新疆自治区人民医院妇科科普号

子宫内膜异位症（简称“内异症”）是妇科常见病之一，手术治疗占有重要位置，但术后容易复发。所谓复发，是指经手术和规范的药物治疗，病灶缩小或消失以及症状缓解后再次出现临床症状且恢复至治疗前水平或加重，或再次出现内异症病灶。内异症症状和体征复发均算复发。复发时间最短3个月，也可在多年后发生。文献报道内异症的复发率差异较大，年复发率约10%，2年和5年的复发率分别为20%和50%。复发性卵巢子宫内膜异位症一般指卵巢子宫内膜异位囊肿复发，是内异症最常见的复发类型，也是导致再次手术治疗的主要原因。因此，备受临床重视，也是本文讨论的重点。1  复发性卵巢子宫内膜异位症的病因及高危因素复发究竟是新病灶复发还是残留病灶重新生长很难区分，近期复发可能是残留病灶重新生长，远期复发可能与经血逆流子宫内膜再次种植生长有关，内异症患者术后使用药物减少或阻断月经可以有效预防卵巢子宫内膜异位囊肿复发，应该与逆流经血可能减少不无关系。内异症术后复发确切机制尚不清楚，患病年龄轻、既往内异症治疗史、高BMI、分期重、初次手术不彻底、严重痛经、深部浸润型子宫内膜异位症（DIE）、术后未予药物治疗、合并子宫腺肌病等均是内异症复发的高危因素。2  复发性卵巢子宫内膜异位症诊断诊断方法和技术同初始诊断。依靠病史、症状、体征和影像学检查。影像学检查首选经阴道或经直肠（无性生活者）超声检查，卵巢子宫内膜异位囊肿直径达到2cm以上诊断为囊肿复发。复发性卵巢子宫内膜异位症常合并DIE，MRI有助于评估DIE累及肠管、膀胱或输尿管的程度及范围。内异症术后盆腔包块的鉴别诊断包括盆腔包裹性积液和卵巢良性及恶性肿瘤。3  复发性卵巢子宫内膜异位症的治疗治疗原则基本遵循初始治疗原则，但应个体化。治疗方法包括药物治疗和手术治疗。复发性卵巢子宫内膜异位症再次手术一般也难以治愈，术后仍易复发，加上反复手术对卵巢储备功能影响更大，故复发卵巢子宫内膜异位囊肿直径＜4cm应该首先考虑药物治疗。有些药物比如地诺孕素可以使复发的卵巢子宫内膜异位囊肿明显变小甚至消失，从而免去了患者承受再次手术的风险，近年来广泛推荐使用。对囊肿较大，卵巢储备功能下降的患者也可以考虑超声引导下穿刺治疗。3.1   药物治疗   治疗内异症的常用药物有孕激素类、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）或拮抗剂、复方口服避孕药物及中医中药等。上述药物中，有证据表明可以缩小卵巢子宫内膜异位囊肿的药物主要是孕激素类药物和GnRH-a类。该两种药物价格和副反应均明显不同，在选择用药时应与患者充分交流沟通，共同制定治疗方案。3.1.1   孕激素类3.1.1.1   地诺孕素   为高效孕激素，无雌激素和雄激素活性，有一定的抗雄激素活性。地诺孕素在国外应用多年，每天2mg治疗内异症疼痛安全有效，可以与GnRH-a媲美。用药后卵巢子宫内膜异位囊肿逐渐缩小，随着时间延长效果会更明显，部分较小的囊肿甚至消失。由于该药可以长期服用，对子宫腺肌病也有效，适合无生育要求内异症尤其是合并子宫腺肌病患者的长期维持治疗。合并子宫腺肌病伴贫血患者可以先用GnRH-a，3～4针，之后用地诺孕素维持治疗观察。地诺孕素2019年在我国上市，取得了类似国外报道的效果，更远期的疗效尚需进一步积累经验。内异症还经常合并子宫肌瘤，由于地诺孕素使用期间血清雌激素水平达不到绝经期水平，因此，子宫肌瘤也许会继续生长，必要时可以换成GnRH-a维持继续治疗。3.1.1.2   地屈孕酮   若患者有生育要求，可以使用地屈孕酮治疗。地屈孕酮20～30mg/d全周期用药（D5～D25）或连续用药均可缓解内异症痛经，不抑制排卵，术后使用还可能提高患者妊娠率。对疑有黄体功能不足的黄体期使用地屈孕酮（D14～D25）还可能提高自然受孕率。Kitawaki等报道，患者服药期间卵巢子宫内膜异位囊肿约半数体积缩小，约1/4体积不变，但也有约1/4体积增加。因此，用药期间需要监测卵巢囊肿体积变化。3.1.1.3   孕三烯酮   治疗内异症疼痛有效，有一定缩小卵巢子宫内膜异位囊肿作用。不过，有雄激素样副反应，部分患者用药后肝转氨酶升高，适合作为二线用药，疗程为半年。用药期间需要定期查肝功能。3.1.2   GnRH-a  是目前公认的治疗内异症的有效药物，对卵巢子宫内膜异位囊肿有一定缩小作用。不过，GnRH-a主要是通过降低血清雌激素水平抑制异位病灶生长来缩小病灶，与孕激素类治疗机制不同，病灶缩小作用有限而且也许不会随用药时间延长而增加。GnRH-a连续使用可以引起闭经，尤其适用于合并子宫腺肌病伴贫血、合并子宫肌瘤或有雌孕激素使用禁忌证者。GnRH-a使用超过６个月时，必须行“反向添加”或“联合调节”，并配合补钙以减少骨质丢失，预防骨质疏松。3.1.3   其他   复方口服避孕药对预防卵巢子宫内膜异位囊肿复发有效。治疗方面经验不多，但由于其价廉而且控制疼痛有效，可以先用孕激素或GnRH-a，待囊肿明显缩小或消失后改为周期性服用复方口服避孕药维持治疗观察。对40岁以上或有高危因素（如糖尿病、高血压、血栓史及吸烟史）的患者，要警惕静脉血栓的风险。GnRH-a是目前公认的治疗内异症的有效药物，对卵巢子宫内膜异位囊肿有一定缩小作用。不过，GnRH-a主要是通过降低血清雌激素水平抑制异位病灶生长来缩小病灶，与孕激素类治疗机制不同，病灶缩小作用有限而且也许不会随用药时间延长而增加。GnRH-a连续使用可以引起闭经，尤其适用于合并子宫腺肌病伴贫血、合并子宫肌瘤或有雌孕激素使用禁忌证者。GnRH-a使用超过６个月时，必须行“反向添加”或“联合调节”，并配合补钙以减少骨质丢失，预防骨质疏松。3.2手术治疗卵巢子宫内膜异位囊肿直径＞4cm，尤其是合并疼痛时建议采取微无创治疗。复发性卵巢子宫内膜异位症手术方式和切除范围应根据患者的年龄、生育要求、既往治疗史、病变的范围以及患者的意愿所决定。根据患者有无生育要求区别治疗。3.2.1有生育要求首先评估卵巢储备功能，若储备功能不好则建议行超声引导穿刺治疗，对双侧多房性囊肿不适合行超声引导穿刺治疗者建议先去生殖中心取卵，有一定数量优质胚胎后再行腹腔镜手术。3.2.1.1超声引导穿刺治疗近年来介入性超声在妇产科领域应用越来越广泛。采用超声监测下囊肿穿刺抽液注入无水乙醇硬化治疗，简单易行。虽然术后复发率高，但可反复操作。我国子宫内膜异位症诊治指南推荐，初发卵巢子宫内膜异位囊肿达到手术指征者首选腹腔镜手术，对复发卵巢子宫内膜异位囊肿如卵巢储备功能已下降或卵巢囊肿体积较大者，可选择超声引导下穿刺术，术后给予药物治疗或辅助生殖技术。3.2.1.2腹腔镜卵巢囊肿剥除术复发卵巢子宫内膜异位囊肿常与周围组织紧密粘连，术中不易剥离，手术难度及损伤风险均增加，应注意并发症防范。囊壁彻底切除是预防复发再手术的关键。可以根据囊肿不同类型进行区别治疗，比如对于Ⅰ型子宫内膜异位囊肿可以采取囊腔开放，囊壁电凝或烧灼处理，但是对于Ⅱ型子宫内膜异位囊肿仍应该彻底剥除。复发性卵巢子宫内膜异位囊肿常合并DIE，多位于囊肿同侧的宫骶韧带，或直肠阴道隔，甚至可以侵犯泌尿系统。这些病灶与患者疼痛关系更大，在保证安全前提下应尽量一并切除。复发卵巢子宫内膜异位囊肿还常见合并盆腔包裹积液及输卵管粘连，均需妥善处理。建议同时做亚甲蓝通液了解输卵管通畅性。术毕使用防粘连制剂。值得注意的是，腹腔镜手术剥除卵巢子宫内膜异位囊肿并不能降低内异症相关卵巢癌（EAOC）的发生率，我们近年就诊断2例患者，腹腔镜下行双侧多房性卵巢子宫内膜异位囊肿剥除，术后半年内复查均无异常，术后7～12个月因盆腔包块（其中1例合并肾积水和发热）再次手术确诊均为卵巢透明细胞癌。3.2.2无生育要求无生育要求者推荐腹腔镜手术治疗。手术要求尽量切除所有病灶包括DIE在内。年轻者仍可行囊肿剥除术，年龄在45岁以上者可以考虑做一侧附件切除，合并子宫腺肌病、子宫肌瘤或明显痛经患者建议同时切除子宫。合并肠道和泌尿系内异症症状明显而病灶不易切净者可以考虑行全子宫及双附件切除。3.3助孕治疗复发性卵巢子宫内膜异位囊肿单纯药物治疗不能增加妊娠率，最新指南指出再次手术本身也不能明显改善术后妊娠率，而有可能加重卵巢储备功能的损害。因此，不主张反复手术。经临床评估卵巢囊肿无恶变的前提下，建议直接行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）。如卵巢囊肿直径大于4cm影响取卵操作，可考虑行超声引导下穿刺治疗。对于GnRH-a预处理可以改善内异症复发后辅助生殖技术治疗的结局仍有争议。目前，有研究发现复发的子宫内膜异位囊肿与初始发现的子宫内膜异位囊肿相比，采用辅助生殖技术后的妊娠结局相似。4复发性卵巢子宫内膜异位症的预防图片由于内异症极易复发，其预防意义不言而喻。新时代对临床医生提出了新的要求，即以治病为中心转到以人民健康为中心。需要我们思考如何在前端做好疾病的预防。对无生育要求者术后药物维持治疗及长期管理是减少卵巢子宫内膜异位囊肿复发的关键。业已证明，长期使用孕激素类、GnRH-a和复方口服避孕药等均可预防卵巢子宫内膜异位囊肿复发。对于怀疑存在病灶残留者，建议术后先使用GnRH-a治疗3～6个月，使6个月复发率更低。GnRH-a配合反向添加治疗可以较安全地延长用药时间3～5年甚至更长时间。GnRH-a半年疗程后序贯复方口服避孕药（COC）或地诺孕素或左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）均可预防卵巢子宫内膜异位囊肿复发。与单独使用地诺孕素相比，GnRH-a治疗4～6个月后长期序贯地诺孕素，除能有效缓解内异症疼痛外，还可有效减少阴道不规则流血。术后使用LNG-IUS或术后GnRH-a后序贯LNG-IUS也是预防子宫内膜异位症疼痛复发的有效方法。地诺孕素长期使用（至少5年）安全可靠，副反应少，可以显著减少卵巢子宫内膜异位囊肿复发。长期服用COC有降低或延缓卵巢内膜样囊肿复发的作用，连续服用比周期性服用也许更有效。从卫生经济学的角度考虑更支持COC或LNG-IUS治疗。药物维持治疗中应定期检测异位病灶大小，是否有输尿管受累，并注意内异症癌变征兆及伴随其他高危恶性肿瘤的监测。总之，内异症不仅是一种慢性、复发性疾病，也是一种全身性疾病，患者需长期管理，更要重视内异症复发的预防，对年龄大或病史长者还要警惕恶变可能。（参考文献略）

随着子宫颈癌、子宫颈病变的规范筛查与诊治，以及人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗预防接种的宣教和启动，子宫颈鳞状细胞癌在子宫颈恶性肿瘤所占比例呈下降趋势，而子宫颈腺病变包括原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）的发病比率逐渐增加。资料表明，美国女性子宫颈AIS的发病率约为6.6/10万，以30～39岁年龄者居多，高达11.2/10万［1］。在欧洲地区，荷兰女性子宫颈AIS的发病率为1.99/10万［2］。我国女性子宫颈AIS的发病率呈逐渐上升态势，多见于30～40岁年龄者，近60%的患者同时伴有子宫颈鳞状上皮内病变［3］。子宫颈AIS局限于子宫颈管黏膜及黏膜腺体，是子宫颈腺癌（endocervical adenocarcinoma，ECA）的前驱病变，绝大多数子宫颈AIS与HPV感染密切相关。子宫颈AIS病灶隐匿，呈多灶性和跳跃性，活检取材相对困难，常规临床检查手段敏感度不高，容易出现漏诊及误诊；治疗方案也面临诸多的困难与挑战。为此，中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤专业委员会（学组）组织妇科肿瘤领域专家，参考国内外临床研究和相关指南，制定本共识，以期为子宫颈AIS的诊断与治疗提供合理化建议和参考。本共识推荐级别及代表意义见表1。 1?临床病理特点 子宫颈AIS常缺乏典型的临床表现，少数表现为异常阴道流血或排液；甚至缺乏特异性体征，仅少数患者表现为子宫颈浅表糜烂样改变。病灶通常邻近转化区，约1/3的病灶隐匿于子宫颈管内，尤甚者可深达30 mm；部分患者病灶呈跳跃性、多灶性，常规“三阶梯”检查不易早期发现，容易误诊或漏诊，个别情况下诊断性子宫颈锥切术后才得以确诊。世界卫生组织（WHO）妇科肿瘤分类将子宫颈AIS分为HPV相关性和非HPV相关性AIS，前者包括普通型、肠型、复层产生黏液的上皮内病变等，具体分型可不再细分；后者主要是胃型原位腺癌，罕见且诊断较为困难。免疫组化可辅助诊断子宫颈AIS，包括p16一致强阳性表达、ki-67呈高表达状态等。子宫颈AIS易与输卵管子宫内膜化生混淆，p16斑驳+/- 和Vimentin、ER、PR阳性提示病变为良性化生性病变［4］。 2?高危因素 HPV 感染与子宫颈AIS发病密切相关，93.9%的子宫颈AIS呈HPV阳性表达，其中高危型HPV 感染率为80.4%［5］。在子宫颈AIS患者中HPV18 DNA阳性检出率高于HPV16，约占50%［6］。39%的子宫颈AIS患者HPV16 DNA 阳性［7］，并同时与高级别子宫颈上皮内病变的发病关系密切，约占40%～50%［6］。器官移植、风湿免疫性疾病、免疫抑制剂、吸烟等增加HPV感染及子宫颈AIS的风险。另外，长期服用口服避孕药会增加HPV感染的概率，也与子宫颈AIS的发生有关［8］。 3?诊断 薄层液基细胞学检查（TCT）和HPV联合检测是子宫颈AIS的初始筛查方法。TCT诊断为非典型腺细胞（AGC）提示炎症反应性改变或原位腺癌可能，根据AGC细胞病理学又可分为4类：（1）非典型腺细胞，不能明确意义（AGC-NOS）。（2）非典型腺细胞，倾向于肿瘤型（AGC-FN）。（3）子宫颈管AIS。（4）腺癌（adenocarcinoma，AC）［9］。细胞学诊断单纯AGC时，较AGC合并鳞状细胞异常者罹患腺体肿瘤的可能性更高；AGC-FN者最有可能存在腺体肿瘤［10］。当细胞学诊断AGC时，仅4%～5%活检证实为子宫颈AIS；2%～7%证实为ECA［11］。经细胞学诊断子宫颈AIS的灵敏度为50%～69%，准确性为50%，假阴性率高达3.8%～11.7%。因而，单一通过细胞学检查结果容易导致子宫颈AIS的漏诊［12］。 子宫颈AIS与HPV感染密切相关，HPV检测有助于预测细胞学诊断为AGC发生高级别子宫颈肿瘤的风险［13］。hrHPV-DNA检测、二代杂交捕获技术（HC2）检测对细胞学诊断为AGC者，预判子宫颈AIS及以上病变的敏感度和特异度分别为90.0%和75.1%［14］。hrHPV DNA检测对高级别鳞状上皮内病变诊断的敏感度为95%，较细胞学检查（70%）更为敏感。因此，其可作为筛查子宫颈AIS的有效辅助手段［15］。鉴于78%的子宫颈AIS或ECA呈HPV和细胞学检查双阳性结果，HPV和细胞学联合检测是筛查和诊断子宫颈AIS更为准确的方法［16］。? 子宫颈细胞学检查结果为AGC伴HPV16/18阳性、其他类型高危HPV阳性和无明确诊断意义的不典型鳞状细胞（ACS-US）或更严重级别时，应进行充分阴道镜评估、活检和子宫颈管取样（endocervical sampling）［17］。 子宫颈管取样包括子宫颈管搔刮（endocervical curettage，ECC）和子宫颈细胞刷（endocervical brush，ECB）2种技术。阴道镜活检时多采用ECC，可帮助诊断不典型增生，提高特异度。阴道镜下活检联合ECC，较单一阴道镜指导下子宫颈活检，诊断子宫颈AIS的敏感度由69%提高到85%［18］。ECC的缺点是送组织病理学检查标本量需求更多，容易出现取材不足；而ECB进行细胞病理学检查，标本质量更好，标本量充足，敏感度更高，推荐阴道镜活检时以ECB取代ECC［19］，由于国内ECB尚未普及，临床评估采用ECC或ECB均可。 阴道镜下子宫颈AIS缺乏特异性改变、病变常位于子宫颈管内、呈多中心或跳跃性改变，往往难以准确取材；结合阴道镜与细胞学检查，诊断子宫颈AIS的敏感度仅为60.0%左右，约70%的患者阴道镜检查不满意［20］。子宫颈AIS也常易与ECA混淆，约40%子宫颈活检诊断为AIS的患者伴有浸润癌，因而子宫颈AIS的最终诊断还需依赖于诊断性锥切结果［21］。疑诊为子宫颈AIS而行诊断性锥切术的指征：（1）子宫颈活检诊断为AIS。（2）子宫颈活检取样阴性，但细胞学为AIS或者AGC-FN。（3）多次细胞学检查为AGC，但活检结果阴性。（4）ECC提示AGC但活检结果阴性。 对于高度怀疑或已确诊为子宫颈AIS的患者，需进一步完善影像学如盆腔超声、盆腔增强MRI等检查，以排除ECA的可能。 4?治疗 4.1???子宫颈锥切术??无论是否保留生育功能，子宫颈锥切术是拟诊或已确诊子宫颈AIS的首选诊断或（及）治疗方式。诊断性子宫颈锥切术包括冷刀锥切术（cold knife conization，CKC）与环形电切除术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）。大量研究表明，CKC优于LEEP，因为LEEP对切缘的烧灼可能会影响标本的取材及切缘的病理诊断。LEEP阳性切缘率高于CKC，但二者所切除子宫颈锥体的体积、术后病变残留与复发风险无显著差异［22］。在生育要求接受LEEP患者的产科结局，如早产、胎膜早破与低出生体重儿发生率低于CKC［23］。子宫颈AIS锥切术需注意以下几点：（1）保持切除标本的完整性，避免标本碎片化。当选择LEEP时，保证一次环切获取足够的标本。禁忌顶帽式LEEP手术（top-hat LEEP）。（2）锥切标本大小与深度需综合患者年龄、产次、生育意愿、阴道镜结果、子宫颈大小与形状、转化区位置，制订个体化临床决策。锥切深度不足与手术切缘阳性、病变残留相关［24］；具有生育要求者，锥切过深会增加子宫颈管狭窄、出血、流产、早产、未足月妊娠胎膜早破的发生率［23］。锥切所获得标本深度应至少为10 mm，无生育要求的患者，切除深度可适当增加至18～20 mm［24-25］。围绝经期患者子宫颈逐渐萎缩，鳞柱交界内移，AIS病变容易隐匿于子宫颈管内，绝经后锥切深度应达20～25 mm。年龄与病灶残留密切相关，年龄大于30岁是锥切术后病灶残留或疾病复发的高危因素［26］。（3）结合ECC或ECB评估切缘。锥切术后切缘阳性的定义为：子宫颈锥切标本切缘可见病变，或切缘与病变的距离小于1mm［27］。锥切术后子宫颈切缘状态是术后病变残留的重要预测因素，内切缘阳性是病变残留与术后复发的高危因素［28］，最易呈现阳性的部位为顶端切缘［29］。推荐锥切手术中行ECC，具备条件时ECB仍是预测术后子宫颈管病变残留的有效方法。锥切内切缘与ECC均阳性时，病变残留的比例高达92%，其中77%为残留子宫颈AIS，15%为ECA；两者结果均阴性时，仅14%为残留子宫颈AIS，ECA可能性极低［30］。本共识推荐所有子宫颈锥切术诊断或治疗的子宫颈AIS患者，手术应充分评估切缘状态及行子宫颈管取样（ECC或ECB）。 子宫颈AIS锥切术的基本要求是切缘阴性。对于保留生育功能的患者，在告知相应风险并知情同意后，可按照上述病理学标准行治疗性子宫颈锥切术，并严密随访。初次锥切术后切缘阳性，有强烈保留生育功能意愿的患者，可行二次锥切手术。二次锥切切缘阴性，可保留生育功能，遵循规范需严密随访。二次或多次锥切手术的子宫颈AIS患者，若锥切标本切缘病理诊断仍为阳性时，推荐行改良广泛子宫切除术或筋膜外全子宫切除术，并依据术前影像学评估及术中探查，进行前哨淋巴结取样活检。 4.2???子宫切除术??鉴于子宫颈AIS病变的多灶性与不连续性，诊断性锥切术不能完全保证病灶彻底清除，即使病理结果提示切缘阴性，也不能绝对排除浸润性病变的可能，子宫切除术是无生育要求子宫颈AIS患者锥切术后的首选治疗方式。锥切术后的子宫切除术时机强调个体化选择。一般认为术后4周以上较为安全合理，可降低围手术期发热、组织水肿、感染等并发症的发生率［31］。对于二次或多次锥切切缘仍阳性患者，推荐行筋膜外全子宫切除术或改良广泛子宫切除术，同时评估淋巴结状态。 5?妊娠期子宫颈原位腺癌 5.1???妊娠期子宫颈AIS的诊断??未规范筛查或需要再次筛查子宫颈癌的女性，第一次孕期检查时行HPV联合细胞学筛查［32］。当细胞学检查提示AGC及以上者应转诊阴道镜，禁忌行ECC。镜下结果轻度异常者，建议在孕后6周行HPV联合细胞学检测。阴道镜下结果异常，或阴道镜结果正常，细胞学提示AGC及以上合并高危HPV感染的患者应在阴道镜下随机多点活检［33］。 5.2???妊娠期子宫颈AIS的处理原则??无继续妊娠意愿者，终止妊娠后，治疗方式同非妊娠子宫颈AIS。有保留胎儿意愿的患者，若无临床证据怀疑有浸润性腺癌，应每3个月行阴道镜检查，禁行ECC［1］。产后6～8周行锥切手术以明确诊断。高度怀疑有浸润癌者，妊娠期间可行锥切手术，手术的目的不是治疗而是明确病理诊断，排除浸润癌，最佳时间为孕14～20周，同时行子宫颈环扎术［34］，以期延长孕周，降低早产率、剖宫产率与新生儿低体重率。若病理确诊浸润性腺癌，则应根据临床分期、肿瘤大小、继续妊娠意愿与孕周等实际情况进行个体化治疗［32］。 6?预后与随访 明确诊断为子宫颈AIS的患者行锥切或子宫切除术后，均强调严密随访，告知术后病灶残留与疾病复发的风险，长期随访应坚持至少20～25年。随访内容包括TCT、HPV，影像学检查如盆腔超声、盆腔增强MRI等，以除外浸润癌及复发。同时关注早期子宫颈癌复发的症状，如接触性出血、阴道异常流血及白带异常等。 6.1???子宫颈锥切术后的随访与管理??治疗后每6个月复查1次细胞学联合HPV及影像学检查，如果发现异常应行阴道镜活检和ECC或ECB［35］。约12%的患者锥切术后36个月内有疾病复发或进展为浸润性肿瘤的风险，建议在锥切术后的前3年，每6个月复查1次，当结果异常时行阴道镜检查及ECC［36］，若结果均为阴性，则可将随访时间调整为1年1次。保留生育功能者，完成生育后可选择子宫切除术，若有强烈保留子宫的意愿，则须按照风险分层管理原则检测，尤其是HPV阴性时，可以考虑保留子宫，但需终生监测。 6.2???子宫切除术后的随访与管理??子宫颈AIS患者行全子宫切除术后也需长期和密切随访，随访时间建议至少持续20～25年以上。个案报道全子宫切除术后仍会发生远处转移的浸润性肿瘤［37］。建议术后2年内每6个月复查1次细胞学联合HPV及影像学检查，若结果异常应及时转诊阴道镜；若结果均为阴性，则调整为每年1次随访［38］。 7?推荐意见 （1）HPV和细胞学联合检测有助AIS的早期诊断。细胞学AGC伴HPV16/18阳性、其他类型高危HPV阳性伴有ACS-US或更严重的情况，转诊阴道镜活检和子宫颈管取样（推荐级别2A类 ）。（2）诊断性锥切术的指征：①子宫颈活检诊断为AIS；②子宫颈活检取样阴性，但细胞学检查显示AIS或者AGC-FN；③多次细胞学检查为AGC但活检结果阴性；④ECC结果提示AGC但活检结果阴性。诊断性锥切术需保持切除标本的完整性，避免标本碎片化（推荐级别1类）。（3）具有生育要求的患者，锥切深度至少为10mm；无生育要求的患者，可以适当增加至18～20 mm；绝经的患者锥切深度应达到20～25 mm。锥切手术应进行切缘状态与ECC或ECB评估（推荐级别2A类）。（4）锥切后切缘阴性且无生育要求的子宫颈AIS患者，推荐补充行筋膜外全子宫切除术，二次或多次锥切切缘阳性，推荐行改良广泛性子宫切除术，同时评估淋巴结状态（推荐级别2B类）。（5）妊娠期AIS，有继续妊娠要求时，排除浸润性癌，每3个月1次阴道镜检查，禁行ECC。当高度怀疑浸润性癌，谨慎行子宫颈锥切手术，同时进行子宫颈环扎术。保留生育功能患者术后6个月行细胞学联合HPV检测及影像学检查，必要时转诊阴道镜活检及ECC或ECB。术后3年内应每6个月复查1次，无异常后调整为每年1次（推荐级别2B类）。（6）无论是接受子宫颈锥切术或是子宫切除术的子宫颈AIS患者，强调术后严密随访，告知术后病灶残留与疾病复发的风险，长期随访应坚持至少20～25年。子宫切除术术后2年内应每6个月行1次细胞学联合HPV检测及影像学检查，之后可调整为每年1次（推荐级别2B类）。 声明：本共识旨在为子宫颈AIS的诊断与治疗提出指导性意见，但并非唯一的实践指南，不排除其他共识、意见与建议的合理性。专家团队及成员声明，本共识制订与任何商业团体无利益冲突。

子宫内膜息肉的定义 子宫内膜息肉（endometrium polyp，EP）是局部内膜组织过度增生形成的有蒂或无蒂的赘生物，由少量致密的纤维结缔组织组成的间质、管壁较厚的血管以及子宫内膜腺体组成。可单发，也可多发。是妇女最常见的子宫内膜病变之一，临床表现主要为异常子宫出血、不孕等。 发病率和复发率 子宫内膜息肉患病率 7.8%～34.9%。常见于 35 岁以上女性，且发病率随年龄增长而增高。35 岁以下的女性子宫内膜息肉的发病率约 3％，35 岁以上的女性约为 23％，绝经后妇女的发病率最高，约为 31％，发病高峰年龄为 50 岁，70 岁以后很少发生。研究显示，子宫内膜息肉恶变率随年龄升高呈上升趋势，绝经后恶变率可高达 10％。 术后复发率为 6.2% ～ 29%。术后复发时间几天至几年不等。几天至 1 个月为短期复发，术后几个月至几年为晚期复发。 各种形态的子宫内膜息肉 子宫内膜息肉病因 1. 炎症学说。 2. 激素紊乱学说：局部雌激素合成过多或局部雌激素受体高表达，孕激素受体相对低表达。 3. 细胞增殖/凋亡失衡学说：增殖 / 凋亡相关基因 Ki-67，Bcl-2/Bax，p63 表达失衡。 4. 细胞因子失衡学说 ：如 EGF、IGF、VEGF 和 TGF 等，通过自分泌或旁分泌机制作用于子宫内膜，生长因子的异常表达及相互作用都有可能参与内膜息肉的发生。 5. 遗传因素：子宫内膜息肉细胞存在多条染色体结构和数量异常。 6. 药物因素：如服用米非司酮和他莫昔芬者子宫内膜息肉发病率为不服药者的 2～3 倍。 诊断 经阴道超声检查（transvaginal uhrasonography，TVUS）：快速、方便、无创、经济。 诊断性刮宫：不准确。 子宫声学造影技术（sonohysterography，SHG）：多作为超声检查的补充方法。 宫腔镜检查联合病理检查：不仅可以全面观察宫腔，更可以在直视下切除病灶，是子宫内膜息肉诊断的金标准。 子宫内膜息肉治疗指南（AAGL） 小的无症状息肉可以保守治疗（A级） 目前不推荐药物治疗（B级） 宫腔镜切除是金标准（B级） 不同宫腔镜息肉切除临床预后无显著差异（C级） 息肉切除有助于自然或辅助生殖更大机会（A级） 治疗人群 1. 有症状的异常子宫出血 2. 不孕症患者 发病率占 2.8%～34.9%。子宫内膜息肉可能影响胚胎着床，改变宫腔环境降低内膜容受性，息肉出血导致内膜炎症、受体异常等。另外，内源性糖蛋白，可阻断受精过程。如子宫内膜息肉合并妊娠，可能导致蜕膜发育不良，引起胚胎发育异常和流产。 研究表明，不孕患者行息肉切除能提高生育能力，妊娠率提高 43%～80%，行人工受精者妊娠率从 28% 提高到 63%。 子宫内膜息肉的治疗 1. 药物治疗：LNG-IUS，孕激素，COC。作用有限，可作为宫腔镜术后的预防复发的治疗手段。 2. 手术方式：刮宫；宫腔镜下剪除或摘除；宫腔镜下切除。 宫腔镜下息肉切除术因直视下操作避免了正常内膜的损伤被认为是息肉治疗的首选或金标准。 息肉复发的原因 有两种情况。子宫内膜息肉切除未达基底层，息肉切除未「除根」，术后原位生长，叫息肉复发；手术时该部位尚无息肉，术后发现息肉叫息肉新发。 1. 激素替代治疗、未生育或少产、绝经晚、长期不排卵和伴发子宫内膜增殖症者息肉复发增加。多发性息肉术后复发率比单发性息肉高。 2. 息肉切除不彻底。子宫内膜包括功能层（致密层、海绵层）、基底层。功能层在每个月经周期自然脱落，故仅为一过性存在，决定功能层去留和生长的是基底层。如果息肉的「根」在基底层，就很难切除干净。 子宫内膜息肉的病理学特征 子宫内膜息肉是基底层的局限性增生。 子宫内膜息肉由子宫内膜腺体、管壁较厚的血管以及少量致密的纤维结缔组织组成的间质构成。 病理类型：功能性息肉（源于成熟的子宫内膜）、非功能性息肉（源于未成熟的子宫内膜）、腺肌瘤型息肉、绝经后息肉（又称萎缩性息肉）。 治疗原则 1. 对于无生育要求者可彻底切除。 2. 对于要求妊娠者适当切除，目的是恢复宫腔形态。 3. 子宫内膜息肉术后复发率高，要重视后续治疗，口服、阴道用孕激素和曼月乐宫腔放置均可抑制息肉生长。 4. 口服孕激素或宫腔放置曼月乐应尽早进行。口服孕激素无效者并非曼月乐无效。 5. 急于妊娠者放环后3个月复查宫腔镜，无复发迹象且输卵管通畅者，可取环试孕。 6. 有复发或/和其他不孕因素者继续保留曼月乐。

80%的女性一生中都可能会感染人乳头瘤病毒（HPV），其中大多数是一过性的感染，能被自身的免疫系统所清除。高危型 HPV持续感染是子宫颈鳞状上皮内病变的主要原因。近年来，随着筛查的普及、生活水平的提高、诊断技术的提高等，多数子宫颈鳞状上皮内病变能够得到早期诊断和及时治疗。然而，由于对高危型HPV感染和子宫颈鳞状上皮内病变诊断和治疗适应证掌握不严格，出现了不必要的筛查和不必要的阴道镜活检等过度诊断，对不需治疗的患者实施了治疗、简单治疗复杂化等过度治疗现象。本文针对高危型HPV感染和子宫颈鳞状上皮内病变的过度诊治问题进行讨论。 1?高危型HPV感染和子宫颈鳞状上皮内病变的过度诊断 1.1???HPV的筛查??HPV感染很常见。超过80％的性活跃女性在其生命中的某个时刻被1种或多种HPV类型感染。大多数HPV感染是暂时的，1年内清除率达67%。在20～24岁女性中HPV感染率最高，随年龄增长感染率明显下降，但是当年龄大于60岁HPV感染率再次增加。HPV检测最初用于细胞学轻度异常的分流，2006年美国阴道镜和子宫颈病理学会（American Society forColposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）推荐HPV检测与细胞学联合筛查，提出每隔5年进行细胞学和HPV检测的联合检测是30～64岁女性子宫颈癌筛查的首选或可接受的策略。目前HPV检测主要用于以下几种情况：21岁以上细胞学无明确诊断意义的不典型鳞状细胞（atypical squamous cells of undermined significance，ASCUS）的分流管理、25岁以上初筛、30岁以上与细胞学联合筛查。HPV检测的特异度低于细胞学检查，尤其在年轻女性。因此，不推荐对年龄＜25岁女性做HPV检测，以免导致不必要的检查和治疗。所以联合筛查的起始年龄为30岁。终止年龄为65岁，对于65岁及以上的女性，如果过去20年内无子宫颈上皮内瘤变（CIN）2级及以上病史，并且已充分接受筛查且结果阴性，则停止筛查。 1.2???子宫颈鳞状上皮内病变的诊断??三阶梯诊断方法：细胞学和HPV检查、阴道镜检查和组织学活检。高危型HPV作为初筛时，HPV16或HPV18阳性转诊阴道镜，其他高危型别阳性的患者，排除其他特殊情况下不必直接转诊阴道镜，需细胞学分流，若细胞学≥ASCUS转诊阴道镜。细胞学作为初筛时，细胞学为ASCUS则需HPV分流，若HPV阳性则转诊阴道镜。临床上不乏因为ASCUS而进行阴道镜检查甚至子宫颈活检的例子。临床上存在无子宫颈液基细胞学（TCT）和HPV检测结果就行阴道镜检查或活检，无活检结果的情况下直接行物理治疗甚至子宫颈环形电切除术（LEEP）治疗，都属于过度诊疗。阴道镜作为子宫颈鳞状上皮内病变的辅助诊断工具，不应作为一线筛查手段来使用。 2?高危型HPV感染和子宫颈鳞状上皮内病变的过度治疗 2.1???高危型HPV感染的过度治疗??对于高危型HPV感染，由于缺乏特异性的抗HPV药物，目前认为对于缺乏病变证据的单纯高危型HPV感染也无需治疗。适龄女性可注射HPV疫苗预防HPV感染，尽管这些疫苗可有效预防90％的HPV感染，但它们消除早期感染的作用有限，仍需定期筛查。保护性性交也很重要，建议患者感染期间采取避孕套性交，研究表明使用避孕套可有效减少HPV感染，并可以增加子宫颈鳞状上皮内病变的消退率。持续的高危型HPV感染是发生子宫颈鳞状上皮内病变的主要原因，所以对生殖道高危型HPV感染应进行积极合理的随访，随访间隔可根据本单位细胞学及阴道镜的质量而定，一般为6～12个月，既要防止漏诊高级别病变，又要减少过度干预。对于一过性的感染自我清除时间约为8个月，过多的没有循证医学证据证实的外用甚至口服、静脉药物治疗都属于过度治疗，频繁的过早的复查只会增加患者的焦虑情绪。临床上存在个别每隔3个月甚至更短时间间隔进行HPV和TCT复查的情况，实属没有必要的过度诊断。对于备孕女性孕前检查发现高危型HPV感染，经子宫颈细胞学及阴道镜检查排除子宫颈高级别上皮内病变，可以妊娠。 2.2???子宫颈鳞状上皮内病变的治疗??2014年世界卫生组织（WHO）女性生殖器官肿瘤分类，将子宫颈上皮内瘤变三级分类法（CIN 1、CIN 2、CIN 3）更新为二级分类法，即子宫颈低级别鳞状上皮内病变（low grade squamous intraepithelial lesions，LSIL，即原CIN 1）和高级别鳞状上皮内病变（high grade squamous intraepithelial lesions，HSIL，即原CIN 3和部分CIN 2）。子宫颈鳞状上皮内病变的处理主要依据病变程度、年龄、细胞学结果、HPV结果、阴道镜检查中的转化区类型及是否有生育要求等进行综合考虑。 2.2.1???低级别鳞状上皮内病变的过度治疗??CIN 1多为高危型HPV一过感染，62%病变可自然消退，22%病变持续存在，约16%在2年内向HSIL进展。所以LSIL的处理原则上无需治疗，随诊观察。低级别子宫颈鳞状上皮内病变（CIN 1）的管理已得到重大修改。在新指南中，无论阴道镜检查是否满意，经活检证实的CIN 1的首选方案是观察，并在12个月时通过细胞学检查进行重复评估。如果LSIL持续至少2年可考虑治疗。如果选择治疗并且阴道镜检查充分，则切除或消融均可接受。子宫切除术作为组织学诊断CIN 1的主要治疗方法是不可接受的。对于CIN 1患者直接行物理治疗或者锥切甚至是子宫切除是典型的过度治疗。以上是对初始TCT为正常或ASCUS、LSIL的处理，对于细胞学结果是不能排除高级别鳞状上皮内病变不典型鳞状细胞（ASC-H）和HSIL、活检提示LSIL的患者应另行处理。Loopi等对326例由活检证实的CIN1的25岁以下女性的回顾性研究中发现71.8%的患者转阴，8%的患者进展为CIN 2，6.4%进展为CIN 3+，中位时间为17.5个月。无论细胞学如何，不建议在21～24岁的女性中治疗CIN 1。孕期CIN的手术治疗早已被保守治疗所替代，对于组织学诊断为CIN 1的孕妇，不需要治疗，建议进行随访。一般不采用冷冻、激光、电凝、冷凝、LEEP、 子宫颈移行区大环切除术（large loop excision of thetransformation zone，LLETZ）、冷刀锥切（cold knife conization，CKC）等治疗LSIL，但是对于有严重子宫颈糜烂样改变、伴有长期白带异常、接触性出血等症状可采用激光、冷冻等。 阴道镜下活检的CIN 1女性中隐匿性CIN 3+的风险与先前的细胞学检查所传达的风险有关。美国加利福尼亚凯撒医疗保健计划（Kaiser Permanente Northern California Medical Care Plan，KPNC）数据显示，ASCUS或LSIL活检后病理为CIN 1或无病变，CIN 3+的5年风险相对较低，但HSIL、ASC-H和非典型腺细胞异常（AGC）后的结果风险明显升高。例如，在细胞学结果为ASCUS、LSIL或单纯HPV阳性者活检结果为CIN 1的女性5年中CIN 3+风险为3.8％，而在细胞学结果为HSIL者活检结果为CIN 1的女性5年中CIN 3+风险为15％。对于可能隐藏有高级别鳞状上皮内病变风险的LSIL处理应慎重，必要时应行诊断性锥切术明确诊断。 2.2.2???高级别鳞状上皮内病变的过度治疗??高级别病变的治疗：包括消融性治疗和切除性治疗。消融性治疗包括冷冻、激光、电凝、冷凝等。切除性治疗包括LEEP或LLETZ、冷刀锥切、激光锥切术等。对于转化区为Ⅰ型、Ⅱ型者，可以行子宫颈切除性治疗，或在排除早期浸润癌的前提下，慎重选择局部消融性治疗；转化区Ⅲ型者，应选择诊断性子宫颈切除性治疗。但是子宫全切术不可作为 HSIL的首选治疗方法。 许多子宫颈癌病例可以通过早期发现和治疗高级别子宫颈鳞状上皮内病变（CIN 2～3）来预防。所以对活检确认的CIN 2～3通常通过切除术进行治疗，主要使用LEEP或冷刀锥切术。这种治疗旨在防止浸润性子宫颈癌的发展，并且与美国阴道镜和子宫颈病理学会的指导方针一致。然而，在一些经活检证实为CIN 2～3的病例中，LEEP标本的检查随后显示出低级别子宫颈鳞状上皮内病变或未见上皮内病变，因此，即使活检确认的CIN 2～3病变的常规治疗都可能导致过度治疗。Zhang等的研究中，将病理学差异定义为从阴道镜子宫颈活检标本中诊断出CIN 2～3，然后从LEEP标本中鉴定出≤CIN1。在经活检证实的CIN 2～3的病例391例进行了LEEP术，在LEEP后的病理中105例是≤CIN 1，有26.9％（105/391）的病例存在病理学差异。 在Bosgraaf等的研究中将过度治疗定义为在对最后的切除组织病理检查未发现CIN或CIN 1的治疗。该研究选取4808例转诊阴道镜的患者，组织学显示741例为低级别CIN或无CIN，2985例为高级别CIN，其中3192个即查即治的患者，切除后的标本病理结果显示579例，即18.1%无CIN或为低级别CIN，也就是有18.1%的患者接受了过度诊疗。其中细胞学和组织学都诊断为高级别病变而接受过度诊疗者为4.5%。40岁以下的女性过度治疗的发生率最低为13.1％，随着年龄的增长，不必要的治疗机会增加：40～49岁女性为24.2％，50岁及以上的女性发生率为42.2％。在40岁以下这个年龄段中，过度治疗的发生率较低可能是由于阴道镜检查专家对生育妇女的治疗更为保守的结果，因为大环切除后早产、低出生体重和胎膜早破的风险增加。 年龄在25岁以下的CIN 2的女性中有40%～74％在24个月内自发消退。2006年美国阴道镜和子宫颈病理学会指南建议，对HSIL进行1个月1次的阴道镜和细胞学观察，持续24个月，如果病变仍存在，则行切除。有人在2012年发现，该指南的引入将用于治疗18～23岁女性中度不典型增生的环行电外科切除使用率从55％降低到18％。2012年美国阴道镜和子宫颈病理学会指南也同意24个月的随访。这项研究的主要发现是，如果年轻女性（25岁以下）中存在CIN 2，并且在2年内自发消退，复发为高级别病变的风险并不比最初诊断为CIN 1者高。对于25岁以下的CIN2的女性可行保守治疗，减少过度治疗。 综上所述，高危型HPV感染是大概率事件，定期不短于6～12个月的随访即可，细胞学轻度异常的CIN1也需要随访观察2年而不是立即治疗。对于年轻有生育要求女性的高级别鳞状上皮内病变的治疗也应该慎重，避免过度治疗。重视高危型HPV感染和子宫颈鳞状上皮内病变的过度诊疗，严格掌握筛查手段、转诊阴道镜及治疗的适应证，合理、个性化选择治疗手段，才能做到既充分治疗，又避免了因过度治疗给患者带来的损伤。（参考文献略）

月经不调是第一诊断标准 ???????????????? 按照目前中国的多囊诊断标准，我们可以这样理解： ?????????? 第一个诊断标准，是月经失调（月经稀发、闭经或者不规则子宫出血等等），也就是说你如果每个月来月经，而且是一个有排卵的月经，并不能诊断为多囊。 ????????????? 第二个诊断标准，是高雄激素，内分泌激素检测显示高雄激素血症，或者有高雄激素的临床表现，例如多毛、痤疮。 ???????????????????????? 第三个诊断标准， 是B超显示卵巢呈多囊改变。 ??????????? 其中第一个标准月经失调是必不可少的。而高雄和B超的多囊改变，两个只要具备一个，且排除了其他疾病，就可以诊断为多囊卵巢综合征了。 ????? ?????????? 2、哪些人容易得多囊？ ?????????????????? 现在医学对多囊的病因并没有完全弄清楚，目前搞清的原因主要有两点。 ?????????? ①遗传 如果母亲患有多囊，那么其女儿患多囊的概率要大大高于正常人群。 ???????????????? ②环境和遗传因素相作用 随着生活条件提高，现代人吃得更好了，体型肥胖、代谢异常的姑娘越来越多，所以胖多囊要比以前更多。 ?????????????????? 尤其是一些青春期的小女孩，父母担心其生长发育缺营养，不能很好地控制孩子饮食摄入，导致肥胖，进一步可能会发生胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可能会导致多囊。 ??????? 3、多囊，到底看中医还是看西医？ ?????????? 吃西药怕副作用，吃中药又怕效果慢。这是大多数多囊姑娘纠结的地方。 ????????????????? 那么为什么不尝试中西医结合的治疗呢? ????????????????????????? 在调整月经方面，西药有激素类药物，中药也有非常好的药方。如果要降雄激素，口服避孕药、个体化的中西医结合治疗都会有很好的效果。而对于代谢异常的多囊，如果体型偏胖，中医中很多食疗、药方都是可以帮助调整代谢的。 ???? ?????? 4、年纪轻轻就多囊了，还能怀孕吗？ ?????? 其实多囊的患者经过正规的治疗，基本都是可以怀孕的，天王嫂昆凌自爆多囊都生了两个娃，你还怕啥？ ???????????????? 对于激素失调比较严重的，雄激素很高的，经过系统的、中西结合的降雄激素治疗，等激素水平下降后，一部分患者卵巢会自发恢复排卵，然后就可以怀孕了。 ????????? 对于那些吃了药，雄激素下降了，但是停了药，却不排卵的，则可以选择促排卵治疗。 ??????????????????? 但还是有很小一部分，促排卵效果不好，比如特别敏感的卵巢，一促排就长了8个、10个卵泡，可能就需要辅助生殖的帮助。但这种的比例还是很小很小的，姑娘们不必太焦虑。 ????????? 5、胖多囊、瘦多囊，如何自我管理？? ??????????????? 对于胖多囊姑娘： ???????? 第一点，就是低热量饮食+健康饮食。 ???????????????????? 要适当减少糖分的摄入，尤其是含糖的饮料、甜的西点。可以适当补充高纤维的饮食，比如早餐，喝一杯低脂或者是脱脂的牛奶，然后再加上无糖的燕麦片，加一个白煮蛋，就比较均衡。 ?????? ??????? TIPS：胖多囊姑娘，尽量少吃荷包蛋，因为荷包蛋的油脂含量比较高。尽量少吃白粥，因为白粥可以迅速在体内转化成糖分，升血糖比较快，对于有胰岛素抵抗型的多囊，是一个非常沉重的负担。 ??????? 第二点，锻炼很重要、也很有效，主要是：有氧运动+阻力运动。 ??????????????? 如果体重超重太多，早期锻炼时，可以选择快走，可以更好地保护关节。 ?????????????????????????? 等体重下来了再选择其他运动，比如非常流行的tabata燃脂训练、HIIT高强度间歇训练等，运动要量力而行，游泳、骑车等有氧运动，对膝盖压力不大，都可以选择。 ?????? 而瘦多囊的姑娘主要是运动管理不同： ?????? 瘦型的多囊，主要通过阻力训练来增加肌肉，肌肉含量多了，对血糖和胰岛素的控制就更好。

子宫内膜癌在中国居女性生殖系统恶性肿瘤的第2位，我国子宫内膜癌发病率为10.28/10万，死亡率为1.9/10万。危险因素：由于高脂高热饮食和低运动量生活方式的影响，子宫内膜癌在我国的发病率呈上升趋势。一遗传咨询与干预子宫内膜癌绝大部分为散发性，但约有5％的患者为遗传性子宫内膜癌。二症状1不规则阴道流血、排液2子宫增大及其他晚期表现三分子分型及分期●分子分型：●分期四治疗子宫内膜癌治疗以手术为主，放疗和化疗常用的辅助治疗方式●初始治疗病灶局限于子宫体按照手术分期原则进行全面分期手术对有手术禁忌证的患者，可选择盆腔外照射放疗±阴道近距离放疗。少数患者可考虑内分泌治疗子宫颈疑有/已有肿瘤浸润可行全子宫切除或广泛全子宫切除为基础的分期手术不适合手术者可先行盆腔外照射放疗+阴道近距离放疗±系统治疗，放疗后必要时可再考虑手术治疗病变超出子宫病变已超出子宫，但仍局限于腹、盆腔内者，可行肿瘤细胞减灭术出现远处转移者，以系统治疗为主局部扩散但不适合手术者，也可先行盆腔外照射±阴道近距离放疗±系统治疗，然后再次评估是否可以手术治疗系统治疗大部分子宫内膜癌患者不需要接受系统治疗五随访●大多数复发出现在治疗后3年内，以下为随访周期：●随访内容

子宫内膜异位症（简称内异症）是指具有生长功能的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫腔以外的其他部位，是妇科常见的慢性疾病之一，其发病率占育龄女性慢性疾病的10%。流行病学调查表明，亚洲人群内异症的发病率约15%，略高于欧洲人群（5%~10%）。该病常导致慢性盆腔痛、不孕等，严重影响患者生活质量。内异症发病率呈逐年升高的趋势，但其诊断较困难，治疗效果欠佳。小样本的观察性研究显示，内异症的诊断延迟4~10年，导致生活质量下降、疾病进展。不仅成人内异症的诊断延迟，在青少年女性中也经常漏诊，诊断延迟则导致病情加重，进一步影响疾病的治疗及预后，增加复发风险，降低患者生活质量，堪比一类公共卫生紧急事件。这是一个世界范围内的社会问题、健康问题，需要引起足够的重视并采取措施积极应对，如何早期诊断治疗内异症显得尤为重要。 1?内异症诊断相关问题 当前内异症的诊断仍面临诸多挑战，重点在于难以进行早期诊断。目前尚未开发出用以检测或排除内异症的生物标志物。内异症以痛经或慢性盆腔痛、不孕为主要表现，其传统定义为组织学上在子宫以外的病变部位查见有子宫内膜腺体及子宫内膜间质，和（或）含铁血黄素的巨噬细胞。基于病灶所处的部位及深度，内异症细分为浅表的腹膜病灶，卵巢子宫内膜异位囊肿（OMA）或深部浸润型内异症（DIE）。病变大多位于腹腔内且有些体积较小，意味着腹腔镜手术探查（理想情况下经组织病理学证实）仍然是该疾病诊断的金标准。从临床观点看，称内异症为一种月经周期依赖性、慢性炎症性、通常表现为盆腔痛的系统性疾病似乎更为合适。从组织病理学发现转向临床发现来界定内异症将为内异症的诊断和治疗开辟一条新的道路。当前重点强调内异症的症状和起源，而非病灶存在与否。按照以往的组织学诊断最终确诊的内异症患者中，大量文献都同时提到内异症患者存在诊断延迟的问题。从发病之初到最终确诊，诊断延迟了4~11年。内异症诊断延迟是世界范围内甚至在全民健保的国家普遍存在的现象，最终的后果就是患者生活质量下降，疾病出现进展，甚至殃及医患关系，并造成了中枢敏感化的发生发展，在某些与病灶的解剖学分布位置不相关的部位出现疼痛。有研究指出，出现相关症状而未能就诊是造成患者方面诊断延迟的主要原因，而医生从具有相关症状的患者中识别出内异症患者，也十分重要。2017年英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布的指南提出，在不考虑生育问题的前提下，用腹腔镜手术进行诊疗前首先实施经验性治疗。尽管腹腔镜手术有其优点，但是其对于内异症诊断的准确性、风险及成本效益仍需重新进行评估。腹腔镜下主要发现肉眼可见的病灶，但也受制于病灶外观的异质性、某些特殊位置以及术者判断差异而无法做出准确的诊断。从实用的角度看，腹腔镜手术有创且需要考虑费用问题，目前大多数患者尚不能接受因疼痛而行腹腔镜探查术。Soliman等报道，与手术确诊相比，非手术手段进行内异症诊断能缩短从首次就诊到确诊的平均时间。这需要有精确的发现内异症的临床诊断方法进行早期诊断。 1.1???病史、症状的临床预测价值??内异症患者常见的症状为疼痛，包括：周期性盆腔痛、痛经、排卵期疼痛、慢性非周期性盆腔痛、性交痛、排便及排尿痛，也可以有其他部位疼痛表现，一般直至内异症的病灶部位被发现时才最终明确。疼痛初始可以是周期性的，也可能发展为非月经周期性的。单纯盆腔痛不足以作为内异症诊断的标志。慢性、周期性、持续性或进行性加重的盆腔痛才考虑可能与内异症有关。治疗后疼痛有所缓解可能是诊断内异症的另一提示。药物可能缓解内异症最早期的一些症状，因此绝不能忽视疾病早期进行药物治疗控制症状，以免错失机会使其发展至严重阶段。不孕症病史通常与内异症密切相关，对于不孕症女性进行全面的检查会增加内异症的确诊率。此外，有内异症家族史以及既往盆腔手术史及卵巢良性囊肿和（或）卵巢疼痛病史均与内异症的诊断有很大关系。一项涉及50 000名女性的横断面调查研究比较了内异症患者和非内异症人群的月经周期特点，有内异症者更为突出，主要表现在月经量过多伴有大血块或有不规则的流血。通常仅根据这些症状不能诊断内异症，但却是临床上内异症患者最常见的主诉，因此掌握内异症的诊治需要对其表现的各类疼痛具有一定的认识。值得注意的是，青少年患者的痛经等症状容易被忽略。2013年Steenberg等报道，大多数内异症患者在青春期已经有症状，特别是痛经较多。但青少年患者可能因为家长或自己认为痛经是正常现象，无需就诊，以及就诊医生认为痛经属于常见情况，从而对年轻患者，特别是无性生活史者，缺乏必要检查，造成内异症的诊断延迟。因此，需要加强内异症的科普宣传教育，可能有助于该疾病的早期诊断。 1.2???盆腔检查??内异症病人推荐三合诊。当今影像学诊断技术突飞猛进发展，但依靠医生手诊的盆腔检查仍然是内异症诊断的一种有效方法。比较研究数据显示，盆腔检查发现的阳性结果对于内异症诊断具有较高的准确性。宫骶韧带、膀胱子宫陷凹、子宫直肠陷凹和附件区触及异常多能准确预测相应部位的内异症。Hudelist等报道，根据盆腔解剖位置分布诊断内异症的准确率可以达到86%~99%。对于DIE来说，盆腔检查诊断的精确性略低。双合诊不适用于无性生活的青少年，对于早期、比较表浅的疾病也无法做出诊断。妇科检查结果尤其三合诊受医生经验及技巧影响。2014年欧洲人类生殖及胚胎学会（ESHRE）指南推荐对所有怀疑内异症的患者都应行妇科检查，若体检附件包块，可考虑OMA（C级证据），在阴道后穹隆观察到直肠阴道壁痛性结节，可考虑DIE（C级证据）。经验丰富的专家行细致精准的盆腔检查能使患者以较少花费获得病情诊断信息的最大化。因此，为提高内异症的早期识别率，三合诊的普及着实具有重要意义。内异症的症状和体征总结可参考NICE指南。 1.3???影像学检查??影像学检查是非常有价值的临床手段，常用于慢性盆腔痛的检查，并且能为内异症术前评估提供有价值的信息。影像学检查的敏感性因内异症的病灶部位不同而有所差异。对于卵巢子宫内膜异位囊肿和DIE的诊断，超声检查敏感性较高。经阴道超声检查与患者症状，病史和（或）盆腔检查结果联合时能提高诊断准确率。一项Cochrane Meta分析发现，在卵巢子宫内膜异位囊肿判断方面，经阴道超声的敏感性和特异性可以达到代替手术诊断的程度。磁共振检查是一种无创的检查手段，但因其费用高，不能普遍应用，且缺乏敏感性，不常用来进行内异症的诊断。2018年的一项前瞻性队列研究指出，详细病史询问及体检联合常规经阴道超声检查，内异症检出的敏感度是93.7%，增加常规MRI检查后并未增加显著的诊断价值。并非所有的内异症都能通过影像学检查检测出来，早期的内异症病灶影像学检查多无特殊发现，例如内异症的3种宏观外观中最常见的是腹膜浅表病变，而影像学检查几乎无法识别此类病变。因此，即使腹部或盆腔检查、超声或磁共振检查正常，也不应排除内异症的诊断。若症状持续存在或高度怀疑内异症可能，则需要做进一步评估。 1.4???联合评判??多个手段联合能加强非手术方式诊断内异症的能力。Ballard等报道，从1种症状到7种以上症状联合出现时能使得内异症检出的OR值从5.0增加到84.7。许多研究者利用这种方法开发预测内异症的模型。利用一项前瞻性，多中心研究的数据，Nnoaham等开发了一种模型，结合患者的症状、病史及超声检查结果对于美国生殖医学学会（ASRM）Ⅲ或Ⅳ期的内异症进行了精准预测。利用该筛查工具，能够减少延迟诊断率，避免高昂的检测费用，减少内异症给患者带来的身心伤害。 1.5???生物标志物??迄今为止，外周血及子宫内膜的许多标志物中尚无一种能准确诊断内异症。原因多与患者选择、样本收集或分析步骤有关。针对有症状的内异症患者开发出非侵入性的检测成为当前亟待解决的问题。CA125临床应用广泛，但不是内异症诊断的可靠标志物，仅可用于术后随访，数值升高通常预示内异症复发或疾病进展。2016年一项Cochrane分析显示，PGP9.5（神经纤维标志物）和CYP19（激素标志物）表现出足够的准确性可以用来代替手术诊断，但因纳入研究质量较低，尚不足以在临床推广。此外，关于内异症大规模人群的遗传标志物筛选研究也没有取得实质性突破。现在许多研究分析仍在进行中，截至目前尚未开发出无创的或微创性的标志物进行内异症诊断。 2?内异症的早期治疗 内异症在以往往往被称之为“良性癌”或“不可治愈的疾病”，随着研究的深入和技术的进步，内异症的治疗观念也在随之发生改变，现有的治疗措施虽不能根治疾病，但能控制症状，内异症逐渐成为一种“慢性可控可管的疾病”，需要终身管理。以往在内异症的诊断延迟之后，势必会导致后续的治疗延迟，错失治疗良机，在一定程度上推动了内异症的进展。因此，对内异症缩短症状到诊断的间隔时间、确保及时采取干预治疗措施显得尤为重要。对于月经初潮即出现痛经的青少年及痛经开始较早的患者，应尽早予以检查，达到早诊断、早治疗。有手术指征者积极手术处理，无手术指征者缩短复查间隔，予以经验性治疗以延缓疾病进展。目前长期管理、综合治疗成为内异症治疗的新策略。要根据患者的主要症状和偏好、副反应、年龄、病灶位置和范围、既往治疗过程和花费，与患者充分沟通后选择合适治疗方案。涉及多脏器组织的内异症，以及伴有其他疼痛疾病的病例需要多学科协同合作进行个体化的治疗。复发是内异症治疗（不论采取何种治疗方式）后不可避免的，但复发的发生是可以通过长期管理来延缓或减少的。 2.1???药物治疗??经验性治疗是指对未经手术确诊、仅通过临床诊断疑似或确诊为内异症患者进行初始治疗。无论是一线的非甾体类抗炎药（NSAIDs）、止痛药、口服避孕药（COC），二线的促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG?IUS）），还是新药地诺孕素，临床医生要根据个体差异综合考虑，不能局限于单一药物的长期治疗。早期经验性治疗对内异症本身是延缓进展还是掩盖症状而致延迟诊断，目前尚存争议。对于怀疑或确诊为内异症的女性，应询问其有关的症状、偏好，以及治疗疼痛和生育的优先次序，以指导做出治疗选择。目前对内异症相关疼痛的治疗集中在对全身或局部雌激素的抑制、对组织增生和炎症反应的阻断，或两者兼具。 2.1.1???NSAIDs??NSAIDs是针对内异症疼痛的一线治疗方法，对于原发性痛经症状的缓解率显著优于安慰剂，并能减少月经量。最新的NSAIDs如美洛昔康、塞来昔布、尼美舒利等有甚至更好的治疗效果。如果不能充分缓解疼痛，可考虑其他方法止痛，转诊以便进一步的评估。 2.1.2???激素类药物??其也是一线治疗药物，包括复方口服避孕药、孕激素避孕药、甲羟孕酮及LNG-IUS。其作用机制与抑制内膜增生，抑制排卵，减少前列腺素和白三烯生成有关，也能减少月经量。对疑似或确诊的内异症患者应用激素治疗可减轻疼痛，且对后续的生育无持续影响。口服避孕药被大多数初级诊疗机构广泛用于慢性盆腔痛或疑诊为内异症的经验性用药的一线治疗。每日服用孕激素或者使用长效孕激素对一些女性有效。若初始激素治疗无效或无法耐受，或存在禁忌，则需要转诊至内异症专科门诊接受进一步评估和治疗。 地诺孕素作为第四代选择性高效孕激素，可特异性地、高效地与孕激素受体结合，通过下丘脑-垂体-卵巢轴，降低体内雌激素水平，抑制内异症的进展。Del Forno等回顾性研究141例OMA的患者，给予地诺孕素2mg/d治疗12个月。6、12个月随访结果表明，地诺孕素组痛经、慢性盆腔痛、性交痛均明显降低，卵巢囊肿直径在12个月后均有明显缩小。Angioni等的一项纳入81例OMA患者的前瞻性研究中，给予地诺孕素2mg/d，连续使用半年后，慢性盆腔痛、性交疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分明显降低，提示地诺孕素保守治疗在可避免手术对卵巢功能产生负面影响的同时，对患者疼痛症状的缓解具有一定疗效。 2.1.3???GnRH-a??GnRH-a是能够显著抑制全身雌激素水平的二线治疗药物。低雌激素副反应（包括骨质疏松）可通过反向添加疗法来减轻，但因其对骨密度的影响，一般不推荐用于青少年（≤16岁）疑似原发性痛经的试验性治疗。 2.1.4???试验性新药??治疗内异症相关盆腔痛的首个促性腺激素释放激素拮抗剂Elagolix已在北美上市。口服Elagolix需要个体化剂量调整。较早的数据显示，该药对于骨质密度具有剂量依赖效应，与其他GnRH-a（如亮丙瑞林、那法瑞林和戈舍瑞林）的副反应相似。其他口服的GnRH拮抗剂（Linzagolix和Relugolix）目前正处于Ⅲ期临床试验中。 内异症病变部位局部会产生芳香化酶及最终生成雌二醇。将芳香化酶抑制剂超说明书范围用于激素治疗症状无效的患者取得了成功。但是由于骨质疏松、血管舒缩调节副反应（如潮红和潮热）以及多胎妊娠率相应增加，限制了此类药物的长期使用。 内异症相关疼痛的镇痛治疗可以通过对乙酰氨基酚和NSAIDs的联合应用进行。国际疼痛研究协会推荐，对于一些急性发作的重度短期疼痛可以应用阿片类药物进行止痛，但不适用于慢性疼痛。慢性疼痛的治疗策略重点在于改善内异症患者的生活质量，尤其是身心治疗上。 2.2???辅助治疗??疼痛是神经网络相互作用，盆腔内外脏器传出外周信号积累形成的一个复杂的动态的生理过程。同时疼痛也受情感、激素水平及其他机体和环境因素影响。罹患慢性盆腔痛的女性应接受由妇科、疼痛科、物理治疗师和心理学专家组成的多学科团队的联合治疗。目前的治疗方案包括药物治疗（镇痛药、抗焦虑药、抗抑郁药和膜稳定剂）、盆腔理疗和认知行为治疗。患者保证充足的睡眠、适度规律的体育锻炼、改变一些不良生活习惯对于疼痛的治疗也有积极作用。 2.3???手术治疗??如果患者的内异症相关性疼痛实施初始的激素治疗无效，此时应考虑手术治疗。通过手术达到完全破坏或消除内异症病灶和粘连，从而缓解疼痛，治疗关键在于术者的手术水平的高低。近年来，得益于腹腔镜和机器人手术的进展，内异症的手术治疗水平已有了显著提升。微创手术逐渐拓展到过去只能开腹手术的范围，所谓的一些“雷区”也已经被涉足。在手术技术不断提高的背景下，保守性手术后的复发依然是困扰患者最大的问题。无论疼痛的复发还是卵巢子宫内膜异位囊肿的复发，2年的复发率在20%左右，5年的复发率更高达40%~50%。然而，以减轻疼痛为目的对浅表内异症采取手术治疗的支持证据很少，目前仍存在争议。卵巢子宫内膜异位囊肿手术会对卵巢的卵泡储备功能产生不利影响。对于想要保留生育功能的女性而言，应该权衡手术利弊。在排除其他不孕因素的女性中，内异症手术治疗可提高自然妊娠率，但在接受辅助生殖技术或体外受精的女性中，手术治疗可否提高妊娠的可能性仍不清楚。 目前，内异症的手术和药物治疗对相当比例的女性无效，即使有效，通常也伴随相关并发症。此外，对于有生育要求的内异症患者激素治疗是禁忌。因此，为了改善以患者为中心的治疗结局，我们需要有专门针对内异症亚型的非激素治疗方法，目前已经有15项在册的临床试验正在进行。为了开发靶向内异症药物治疗方法，我们需要更深层次地了解内异症的发病机制，并在宏观和分子水平精准识别子表型。此外，如果能够更好地理解内异症的跨器官和中枢敏化，以及在临床上鉴别疼痛特征，我们将能够在主要针对病变的方法之外研发出其他治疗方法，并提供更广泛的治疗靶点。靶向抑制疼痛受体（如TRPV）和激活大麻素受体（CB1R和CB2R）是目前正在研究的新治疗方法。非药物治疗（包括针灸和局部应用肉毒素）有可能减轻盆腔痛中的肌肉骨骼疼痛。饮食的改变可能通过抗炎作用和改善肠道微生态来缓解症状。研究同时发生的疼痛和心理健康状况有可能帮助我们研发出更精准的个体化治疗方案。新的治疗方法的有效性和安全性必须通过用高质量证据的临床试验来进行验证。（参考文献略） 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2021,37(3):296-301 DOI：10.19538/j.fk2021030108 【引用本文】袁增，王立杰.子宫内膜异位症临床诊断和早期治疗相关问题［J］.中国实用妇科与产科杂志，2021,37(3):296-301.

中国实用妇科与产科杂志?2019-07-06 作者：叶明珠，薛敏，中南大学湘雅三医院妇产科 子宫腺肌病（adenomyosis，AM）最早由病理学家von Rokitansky在1860年进行了报道，随后在1925年Frankl将其定义为“子宫内子宫内膜异位症”。子宫腺肌病的发生是由于子宫内膜的腺体及间质组织深入生长于子宫的肌层中，从而导致子宫肌层增生及肥大，并出现一系列症状，如疼痛（包括痛经、慢性盆腔疼痛及性交痛等）、月经过多及不孕等，严重影响女性的身心健康。因此，在过去的100余年间，关于子宫腺肌病的相关报道层出不穷，其中不乏对子宫腺肌病治疗方法的研究。已证实药物及手术治疗是其有效的治疗方法，且已成为临床常用的传统治疗方法。但由于子宫腺肌病为慢性雌激素依赖性疾病，通常病灶与正常子宫肌层常界限欠清甚至弥漫性分布，导致保留子宫的传统治疗方法常疗效有限且复发率极高。因此，子宫腺肌病已成为妇科良性病变子宫切除的重要原因之一。为此，探索更微创、更高效、保留子宫的子宫腺肌病治疗方法一直是妇科研究的重要方向。近年来，随着介入技术的不断发展，许多介入相关的微无创方法不断应用于子宫腺肌病的治疗中，并取得了较好的疗效，为子宫腺肌病的保守治疗提出了新的思路及理念。其中，高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）是相关研究的热点，现对HIFU在子宫腺肌病治疗中的应用综述如下。 1?高强度聚焦超声 HIFU是一种将医学与现代工程技术相结合而发展出的新兴的局部无创治疗方法。HIFU技术最早由美国Fry兄弟于20世纪50年代提出，他们报道了产生HIFU的装置，并报道了采用这一设备成功在实验动物中枢神经系统的特定部位形成破坏灶同时对周围正常组织没有产生影响。此后由于技术水平的局限，HIFU治疗一直发展缓慢，直到20世纪90年代随着影像学及计算机系统的发展，1997年我国重庆医科大学率先将其应用于临床。 HIFU是利用超声的特性及生物学效应对病变进行消融治疗。超声波具有良好的方向性、可穿透性及组织吸声等特性，而HIFU正是利用超声的这些特性，将超声发射器发射的低声强超声波的能量精准的聚焦于体内病灶处，从而达到既破坏病灶又不损伤周围正常组织的目的。而HIFU对病灶组织破坏作用产生的原理则与超声波的一系列生物学效应有关。其中最重要的是热效应，HIFU能够瞬时使聚焦部位病变组织升温至60℃以上，从而使组织发生不可逆性凝固性坏死。此外，当超声能量集中于组织内的微气泡时，能够使微气泡崩解，从而瞬间产生高温、高压等生物学效应即空化效应，同样在HIFU治疗中起到重要作用。此外，超声的机械效应、弥散效应等也起到一定的作用，甚至有研究证实HIFU能够提高治疗局部的特异性及非特异性免疫能力，从而通过免疫反应杀伤病变细胞。 通常情况下，为了增强HIFU焦点处的能量，更好的控制焦点的位置，聚焦超声的焦点是极小的。而临床上治疗体积较大的病灶时，常在诊断超声或磁共振（MRI）等影像学设备的引导下，在计算机的控制下使HIFU的焦点能够自由的从“点”到“线”、到“面”、最后到“体”进行移动，对病灶整体进行扫描，使病灶整体发生凝固性坏死，后逐渐被机体所吸收，从而起到治疗病灶的作用。 目前，HIFU已较广泛的应用于多学科的多种良恶性疾病的治疗，如乳腺肿瘤、肝脏肿瘤、肾脏肿瘤等。在妇科方面也可用于子宫肌瘤、子宫腺肌病、胎盘植入、剖宫产切口部位妊娠等多种疾病。 2?HIFU在子宫腺肌病中的应用 2.1???HIFU治疗子宫腺肌病的疗效???随着HIFU在妇科疾病中应用的不断发展，结合子宫腺肌病的临床特点，经过大量的探索研究，HIFU现已在子宫腺肌病的治疗中应用的较为广泛。应用初期，2003年杨竹等对7例因子宫腺肌病行子宫全切术患者，开腹后直视下对病变进行HIFU治疗，切除子宫后取标本进行病理检查，发现HIFU使照射部位病灶发生凝固性坏死，对在体人腺肌瘤的平滑肌细胞、腺体细胞和间质细胞均具有杀灭作用，为HIFU治疗子宫腺肌病的临床应用提供一定的理论基础。2006年Rabinovici等报道了1例采用MRI引导下HIFU成功治疗子宫腺肌病的病例。 此后，关于HIFU治疗子宫腺肌病的安全性及可行性临床研究不断涌现。Fukunishi等对20例MRI引导下HIFU治疗的子宫腺肌病病例进行了报道，所有20例患者均完成治疗，无严重并发症发生，且在随后6个月的随访中，患者平均子宫体积缩小约12.7%，同时症状严重程度评分也显著改善。Fan等则报道了10例经MRI引导下行HIFU治疗的10例有症状的子宫腺肌病患者情况，在治疗后即刻子宫腺肌病病灶内出现明显的无灌注区，在随后12个月的随访中，患者症状评分显著降低，且所有10例患者治疗中及治疗后均无严重并发症发生。这些结果初步证实了HIFU治疗子宫腺肌病的安全性及有效性。 随着HIFU在子宫腺肌病治疗中应用的不断普及，越来越多大样本的临床研究更进一步证实其具有良好的疗效。我们前期对我中心行HIFU治疗的40例子宫腺肌病患者进行了回顾性分析，结果显示治疗后3个月，患者症状改善率为75%，子宫缩小患者比例为88.5%，且治疗疗效与患者病灶弥散程度、病灶血流情况、消融比例及消融后灰度变化情况有关。Zhang等分析了202例超声引导下HIFU治疗子宫腺肌病患者的疗效，发现所有患者均只行1次治疗，且治疗后患者的月经过多及痛经症状的严重程度评分均显著下降。此外还有相关的长期疗效研究。Shui等对350例超声引导下HIFU治疗的子宫腺肌病患者的疗效进行了最长达2年的随访，结果显示所有患者均成功进行HIFU治疗，350例患者中有224例患者完成了治疗后2年的随访，其中具有痛经症状的203例患者中，在随访3个月、1年及2年时症状缓解率分别为84.7%，84.7%和82.3%；而具有月经量多症状的109例患者中在随访3个月、1年及2年时症状缓解率分别为79.8%，80.7%和78.9%。Liu等报道了230例超声引导下HIFU治疗的子宫腺肌病患者中定期随访的203例患者的疗效，其平均随访时间为40（18～94）个月，其中有173例患者的痛经症状明显缓解。这些大样本、远期疗效研究更进一步肯定了HIFU治疗子宫腺肌病的作用。 2.2???HIFU治疗子宫腺肌病的适应证及禁忌证???虽然HIFU治疗子宫腺肌病疗效确切，但并非所有的子宫腺肌病患者均适合HIFU治疗。目前，对于HIFU治疗子宫腺肌病的具体适应证及禁忌证尚无明确的统一标准，在此只能对相关文献进行总结。 其中治疗适应证主要包括：（1）超声及MRI检查提示典型的子宫腺肌病表现，且病变处肌壁厚度至少为3cm。（2）具有痛经和（或）经量增多症状。（3）绝经前女性。（4）机载影像学设备定位成功，有足够声通道。（5）患者能够进行正常交流从而保证治疗顺利进行。（6）患者同意进行超声消融治疗。 而其禁忌证则主要包括：（1）盆腔急性感染或慢性盆腔感染急性发作。（2）月经期，妊娠（包括可疑妊娠）及哺乳期等。（3）MRI提示病变不排除恶变者。（4）下腹部多次手术史，瘢痕形成严重者。（5）具有下腹部恶性肿瘤放疗病史导致盆腔组织纤维化严重者。（6）严重的心、脑、肺等重要器官功能障碍，无法耐受治疗或治疗中镇静镇痛者。（7）患者无法耐受保持俯卧位至治疗完成者。 但在临床应用中应认识到，随着相关临床研究的不断进展，HIFU治疗子宫腺肌病的适应证及禁忌证不是一成不变的。如在最初的研究中，由于该治疗方法对患者妊娠影响尚不明确，常要求患者无生育要求，但通过HIFU治疗子宫腺肌病后患者妊娠结局相关研究证实，HIFU治疗对患者妊娠无不良影响，因此，目前有生育要求已不再是HIFU治疗的绝对禁忌证。此外，基本上所有相关研究中纳入的患者均为病变处肌层厚度≥3cm者，但目前也有少数相关研究证实3cm以内患者同样可能取得较好的疗效，但仍待进一步的临床研究证实。 2.3???HIFU治疗子宫腺肌病的并发症???HIFU治疗子宫腺肌病效果良好，同时具有明显的无创优势，但并不代表在其治疗中无并发症发生。通过大量临床实践发现，HIFU在子宫腺肌病治疗中及治疗后可能发生多种不良反应，包括：阴道排液、阴道流血；治疗区域皮肤并发症：如皮肤灼热感或皮肤热损伤等；下腹部疼痛；会阴、骶尾部及下肢感觉异常；尿潴留、血尿等，以及一些较少见的并发症，如肾功能异常、肠管损伤、甚至腹壁疝等。 Feng等对417例HIFU治疗子宫腺肌病患者进行回顾性研究，发现治疗中总并发症发生率为92.3%，但其中最主要的为治疗区域疼痛（80.1%）、骶尾部疼痛（55.6%）及皮肤烧灼疼痛（39.3%）等；而治疗后并发症中，最主要的为下腹部疼痛（86.9%）、阴道排液（32.9%）及骶尾部和臀部疼痛（26.1%），按国际介入放射学协会并发症分级（SIR）标准均为A级或B级，无C级及以上并发症发生。而Chen等对9988例子宫肌瘤及子宫腺肌瘤HIFU治疗患者的安全性分析表明，所有患者中共有1062例患者报告了1305例次不良反应，其中有1228例次属于SIR A级，45例次属于SIR B级，24例次属于SIR C级，其余8例次属于SIR D级。其中较为严重的并发症主要包括3例次急性肾功能不全，2例次肠管损伤及1例次长期腹壁疝。由此可见，虽然HIFU治疗子宫腺肌病相关并发症类型较多且发生率较高，但绝大多数程度轻微，严重并发症发生率极低，因此，HIFU治疗子宫腺肌病仍具有很高的安全性。 2.4???HIFU治疗子宫腺肌病的优势及局限性???随着HIFU治疗子宫腺肌病在临床中应用的不断普及及相关临床研究的不断深入，其治疗优势也不断体现。首先，HIFU是一种有效的“无创”治疗方法。这一“无创”不仅体现了HIFU的不需开刀、无切口、不出血的特性，同时体现了在HIFU治疗子宫腺肌病中，能够在保留子宫的前提下，精准的聚焦于病灶局部，而对周围正常子宫组织，及治疗区域内其他正常组织器官影响较小。且由于HIFU技术的“无创”属性，其治疗更安全、并发症轻微，术后恢复快，多数患者术后第1～2天即可出院。其次，HIFU治疗引起疼痛感较轻，对麻醉要求低，仅需进行清醒下镇静镇痛即可，对于一些难以耐受手术治疗的患者同样可以选择。第三，在子宫腺肌病的治疗过程中，HIFU不仅能够治疗单一病灶，同时可治疗多发病灶。许多子宫腺肌病常合并子宫肌瘤，也可在治疗中一并处理。此外，对于复发性病灶，在排除恶变前提下也可进行再次甚至多次治疗。 但在子宫腺肌病的治疗中，同样应认识到其具有一定的局限性。像所有子宫腺肌病的保留子宫治疗方法一样，单纯HIFU治疗同样面临部分患者效果不佳的问题，临床研究证实HIFU单纯治疗子宫腺肌病的有效率为80%～90%，仍有10%～20%患者症状改善不明显。此外，还存在部分患者治疗后症状复发的问题。Liu等报道，HIFU治疗后症状缓解的173例子宫腺肌病患者中，有45例患者出现了症状复发，复发率为26%，复发时间中位数为12个月。 如何解决该部分效果不佳及复发的问题呢？有研究证实，在子宫腺肌病保守手术后辅助药物治疗能够有效减少和延缓子宫腺肌病症状的复发，此外《子宫内膜异位症诊疗指南》明确指出，在子宫腺肌病保守治疗手术后建议长期药物治疗防止症状复发。因此，近些年来HIFU治疗后长期管理在子宫腺肌病治疗中也得到了较广泛的认同。目前，HIFU治疗子宫腺肌病后常用的长期管理方法以药物治疗为主，主要包括促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）及左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS），且已有相关研究证实HIFU联合药物治疗子宫腺肌病其远期疗效具有明显改善。? Guo等回顾性分析了78例HIFU治疗的子宫腺肌病患者，其中45例患者仅进行HIFU治疗，15例患者HIFU治疗后辅助LNG-IUS治疗，而18例患者则在HIFU治疗后辅助GnRH-a治疗。对3组患者治疗后1、6及12个月随访时，患者痛经评分、月经量评分、子宫大小及病灶大小均较治疗前显著下降。其中治疗后1个月，3组间疗效差异无统计学意义；而在6个月及12个月随访时HIFU联合GnRH-a组及LNG-IUS组的上述指标均较单纯HIFU治疗组改善更显著。此外，我治疗中心回顾性分析了单纯HIFU消融、HIFU联合GnRH-a、 HIFU联合LNG-IUS及HIFU联合GnRH-a+LNG-IUS治疗子宫腺肌病痛经的疗效，发现HIFU联合LNG-IUS和HIFU联合GnRH-a+LNG-IUS治疗子宫腺肌病痛经的远期疗效较单纯HIFU及HIFU联合GnRH-a显著提高，差异具有统计学意义。 至于联合治疗的方法，目前尚无统一意见。我中心的经验是：如患者症状以痛经为主，且子宫增大＜孕2个月大小，短时间内无生育要求者，可于治疗后3个月经干净第1天放置LNG-IUS；对于子宫增大≥孕2个月或月经量增多明显，短时间内无生育要求的子宫腺肌病患者，HIFU治疗后建议给予4～6个月GnRH-a治疗，根据药物治疗后子宫体积恢复情况，酌情在停药前1～2个月放置LNG-IUS；而对于子宫明显增大，有生育要求患者，HIFU治疗后根据子宫大小给予4～6疗程GnRH-a治疗后积极妊娠，必要时可在停药后妊娠前辅助短时间内短效避孕药治疗。 2.5???HIFU治疗子宫腺肌病对患者妊娠的影响???子宫腺肌病好发于育龄期女性，已有研究证实子宫腺肌病对患者生育能力具有严重的负面影响，是引起不孕的重要原因之一。Barrier等研究发现，具有子宫腺肌病的狒狒发生原发不孕的概率显著高于无子宫腺肌病者。此外，相关临床研究表明，合并子宫腺肌病的不孕症患者治疗子宫腺肌病后，妊娠率明显增高。还有研究证实子宫腺肌病影响辅助生殖的移植成功率、妊娠率及活产率。因此，在选择子宫腺肌病治疗方式时，应综合考虑患者病情、妊娠情况及生育要求。 理论上来说，HIFU治疗子宫腺肌病对周围正常子宫肌层、内膜组织及其他盆腔器官尤其是卵巢功能影响小，因此，HIFU可能是治疗具有生育要求子宫腺肌病患者的一种值得探索的方式。Cheung 比较了79例有症状的子宫腺肌病及子宫肌瘤患者行HIFU治疗前及HIFU治疗后6个月抗苗勒管激素（AMH）水平，发现两者无显著性差异，提示HIFU治疗对患者卵巢功能无明显影响。此外，2006年，Rabinovici等报道的1例MRI引导下HIFU消融的子宫腺肌病患者，在治疗后3个月即自然妊娠，整个孕期超声检查均提示胎儿发育正常，且胎盘附着部位正常。患者妊娠至足月经阴道分娩，分娩过程中胎盘娩出困难，行手剥胎盘及宫腔探查术，此外分娩过程中及分娩后未出现严重并发症。周春艳等分析了68例子宫腺肌病有生育要求的患者行HIFU治疗后的妊娠结局，提示其中54例患者成功妊娠，中位妊娠时间为10个月。其中20例发生自然流产，21例已足月分娩，且该21例患者妊娠中及分娩时无子宫破裂发生，新生儿均正常，而其余2例仍在妊娠中。这些都初步说明HIFU治疗子宫腺肌病患者症状的同时，未增加患者妊娠及分娩的并发症。此外，对我中心76例行HIFU治疗后有生育要求的子宫腺肌病患者随访结果同样体现，HIFU未增加子宫破裂等严重产科并发症的发生。而对于治疗后妊娠的间隔时间，也尚无统一要求。上述文献报道的治疗后最早妊娠的病例为治疗后1个月，但目前包括我中心在内的较为一致的意见是：对于一般的子宫腺肌病患者在治疗后至少3个月，经过超声评估病灶及子宫情况无异常后可考虑妊娠。但对于HIFU治疗是否提高子宫腺肌病合并不孕患者的受孕概率，目前尚未见报道。 但我们也要认识到，在HIFU治疗有生育要求的子宫腺肌病患者时需慎重，临床上也见到一些病例，由于病变累及子宫内膜面，导致治疗后子宫内膜损伤，长期阴道流血、排液，反复经宫腔镜下清除消融后坏死组织，内膜面损伤仍难以愈合的情况，影响患者治疗后妊娠。因此，如患者有生育要求，则在治疗前应严格把握指征，做好治疗前影像学评估，治疗过程中应严格控制消融剂量及范围，避免损伤子宫内膜，影响患者治疗后妊娠。 3?展望 21世纪外科发展的方向是“微创”甚至“无创”，作为一种新型治疗方法，HIFU以其良好的临床效果及无创的技术特性，已广泛的应用于多个医学学科，子宫腺肌病是其重要的应用方面之一。如前所述现已有大量研究证实了HIFU治疗子宫腺肌病的安全及有效性，但同时我们也应认识到，相关文献绝大多数均为回顾性分析，且仍有大量临床应用问题亟待解决，尤其是妊娠相关问题，仍有待进一步大样本前瞻性随机对照研究明确。此外，在HIFU治疗子宫腺肌病的众多问题上仍缺乏一致的意见及建议，临床亟待出台相应的共识或指南，规范医疗行为，更好的指导临床治疗。同时，HIFU在子宫腺肌病治疗中的具体机制也尚不明确，且缺乏相关研究，有待进一步的探究，为临床应用提供进一步的理论基础。 来源：叶明珠，薛敏，高强度聚焦超声在子宫腺肌病治疗中的应用[J]，中国实用妇科与产科杂志，2019，5:522-527.

摘 要 1.子宫内膜异位症通常定义为子宫外存在子宫内膜样组织。 2.这个定义并不能涵盖这个疾病的全部内容，因为内异症具有复杂的症状、病理生物学和多系统联合等性质。 3.内异症目前最理想的诊断方法是通过腹腔镜下目视来寻找病灶 4.治疗方法包括手术切除病变和激素药物，往往有副作用，且疗效不稳定。 5.治疗内异症相关症状如慢性盆腔疼痛、痛经、深部性交困难、排尿困难、乏力、疲劳和不孕的花费更多。这些症状往往会对女性的身体、心理、性、社会幸福感以及生育力造成影响。 6.尽管内异症对女性和他们的家庭、经济的影响很大，公众和部分专业人士对这种疾病的认识仍然欠缺。 流 行 病 学 a.流行率 1.内异症影响约10%的育龄期女性，根据2017全球人口数据，受影响者大概有1.9亿 2.由于内异症诊断的金标准为腹腔镜下可视检查，在疾病的早期一般不会进行，所以其真实患病率很难确定 3.在不同人群中，患病率不同。 无症状妇女中为2 - 11%；不孕妇女为5 - 50%；因盆腔疼痛住院的妇女为5 - 21%；有症状的青少年为49%；慢性盆腔疼痛为75%；对药物治疗没有反应的疼痛患者为75% 4.对人口分布、疾病表现和危险因素的了解仅限于确诊病人的数据，未确诊病例的数量和特征尚不清楚 b.临床表现 1.内异症的种类很多 从不同颜色的浅表腹膜病变，到卵巢上的囊肿（巧囊），再到穿透深度超过5毫米的结节（深部子宫内膜异位症，常伴有瘢痕和粘连），还有盆腔外病变。 症状的严重程度或者是否复发与rASRM分期无关 rASRMⅠ期疾病（定义为有限数量的病灶和少量粘连）的妇女可能有严重的疼痛、不孕或两者都有，而IV期子宫内膜异位症（意味着更多的病灶、子宫腺肌瘤或两者兼有，以及广泛的粘连）反而可能是无症状的 盆腔疼痛可能是炎症性的，也可能是神经性的；以中枢神经系统的潜在敏化为特征，即使在子宫内膜异位病灶被切除后也可能导致持续性疼痛 危险因素 虽然子宫内膜异位症的自然病史尚不清楚，但有证据表明暴露和发展存在关键的窗口期2.由于子宫内膜异位症相关的疼痛症状的发作最常在青春期和青年期被报道，因此内异症发生发展往往出现在生命周期的更早阶段3.极可能的危险因素 低体重出生儿、小于胎龄儿、苗勒氏管异常（婴儿）；月经初潮早、低体重指数（青春期）；月经周期短、体重指数低、分娩少（育龄期） 合并症 内异症患者更可能出现其他系统合并症，如纤维肌痛、肠易激综合征、间质性膀胱炎、抑郁焦虑等2.与黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌等一些肿瘤的患病风险增加有关3.内异症患者患类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、过敏、哮喘等免疫系统疾病的风险增加； 发病机制 子宫内膜异位症的发展涉及内分泌、免疫、促炎和促血管生成过程的相互作用。2.关于内异症的起源，有很多假说，最经典的是经血逆流假说，除此之外，还有体腔上皮化生以及淋巴管和血管转移。3.经血逆流是指包含存活的子宫内膜细胞的月经残留物通过输卵管回流进入腹腔，在内异症中十分常见 1.子宫内膜干细胞和祖细胞群存在于在位内膜中，如果在经血逆行中脱落，则可能在子宫内膜异位症的发生发展中起作用。 2.子宫内膜异位症患者的子宫内膜基质细胞显示出粘附能力，且内异症中的局部炎症反应有利于细胞粘附。 3.子宫内膜沉积物的增殖需要雌二醇；病灶的特征是雌激素受体β的增加。 4.体腔上皮化生（腹膜间皮向腺状子宫内膜的转化）已在苗勒氏管缺陷的患者中提出。 5.淋巴管与血管转移：子宫内膜细胞通过淋巴管和血管运输-已被认为是盆外子宫内膜异位症的另一来源。 6.炎症反应 异位内膜细胞和组织通过产生细胞因子、趋化因子和前列腺素引起局部免疫和炎症反应 子宫内膜异位症病灶及其周围复杂的内分泌和促炎微环境促进其增殖和血管化，也会对周围环境造成伤害 7.疼痛 子宫内膜和子宫内膜异位病灶含有能被炎性介质刺激的神经纤维。 与其他慢性疼痛状况一样，内异症疼痛的机制超出了子宫内膜异位病变的范围。 患有内异症的女性也面临着跨器官致敏的高风险（由于神经通路的会聚，相邻的结构产生疼痛感），这可能是许多受影响女性术后疼痛缓解不佳的原因。 遗 传 特 征子宫内膜异位症的遗传学研究主要集中在揭示遗传性（胚系）基因变异和近来基于组织的体细胞（细胞获得性）变异 1.胚系特征 双胞胎研究估计子宫内膜异位症的遗传性（遗传变异引起的疾病风险比例）约为50%； 常见的遗传变异约占内异症风险的26%； 与同时存在的慢性疼痛状况（头痛、背部和关节疼痛）遗传相关性表明，子宫内膜异位症患者疼痛易感性具有遗传基础 2.体细胞特征 子宫内膜异位症与卵巢透明细胞癌或子宫内膜样癌之间具有关联；特别是与卵巢癌相关基因PIK3CA和ARID1A的体细胞突变。 观察到的驱动基因突变的等位基因频率提示，携带这些突变的上皮细胞克隆扩增，通过经血逆流输送； 3.基于遗传变异的风险预测 内异症中基因组学研究的进展远远落后于其他常见疾病。 针对目前的研究情况，需要建立稳健的多基因风险评分，使其具有辨识潜力，可以从高风险人群中找寻具有高度渗透性的单基因突变。 诊 断 子宫内膜异位症仍然难以诊断 目前还没有检测或排除子宫内膜异位症的生物标志物可用 病灶主要位于腹腔，且体积小，这意味着腹腔镜可视化（最好有组织学证实）仍然是诊断该疾病的标准 影像学对于鉴别腹腔镜下肉眼可见的最常见的腹膜浅部病变几乎没有用处 经阴道超声或MRI可以可靠的诊断子宫腺肌症，其灵敏性和特异性均大于90% MRI对深部内异症的灵敏度为94%，特异性仅为79% 只有当症状严重时，手术才是合适的 症状出现和诊断之间的平均延迟是7年。 间隔时间过长，导致疼痛延长、生活质量下降、心理压力和生殖能力受损 治 疗 子宫内膜异位症的治疗（特别是涉及肠、膀胱、输尿管或肾盂外结构和多重疼痛情况的疾病）需要多学科的专业知识。 无论采用何种治疗方法，大约50%的子宫内膜异位症患者在5年内会复发。 目前的治疗手段包括药物治疗、补充治疗、外科手术治疗等。 1.药物治疗 目前的激素治疗对子宫内膜异位症相关疼痛关注于全身或局部的雌激素抑制，抑制组织增殖或炎症，或两者都有。 口服避孕药，被广泛用作治疗痛经或慢性盆腔疼痛的一线用药； 促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂是主要抑制全身雌激素水平的二线治疗； 芳香化酶抑制剂可用于激素治疗无效的内异症女性； 绝经样副作用，如骨质流失等，可以通过添加低剂量雌激素来减轻 内异症相关疼痛的镇痛包括对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药的联合使用。 2.补充治疗 患有慢性盆腔疼痛的妇女除了接受妇科医生的治疗之外，还应接受由疼痛专家、物理治疗师和心理学家组成的多学科团队的护理。 目前的治疗选择范围从药物治疗，包括止痛药、抗焦虑药、抗抑郁剂和膜稳定剂，到盆腔物理治疗和认知行为疗法。3.外科手术治疗 内异症伴激素抵抗相关疼痛的妇女，应考虑手术治疗； 手术可以减少部分女性的疼痛，但不是对所有的女性都有用； 手术的目的是完全破坏或去除子宫内膜异位组织和粘连； 对浅表内异症进行手术治疗以减轻疼痛，目前仍有争论； 子宫切除术是常见的 术后出现疼痛的可能性，术前有疼痛的患者大约是术前无疼痛患者的三倍； 患有内异症的妇女中，60%的心血管疾病风险升高中，大约一半是由于手术导致的高绝经率所造成的 子宫内膜异位症的切除对卵巢卵泡储备有不良影响；如抗苗勒氏激素水平降低和窦卵泡计数减少）。 对于想要保持生育能力的女性来说，手术的潜在益处和负面影响应该权衡。 虽然手术治疗没有其他不孕因素的女性可能会提高自然妊娠率，但手术能否提高辅助生殖技术或体外受精怀孕的可能性尚不清楚 治 疗 前 景 目前子宫内膜异位症的手术和药物治疗方法对于相当大比例的妇女无效。即便有效时，它们也可能导致并发症。 对于想怀孕的女性，激素治疗是禁忌。 非药物治疗，包括针灸等，可以一定程度上改善盆腔疼痛。 饮食的变化可能通过抗炎作用而影响症状，并有助于形成更有利的肠道微生物群 鉴于内异症的高患病率，以及其在整个生命周期对健康和福祉产生的累积影响，还有与之高度相关的经济成本，应该尽早采取行动来提高公众的认识。 分层和个性化的治疗方法，以最大限度地发挥有效的治疗和增强治疗，以及预防措施，需要明确分类的子宫内膜异位症亚表型的临床信息。 迫切需要生物标志物，以及针对内异症的发展、进展和症状持续中各种生理途径的新疗法。

作者：周应芳 2018-01-17 内异症概述 子宫内膜异位症（内异症）是指具有生长能力的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫腔被覆内膜及宫体肌层以外的其他部位。异位内膜可以侵犯全身任何部位，但绝大多数位于盆腔内，其中宫骶韧带、子宫直肠陷凹及卵巢为最常见的被侵犯部位，也可有其他少见部位侵犯，如肝脏、横隔、脐、胸膜腔等 (1)。 在生育年龄妇女中的发生率为 10%，而在不孕妇女中发生率高达 40% (2)。该病组织学上虽然是良性的，但却有增生、浸润、转移及复发等恶性行为，是生育年龄妇女最常见的疾病之一。 内异症的诊疗简介 内异症诊断除了根据病史、妇科检查以外，腹腔镜检查是国际公认的通用手段。对可疑的内异症病灶腹腔镜术中进行病理活检，便于确诊。少数情况下，即使病理未发现异位子宫内膜的证据，但如临床表现和术中所见符合内异症特征，也可诊断。内异症的治疗有期待疗法、药物治疗和手术治疗等多种手段。迄今，除了根治性手术外，尚无一种理想的根治性方法，无论药物治疗亦或保守性手术均有相当高的复发率。 内异症患者的手术指征包括：卵巢子宫内膜异位囊肿直径 ≥ 4 cm；盆腔疼痛伴者查体盆腔可触及明显触痛性结节；严重痛经药物治疗无效；合并不孕。手术方式包括保留生育功能手术、保留卵巢功能手术、根治性手术，后两者常用于年龄>45 岁，无生育要求的患者。由于患者多处于生育年龄，所以保留生育功能手术常常是首选的手术方式。 对于重度内异症和深部浸润型内异症（Deeply Infiltrating Endometriosis，DIE）患者，由于病变范围广泛，盆腔粘连严重，手术难度高，保留生育功能的手术又面临着术后相当高的复发率，所以术前术后常辅以药物治疗来降低手术的难度和减少术后的复发。 GnRHa 在内异症围手术期应用的作用机理和地位 促性腺激素释放激素（Gonadotropin releasing hormone，GnRH）是下丘脑-垂体-性腺轴的重要信息分子。天然的 GnRH 是下丘脑弓状核合成的十个氨基酸组成的肽类激素，通过垂体门脉系统以脉冲的形式分泌，刺激垂体黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone，FSH）的合成与分泌，从而促进卵巢分泌性激素，进而对女性生殖器、乳腺、肾上腺皮质、甲状腺和骨骼生长发挥作用。天然 GnRH 半衰期较短，通过改变 GnRH 第 6 和第 10 位氨基酸得到的 GnRH 类似物或激动剂（gonadotropin releasinghormone analogues，GnRHa），其生物效应约是天然 GnRH 的 100 倍 (3)。 GnRHa 的作用主要为 4 个方面 (4)：（1）抑制卵巢性激素分泌，治疗激素依赖性疾病， 如内异症、子宫肌瘤、前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌等；（2）抑制促性腺激素分泌，使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态，治疗性早熟；（3）控制促性腺激素分泌，控制并促进卵泡发育，治疗无排卵、多囊卵巢综合征，用于辅助生育技术；（4）局部作用于有 GnRHa 受体的组织，应用于卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤等。 GnRHa 是治疗内异症最有效的药物，还可以通过显著减少炎症反应、减少血管生成、诱导细胞凋亡和直接抗增殖作用而对异位病灶有直接作用 (5,6)。 GnRHa 在内异症患者的术前应用 对于肠管、膀胱、输尿管或阴道等处的深部浸润型内异症手术前，考虑应用长效 GnRHa 3 个月，有利于降低手术的难度，减少损伤和术后严重并发症的发生 (7)。另外如果患者合并子宫腺肌病，子宫增大明显，合并重度贫血，术前亦可考虑用长效 GnRHa 3 个月，缩小子宫，提升血色素，减少手术风险及术后并发症。 GnRHa 在内异症患者的术后应用 内异症无论用药物治疗或是保守性手术治疗，都面临着一个相当高的复发率的问题。所谓的内异症复发是指经手术和规范的药物治疗，病灶缩小或消失以及症状缓解后，再次出现临床症状且恢复至治疗前水平或加重，或者出现新的内异症病灶 (8)。有文献报道手术后不接受激素治疗的内异症患者，3 年内的复发率大约是 23%，而 5 年内为 50%，5 年以后就不再有新的复发发生 (9)。 内异症复发的高危因素包括年轻（有文献报道 32 岁是年龄的截断值 (9)）、既往有内异症药物或手术治疗史、双侧卵巢子宫内膜样囊肿、深部浸润型内异症、合并子宫腺肌病、保守性手术、术后未用药物巩固治疗、术后应用促排卵治疗等。而为了预防内异症保守性手术后复发，除了手术要彻底剥净子宫内膜异位囊肿、彻底切除 DIE 病灶，有生育要求的患者应鼓励尽早妊娠。有生育要求的重度内异症患者术后可以直接接受体外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization-Embryo Transfer，IVF-ET），在 IVF-ET 治疗前给予长效 GnRHa 3～6 个月能显著提高内异症患者 IVF-ET 的妊娠率 (10)。对于暂时没有生育要求的妇女，术后应进行长期药物治疗减少复发。 目前各国的指南对于内异症复发提出了药物治疗策略。2005 年 ESHRE 提出 Ib 级证据证明与安慰剂和期待治疗相比，术后使用 GnRHa 6 个月能减少疾病相关疼痛并术后 1 年～2 年的复发率 (11)。2010 年 ACOG 提出术后如果病灶残留，疼痛未缓解，或者为了延长术后疼痛复发时间，建议术后给予药物治疗。GnRHa 药物可以延长术后疼痛复发的时间 (12)。FDA 批准 12 个月 GnRHa 治疗，对于疗效好的患者可以联合反向添加进行长期使用。2015 年中国子宫内膜异位症的诊治指南提出，术后药物治疗及长期管理可有效减少疼痛和卵巢子宫内膜异位囊肿的复发。DIE 手术后症状复发率更高，因此术后应辅以药物长期治疗。2015 年复方避孕药临床应用共识中国专家组提出，子宫内膜异位囊肿或 DIE 手术后使用复方口服避孕药（combined oral contraceptives, COC）或 GnRHa 3～6 个月后继续使用 COC，可预防术后疼痛和子宫内膜异位囊肿的复发 (13)。 内异症术后 GnRHa 维持治疗的用法和疗程 GnRHa 一般术后每 28 天一次，共用 3～6 个月。有文献报道 GnRHa 在内异症保守手术后应用 6 个月比 3 个月更有效地预防复发 (14)。关于慢性盆腔痛的一项前瞻性、随机、对照研究比较了术后用曼月乐（含孕激素宫内节育器）和 6 个月 GnRHa 治疗的效果，随访 12 个月，结果显示 GnRHa 的疗效更显著 (15)；不过， 术后应用 GnRHa 6 个周期后序贯曼月乐能更有效地降低疼痛 (16)。另外术后 GnRHa 治疗 3～6 个月后再序贯周期性口服避孕药也被证实对于术后没有近期生育计划的育龄期妇女可有效降低子宫内膜异位囊肿的复发 (17)。术后应用 GnRHa 4～6 个月后序贯地诺孕素 12 个月能有效地减少盆腔痛，并减少不规则的阴道出血 (18)。 反向添加有助于 GnRHa 长期使用 有学者尝试内异症术后更长时间应用 GnRHa 以期更好地预防内异症复发。但长期应用由于药物作用产生的低雌激素状态（血清雌激素水平常低于 110pmol/L）导致围绝经期症状及骨质丢失。在最初应用 GnRHa 的 6 个月，大约有 6% 的骨质丢失，而这种丢失在治疗停止后 2 年能基本完全恢复 (19)。如果单独应用 GnRHa 超过 6 个月可能会导致不可逆的病理性骨质丢失 (20)。所以提出了反添加联合治疗以减少使用 GnRHa 后的副作用。 根据内异症治疗所需要的「雌激素窗口」学说，用药后患者血清雌激素水平以 110～180pmol/L 较为理想，故现在多主张从用药第 2～3 个月开始，补充小剂量雌激素和孕激素，即所谓「反向添加疗法」。可以每天服用半片或 1 片 7-甲基异炔诺酮。也可以从第一次 GnRHa 治疗开始同时应用微粒化的雌二醇和炔诺酮，对于有严重盆腔痛的患者可延长 GnRHa 治疗长达 10 年，随访中患者未发生盆腔痛的复发，并且骨密度得到稳定维持，也无主要健康风险事件发生 (23)。此外，也有自第一次 GnRHa 治疗时开始服用黑升麻进行所谓「联合调解」治疗的，可以减少患者的围绝经期症状 (21,22)。 如何最优化及最大化实现 GnRHa 在内异症围手术期的有效应用，是内异症治疗中的关键。内异症术后 GnRHa 使用 6 个月的效果大于 3 个月，配合「反向添加治疗」GnRHa 可以较安全地延长用药到 3～5 年甚至更长时间。