索和拓展。（5）手术方式选择：常规开胸或胸腹腔镜辅助食管癌切除加淋巴结清扫是目前常规的手术方法。随着胸腹腔镜手术的逐渐流行，胸腹腔镜手术与常规开胸手术相比可以减少手术并发症，尤其是呼吸道并发症。回顾性研究显示预后略好于经右胸开放性食管癌根治术，因此，对于适合胸腔镜手术切除患者（T1～3N0～1M0），目前，推荐经右胸胸腹腔镜食管癌根治术。对于经放化疗降期的患者，优先推荐经右胸胸腹腔镜食管癌根治术，以减少术后心肺相关并发症。但不同级别医院应根据当地医疗设备条件和技术能力及医师的经验选择合适手术方式。（6）淋巴结清扫参考ISDE、JSED食管癌淋巴结的分组和命名法，新的食管区域淋巴结分组及命名见图2。颈部淋巴结：左侧颈部喉返神经旁，右侧颈部喉返神经旁，左侧颈深下组，右侧颈深下组，左侧锁骨上，右侧锁骨上。胸部淋巴结：根据2017年中国抗癌协会食管癌专业委员会制定的食管癌胸部淋巴结分组中国标准如下。C201组：右侧喉返神经旁淋巴结（右侧迷走神经折返起始部至右侧锁骨下动脉末端之间右侧喉返神经周围淋巴结及脂肪组织）。C202组：左侧喉返神经旁淋巴结（气管上1/3 左侧缘，主动脉弓上缘的左侧喉返神经周围淋巴结及脂肪组织）。C203组：胸上段食管旁淋巴结（从肺尖至奇静脉弓下缘之间气管前后淋巴结）。C204组：气管旁淋巴结（右侧迷走神经旁至食管旁，气管右侧面淋巴结）。C205组：隆突下淋巴结（位于气管与左、右主气管分叉下的淋巴结）。C206组：胸中段食管旁淋巴结（气管分叉至下肺静脉下缘间食管周围淋巴结）。C207组：胸下段食管旁淋巴结（下肺静脉下缘至食管胃结合部间食管旁淋巴结）。C208组：下肺韧带淋巴结（紧贴右下肺静脉下缘，下肺韧带内的淋巴结）。C209组：膈肌旁淋巴结（右侧心膈角淋巴结）。图2 食管癌胸部淋巴结分组中国标准示意图注：“C”表示中国标准，“２”表示胸部淋巴结；C201组：右侧喉返神经旁淋巴结；C202组：左侧喉返神经旁淋巴结；C203 组：胸上段食管旁淋巴结；C204组：气管旁淋巴结；C205组：隆突下淋巴结；C206组：胸中段食管旁淋巴结；C207组：胸下段食管旁淋巴结；C208组：下肺韧带淋巴结；C209组：膈肌旁淋巴结腹部淋巴结：贲门旁，胃左动脉旁及胃小弯旁，腹腔动脉干旁，脾动脉干旁，肝总动脉干旁。依据文献报道，颈胸腹三野淋巴结清扫预后要好于二野淋巴结清扫，但三野清扫后术式并发症增加，尤其是喉返神经麻痹和吻合口瘘及吸入性肺炎等，因此，食管癌完全性切除手术应常规进行完全胸腹二野淋巴结清扫，并标明淋巴结清扫位置并送送病理学检查，为达到根治和进行准确的分期，推荐胸腹二野最少清扫15个淋巴结以上。胸、腹二野淋巴结清扫区域应包括以下食管淋巴结引流区，胸部：双侧喉返神经旁（双侧气管食管沟），胸上段食管旁，胸中段食管旁，胸下段食管旁，隆凸下及左主支气管旁；下肺韧带，膈肌裂孔旁。腹部：贲门旁，胃小弯旁，胃左动脉旁，腹腔动脉干旁，肝总动脉旁及脾动脉干旁。为避免增加术后并发症和延缓患者康复，目前颈部淋巴结清扫推荐为选择性，胸中下段食管癌患者应依据术前颈部CT和超声等检查结果或术中双侧喉返神经旁淋巴结冰冻检查结果决定是否需要行颈部淋巴结清扫。若术前怀疑有颈部淋巴结转移或术中冰冻阳性推荐行颈部淋巴结清扫。上段食管癌推荐行颈部淋巴结清扫。颈部淋巴结清扫包括颈内侧的左右下颈内侧喉返神经旁和颈深淋巴结及左右颈外侧锁骨上淋巴结。具体清扫范围见图3。图3 不同术式淋巴结清扫范围（7）替代器官：胃是最常替代食管的器官，通常制作成管状胃来替代食管和重建消化道。其次可依据患者情况以选择结肠和空肠。（8）替代器官途径：通常选择食管床，也可选择胸骨后或皮下隧道。为术后放疗提供空间。文献报道食管癌手术数量（volume）是影响食管癌术后的并发症和病死率的重要因素，推荐接受胸外科专科医师培训和在大的食管癌诊治中心培训的医师进行食管癌切除手术。2.手术适应证（1）UICC/AJCC分期（第8版）中的T1aN0M0期主要治疗以内镜下黏膜切除和黏膜剥离术为主，详见早期食管癌治疗。T1b～3N0～1M0期患者适合首选手术治疗。T3～4aN1～2M0期别患者可选择先行术前辅助放化疗或化疗或放疗，术前辅助治疗结束后再评估是否可以手术治疗。任何T4b或N3或M1期患者一般推荐行根治性放化疗而非手术治疗（图4）。（2）食管癌放疗后复发，无远处转移，术前评估可切除，一般情况能耐受手术者。3.手术禁忌证①一般状况和营养状况很差，呈恶液质样；②病变严重外侵（T4b），UICC/AJCC分期（第8版）中T4b病变，侵犯心脏、大血管、气管和邻近器官如肝、胰腺、脾等；多野和多个淋巴结转移（N3），全身其他器官转移（M1）；③心肺肝脑肾重要脏器有严重功能不全者，如合并低肺功能，心力衰竭、半年以内的心肌梗死、严重肝硬化、严重肾功能不全等。4.围手术期的药物管理需行手术治疗的患者，若合并下列情况之一: 6个月内体重丢失10%～15%，或BMI<18.5kg/m2，或PG-SGA达到C级，或无肝功能不全患者的血清白蛋白<30g/L，营养治疗可以改善患者的临床结局（降低感染率，缩短住院时间）。这些患者应在术前给予营养治疗10～14天，即使手术因此而推迟也是值得的。该条意见中营养治疗系指肠内营养。5.手术治疗后随访对于术后食管癌患者，第1～2年内推荐每3个月随访1次，第3～5年每6个月随访1次，此后每年随访1次；随访内容包括病史询问和体检，根据临床情况决定行血常规、血液生化（肝肾功能、蛋白、肿瘤标志物等）、内镜和上消化道造影及CT等影像学检查。如怀疑有复发转移依据病情推荐行PET-CT、MRI及骨扫描等检查，并及时转放疗及化疗。（三）放射治疗放射治疗是食管癌综合治疗的重要组成部分。我国70%的食管癌患者就诊时已属中晚期，失去根治性手术切除的机会；而我国食管癌病理95%以上均为鳞状细胞癌，对放射线相对敏感。此时，就需要术前放疗联合手术或根治性放化疗的综合治疗模式来改善患者生存。可手术食管癌，经术前放疗后，5年生存率可由33%提高至47%。不可手术食管癌，也在应用先进的调强放疗技术和同步放化疗后，5年生存率从单纯放疗时代的5%提高到现在的15%～20%。因此，目前对于中、晚期的可手术、不可手术或拒绝手术的食管癌，术前同步放化疗联合手术或根治性同步放化疗是重要的治疗原则。1.食管癌放疗适应证当患者不能耐受同步放化疗时可行单纯放疗。（1）术前新辅助放疗/同步放化疗：能耐受手术的T3～4N+ M0备注：不可手术食管癌术前放疗后如转化为可手术，建议手术切除。如仍不可手术，则继续行根治性放疗。（2）术后辅助放疗/同步放化疗①R1（包括环周切缘+）或R2切除。②R0切除，鳞癌，病理分期N+，或T4aN0，淋巴结被膜受侵；腺癌，病理分期N+，或T3～4aN0，或T2N0中具有高危因素（低分化，脉管瘤栓，神经侵犯，<50岁）的下段或食管胃交界癌建议术后放疗或同步放化疗。目前并无循证医学证据明确术后放化疗的治疗顺序。一般建议R1或R2切除后，先进行术后放疗或同步放化疗，再进行化疗。R0切除术后，鳞癌建议先进行术后放疗或同步放化疗，再进行化疗；腺癌建议先化疗后再进行放疗或同步放化疗。（3）根治性放疗/同步放化疗①T4bN0～3。②颈段食管癌或颈胸交界癌距环咽肌<5cm。③经术前放疗后评估仍然不可手术切除。④存在手术禁忌证。⑤手术风险大，如高龄、严重心肺疾患等。⑥患者拒绝手术。（4）姑息性放疗①术后局部区域复发（术前未行放疗）。②较为广泛的多站淋巴结转移。③骨转移、脑转移等远地转移病变，缓解临床症状。④晚期病变化疗后转移灶缩小或稳定，可考虑原发灶放疗。⑤晚期病变解决食管梗阻，改善营养状况。⑥缓解转移淋巴结压迫造成的临床症状。2.放疗前相关检查评估建议放疗前2周内完成。①胃镜、腔内超声（颈段食管癌需行下咽喉镜检查）。②病理或细胞学检查。③颈胸、腹部CT，颈部超声。④上消化道造影。⑤肺功能。⑥心电图。⑦PET-CT（选择性）。⑧食管MRI（选择性）。⑨营养风险筛查和营养评定。⑩实验室检查：包括血常规，尿常规，便常规，肝肾全项等。3.放疗方案制订规范（1）放射治疗技术建议采用三维适形放疗或调强放疗技术。已有多个放射物理方面的研究表明，相较于早年的常规二维放疗技术，三维适形或调强放疗在靶区剂量分布和正常组织器官保护等方面均表现优异，特别是对于心脏和肺的保护，可降低放疗相关不良反应。（2）CT模拟定位采取仰卧位，双臂伸直置于体侧或者双肘交替后置于额前。颈段及上段患者建议头颈肩罩固定，中下段及食管胃交界癌体膜固定。食管下段或食管胃交界癌，由于食管肿瘤受到呼吸和心脏等器官运动影响较大，可采用四维模拟CT（4D-CT）定位，观察肿瘤实际运动偏移程度，提高放疗精度。行静脉造影增强扫描，层厚0.5cm。对对比剂过敏者可不行增强扫描。如果原发灶为早期，不能明确从影像检查确定病变长度，则需要在胃镜下放置银夹标记后再定位。因银夹固定较差易脱落，胃镜标记后需要尽快模拟定位。食管下段及食管胃交界癌，或者需要照射胃左、腹腔淋巴结的患者，为了减少胃部充盈大小造成的照射体积差异，CT模拟定位前空腹3～4小时，CT扫描前及每次放疗前15分钟，患者需服用200～300ml半流食（如稠粥、酸奶等，每次定量）。上中段患者无需此步骤。术后残胃位于纵隔的患者，不要充盈胃，以胃内无内容物时定位为佳，放疗时亦如此。（3）靶区定义A．术前新辅助放疗/同步放化疗或根治性放疗/同步放化疗①GTV和GTVnd结合各项检查可见的食管原发肿瘤为GTV，确诊转移或不能除外转移的淋巴结为GTVnd。放置银夹标记后，GTV以银夹标记的上下界为准。②CTV颈段/上段：GTV上下放3～5cm，或GTVnd上下放0.5～1cm，以最高（低）为界。一般需包括1（下颈、双侧锁骨上）、2、4、7淋巴结引流区。中段：GTV上下放3cm，或GTVnd上下放0.5～1cm，以最高（低）为界。一般需包括1（下颈、双侧锁骨上）、2、4、7、部分8淋巴结引流区。下段/SiewertⅠ/SiewertⅡ型：GTV上下放3～5cm，或GTVnd上下放0.5～1cm，以最高（低）为界。一般需包括7、部分8、贲门、胃左、腹腔干淋巴引流区。注：GTV上、下外放3cm还是5cm，如果3cm以外没有肿大淋巴结，则建议外放3cm；如在3～5cm范围内有转移淋巴结或可疑转移淋巴结，可外放5cm。若5cm以外还有淋巴结，可考虑累及野照射。③PTV在CTV的基础上外放0.5cm形成，头颈肩网罩固定的颈段或上段食管癌可外放0.3cm。④PGTV（采用序贯或同步加量时）GTV+GTVnd外放0.5cm。B. 术后辅助放疗/同步放化疗术后残胃位于纵隔内（术后放疗照射野）的患者，因残胃对放疗耐受性差，除肿瘤有明显残留（R1/2切除）外，不建议积极的预防放疗。当残胃位于左侧或右侧胸腔内，且符合术后放疗适应证时，可行纵隔淋巴结引流区的预防性放疗。需包括吻合口情况：原发于颈段或上段食管癌，或切缘距肿瘤≤3cm。①GTV和GTVndR1或R2切除后，残留的原发肿瘤、切缘阳性的吻合口、残留的淋巴结或可疑淋巴结为GTV或GTVnd。②CTV颈段/上段：包括GTV+GTVnd（如有），吻合口、1（下颈、双侧锁骨上）、2、4、7淋巴结引流区。颈段可酌情不包括7区。中段：包括GTV+GTVnd（如有），1（下颈、双侧锁骨上）、2、4、7、部分8淋巴结引流区。T4b需包括瘤床。下段食管癌/ SiewertⅠ/SiewertⅡ型：包括GTV+GTVnd（如有），1（下颈、双侧锁骨上）、2、4、7、8、贲门、胃左、腹腔干淋巴结引流区。T4b需包括瘤床。③PTV在CTV的基础上外放0.5cm形成，头颈肩网罩固定的颈段或上段食管癌可外放0.3cm。④PGTV（有肿瘤或淋巴结残存需序贯或同步加量时）GTV+GTVnd外放0.5cm。4.处方剂量（1）术前新辅助放疗/同步放化疗95% PTV 41.4～50Gy/1.8～2.0Gy，每日1次，每周5次。有条件的单位也可采用同步加量技术。（2）术后辅助放疗/同步放化疗①R0术后：95% PTV 50～56Gy/1.8～2.0Gy，每日1次，每周5次。②R1/2术后：95% PTV 50Gy/1.8～2.0Gy，序贯95% PGTV 10～14Gy/1.8～2.0Gy，每日1次，每周5次。有条件的单位也可采用同步加量技术。（3）根治性放疗/同步放化疗①95% PTV 60～64Gy/1.8～2.0Gy，每日1次，每周5次。②95% PTV 50Gy/1.8～2.0Gy，序贯95% PGTV 10～14Gy/1.8～2.0Gy，每日1次，每周5次。有条件的单位也可采用同步加量技术。5.正常组织限量对于术后或术前放疗的患者，建议先按足量处方剂量（如95% PTV 60Gy）进行正常组织评估，再按实际处方剂量执行，同时确定正常组织的实际受量。（1）双肺：平均剂量14～16Gy，V5≤60%，V20=30%，V30≤20％。同步放化疗者V20≤28%。（2）心脏：V30≤40%，V40≤30%。（3）脊髓PRV：Dmax≤45Gy。（4）胃：V40≤40%，Dmax 55～60Gy。（5）小肠：V40≤40%，Dmax≤55Gy。（6）双肾：V20≤30%。（7）肝：V30≤30%。6.同步化疗方案（1）紫杉醇+铂类紫杉醇 45～60mg/m2，d1。卡铂AUC 2，d1（或联合奈达铂20～25 mg/m2，d1；或联合顺铂20～25 mg/m2，d1），7天1个周期，共5～6个周期。（2）顺铂+5-FU或卡培他滨或替吉奥由于卡培他滨或替吉奥疗效与5-FU相似或更优，不良反应较轻，且口服方便，可代替5-FU。顺铂 30mg/m2，d1。卡培他滨 800mg/m2，bid，d1～5（或替吉奥 40～60mg/m2，bid，d1～5），7天1个周期，共5～6个周期。（3）紫杉醇+5-FU或卡培他滨或替吉奥紫杉醇 45～60mg/m2，d1。卡培他滨625～825mg/m2，bid，d1～5（或替吉奥 40～60mg/m2，bid，d1～5），7天1个周期，共5～6个周期。（4）奥沙利铂+5-FU或卡培他滨或替吉奥奥沙利铂85mg/m2，d1、15、29。卡培他滨 625mg/m2，bid，d1～5（或替吉奥 40～-60mg/m2，bid，d1～5），7天1个周期，共5～6个周期。疗效评估详见附录F。7.放疗相关并发症防治（1）营养不良食管癌的营养不良发生率居所有恶性肿瘤第一位，达60%～85%。主要原因为进食梗阻和基础代谢率增加。而放化疗期间因患者会产生不同程度的放疗反应，如放射性食管炎、食欲不振、反酸等，造成患者营养不良进一步加重。营养支持治疗可以明显改善患者的营养不良状态，有利于提高放化疗的完成率，进而提高肿瘤控制率；还能帮助患者尽快度过不良反应恢复期，缩短肿瘤治疗间歇期。①营养评估与评定经过营养筛查与评估后，进行营养评定，综合了解营养不良类型，选择个体化营养支持方案。营养不良的治疗模式主要包括营养教育、肠内营养和肠外营养。临床建议优先使用肠内营养。根据食管癌放疗肠内营养专家共识，进行肠内营养支持的主要适应证有：1个月体重下降5%以上，BMI<18.5kg/m2，患者主观整体评分（PG-SGA）≥4分，摄食量少于正常需要量的60%且持续3～5天以上。②肠内营养支持患者进行放疗前，如符合肠内营养支持情况之一或预计放疗期间可能有较大营养风险的患者，建议放疗前即开始接受营养治疗（鼻饲或胃造瘘，胃造瘘不适用于可手术患者），并持续到放化疗后1～2周，个别恢复较慢的患者可能需要到放化疗后1～2个月。对因营养状态较差而预计可能不能耐受放疗的患者，放疗前营养支持治疗建议至少1～2周，待营养状态改善后再行治疗。一般推荐能量供给量为25～30kcal/（kgd）。（2）食管穿孔食管穿孔是食管癌最常见的严重并发症之一，可能发生在放疗前、放疗中或放疗后。肖泽芬报道食管癌一旦出现穿孔，62%在3个月内死亡，82%在半年内死亡。主要的穿孔原因，首先是肿瘤自身生长外侵，突破纤维膜后造成。其次与肿瘤对放疗敏感有关，肿瘤消退过快，合并感染，影响正常组织修复能力，造成退缩性穿孔，此时的穿孔分为癌性穿孔和无癌性穿孔。其中无癌性穿孔占比约为20%～30%。预后明显好于癌性穿孔。①临床表现穿孔前的临床表现多有发热、胸背部疼痛或不适、实验室炎性指标升高等。一旦穿孔，胸背痛消失，并可能伴有饮水呛咳。②处理放疗前食管造影显示有毛刺、龛影等穿孔征象时，建议抗感染治疗，同时加强营养，每次进食后饮清水冲刷食管，避免食物残留，还可口服庆大霉素。放疗期间，每周进行食管造影，有利于早期发现穿孔。食管穿孔后停止放化疗，同时禁食水、静脉抗炎、抑酸、置鼻饲管或胃造瘘，补充蛋白等。根据食管穿孔的部位酌情置入食管支架。穿孔并非放疗的绝对禁忌证，非癌性穿孔、食管纵隔瘘孔较小的患者，在后期静脉抗炎有效，营养改善的情况下，穿孔可能愈合。愈合后可继续放疗。（3）放射性食管炎放疗期间（一般20Gy左右开始）多数患者会出现放射性食管炎，主要表现为吞咽疼痛、进食梗阻感加重（放疗性食管炎评估见附录G）。如果不影响每日进食量可观察，进软食、半流食等，多饮水；中重度疼痛影响进食，可给与静脉补液、抗炎、激素对症处理。溃疡不明显者可给与镇痛药物或贴剂。（4）气道反应气管受到放射线照射时可能产生气道反应，多表现为刺激性干咳，夜间加重。但咳嗽的原因较多，上呼吸道感染、食管反流等均可能造成咳嗽。一般给与雾化吸入治疗效果较好，可一日数次，每次15～20分钟。雾化液可加入氨溴索、异丙托溴铵、糜蛋白酶、少量激素等。（5）食管梗阻放疗期间因食管局部水肿，可能出现梗阻加重的情况，表现为唾液增多，进食困难。已置入鼻饲管或胃造瘘患者不用特殊处理。无管饲的患者，可静脉营养支持，口服流质营养餐，或临时置入鼻饲管，以保证每日能量摄入。抗生素和激素有助于缓解水肿。一般放疗至40Gy左右梗阻可缓解。放疗后出现的梗阻，首先明确是否为肿瘤复发，胃镜检查排除肿瘤复发后，则考虑食管壁的放疗纤维化造成的局部管腔狭窄。为了解决进食问题，可行内镜下食管扩张。8.放疗后随访（1）术前放疗后随访术前放疗后建议休息1个月左右，复查CT，消化道造影，超声，胃镜，实验室各项指标等术前检查。手术建议在放疗结束后6～8周进行。（2）术后放疗后随访术后放疗结束后，2年内3个月复查1次，2～5年半年复查1次，5年以后每年复查1次。CT、消化道造影、超声、胃镜、实验室各项检查为常规项目。PET-CT、骨扫描、脑磁共振等为选择性检查。（3）根治性放疗后随访根治性放疗后建议休息1～2个月，复查CT、消化道造影、超声、实验室各项检查。胃镜、PET-CT、骨扫描、脑磁共振等可在其他影像学检查发现有问题或者患者出现相应部位症状时选择进行。disease）

肿瘤免疫治疗的新理念！ 原标题：肿瘤免疫治疗的新理念！陈列平教授在顶级杂志Cell上引领未来展望：2018诺贝尔奖将生理或医学奖授予了肿瘤免疫领域，在该领域的基础研究和临床研究贡献同样巨大的华人科学家陈列平教授被遗漏。陈教授早前在“全球华人科学家生物医药创新转化30人高峰论坛”上接受第一财经采访时曾表示：“我不想过多评论诺贝尔奖，还是希望把精力放在研究上。”刚刚，耶鲁大学医学院陈列平教授在Cell上发表了一篇题为“A Paradigm Shift of Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization”的展望文章，详尽阐述了肿瘤免疫治疗的历程、方法和现状，以及“免疫正常化”这一理念对未来肿瘤免疫治疗的指导作用。免疫增强化（Enhancement），即增强正常的免疫机制，就是传统意义上不断扩大和增强免疫的过程；免疫正常化（Normalization），即矫正缺陷的免疫机制，则是使免疫回归人体自然的水平。比如水管系统，正常情况下，水的流入和排出都保持一个稳态，然而当水管中出现了一个阻碍，水的流动就会被阻断。免疫反应可以比喻成这样的一个水管系统，某处被阻断后，肿瘤细胞便无法被免疫细胞清除。目前，有两种截然不同的方法试图解决此问题。一是免疫增强，免疫增强就是加大水压，增加管内压力，把整体的免疫反应增强到一个新的高度，当管内压强过高，超过了患者的承受能力时，就会造成毒副作用（水管破裂）；另外一种方法就是免疫正常化，即选择性地移除局部阻碍，而不增加整个免疫系统的反应，使水管回复畅通状态，目前的抗PD疗法就是选择性地移除肿瘤附近微环境的免疫抑制，使效应T细胞回复工作状态。免疫增强化和免疫正常化图示，引自A Paradigm Shift of Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization展望内容一览陈列平教授在肿瘤免疫领域的贡献1999年，陈教授的实验室发表论文，他们从人正常细胞和癌细胞中克隆并鉴定了一个分子B7-H1，该分子可以介导肿瘤微环境中的免疫反应抑制，并证明该分子是与T细胞上的未知受体结合，介导了这种免疫抑制。后一年，PD-1的发现者京都大学科学家Tasuku Honjo的实验室找到了PD-1的配体，命名为PD-L1，而这个分子，就是陈教授发现的B7-H1。由此，肿瘤微环境中，免疫抑制的机制之B7-H1/PD-1通路被揭示。陈教授在基础研究中共同发现并阐明了B7-H1/PD-1通路在肿瘤微环境的作用后，他的脚步没有停留。在转化研究中，他的研究确立了将B7-H1/PD-1通路作为癌症治疗的靶标。他发起并组织了第一个人体临床试验，用人源化抗体（Nivolumab）阻断B7-H1/PD-1通路，治疗实体肿瘤。他的发现打开了肿瘤治疗一扇新的大门，通过解除肿瘤细胞对效应T细胞的抑制，使肿瘤微环境中免疫反应“正常化”，达到消灭肿瘤细胞、治疗癌症的效果。FDA已有四款抗PD疗法的抗体药物获批，适用于非小细胞肺癌在内的十余种肿瘤，其中Pembrolizumab（派姆单抗,Keytruda）可用于治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的所有实体瘤患者, 这是第一个获批准的不依赖于肿瘤来源的广谱免疫制剂。Opdivo (Nivolumab)和Keytruda已于今年被CFDA获批上市。陈教授所获荣誉2014 国际免疫学威廉·科利奖2015 美国华裔血液及肿瘤专家学会 [CAHON] 终生成就奖2016 美国免疫学会斯坦曼奖中国旅美科技协会卓越创新领袖奖2017 中国生物物理学会贝时璋奖沃伦·阿尔珀特奖2018 全球华人科学家-CST卓越创新转化奖名人奖 (Luminary Award) "Father of Immunotherapy"CRI癌症关爱巨人 (Giants of Cancer Care) (肿瘤免疫领域)医药创新品牌评选最具影响力药物研发领军人物奖翻译稿A Paradigm Shift of Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization肿瘤免疫治疗的策略转换：从“肿瘤的免疫增强化疗法”到“肿瘤的免疫正常化疗法”特别感谢陈列平教授过目指导，并提出修改意见。Miguel F. Sanmamed and Lieping Chen,1Department of Immunobiology and Yale Cancer Center, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA*Correspondence: lieping.chen@yale.edu ＊温馨提示：本材料为原文翻译稿，由董增军总裁、王卓博士和茅幸博士共同翻译，仅供广大科研及相关领域爱好者学习。翻译稿正文：利用抗肿瘤免疫反应一直是癌症免疫治疗的基本策略。一个多世纪以来，人们的努力主要集中在增强免疫激活机制上，这些机制被人类用来消灭入侵者，如病毒和细菌。这种“免疫增强化”策略通常无法达到客观缓解，并有频繁的免疫相关不良事件(irAEs)。然而，在过去十年中，针对B7-H1 / PD-1途径的肿瘤免疫疗法(抗PD疗法)在患者中取得了更高的客观缓解，且irAEs则少得多。这种肿瘤反应/毒性情况更佳的原因是作用机制的不同，此机制选择性地恢复肿瘤微环境中由肿瘤引起的免疫缺陷，这里称为“免疫正常化”，这使得它在10多种肿瘤适应症中获得FDA批准，并推动了它与不同疗法的结合。在这篇论述中，我们希望强调“免疫正常化”的原则并从中借鉴，最终目标是指导未来肿瘤免疫疗法的设计。Introduction引言成功产生T细胞介导的免疫反应以消除抗原包括但不限于以下步骤: (1)抗原呈递细胞(APCs)对肿瘤抗原的摄取和处理，(2) APCs向淋巴器官的迁移，(3) 由共刺激和共抑制信号对肿瘤抗原呈递进行精细调节，这些信号可以调控肿瘤特异性初始T细胞活化成为淋巴器官中的效应T细胞，(4) 肿瘤特异性效应T细胞从淋巴器官向外周血回归并向肿瘤组织转移，(5) 肿瘤抗原识别和肿瘤消除，和 (6) 效应T细胞死亡并产生肿瘤特异性记忆T细胞。基于对这些细胞和分子机制的理解，开发了各种类型的免疫疗法，通过对这些步骤的常规调节和/或激活机制的调控以“激发”免疫激活，从而在程度和/或质量上提高抗肿瘤免疫反应。这种总体思路旨在激活和提高免疫反应，我们称之为“免疫增强化疗法”。然而，面对免疫反应的增强，癌症不仅仅是以生长单纯的应对，而是积极运用各种策略来延缓、改变甚至停止抗肿瘤免疫。这些策略统称为“免疫逃逸机制”。它通常能够破坏固有的抗肿瘤免疫，导致肿瘤生长不受控制。这些机制在癌症进展过程中不断发展，在晚期癌症中变得更加纷繁复杂。提高肿瘤免疫反应的新方法包括阻断这些免疫逃逸机制。PD途径是第一个也是研究得最为透彻的免疫逃避机制之一。当效应T细胞抗肿瘤免疫应答在肿瘤微环境中上调时，该通路抑制效应T细胞的抗肿瘤免疫应答， 并且在多种肿瘤类型中已经证明阻断该通路的治疗可以有效提高抗肿瘤免疫应答。这种方法在概念上不同于以前的增强化疗法。增强化疗法是基于激活过程的常规理解来设计的，而抗PD疗法是利用了基于免疫逃避机制的新的认识。此外，在增强化疗法中，我们假定了免疫系统激活的常规机制总是相同的，但是，对于抗PD疗法，首先需要仔细观察肿瘤微环境 (TME)，以确定PD通路有上调，从而使这种治疗更加“个性化”。我们相信，这种方法作为未来癌症免疫学研究中新兴策略的首个，随着我们对免疫逃逸机制的更深入的理解，其将会得到越来越多的应用。由于这种新方法旨在让抗肿瘤免疫反应失而复得，我们称之为“肿瘤的免疫正常化疗法”。图1. FDA批准的癌症免疫疗法及依据在免疫增强化与免疫正常化分类下的适应症所有FDA批准的癌症免疫疗法都有相应说明。这些癌症免疫疗法分为两类。免疫增强化 (IFN、IL-2、抗CTLA-4、癌症疫苗和CAR-T细胞)列于左列，其中I型IFN在1984年第一个被批准用于治疗毛细胞白血病。免疫正常化 (抗PD-1/PD-L1单克隆抗体)在列于右列，其中第一个获批的PD-1单抗nivolumab于2014获批。中间列为获批的疾病适应症。The Beginning: Enhancement Cancer Immunotherapy开端：肿瘤的免疫增强化疗法从一开始，主流肿瘤免疫疗法包括增强那些被认为是成功和有效的免疫反应所必需的过程。这些增强化策略通常分为两类:第一种方法是使用免疫系统的效应细胞/分子直接攻击肿瘤细胞，这被称为“被动性”免疫疗法。这一类别包括抗体靶向治疗及其衍生物(如抗体-药物结合物)，以及过继性免疫细胞治疗，以及最近的基因工程T细胞 (嵌合抗原受体[CAR]-T、T细胞受体[TCR]-T等。] 被动性免疫疗法利用现代技术的力量，将免疫系统提高到更高的水平，有时甚至达到非同寻常的水平。最著名的例子是针对乳腺癌的抗Her2/neu单克隆抗体 (mAb)，针对结直肠癌或头颈癌的抗EGFR mAb，以及针对B淋巴瘤的抗CD20 mAb，等等。第二种方法是通过调节内源性调控和/或免疫激活机制来增强免疫系统活化，这也称为“主动性”免疫疗法。按照这些策略所增强的免疫反应步骤，我们可以(1)增强抗原的摄取、加工和通过APC向T细胞的呈递，例如抗原/佐剂疫苗和树突状细胞疫苗—这也涵盖了能够加强APC活性的细胞因子或制剂，例如I型干扰素 (IFNs)、Toll样受体 (TLR) 激动剂和STING激动剂；(2) 增强初始T细胞的活化和扩增:例如树突状细胞疫苗和抗细胞毒T淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4) mAb；和 (3) 增强免疫反应的效应阶段：例如把体外刺激和扩增的肿瘤浸润性T细胞并回输至癌症患者的过继性细胞疗法。在这篇文章中，我们将重点讨论和分析主动性免疫疗法以及CAR-T细胞疗法。对于抗体靶向治疗，我们将参考几篇出色的综述文章 (Scott et al., 2012; Weiner, 2015; Weiner et al., 2010), 在此不会深入讨论。理解这一点很重要，即增强化的策略设计并非是在抗肿瘤免疫应答的进程中纠正或克服现有的或已知的缺陷。例如，白介素-2 (IL-2)疗法不是因为癌症患者IL-2及其受体有缺陷表达而选择 (使用) 的。此外，尚不清楚在那些使用了抗CTLA-4 mAb治疗的患者中，肿瘤诱导的免疫缺陷主要是否是由于CTLA-4过表达或B7-1/B7-2表达改变而造成的。同样，癌症疫苗或过继性疗法施与患者时，也并不知道患者的呈递/启动是否有缺陷。这表明，也许对于部分患者，这些增强化策略确实为免疫激活过程提供了所需的条件。因此，这些患者可能会从这种治疗中获益。然而，在大多数情况下，这些策略可能仅仅是起到了免疫系统的常规激活物的作用，它们的确增加了对肿瘤的免疫反应，但也将免疫系统推向超生理水平，随后增加了免疫相关不良事件 (irAEs) 的风险。这可能解释了免疫增强化治疗期间，为何肿瘤反应/毒性反应比低的原因。尽管有一些概念上的局限性，这些早期策略依然有客观肿瘤缓解，并且FDA批准了用于一些肿瘤的治疗—大多数是天然免疫原性肿瘤，如黑色素瘤和肾细胞癌 (Grupp et al., 2013; Kantoff et al., 2010; Parkinson et al., 1990; Porter et al., 2011; Rosenberg et al., 1987)，如图1所示。然而，显而易见的是，成功的治疗只是例外 (即只有一小部分患者得到客观缓解)，而且这些策略往往未能在多种肿瘤类型中显示出明显的临床疗效。似乎限制增强化疗法进一步发展的原因是免疫相关的副作用。事实上，在大多数情况下，由于不佳的反应/毒性比 (比如IL-2和抗CTLA-4 mAbs)，这些疗法未能将其批准范围扩大到经典免疫原性肿瘤之外。我们将集中讨论为什么我们认为这些是“增强化”疗法，以及它们反应/毒性比差的原因，这些限制了它的临床应用开发。由于回顾所有过去和现在失败的免疫疗法远非一篇前瞻论述所及，所以我们将集中分析FDA批准的肿瘤免疫疗法，这些疗法在至少一种肿瘤类型中有显著的抗肿瘤活性。Cancer Vaccines癌症疫苗遵循传染病疫苗接种的理念，最常用的癌症免疫治疗策略通过许多不同的方法为患者免疫肿瘤抗原，包括基于细胞、基于DNA和基于蛋白质/肽的制剂。不幸的是，在多种肿瘤类型中进行了数以千计的癌症疫苗试验后，只有一种效果中等的癌症疫苗获批 (前列腺癌的sipuleucel ) (Kantoff et al., 2010)。具有讽刺意味的是，这些疫苗接种策略中有很多是能够诱导外周肿瘤特异性T细胞反应的，然而却没有表现出客观的抗肿瘤活性 (Melero et al., 2014; Rosenberg et al., 2004)。这些发现表明对于这些癌症患者，肿瘤特异性T细胞的启动并没有主要障碍，并且，白癜风的出现作为一种irAEs的迹象，通常与一些黑色素瘤患者接种癌症疫苗后的客观肿瘤缓解有关 (Overwijk and Restifo, 2000)。 随着肿瘤新生抗原疫苗的出现，认为需要 (找到) 不会导致中枢耐受并具有更高T细胞亲和力的新抗原情况下，这一策略再次回到了人们的视野中 (Ott et al., 2017; Sahin et al., 2017)。Cytokines细胞因子肿瘤的免疫增强化疗法最有说明性的例子就是IL-2的使用。IL-2是抗原特异性T细胞和自然杀伤 (NK) 细胞的生长因子。1976年首次鉴定出IL-2 (Morgan et al., 1976) ，1983年其cDNA克隆得到分离 (Taniguchi et al., 1983)。随后，重组IL-2在许多小鼠肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性 (Rosenberg et al., 1985)。基于动物模型数据，IL-2在癌症患者中进行了测试，并获得FDA批准，治疗肾细胞癌 (1992年)和黑色素瘤 (1998年) 的客观缓解率为5%-15% (Rosenberg, 2014)。虽然IL-2在少数情况下可以诱导有效的抗肿瘤免疫反应，但在大多数患者中，IL-2在多个器官和组织中会诱导显著的毒性，常见的如与一般毛细血管渗漏综合征有关 (Atkins et al., 1999)。因此，似乎抗肿瘤效应是例外，而对免疫系统的广泛激活才是规律。随着新一代IL-2受体激动剂的出现，疗效和毒性预计将会得到改善，(原因在于) 首先工程化IL-2的设计是基于优先结合CD8和NK IL-2受体而不是Treg IL-2受体 (Charych et al., 2016)，其次是基于靶向肿瘤抗原和将IL-2的大部分效应重新聚焦到肿瘤微环境中的双特异性构建方式 (Klein et al., 2017)。Anti-CTLA-4 mAbs抗CTLA-4单克隆抗体CTLA-4是在TCR识别后在传统T细胞中诱导的细胞表面受体，是初始和效应抗原特异性T细胞活化的调节分子 (Leach et al., 1996; Wa- lunas et al., 1994)。此外，CTLA-4在Tregs中高水平表达，并已证明对诱导Treg的发展和功能至关重要 (Takahashi et al., 2000)。 缺失CTLA-4小鼠在3周时会产生早期的T细胞普遍活化，导致炎症浸润和死亡，这突显出CTLA-4对控制自身反应性T细胞反应的重要性 (Waterhouse et al., 1995)。在临床上，抗CTLA-4 mAbs会频繁诱导自身免疫反应， 这证实了该途径对控制自身反应性T细胞中的重要性。这些自身免疫反应是否是由于传统T细胞、调节性T细胞或两者中的CTLA-4功能的丧失而发生，目前仍有争议。最近一项使用人源化CTLA-4小鼠模型的研究 (表明) 对临床上使用抗CTLA-4mAb (ipilimumab)阻断B7s / CTLA-4相互作用持怀疑态度(Du et al., 2018), 而且近年来的大量研究表明，抗CTLA-4 mAbs的主要作用可能是由Treg耗竭介导的(Bulliard et al., 2013; Selby et al., 2013; Simpson et al., 2013, Arce Vargas et al., 2018)。因此，这些结果提出需对抗CTLA-4疗法的“免疫检查点阻断”概念进行重新评估。另一方面，虽然一小部分黑素瘤患者产生了肿瘤客观缓解(15%-20%)，但严重毒性 (3-5级) 更常见 (30%)，这表明，与激活肿瘤特异性T细胞相比，这种药物（其实）更加有效地激活了自身反应。从作用机制来看，CTLA-4阻断策略可能是另一种类型的肿瘤的免疫增强化疗法，因为没有证据证明该通路是肿瘤诱导的一种免疫逃逸机制，此外，我们没有证据表明抗CTLA-4mAb优先激活的是患者的肿瘤特异性T细胞而非自身反应性T细胞。相反，临床数据显示，irAEs比肿瘤客观缓解率 (ORR) 更高，而在使用非特异性T细胞生长因子IL-2时会发生这种情况 (表1)。这种不佳的反应/毒性比很可能是ipilimumab被批准用于治疗转移性黑色素瘤 (Hodi et al., 2010)，而在其他肿瘤类型中用ipilimumab进行单药治疗测试后，未能显示出临床益处的原因 (Bilusic et al., 2017; Lynch et al., 2012)。Chimeric Antigen Receptor嵌合抗原受体CAR-T细胞是一种基因工程T细胞，具有抗原结合结构域 (通常是单链可变片段[scFv] )，及有额外细胞内共刺激结构域的受体，如CD28和/或CD137。这些工程T细胞的优点是CAR-T对抗原的识别不受主要组织相容性复合体 (MHC) 的限制。这种设计是利用工程效应免疫细胞更有效地攻击肿瘤细胞的最典型例子之一，大量输入这些细胞是增强化策略的一个例证。(而它) 主要的缺点是需要肿瘤细胞在细胞外表面靶标的表达，这限制了CAR-T细胞的特异性和应用的广泛性。自从杂交瘤技术发明以来，抱着能够发现“神奇的子弹”的期望，许多针对肿瘤细胞的单克隆抗体得以被生产，而现在很清楚的是，肿瘤特异性细胞表面抗原非常少。CAR-T细胞在识别和破坏目标细胞方面非常有效。关于这一点，当肿瘤和非肿瘤组织都存在目标抗原时，此类过继性细胞疗法可以跟清除肿瘤细胞一样，同样有效地清除正常细胞。例如，靶向CD19蛋白的CAR-T细胞在识别和破坏B细胞淋巴瘤和白血病细胞中十分有效，但它也能破坏患者体内所有正常的CD19+B细胞。虽然由于患者体内的B细胞耗竭可以通过给予多克隆人免疫球蛋白Gs (IgGs)而替代其功能，使得这种脱靶效应是可以接受的，但是当靶标在正常上皮细胞中表达时，后果可能更加严重。除了这种脱靶毒性外，与CAR-T细胞相关的最重要的irAE是急性细胞因子释放综合征 (CRS)，这是抗原识别后通过CAR-T细胞产生超生理水平细胞因子的结果。(Brudno and Kochen-derfer, 2016; Namuduri and Brentjens, 2016)。 正如HER2特异性CAR-T细胞的初步结果所示，所有这些都极大限制了将这些疗法扩展运用到实体肿瘤 (Ahmed et al., 2015; Morgan et al., 2010)。总之，使用肿瘤的免疫增强化疗法的普遍经验是，免疫系统的广泛激活导致的irAEs比客观抗肿瘤缓解更频繁 (除恶性血液肿瘤的CAR-T疗法)。不佳的反应/毒性比限制了多数疗法的使用，迄今为止，这些药物都没有广泛的适应症（图1）。The Normalization Cancer Immunotherapy Has Come of Age肿瘤的免疫正常化疗法的时代已来临过去十年间有一个重要的临床观察，就是系统性的免疫激活不一定会导致癌症消退，尤其在实体肿瘤中。事实上，大量证据表明，外周血中完全活化的肿瘤特异性T细胞的存在与肿瘤消退或良好的预后不常有关 (Melero et al., 2014; Rosenberg et al., 2005)。最近，随着肿瘤发展的免疫逃逸机制的发现和界定，这种不一致有了更好的理解，即这种免疫逃逸机制导致的是局部而非全身的免疫抑制 (Taube et al., 2012, Chen and Han, 2015)。众所周知，人类癌症可以发展出各种机制来逃避特定和非特定的免疫攻击 (Vinay et al., 2015)。这些机制抵挡免疫攻击，阻止肿瘤微环境中的T细胞攻击。不幸的是，迄今发现的控制肿瘤免疫逃逸的机制，即使不完全相同，也往往与控制自身耐受的机制相似 (Phan et al., 2001)，这使得很难开发出一种即能产生抗肿瘤反应，也能避免irAEs的治疗方法。然而，众多使用mAbs阻断B7-H1和PD-1相互作用获得的激动人心的基础和临床发现，则打破了这种局面 (Chen and Han, 2015)。事实上，在FDA批准的免疫疗法中，抗PD疗法是第一种在癌症患者中客观肿瘤缓解比引起严重免疫相关不良事件多的疗法，这表明在不增加毒性的前提下提高疗效是可能的。在表1中我们着重总结了这一成就，比较了使用FDA批准的IL-2、抗CTLA-4和抗PD-1单克隆抗体作为单一药物治疗转移性黑色素瘤患者的临床试验的客观反应率和irAEs的情况。此外，在近期一项针对晚期和局部黑色素瘤患者的随机临床试验中，对nivolmab (抗PD-1) 和ipilimumab进行了平行比较，证实nivolmab的作用比ipilimumab高三倍，而毒性则比ipilimumab低三倍 (Larkin et al., 2015; Robert et al., 2015a; Weber et al., 2017)。此外，不断涌现的临床结果显示，这种 (治疗) 策略可以在多种已有广泛发病的恶性肿瘤中诱导持久的反应。这就使免疫治疗的范畴，从以前界定免疫原性肿瘤，如黑色素瘤，扩展到了更广的领域 (Callahan et al., 2016; Zou et al., 2016)。目前，FDA已经批准抗PD治疗用于转移性黑色素瘤、肺癌、头颈癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、肝癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、梅克尔细胞癌、大B细胞淋巴瘤、宫颈癌和任何MSI+肿瘤(Ribas and Wolchok, 2018) (图1)。此外，抗PD疗法对超过25种不同类型的实体肿瘤和数种造血系统恶性肿瘤有效，这些很可能得到FDA的批准 (Ribas and Wolchok, 2018)。促成这一前所未有的成功的因素之一是更佳的反应/毒性情况，在多种肿瘤中有着40%的客观缓解率和7%-12%的3-5级irAEs (Naidoo et al., 2015; Ribas and Wolchok, 2018)。这种新的肿瘤反应/毒性特点和对多种肿瘤类型的抗肿瘤活性 (超出了那些传统上被认为是“免疫原性肿瘤”)反映出一种不同的作用机制，称为免疫正常化，我们将在下一节详细讨论。我们相信还有其他潜在的免疫正常化因素，通过对抗PD疗法原理的借鉴，我们能够找到像抗PD疗法那样成功的免疫疗法。Principles of Normalization Cancer Immunotherapy肿瘤的免疫正常化疗法的原理免疫正常化的概念强调了在肿瘤进展过程中确定免疫反应的特定缺陷或功能障碍的重要性，并据此开发对策以纠正这些缺陷，并恢复天然的抗肿瘤免疫能力。虽然正常化策略的最终结果可能导致免疫反应增强，但它应该在有限的范围内短暂波动，理论上不会对正常器官/组织造成永久性损伤。这种免疫正常化治疗期间免疫反应“可控”升高可能是正常反馈调节下的免疫反应造成的。虽然有一些按照免疫正常化疗法，在接受抗PD疗法过程中出现严重irAEs的案例，但是这些患者有可能已处于炎症或自身免疫疾病的“亚临床”状态，于是抗PD疗法成为了“压到骆驼的最后一根稻草”。为了说明 (正常化) 这个概念，我们可以把免疫反应的过程看作是一根大水管。在正常的免疫反应的情况下，是有适当排放的。然而，如果管道被堵塞，水流将受到影响，管道无法正常排水。在这种情况下，“增强化”的方法可以被理解为增加管道的 (前端) 压力，以克服排水不畅的问题，(这种方法会) 伴有加压过度后管道破裂的风险。相比之下，“正常化”方法可以理解为是一种通过识别并移除阻塞以恢复正常水流、且不会危及管壁的策略 (图2) 。迄今为止，抗PD疗法是这种 (正常化) 策略最显而易见的范例。免疫抑制分子B7-H1蛋白在TME中过度表达，导致肿瘤特异性效应T细胞被过度调控，从而产生局部免疫反应缺陷，使肿瘤细胞无法被破坏。阻断B7-H1/PD-1通路可以选择性地修复这一缺陷，并恢复抗肿瘤的免疫能力，而且并不会导致普遍的免疫激活。以B7-H1/PD-1通路为例，我们可以明确三个主要原则，解释正常化为什么是一种能够在减少副反应的情况下获得抗肿瘤免疫的方法。Targeting a Tumor-Induced Immune Escape Mechanism瞄准肿瘤诱导的免疫逃逸机制大量证据表明B7-H1/PD-1是一种重要的分子及其受体的相互作用，导致临床前和临床背景下免疫反应的抑制 (Chen and Han, 2015; Ribas and Wolchok, 2018; Zou et al., 2016)。虽然B7- H1或PD-1也可以与其他蛋白 (B7-H1/B7-1, PD-1/PD-L2) 相互作用，但是这些相互作用对人的生物学意义还未明确。虽然T细胞是抑制的主要目标，但是，正如许多研究所示，PD通路也可能损害树突细胞 (Yao et al., 2009)、巨噬细胞 (Yao et al., 2009)、NK细胞的功能 (Benson et al., 2010; Huang et al., 2015; Vari et al., 2018)。 PD-1介导的抑制机制似乎很复杂，包括凋亡、抑制性细胞因子的诱导、无反应性、耗竭和诱导Treg (Chen and Han, 2015; Zou and Chen, 2008; Zou et al., 2016)。同样显而易见的是，B7-H1也可以作为受体向多种细胞传递抗凋亡信号，这也可能造成肿瘤细胞对T细胞介导的裂解 (反应) 产生抵抗的原因 (Azuma et al., 2008; Chin et al., 2018) 。关于这些潜在的机制如何促进癌症的发展，以及可能的新机理，目前正在深入研究中。B7-H1/PD-1通路代表了典型的肿瘤适应性免疫逃逸机制。当识别肿瘤抗原性时，肿瘤特异性效应T细胞上调PD-1的表达并释放IFN-γ，从而诱导肿瘤和 TME中髓细胞的B7-H1。B7-H1通过与PD-1结合抑制T细胞，阻断打击肿瘤的T细胞攻击。抗肿瘤T细胞反应的中断代表了一种局部的使得肿瘤逃逸的免疫缺陷，这被称为“适应性免疫耐受” (Dong et al., 2002, Taube et al., 2012 )。这种抗肿瘤免疫反应的中断可以通过终止B7-H1/PD-1信号来恢复，且这在临床前肿瘤模型已经进行了研究 (Dong et al., 2002) 。另外，慢性病毒感染模型 (即HBV或LCMV )证明B7-H1的慢性表达与T细胞功能障碍相关，当B7-H1/PD-1通路被阻断时可恢复相关功能 (Barber et al., 2006)。已经在人类慢性病毒感染中已经证实了以上观点 (Gardiner et al., 2013; Gay et al., 2017)。尽管大量证据表明慢性病毒感染也利用B7-H1/ PD-1途径抑制抗病毒免疫，但从这些研究中得到的经验并不总是适用于理解B7-H1/PD-1介导的肿瘤逃逸机制。与病毒感染期间外周器官和淋巴器官中常常出现的系统性免疫抑制不同，肿瘤逃逸机制通常仅发生在肿瘤部位，而外周器官以及淋巴器官中的免疫应答相对正常。这可以部分解释一方面肿瘤在持续生长，一方面血液中的肿瘤免疫反应也在上升。如上所述这表明T细胞免疫反应的启动并没有受到损害。这就引出了肿瘤的免疫正常化疗法的第二个重要原则:选择性重塑肿瘤微环境中的免疫（反应）。图2. 肿瘤的免疫正常化疗法与肿瘤的免疫增强化疗法的说明使用管道的适当水流和排水作为抗肿瘤免疫反应的类比。当免疫受损时，抗肿瘤免疫反应可能不足。这就好比当水流被阻塞时，管道的水流流淌不通畅。免疫增强化疗法可以理解为增加水流或压力以恢复正常功能/水流，但这有水管破裂的风险 (副作用)。相比之下，免疫正常化疗法将是识别并试图解除这种特定的阻塞并恢复水流。Selectively Modulating Immunity in the Tumor Microenvironment选择性调整肿瘤免疫微环境中的免疫反应B7-H1/PD-1通路与其他免疫抑制通路的一个主要区别是B7-H1/PD-1在正常生理条件下在非淋巴组织中活性很低。在这点上，尽管B7-H1的mRNA广泛存在于各种正常组织/细胞中，B7-H1蛋白在稳态的正常人体组织中不表达 (除了胎盘、扁桃体以及肺和肝脏中的一小部分巨噬细胞样细胞) (Chen and Flies, 2013; Dong et al., 2002; Petroff et al., 2002 )。相反，这种膜受体可以被I型和II型IFNs广泛诱导 (Lee et al., 2006; San- mamed and Chen, 2014)，并显示在炎症组织(包括肿瘤和病毒感染组织)内造血细胞和非造血细胞的细胞膜 (表达) (Chen and Han, 2015)。由于PD-1广泛存在于外周血以及肿瘤和非肿瘤淋巴器官中的效应记忆T细胞上 (Gros et al., 2014)，抗PD疗法的TME特异性效果由B7-H1在TME中的选择性表达所决定的。B7-H1在非炎症组织中的这种极低表达确保了抗PD治疗对TME有选择性效果，这防止了正常组织受损并允许更集中和精确的免疫反应，同时降低了系统性的免疫激活 (Sanmamed and Chen, 2014)。 当在抗PD-1或抗B7-H1mAb的剂量增加并未至最大耐受剂量期间，这种极低的全身毒性在抗PD疗法的早期I期临床试验中得到证实 (Brahmer et al., 2010, 2012; Topalian et al., 2012)。毒性的剂量依赖性同样不存在，因为与1毫克/千克剂量相比，10毫克/千克剂量没有表现出严重不良事件发生率的显著增加 (Brahmer et al., 2010, 2012; Topalian et al., 2012)。因此，该途径的肿瘤部位特异性主要是由局部IFN-γ诱导B7-H1决定的。这样，B7-H1表达通常是局部有抗肿瘤免疫应答受损的表现。组织学分析证实了这一概念，因为大多数人类肿瘤 (样本) 显示B7-H1的表达模式是局灶的或聚集的，而不是扩散的，并且通常与T细胞浸润共定位 (Taube et al., 2012)。为什么像IFN-γ这样的可溶性细胞因子不会扩散到大面积的组织中，从而产生大范围的影响，这一点目前尚不清楚。一种可能的解释是，IFN-γ受体在TME中不同类型细胞上的广泛分布 (Bach et al., 1997)，这可能会阻止IFN-γ进一步播散。进一步支持抗PD疗法期间，免疫反应的肿瘤选择性的证据是，T细胞的选择性扩增和功能改善主要位于肿瘤部位，并且肿瘤消退和外周血中检测到的免疫细胞激活标记之间缺乏相关性 (Das et al., 2015; Herbst et al., 2014)。这与免疫增强化疗法形成鲜明对比：增强化疗法通常是有效地激活全身免疫反应，但在肿瘤部位表现出的免疫激活很微弱。Resetting Immunity in the Tumor Microenvironment重塑肿瘤微环境中的免疫反应在抗PD疗法的基础和临床研究中，一个最令人感兴趣但不为人所知的发现是它在TME中的对抗肿瘤免疫能力的重置或重塑。B7-H1/PD-1通路似乎是一个“主控开关”，它决定了一些癌症患者整个TME的命运。因为在某些情况下，即便对单个通路的操纵 (阻断B7-H1/ PD-1相互作用)，即仅仅是单剂量的抗PD疗法，也可能使TME从最初的高度抑制 (状态) 变成高度活跃的炎症部位。在抗PD疗法的第一阶段临床试验中，在接受了单一剂量的抗PD治疗后，一些患者显示出的客观肿瘤缩小 (Gainor et al., 2016)。由于TME中的免疫功能障碍或缺陷在细胞和分子水平上往往是多方面的 (Zou, 2005; Zou and Chen, 2008; Zou et al., 2016)，所以这些结果令人鼓舞并且提示，至少在一些患者中，单条主路径的正常化足以触发重塑进程，并且也没有必要纠正TME中的所有缺陷。根据目前可获得的数据，我们推测大多数(如果不是全部的话)晚期癌症患者并没有发生系统性免疫缺陷，他们的免疫系统仍在继续向TME提供新产生的效应T细胞。这是免疫正常化疗法的重要免疫学基础。晚期癌症患者的TME可以被认为是一种非常恶劣的生存环境，在肿瘤进展过程中，各种免疫逃避机制的策略都会被利用起来。抗PD疗法的作用机制可能是多方面的，包括恢复那些已经功能失调的T细胞的功能，以及防止新抵达的效应T细胞在TME中功能失调。当PD通路阻断时，这些重新恢复活力的T细胞和新抵达的免疫细胞，将会得到保护免受PD通路的抑制，这会有助于TME中免疫反应的恢复，并变为对抗肿瘤细胞的效应细胞。这种正常化过程的一个重要但不太为人所知的结果就是记忆T细胞的产生，这种记忆T细胞被认为抗PD疗法的具有持久抗肿瘤效果的原因。目前，我们不知道肿瘤抗原特异性记忆T细胞的来源，它们是如何和为什么变成记忆T细胞，以及如何调节它们。了解这些问题将让我们知道如何及何时能够更精准地使用这些疗法。The Normalization of Cancer Immunotherapy: The End of the Beginning肿瘤的免疫正常化疗法：帷幕才刚刚升起除B7-H1外，还有一系列在抗肿瘤免疫反应中引起免疫缺陷的分子途径，这些途径可以作为恢复这种反应能力的靶标。基于肿瘤浸润白细胞 (TILs) 的水平和TME中B7-H1的表达水平，提出了一种新的人类癌症分类系统，称为微环境中的肿瘤免疫 (TIME)，可作为寻找需要正常化的潜在免疫缺陷的路线图 (Sznol and Chen, 2013; Taube et al., 2012; Zhang and Chen, 2016) (图3)。这些免疫缺陷的分子组成和机制一旦被识别和确立，将可能成为免疫正常化疗法的潜在目标，并且可为那些对抗PD疗法没有反应的患者提供一个替代方案。在潜在的不同抗肿瘤免疫缺陷中，我们可以将癌症患者大致分为三类: (1)免疫细胞进入和/或增殖缺陷，其中TME缺乏明显的TILs，如TIME分型I和IV所示；(2)激活的TILs过度调控，主要是由于B7-H1/ PD-1通路和潜在的其他T细胞调节途径的影响，被称为类型II；(3) TME中功能失调的TILs由于分子途径的抑制 (非B7-H1/PD-1)，被称为类型III。确定哪个抗肿瘤免疫缺陷在单个患者中占主导地位是至关重要的，因为对所有患者使用相同的策略将是低效、昂贵和浪费的。例如，对缺乏免疫浸润的癌症患者进行靶向局部免疫抑制途径 (治疗)，如B7-H1/PD-1途径，这种单一疗法可能毫无意义。由于我们对TME在免疫反应调节中复杂性的理解刚刚开始，很明显，这次对人类癌症的TIME分型是初步的尝试，这也可能带来更多的问题而不是答案。例如，在II型和III型中，我们不知道哪种TIL成分和其他调节细胞将决定免疫治疗的结果和反应。除了IFNs，是否还有其他细胞因子和分子途径可以调节B7-H1的表达？在I型和IV型中，是什么使TME阻止了TILs的进入，以及是什么机制阻止了TILs的扩散？这些癌症类型不大可能没有足够的抗原，因为我们之前的数据显示，黑色素瘤在几乎所有人类癌症中是突变负荷最高的，其中高达45 %，就属于这一类别(Taube et al., 2012) 。对TME的分子途径的更全面鉴定和探查，以及详细的分子互作的深入研究可能有助于解决这些问题，并为未来肿瘤的免疫正常化疗法提供靶标。图3. 肿瘤免疫的微环境分类根据B7-H1 (PD-L1)的表达和肿瘤活检中TILs的存在情况，已经确定了四个不同的对机制和治疗有潜在的影响TME分型: (1) 没有TILs的B7-H1阴性肿瘤，被认为是一片免疫沙漠，没有免疫细胞在肿瘤部位积累；(2) 有TILs的B7-H1阳性肿瘤，被认为是B7-H1/PD-1途径介导的肿瘤适应性耐受的范例；(3) 有TILs的B7-H1阴性肿瘤，被认为存在耐受的情况。因为有TILs存在，但在肿瘤微环境中，虽然由IFN-γ的产生，但没有诱导B7-H1的产生。(4)没有TILs的B7-H1阳性肿瘤，这种情况被认为是肿瘤通过内部的肿瘤相关通路而诱导的B7-H1表达，这些通路可作为潜在的靶向目标。确实存在第1、3和4型可以通过不同的策略转化为第2型，因而在在TILs和B7-H1表达存在的情况下，协同抗PD疗法的作用将更有效。Challenges in Developing New Normalization Cancer Immunotherapies开发新的肿瘤的免疫正常化疗法的挑战随着抗PD疗法的成功，免疫正常化作为癌症免疫治疗的一种方法已经显示出巨大的前景。然而，面对免疫增强化疗法，新的免疫正常化疗法的发展仍有相当多的障碍。其中一些是概念性的限制，而另一些则是技术性的。Identification of the Dominant Antitumor Immune Defect主导抗肿瘤免疫反应缺陷的确定免疫正常化疗法的发展依赖于抗肿瘤免疫反应中的特定缺陷的确定。然而，肿瘤诱导的免疫缺陷是高度异质的 (Schalper et al., 2017)。这种免疫缺陷的异质性不仅存在于不同的患者间，也存在于单个肿瘤病变中的不同区域。这些现象表明，确定哪些免疫缺陷在最终促成肿瘤逃逸中是有主导或主控开关地位，是十分重要的。然而，主控开关的定义可能因患者而异，并且应该根据调整后对肿瘤微环境的重塑能力进行功能论证。在每个患者中选择正确的总控开关才是真正的挑战。目前，在TME中发现的所有免疫缺陷中，证明哪个因素占主导地位的唯一方法是根据 (既有) 经验。所以，我们需要更好的体内模型来描绘患者的TME中不同免疫通路的所处地位和调整的效果。人源化小鼠模型或外植体3D培养模型可以在这方面提供支持 (Jenkins et al., 2018; Sanmamed et al., 2016; Zitvogel et al., 2016)。Technological Difficulties to Study Immune Defects in the TME研究TME中免疫缺陷的技术难点与B7- H1/PD-1通路类似，许多其他有利于肿瘤进展的免疫抑制机制出现在局部TME中。确定这些机制的一个主要挑战是在TME水平评估免疫反应的能力，这就需要连续的肿瘤组织收集和分析。这不同于免疫增强化疗法，后者的全身效应可以通过血液分析更容易地监测到。肿瘤组织分析意味着一个巨大的技术挑战，因为癌症患者的连续活检可能性不大，而且获得的大多数样本都很小，并有大面积坏死。对这些免疫缺陷的研究需要使用能够有高表型分辨率的单细胞分析技术。新平台，如单细胞测序、大规模细胞计数和体内成像技术 (即PET成像) 可能有助于揭开TME的复杂性 (Burel et al., 2016)。随着TME中 (有关) 各种免疫缺陷的确定和描述的快速进展，未来的挑战将是如何在特定患者中确定哪种或哪几种免疫抑制途径占主导地位，以决定最佳治疗方式。The Principles to Combine Other Therapeutics with Anti-PD Therapy其他疗法与抗PD疗法联用的原则作为免疫正常化方法的代表，抗PD疗法因其疗效广、毒性小而具有固有显著优势，这有助于它在联合治疗中的使用。尽管组合疗法代表了一种普遍的现下癌症治疗策略，但这种策略主要是由临床肿瘤护理、企业融资和市场竞争的需求以及有限或适度的科学依据所驱动的。目前，超过1500项临床试验正在进行中，这些试验将抗PD疗法与几乎所有可用的癌症疗法相结合，包括化疗、放疗、溶瘤病毒、靶向治疗和其他免疫疗法 (Tang et al., 2018)。然而，许多这些临床试验并不是基于抗PD疗法的基本原理设计的，其中一些甚至可能损害抗PD疗法的效果。肿瘤免疫疗法的联合使用的未来方向应该是以科学为指导的。例如，成功联合抗PD疗法的最低条件应该基于该途径的生物学 (意义) 来做出选择。切记，主要驱动力是免疫细胞—特异性效应T细胞和记忆T细胞，TME中效应T细胞的存活和激活以及长期效应记忆T细胞的产生需要得到认可和加强。因此前瞻论文的篇幅所限，我们不会在本文讨论所有进行中的联合方法，但是我们会提到一些例子供参考。Combination with Radiotherapy and Chemotherapy与放疗或化疗联用放疗可能会破坏肿瘤组织中已存在并有价值的肿瘤特异性T细胞，而在放疗之初，在没有肿瘤浸润T细胞的肿瘤中进行局部放疗会更安全(TIME分型I和IV 型)。类似地，一些化疗药物也可能会损害TME中效应T细胞的功能，这可能会导致联合疗法的附加效应欠佳。此时，序贯治疗，而不是联合治疗，可能是更好的方法，因为免疫治疗可以促进肿瘤特异性T细胞增殖，而我们使用的是针对细胞分裂关键过程的细胞毒剂。此外，目前还不清楚放疗或化疗是否会影响记忆T细胞的产生，这是适应性免疫的“圣杯”，并可能直接决定免疫治疗的持久性。这个问题今后也应该得到解决。在这种情况下，总生存率可能比肿瘤缓解率更能评估肿瘤特异性记忆形成的影响。令人鼓舞的是，抗PD疗法和化疗在短时间 (1-2年) 内显示出比单一化疗更好的整体生存情况 (Gandhi et al., 2018)。更重要的是，要将这种联合疗法与单独的抗PD疗法进行比较，以及评估记忆T细胞的产生，这是让免疫反应持久的中坚力量。Combination with Local Therapies与局部疗法联用自与William B. Coley在19世纪末的尝试开始，将各种生物和化学制剂直接注射到肿瘤中是癌症治疗的一种历史悠久的方法 (Az-nar et al., 2017; Marabelle et al., 2017)。这些制剂包括但不限于TLRs、RIG - I样受体激动剂、STING途径调节剂 (Corrales et al., 2016; Li et al., 2017)和溶瘤病毒 (Lawler et al., 2017)。一般认为，局部治疗可以 (1)触发天然免疫，从而启动适应性免疫，(2)诱导肿瘤细胞死亡，这可能使更多肿瘤抗原可被免疫系统利用，以及 (3)增加环境的炎性程度，这可能是T细胞反应的更有利的环境。这些疗法可以在实验模型中诱导注射处肿瘤和远端肿瘤消退。在黑色素瘤 (Tang et al., 2018)和脑瘤 (Desjardins et al., 2018; Lang et al., 2018)的病灶局部注射溶瘤病毒的临床试验中，报道的结果喜人。局部疗法在长期生存和远端转移消退中的作用仍有待临床研究。此外，关于这些方法在患者TMEs中的免疫效果的一些基本问题还有待于充分阐明。在正常组织中，这些局部疗法可以诱导潜在的天然免疫，这有助于启动抗原特异性反应。然而，在TME中，各种肿瘤逃逸机制可能损害抗原特异性反应，这解释了单独使用这些疗法在临床上观察到客观缓解率低的原因。在此背景下，只要B7-H1 / PD-1通路是主要的免疫抑制机制之一，那么，将局部疗法和抗PD疗法相结合来中和TME中的免疫抑制机制似乎是合理的。由于抗PD疗法可能具有免疫 (反应的) 主导优势，这种组合可能会造成T细胞对病毒抗原而不是肿瘤抗原的反应偏离 (Mart nez-Usa-torre et al., 2018; Chen et al., 2018)。而在另一方面，局部疗法被证明是增加T细胞向肿瘤浸润的有效方法。近期，发表了一些可观的结果，表明局部病毒疗法，作为增加肿瘤T细胞浸润和协同抗PD疗法的方法，是 (能产生) 协同效应的 (Ribas et al., 2017)。Combination with Targeted Therapies与靶向疗法联用抗PD疗法和靶向疗法 (抗体或小分子) 的联用已经在动物模型中有了广泛探索，目前临床上也是如此 (Hughes et al., 2016; Vanneman and Dranoff, 2012)。虽然这些 (靶向) 疗法不能以单一药物获得持久、全面的反应，但在大多数情况下，它们在抑制肿瘤生长、改变甚至重置TME方面是有助益的。有可能是由于靶向治疗使肿瘤细胞快速裂解产生急性炎症环境，从而提高肿瘤免疫活力。不能排除在这种情况下，B7-H1可能会被上调。若是这样的话，靶向疗法和抗PD疗法的联用似乎有其合理性，因为至少预计能有协同效应。然而，应该慎重选择靶向治疗，以绕开TILs增殖和存活所需的内源代谢和活化途径。此外，应该将肿瘤特异性T细胞记忆形成涉及的通路考虑在内。Combination with Adoptive Cell Therapies与过继性细胞疗法联用一些患者的过继性细胞疗法失败的原因之一可能是因为当转入的活化T细胞进入TME时，它们受到了抑制。过继转移前，T细胞在体外被激活，导致PD-1的表达。TME中肿瘤抗原识别后激活的效应T细胞可以快速释放IFN-γ；因此，B7-H1应会被上调，这仍待临床验证。因此，只要体外活化的T细胞能够到达TME，TILs和抗PD疗法可能代表着未来肿瘤免疫治疗的一个有前景的方向。Combination with Other Immunotherapies与其他免疫疗法联用目前，有多种能与抗PD疗法联用的免疫疗法正在开发中。这些潜在的组合已有综述回顾 (Melero et al., 2015; Smyth et al., 2016)。为了选出与抗PD疗法联用后，最有可能成功的免疫治疗策略，需要考虑以下方面。首先，正如上述原理部分所言，抗PD疗法的反应/毒性比良好的原因是B7-H1在TME中的选择性表达，而在常态下在正常组织中表达极少。然而，(那些) 使正常组织发生炎症的疗法可能会导致抗PD作用效果发生在TME之外，而无法达到良好的反应/毒性比。(其中) 一个例子是与抗CTLA-4mAb的联用。正如前文所述，CTLA-4mAb作为一种单一疗法时，发生了比肿瘤客观缓解更频繁的irAEs。这些在非肿瘤组织中发生的irAEs可以被抗PD疗法放大 (Larkin et al., 2015)。这解释了为何抗CTLA- 4 +抗PD疗法表现出协同的毒性作用，而不是抗肿瘤作用。选择在TME中更有选择性而作用机制不同(即靶向髓细胞或其他免疫逃逸机制)的免疫治疗，可能是与抗PD疗法联用时更佳的合作伙伴。非常重要的是，要更清楚地理解T细胞记忆是如何形成并协作以获得强大的效应T细胞反应并建立强烈的T细胞记忆来确保持久的免疫反应。联合治疗的理想情况是有协同作用，通常被表述为“1+1＞2”。如果两种或多种药物没有这种协同作用，那么序贯使用这些药物可能会达到相同目的。随着对抗PD疗法的机制和局限性的了解，理想化的是对TIME分型中的I型、III型和IV型肿瘤进行不同的治疗，目的是将它们转化为II型肿瘤。在这种情况下，这些治疗可能与抗PD疗法有协同作用，因为抗PD疗法最有可能在TILs和B7-H1有表达的情况下有效。因此，未来的努力将是用一组生物标志物仔细分析每个患者抗肿瘤免疫反应的缺陷，和 (制定) 一套基本理论，来达到具有潜在协同效应的有效的联合治疗。例如，I型和IV型需要的是促进T细胞进入TME的策略，而III型需要打破TIL耐受或逆转TIL功能障碍的策略 (图3)。Concluding Remarks结语肿瘤免疫治疗正在历经蜕变，从基于免疫激活过程常识，来激活系统性免疫反应的传统免疫增强化疗法，转变为基于肿瘤诱导的免疫逃逸机制，来针对肿瘤微环境进行高效且低毒的免疫正常化疗法。抗PD疗法树立了一个榜样，即可以最小化irAEs的同时提高抗肿瘤效果。这些研究为肿瘤免疫治疗领域树立了一个新的标准，我们认为未来的肿瘤免疫疗法不仅应该旨在提高抗肿瘤免疫，还应该理解肿瘤免疫中的特定缺陷，然后使其免疫正常化，以便在正确的位置选择性地调整特定的抗肿瘤反应，而不是加剧系统性免疫反应，这会增加免疫反应的风险。本文的解析揭示了多条原则，它们对抗PD疗法的成功至关重要。因此，将B7-H1/PD-1通路简单描述为另一个“免疫检查点”，我们可能会偏离并针对那些治疗价值低的通路努力。我们从B7-H1/PD-1通路和抗PD疗法发展中习得的免疫学原理将会引导我们设计更有效的肿瘤的免疫正常化疗法、追寻最佳组合疗法，并推动肿瘤治疗的前沿。ACKNOWLEDGMENTS致谢We thank Beth Cadugan for editing the manu. This work is partially supported by US NIH grants P50 CA196530 and P30 CA16359 and a Yale University endowed chair from the United Technologies Corporation. M.F.S. is supported by a Miguel Servet contract from Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigacio n Sanitaria (Spain).

放疗作为食管癌治疗主要手段，越来越广泛应用于各级医院，食管癌放疗过程中会伴有许多并发症，现将工作中遇到食管癌放疗并发症做一简单表述，仅共参考。1.放射性食管炎、胃炎：食管癌在放疗10后多数病人会出现咽部进食疼痛，严重者会出现饮水疼痛，主要是因为放疗引起食管粘膜损伤造成，此时饮食以易消化半流质食物为主，此时不宜进食刺激性食物（过酸、甜、咸、辣等），可口服促进粘膜修复剂、粘膜保护剂（达喜、麦滋林）、抑酸药物（质子泵抑制剂），饭后一口服一杯白开水冲食管，减少食物残留。下段食管癌放疗时会出现放射性胃炎等，主要表现是上腹部疼痛，进食后疼痛明显并出现腹胀症状，治疗上主要是以抑酸、保胃、促进胃动力为主，如症状严重者需要停止放疗，并应用抗生素治疗。2.骨髓抑制：食管癌放疗过程中一般会同步化疗，骨髓抑制发生概率相对高，可出现白细胞、中性粒细胞或血小板降低，可应用“重组人粒细胞刺激因子、白介素-11等”升白、升血小板治疗，饮食上以高蛋白为主，尽量保持体重，可以应用提高免疫药物等提高自身免疫力。3.放射性皮肤损伤：颈段食管癌放疗易出现颈部皮肤放射性损伤，出现颈部皮肤红肿、破皮甚至溃烂，放疗中可应用皮肤保护剂保护放疗部位皮肤，同时穿衣以宽领衣服为主，出现放疗部位皮肤瘙痒时避免搔抓、清洗（不能用肥皂、沐浴露）。出现破溃后可暂停放疗，吹干氧，涂抹湿润烧伤膏，最主要是避免感染。4.食管、气管瘘：有部分病人放疗中会出现食管瘘，特别是手术后出现过瘘的病人放疗中出现食管瘘等风险更高，出现食管瘘的病人生存期相对较短。主要表现是突然出现高烧、进食胸骨后疼痛、突然出现饮水呛咳等，治疗上主要是禁食、放置胃管加强营养、应用抗生素、抑酸等对症营养支持治疗，必要时可放置食管支架减轻疼痛症状。所有放疗期间需要定期做上消化钡餐或泛影葡胺造影检查放止出现瘘。5.放射性肺炎：食管癌病人放疗中有部分病人会出现放射性肺炎，表现是血氧饱和度下降、发烧、咳嗽、咳痰及胸闷等，做胸部CT检查基本上可明确诊断，出现放射性肺炎就要停止放疗，吸氧、应用抗生素及激素，同时需要加强营养支持治疗，避免感冒，条件允许情况下可适当活动（以不累为主），治疗时间长，但必须规律，即便咳嗽、咳痰及胸闷症状好转后仍需要继续巩固治疗。本文系梁宁医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

吗啡，作为 WHO 癌痛三阶梯治疗的主要药物之一，在癌痛治疗中得到广泛应用。其具有镇痛效能显著，使用方便，价格低廉，可获得性强等优点，多年来使无数癌痛患者的疼痛得到有效控制。可以说，到目前为止，仍然没有任何一种止痛药物能够取代吗啡在癌痛治疗中的地位。临床中使用吗啡时，有多种给药途径可供选择，如静脉注射液、口服即释片剂、控 / 缓释制剂和口服溶液等。每一种给药途径都有一定的适应证和使用时机。对于口服片剂、控 / 缓释制剂以及口服溶液的临床应用，大家基本上没有什么异议，WHO 和国际上很多指南也推荐首选口服。但是，对于不适合口服（如恶心呕吐严重、吞咽困难）或者需要快速处理爆发性疼痛时，吗啡注射液的优势可能更大。因此，吗啡注射液在临床上也有很大的需求。在河南省肿瘤医院疼痛科，每年吗啡注射液的用量至少在 5000 支以上。关于吗啡注射液的用法，我们来具体谈一谈。吗啡肌注：不是不可以，而是不推荐关于吗啡注射液的用法，说明书上是这么写的：1. 皮下注射。成人常用量：一次 5～15 mg，一日 10～40 mg；极量：一次 20 mg，一日 60 mg。2. 静脉注射。成人镇痛时常用量 5～10 mg；用作静脉全麻按体重不得超过 1 mg/kg，不够时加用作用时效短的本类镇痛药，以免苏醒迟延，术后发生血压下降和长时间呼吸抑制。3. 手术后镇痛注入硬膜外间隙，成人自腰脊部位注入，一次极限 5 mg，胸脊部位应减为 2～3 mg。按一定的间隔可重复给药多次。注入蛛网膜下腔，一次 0.1～0.3 mg。原则上不再重复给药。4. 对于重度癌痛病人，首次剂量范围较大，每日 3～6 次，以预防癌痛发生及充分缓解癌痛。也就是说，说明书上关于吗啡的用法有四种：静脉、皮下、硬膜外间隙以及蛛网膜下腔，这是毫无疑问的。那么，据此就认为吗啡不能肌注吗？我认为，事实并不是这样。让我们再仔细看看说明书中关于药代动力学的部分[1]：「本品皮下和肌内注射吸收迅速，皮下注射 30 分钟后即可吸收 60%，吸收后迅速分布至肺、肝、脾、肾等各组织。」也就是说，说明书也表明吗啡是可以肌注的。同时，既往也曾有不少研究比较吗啡皮下注射和肌肉注射的药代动力学及药效学差异，并未得出阳性结果 [2,3,4,5,]。也就是说，并没有足够证据表明在药代动力学及药效学方面，吗啡皮下注射和肌肉注射哪一种方法更具优势。故此，本人认为，吗啡不是不可以肌注，而是不推荐（这是有区别的，不推荐不代表不可以，而是说有更好的方案可以代替）。原因如下：1. 吗啡脂溶性较好，皮下注射是注射在皮肤和肌肉之间，吸收较快；肌注与皮下注射疗效相当，药代动力学差异不明显。2. 皮下注射局部刺激较轻，而肌肉注射导致的疼痛更明显，因此，皮下注射完全可以代替肌肉注射。3. 药物说明书没有写明（万一有人较真，事情很麻烦）。吗啡用量：不限于每日60 mg虽然吗啡说明书中关于用法用量写的是：「皮下注射。成人常用量：一次 5～15 mg，一日 10～40 mg；极量：一次 20 mg，一日 60 mg。静脉注射。成人镇痛时常用量 5～10 mg」。但不能据此就认为吗啡每日最大用量就只能是 60 mg。因为在后面注意事项的第 2 条中写的很清楚：「根据 WHO《癌症疼痛三阶梯止痛治疗指导原则》中关于癌症疼痛治疗用药个体化的规定，癌症病人镇痛使用吗啡，应由医师根据病情需要和耐受情况决定剂量」。也就是说，在用于癌痛时，吗啡可以根据病人情况超出这个限制的。这就是所谓「吗啡无极限」的来源依据之一。因此，如果你们医院的药剂师限制你给癌痛病人开具每日超出 60 mg 的吗啡注射液时，可以拿说明书和他据理力争。长期镇痛：可选择自控镇痛除了皮下和静脉间断给药外，对于不适合口服的癌痛病人，为达到长期镇痛效果，吗啡还可以通过皮下和静脉持续给药自控镇痛（PCA），这也是 NCCN 等指南推荐的癌痛镇痛方式之一。PCA 具有起效迅速、剂量精确、药物用量少的优点，对于不能口服的病人以及爆发性癌痛病人具有独特优势，近年来也得到了越来越广泛的应用。缺点和不足：1. 需要特殊装置（电子自控镇痛泵，但价格不是很高，约几百块元）；2. 需要相应的简单培训才能更好掌握。难治性疼痛：可采用蛛网膜下腔持续输注吗啡由于吗啡等阿片类药物属于中枢性止痛药，所以，只有当吗啡到达大脑或脊髓才能起到最佳镇痛作用。理论上，静脉或皮下 100 mg 吗啡（相当于口服 300 mg）只有 1 mg 左右到达中枢起到镇痛作用，而剩下的 99 mg 与外周阿片受体结合，产生便秘、恶心呕吐等不良反应。因此，对于大剂量吗啡控制效果不佳或者不良反应严重的癌痛病人，也可以采用蛛网膜下腔持续输注吗啡的方式进行镇痛。该方法具有创伤小，效果好（理论上 1 mg 就相当于口服 300 mg 的剂量）和不良反应轻微的特点，是难治性癌痛的重要治疗方案之一。河南省肿瘤医院疼痛科近年来已经为近 200 例患者开展了这种微创镇痛治疗，取得了丰富的使用和管理经验。我们的数据表明，90% 以上的难治性癌痛病人，通过蛛网膜下腔持续输注吗啡后，疼痛得到明显缓解。参考文献1. 盐酸吗啡注射液说明书（2010 年 10 月 1 日修改）2. Ronald A L, Docherty D, Broom J, et al. Subarachnoid local anesthetic block does not affect morphine absorption from paired intramuscular and subcutaneous injection sites in the elderly patient[J]. Anesthesia & Analgesia, 1993, 76(4):778.3. Honarmand A, Safavihomami S. Analgesia after caesarian section: intermittent intramuscular morphine injection versus subcutaneous morphine boluses[C]// Iceis 2007 - Proceedings of the Ninth International Conference on Enterprise Information Systems, Volume Disi, Funchal, Madeira, Portugal, June. DBLP, 2007:268-273.4. Cooper I M. Morphine for postoperative analgesia. A comparison of intramuscular and subcutaneous routes of administration.[J]. Anaesthesia & Intensive Care, 1996, 24(5):574-8.5. Safavi M, Honarmand A. Postoperative analgesia after caesarean section: Intermittent intramuscular versus subcutaneous morphine boluses[J]. Acute Pain, 2007, 9(4):215-219.

乳腺癌放疗是一种局部治疗手段，在杀灭肿瘤细胞同时，周围正常组织也会受到一定辐射剂量，引起形态或功能损害。常见局部损伤包括心血管损伤、放射性肺损伤、皮肤损伤及乳房纤维化、放射性臂丛神经损伤、上肢淋巴水肿等。1.放射性心血管损伤是指放疗后产生的心肌、冠状血管、心脏传导系统等组织结构的损伤。包括放射性心包炎、放射性心肌病、放射性冠心病、放射性心脏瓣膜损伤、放射性传导系统损伤等类型。所以，放疗期间需要注意有无突发的心慌、胸闷及放疗结束后有无心前区的疼痛、心慌、胸闷等症状，出现不适症状需要及时就诊。有研究建议口服β受体阻滞剂预防心脏损伤，但是现在临床上尚无推荐预防药物。2.放射性肺损伤是指肺组织在受到放射后发生的局部损伤，主要症状有干咳、轻微或严重呼吸困难、低热等，严重者会出现呼吸功能不全，影像学表现为肺部出现与放射野一致的片状模糊阴影，不受肺叶、肺段限制。慢性期出现纤维索条影或局部胸膜增厚。急性损伤一般在放疗期间发生，比如突发的咳嗽、胸闷等症状；放疗结束后也会有放射性肺损伤，如放疗结束后的3、4个月内出现咳嗽、咳痰、胸闷等症状时需要注意是否出现放射性肺炎了，此时需要做胸部CT，如为放射性肺炎需要住院治疗，应用激素、抗生素等规律治疗都可以缓解。一般有慢性肺病的病人放射性肺炎发生概率相对较高，放疗时需要注意。3.皮肤损伤及乳房纤维化由于乳房位置较表浅，故高剂量点的设置位置较浅，放疗时会对局部的皮肤产生不同程度的损伤，尤其是真皮、皮下血管丛和上皮发生层细胞的损伤，及放射性皮肤损伤。主要表现为上皮的生发层和皮下血管的变化，而血管损伤、微循环障碍则会引起组织细胞变性坏死，造成乳腺纤维化。所以，放疗期间不能穿胸罩、洗澡、搔抓放疗部位皮肤，穿衣以宽松、纯棉衣服为主，放疗期间可以应用放射性皮肤保护剂，放疗结束后1个月内也需要注意保护放疗部位皮肤，不能用过热水洗澡，建议皮肤完全好后再洗澡。4.放射性臂丛神经损伤是指成熟的神经组织在受到放射治疗后发生大延迟性局部损伤，临床表现为感觉改变、神经性疼痛、运动无力以及淋巴水肿等。放疗期间不能用患侧肢体负重，不能提、搬、抬东西，一句话就是放疗期间不能干重活！5.上肢淋巴水肿多发生于术后辅助放疗的病人，表现为外观异常伴上肢功能障碍。上肢淋巴水肿发生主要与腋窝淋巴结清扫有关，腋窝淋巴结清扫切断了部分淋巴管，放疗进一步引起细胞淋巴管狭窄、闭塞，且皮下组织发生纤维化，限制了淋巴液回流，长期如此则引起淋巴管壁增厚、硬化及官腔出现纤维蛋白原栓子，淋巴液回流进一步受阻，并可继发感染。所以，放疗期间需要避免患侧上肢负重，每天都要锻炼上举患侧上肢，出现淋巴水肿可以应用“迈之灵”等改善循环药物减轻症状，一般都能慢慢恢复。乳腺癌术后放疗是乳腺癌根治切除或保乳术后必须的治疗手段，其放疗带来的长期获益远大于放疗副作用。在放疗期间不可避免出现这样或那样副作用，但不能因为出现放疗相关损伤而放弃放疗，因为放疗是目前乳腺癌不可替代的治疗。理性的选择治疗方案，不放弃！

原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一，肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅 1～2 个月。为了进一步提高我国肺癌脑转移的诊疗水平，改善肺癌脑转移患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织全国专家，制定了《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017 年版）》。现整理要点如下。辅助检查MRI：头颅 MRI 平扫典型脑转移瘤可见 T1 中低、T2 中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见较明显强化。增强 MRI 对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强 CT 敏感，应作为首选的影像学检查方法。CT：有头颅 MRI 检查禁忌证的患者应行 CT 检查。PET-CT：由于正常脑组织对 18F- 脱氧葡萄糖（FDG）呈高摄取，故 FDG PET-CT 对脑转移瘤、尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅 MRI 或增强 CT 扫描增加检出率。治疗1. 治疗原则（1）NSCLC 脑转移的治疗对于无症状脑转移患者，可先行全身治疗：①EGFR 基因敏感突变且不存在耐药基因突变的晚期 NSCLC 患者推荐表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）一线治疗，ALK 融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗；②EGFR 基因敏感突变阴性、ALK 融合基因阴性及这两个基因表达状况未知并伴有脑转移的晚期 NSCLC 患者，应行全身化疗。对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的患者，应积极行局部治疗。如脑转移瘤数目不超过 3 个，可采用以下治疗方案：①手术切除脑转移瘤；②SRT；③SRT 联合 WBRT。如脑转移瘤数目多于 3 个，可行 WBRT 或 SRT。（2）SCLC 脑转移的治疗对于初治无症状的 SCLC 脑转移患者，可先行全身化疗后再行 WBRT；对于有症状的 SCLC 脑转移患者，应积极行 WBRT。之前接受过 WBRT 的复发患者再次进行 WBRT 要谨慎评估。2. 手术治疗适应证包括：（1）活检术：明确病理、分子或基因类型，指导下一步治疗。1）肺原发灶隐匿或虽原发灶明确但取材困难；2）肺原发灶病理明确，但脑部病变不典型或难于鉴别；3）明确是肿瘤坏死抑或复发，评估前期放、化疗效果。（2）手术切除：脑转移瘤患者是否适合手术切除需考虑肿瘤个数、大小和部位、组织学类型、患者的全身状况等，以上因素要单独考量，但手术选择还应整合所有因素、综合权衡。值得注意的是，脑转移的患者都是晚期，手术选择应该谨慎。1）脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合手术切除。而虽为单发但对放、化疗敏感的病理类型，如 SCLC 等可不首选手术，但下列情况除外：转移瘤和 / 或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者应急诊手术，为下一步放、化疗争取时间和空间。2）多发脑转移瘤手术治疗目前尚有争议，但一般认为：若肿瘤数目不超过 3 个，且手术能完全切除，则与单发脑转移瘤患者一样也能获得满意的效果。3 个以上脑转移病灶治疗应首选 WBRT 或 SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命时，也应行手术减压。3）肿瘤大小：肿瘤最大径大于 3 cm 者，一般不适合放射治疗，宜首选手术；肿瘤最大径小于 5 mm，尤其位于脑深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或化疗；如肿瘤最大径介于 1～3 cm，则根据全身状况、手术风险等综合评估来决定首选手术还是其他治疗。4）肿瘤部位：尽管目前借助神经导航、术中功能定位等技术，神经外科医生可以到达颅内任何一个部位，但脑深部或功能区转移瘤手术的致残率总体上仍较浅表或非功能区的手术致残率为高。因此，对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤原则上不首选手术。3. 放射治疗（1）WBRT适应证包括：①NSCLC 脑转移患者立体定向放射外科治疗（SRS）失败后的挽救治疗；②多于 3 个病灶的 NSCLC 脑转移患者的初始治疗，联合 SRS 局部加量；③NSCLC 脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗；④对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用 WBRT 与椎管内化疗，对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗；⑤广泛期 SCLC 伴有脑转移的患者，无论是否有症状，也无论转移病灶多少，均可行 WBRT，SCLC 发生脑转移时 WBRT 通常是首选治疗手段，主要原因是多发脑转移的发生概率高；⑥SCLC 患者之前接受过脑预防照射（PCI）者，之后出现多发脑转移时，可慎重再次选择 WBRT。关于肺癌脑转移患者 WBRT 照射剂量及分割方式，目前临床上总体共识为 30 Gy/10 f 和 40 Gy/20 f 可作为大部分患者的方案，NCCN 指南中加入 37.5 Gy/15 f 的分割方式。对预后差的脑转移患者如多发、老年患者可考虑予以 20 Gy/5 f 的短疗程 WBRT 分割方案。对于初诊肺癌脑转移且未行全身治疗的患者，不建议予以短疗程 WBRT。全脑全脊髓放疗的剂量和分割方式为全脑 40 Gy/2 Gy/20 f、全脊髓 36 Gy/1.8 Gy/20 f。WBRT 导致的神经认知功能损伤，主要表现为短期及晚期记忆力下降，这可能与照射诱导海马结构损伤有关。因此，多项研究探索保护海马的 WBRT，将海马区最大剂量限制在 9 Gy～16 Gy，可降低神经认知功能下降的发生率，且治疗后海马区出现转移的概率仅为 1.4%～4.5%。（2）SRT目前 SRT/FSRT 治疗的主要适应证为：①单发直径 4～5 cm 以下的转移瘤（SCLC 除外）的初程治疗；②≤ 4 个转移灶的初程治疗；③WBRT 失败后的挽救治疗；④颅内转移灶切除术后的辅助治疗；⑤既往接受 SRS 治疗的患者疗效持续时间超过 6 个月，且影像学认为肿瘤复发而不是坏死，可再次考虑 SRS；⑥局限的脑膜转移灶 WBRT 基础上的局部加量治疗。对于多发性脑转移瘤患者，初程 SRT 后需进行密切随访，一般 2～3 个月复查一次，监测颅内新发病灶的发生，并且应对患者进行颅内远转风险分层。国内外研究提出的高危因素有：大于 4 个转移灶、颅外疾病未控、转移灶体积大于 6 cm3 以及原发灶诊断和脑转移诊断时间小于 60 个月等，推荐对于高危患者行 SRT 联合 WBRT，反之则行单纯 SRT。对于大体积病灶（通常为 >3 cm），单次的 SRS 难以达到良好的局部控制，且治疗毒性明显提高，因此建议采用 FSRT。目前文献报道采用 SRS/FSRT/HSRT 治疗大体积脑转移瘤的 1 年 DCR 为 61%～96.6%，不良反应可耐受。FSRT 的单次剂量建议 3.5 Gy～4 Gy，总剂量 52.5 Gy～60 Gy。对于体积巨大的病灶，可采用分段放疗的模式，给予 40 Gy～50 Gy 剂量后休息 1～2 个月，待肿瘤缩小后再进行补量。由于颅内肿瘤具有难以完整切除的特性，单纯手术治疗后患者极易复发，故术后行术区局部调强适形放疗（对术区较大者）或 FSRT 治疗实为必要，尤其对于一般状况良好和颅外疾病控制的预后较好的患者。对于孤立脑转移患者，包括大体积病灶，术后 SRS/FSRT 可以达到 WBRT 联合手术的局部控制效果，同时使 58.4%～81% 的患者免于接受 WBRT。4. 内科治疗（1）NSCLC 脑转移的化疗培美曲塞是非鳞癌 NSCLC 患者一线治疗和维持治疗的重要药物。培美曲塞联合铂类对 NSCLC 脑转移患者的颅内病灶也有控制作用，化疗组总生存（OS）明显长于自然生存时间。美曲塞可成为 NSCLC 脑转移患者一个有效的治疗选择。替莫唑胺对于控制 NSCLC 脑转移有较好的疗效。对于既往接受过 WBRT 或全身化疗的 NSCLC 脑转移患者，可应用替莫唑胺以提高 DCR、延长生存时间。替莫唑胺（或联合其他化疗药物）与 WBRT 序贯或同步应用，尤其是同步应用，可提高颅内转移灶的 DCR，为 NSCLC 脑转移患者提供新的治疗方法。但尚需大规模的 III 期研究进一步证实。（2）SCLC 脑转移的化疗含铂的足叶乙甙或伊立替康二药方案是 SCLC 的标准一线化疗方案。建议对于广泛期 SCLC 伴有无症状的脑转移患者的一线治疗采用全身化疗，在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑 WBRT。已经有小样本研究显示，替尼泊苷和拓扑替康在 SCLC 脑转移治疗中具有一定的疗效和良好的安全性，可作为 SCLC 脑转移患者的治疗选择。（3）鞘内注射鞘内注射常用的化疗药物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘内注射化疗药物同时给予糖皮质激素可减轻化疗药物的神经毒性，缓解症状。鞘内化疗是 NSCLC 脑膜转移的重要治疗手段，对于脑实质转移，目前尚无明确支持证据。（4）分子靶向治疗1）EGFR-TKIs对于 EGFR 基因敏感突变的 NSCLC 脑转移患者，EGFR-TKIs 治疗可获得较好的客观缓解率。吉非替尼治疗可显著延迟脑转移患者至放疗时间，中位至挽救性放疗时间为 17.9 个月。厄洛替尼二线治疗无症状的 NSCLC 脑转移的中位颅内 PFS 为 10.13 个月，中位 OS 为 18.9 个月。与 WBRT±化疗相比，埃克替尼显著改善了合并脑转移的 EGFR 基因敏感突变型晚期 NSCLC 患者的颅内 PFS 和颅内 ORR。对于一线 EGFR-TKI 治疗后进展并伴有 EGFR T790M 突变的 NSCLC 脑转移患者，奥希替尼治疗与培美曲塞联合铂类化疗的 PFS 分别为 8.5 个月和 4.2 个月。中国针对 NSCLC 脑转移的 APOLLP 研究已经开始，以评估奥希替尼在中国 EGFRTKI 治疗进展后的 EGFR T790M 突变阳性的脑转移 NSCLC 患者的疗效和安全性。关于 EGFR-TKIs 联合 WBRT 或 SRT 是否可获益、毒性能否耐受，目前的前瞻性研究结论不甚一致，可能与入组人群选择与治疗方案不同有关，建议结合基因表达状态、组织学和临床数据（体能状态评分、胸部和其他颅外转移病灶情况和脑转移数目等）区分获益人群，并选择合适时机进行联合治疗。在临床的医疗实践中，部分初治 NSCLC 脑转移患者服用 EGFR-TKIs 后原发病灶和脑转移灶同时得到缓解，对这样的患者还应择期适时进行 SRT 或 WBRT。一般脑转移瘤体积越小的患者，采用 SRS 能获得更好的局部控制和对周围脑组织较小的损伤。2）ALK 抑制剂与培美曲塞联合铂类化疗相比，克唑替尼对 ALK 融合基因阳性的 NSCLC 脑转移患者颅内转移瘤控制率更高。对于克唑替尼治疗后进展的患者，可选择的新型 ALK 酪氨酸激酶受体抑制剂包括色瑞替尼和阿雷替尼等。（5）抗血管生成药物贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞 NSCLC 脑转移患者是安全、有效的。5. 对症治疗肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症，首先是积极给予脱水和利尿治疗以降低颅压，可选择的药物包括：甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量，但不改善预后。其次是控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗，由于抗癫痫药物不能减少 NSCLC 脑转移患者的癫痫发作次数，因此一般仅用于有发作症状的患者，不预防性应用。头痛明显患者可予止痛对症治疗。（1）甘露醇20% 甘露醇 125～250 mL 静脉注射，依据症状每 6～8 小时一次，同时严密监测血浆电解质和尿量。（2）糖皮质激素糖皮质激素中地塞米松应用最为广泛，常与甘露醇联合使用。常用剂量是 10～20 mg 静脉推注，然后 4～6 mg 静脉注射，每 6 h 重复。高剂量（>32 mg/d）有出现消化道出血等不良反应的风险，因此，大剂量应用一般不超过 48 h-72 h。手术切除脑转移瘤前应用糖皮质激素可减轻术前及术后脑水肿，放疗时应用糖皮质激素可减轻早期放疗反应。需警惕糖皮质激素的副作用，防止消化性溃疡、血糖升高等不良反应的发生。糖尿病患者必须慎用糖皮质激素。（3）利尿剂呋塞米 20 mg-40 mg 静脉推注，依据颅内压增高程度、临床症状和 24 h 尿量调整剂量和频次，但须严密监测血浆电解质变化，尤其是低钠和低钾血症。（4）抗癫痫治疗部分肺癌脑转移患者在确诊前出现癫痫，亦有部分患者在病情发展过程中出现癫痫发作。应根据患者病情适时应用抗癫痫药物，并警惕抗癫痫治疗潜在的副作用，如肝功能异常、认知障碍和共济失调等。