上海市公共卫生临床中心感染与免疫科科普号

目前， 全球感染乙型病毒性肝炎（HBV）的病人数量已经超过3亿， 每年约有百万人死于病毒性肝炎。在我国， 慢性乙肝病毒携带者达到了1.3亿人左右， 慢性乙肝患者有3000万人。 日常生活中，我们常发现一些乙肝表面抗原阴性而抗-HBc 阳性者，研究发现， 在世界上不同地区一般人群中， 单项抗-HBc 阳性者的检出率为5%～20.0%不等， 检出率的差别可能与不同国家、地区乙肝感染率高低及检测方法有关。那么单项抗-HBc阳性说明什么呢？ 第一：慢性乙肝感染：有一部分单项抗-HBc阳性者，特别是抗-HBc高水平阳性者，其体内仍有乙肝病毒复制，但因乙肝病毒复制水平低，不易用常规方法检出。但用敏感的乙肝病毒核酸扩增法检测，可发现他们乙肝病毒DNA阳性。因此，当机体抵抗力或免疫功能下降时，乙肝病毒复制迅速的增强，他们可以演变成典型的乙肝。国内外均有报告，一些非肝炎病人因输入单项抗-HBc阳性供血员的血液而发生输血后乙肝，或因移植抗-HBC阳性者提供的器官等而发生乙肝病毒再感染。因此对于接受输血的患者来说， 输注这种血液将会有很高的感染乙肝的风险。 第二： 单项抗-HBc阳性也可能是“窗口期” 急性乙肝感染：HBsAg（乙肝表面抗原） 已经消失而抗-HBc 存在。 第三：过去的乙肝感染：是感染乙肝后处于感染恢复期的一种表现，其原因可能是:HBV 在体内存在，复制表达的HBeAg（乙肝e抗原）在常规检测极限之下。因此部分人认为，单项抗-HBc阳性是低水平的乙肝病毒携带者，血液中检测不到HBs－Ag，这是一种隐匿感染所致。第四：其他原因。 总之，抗体感染HBV后出现单项抗-HBc抗体阳性时，要经常注意自己的肝功能情况，定期检测和随访，在专业医生的指导下制定适合自已的健康保肝的方案，抗-HBc者自己也应劳逸结合，注意营养，适当锻炼，增强体质，防止低水平的乙肝病毒有可能再活动起来，演变成为典型的乙型肝炎。

HBV基因型（A-H）分布A型 北欧、西欧、美国B型 东南亚C型 远东D型 地中海区、中东、印度E型 南美、中美、印度G型 美国、法国H型 墨西哥、南美我国 北方以C型为主，南方以B型为主为什么要检测HBV基因型?自发HBeAg血清学转换：B型多于C型，B型比C型进展较慢，较少发生肝肿瘤。肝病活动及肝硬化： C型多于B型，常见混合型（B+C型）对IFN应答： A、B型优于C和D型肝硬化和肝肿瘤 C型较高风险肝衰竭：F型肝衰竭风险少。

HIV感染者结核病的诊断需要结合临床表现、辅助检查以及影像学检查结果来进行综合判断，尤其要注意发生于HIV感染者的结核病在临床表现以及诊断方面有其自身特点，不能将一般结核病的诊断方法简单地套用于艾滋病合并结核病的诊断中，在进行诊断时应注意患者的免疫功能状态，因为免疫缺陷程度对患者的临床表现以及诊断方法的敏感性与特异性等方面均存在一定影响。HIV患者结核病的诊断方面主要推荐意见如下：1）所有新确诊的HIV感染者均应常规筛查结核病，常规的筛查项目包括痰涂片和培养以及胸部X线或CT。2）对于有相关临床表现的患者，针对可能的结核病发生部位如中枢神经系统、肺部及腹腔等进行筛查。由于肺结核最为常见，因此，肺结核筛查推荐常规进行，应该包含在任何部位结核病的筛查中。3）胸部X线或CT正常的患者也不能排除肺结核可能，对于疑似患者推荐进行痰涂片和培养。4）对于肺结核的诊断，推荐进行连续三次的痰涂片和培养。HIV感染的疾病晚期或免疫高度抑制以及非空洞性病变时，痰涂片阴性的肺结核较为多见；痰培养的阳性率不受免疫缺陷影响，推荐痰涂片和培养联合进行。推荐标本同时进行固体培养基和液体培养基培养。5）推荐尽可能留取标本进行结核涂片和培养以及组织病理学检查来明确诊断，减少诊断性抗结核治疗。HIV感染者肺外结核病多见，尤其是淋巴结核、结核性胸膜炎、结核性脑膜炎、结核性心包炎、肠道结核等。注意进行操作留取相应标本进行检测。注意留取粪便、尿液以及穿刺液的抗酸染色涂片和培养。组织病理学表现与患者的免疫缺陷程度有关，免疫功能相对完好的患者，其结核病灶中可形成典型的肉芽肿病变，随着免疫缺陷的加重，病灶中肉芽肿病变常缺乏。6）推荐肺结核疑似患者至少进行一次痰标本MTB核酸检测。其他标本如支气管肺泡灌洗液（BALF）、胸水和脑脊液等建议同时进行MTB核酸检测，但其敏感性有待进一步评价。7）对于诊断困难尤其是肺外结核病的诊断，推荐进行T-SPOT检测以协助诊断，但T-SPOT检测不能用于区分潜伏结核病和活动性结核病，检测结果为阴性也不能完全排除结核病的可能。8）推荐进行分枝杆菌菌型鉴定，最好能鉴定至具体的菌种，如无法进行具体的菌型鉴定，则至少区分MTB和非结核分枝杆菌（NTM）以指导治疗。9）对于临床高度怀疑结核病的患者，在系统检查后仍无法明确诊断的，可考虑进行诊断性治疗，但需严格掌握指征并客观评估。

药物相互作用是指人体同时或在短时间内先后服用两种或以上药物后所产生的药物复合效应，通常所说的药物相互作用是指有害的复合效应，包括药物疗效减低或药物毒副作用增加。从药物代谢的角度来讲，药物相互作用贯穿于药物吸收、分布、代谢和排泄这四个环节之中。艾滋病患者由于需要持续服用抗HIV治疗用药，且由于合并免疫缺陷而往往存在机会性感染，因而在治疗过程中，发生药物相互作用的风险极大。下面将从以下四个环节分别介绍：上海市公共卫生临床中心感染与免疫科孙建军（1）吸收药物口服吸收程度会受以下几个方面的影响：①质子泵抑制剂、H2受体拮抗药、抗酸药等胃酸抑酸剂会影响胃部环境，减低胃酸分泌，进而减少抗HIV药物的吸收；②部分胃药，如抗酸药/矿物质补充剂/含铁制品中的多价阳离子（Al3+、Ca2+、Mg2+）会绑定到整合酶抑制剂上，从而降低该类药物的吸收；③诱导或抑制肠道中的消化酶或外流性转运体P-糖蛋白的药物可能促进或降低其他药物的吸收。（2）分布通常通过影响药物转运体的作用而影响肝脏中药物的分布；（3）代谢 此环节发生药物相互作用的风险最高，约占药代动力学相互作用的40%。主要通过影响肝脏P450酶而影响所用药物的代谢。艾滋病群体中存在众多合并结核病的患者，全球每年约有25%的艾滋病感染者最终死于结核。而作为肝脏P450酶诱导剂的利福霉素是抗结核治疗的关键药物，因而在艾滋病合并结核的患者中，需要注意利福霉素与多种抗HIV治疗用药的相互作用。对于艾滋病患者合并结核以及隐球菌或曲霉菌、马尔尼菲篮状菌病等真菌感染时，患者不仅存在艾滋病用药与结核用药的相互作用，还存在艾滋病用药与真菌用药，真菌用药与结核用药的相互影响的局面。因此，临床用药必将进一步加剧药物代谢相互作用的风险。对于艾滋病合并结核病患者，目前推荐的方案是含有利福平的抗结核用药方案与依非韦伦为基础的方案合用。若患者不能耐受依非韦伦和奈韦拉平，可应用利福布汀的抗结核方案联合含有利托那韦激动剂之蛋白酶抑制剂（如克力芝）的ART组合。上述药物联合应用时，建议利福布汀每日150mg 口服以联用含有蛋白酶抑制剂的ART方案（需要密切监测利福布汀的不良反应）。利福霉素类抗结核药物与抗HIV治疗用药具体的相互影响及剂量调整见附表（限于篇幅，其余用药相互作用之未尽事宜请参阅《艾滋病及其相关疾病临床路径》）。（4）排泄通过对肾脏药物转运体的抑制进而影响药物消除。如富马酸替诺福韦酯和双氯芬酸联用后，前者抑制后者肾小管分泌而导致急性肾损伤发生；当拉米夫定与复方磺胺甲恶唑联用时，后者抑制前者在肾小管的分泌，会使拉米夫定的血药浓度增加。为了避免上述情况发生，需要接诊艾滋病患者的临床医生保持用药警觉，充分了解合理用药的信息以及相应药物说明书的内容，必要时参阅有关医药信息查询软件以助提升安全用药水平。附表：利福平/利福布汀与免费抗HIV药物的药物相互作用一览表：参考文献1.刘彦卿，洪燕君，曾苏．代谢性药物-药物相互作用的研究进展[J]．浙江大学学报( 医学版)，2009，38( 2): 215-224. 2.中华医学会感染病学分会艾滋病学组中华医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组HIV合并结核分枝杆菌感染诊治专家共识[J].中华临床感染病杂志,2017, 10(2):81-90.

合并结核病的艾滋病患者接受抗病毒治疗时，由于其免疫系统对炎症反应能力的加强，在最初的几个月内（通常发生于ART后的1～3月），其结核病的症状可能加重。艾滋病合并结核病患者中IRIS发生的比例为7%～36%，尤其发生在基线CD4+T淋巴细胞计数＜100/μl以及在抗结核治疗的前两个月内就开始接受抗病毒治疗的患者中。除了发热外，患者可有胸膜浸润或者新结核病灶的出现，同时纵膈淋巴结或外周淋巴结肿大，皮肤或内脏出现结核脓肿、结核性关节炎或骨髓炎等。即使在ART前已经进行了积极的抗结核治疗，仍无法完全避免TB-IRIS的发生。TB-IRIS的诊断标准：①艾滋病患者接受ART 后, 结核病患者临床症状恶化的一种现象。在患者对ART 产生应答的同时, 伴随着对结核病的过度炎性反应，ART后结核病病情加重及病灶扩大或新出现病灶；②这种临床症状加重与新的机会性感染、HIV相关肿瘤、药物毒副作用、耐药或治疗失败无关；③ART后HIV载量快速下降和（或）CD4+T淋巴细胞计数增加。怀疑存在TB-IRIS时，应由三名以上临床医生同时进行判断，判断结果一致时方可诊断为TB-IRIS。艾滋病患者出现TB-IRIS可使病情加重甚至死亡，在开始抗病毒治疗前先完成结核强化期的治疗可以减少因免疫重建导致的结核病的发生。通过有效的抗结核治疗，大部分结核杆菌在强化期被杀灭，不会在抗病毒治疗后因免疫重建而发病。因此，在治疗艾滋病合并结核病时，原则上应首先治疗结核，待病人显示较好的临床治疗效果并完成强化期治疗后，再开始抗病毒治疗并继续巩固期的抗结核治疗。IRIS通常具有自限性，对于轻度的IRIS可使用非甾体类抗炎药进行治疗，无需调整抗病毒和抗结核治疗方案，对于重度IRIS患者可使用强的松或甲基强的松龙进行治疗，1～2周后将激素逐渐减量直至停用。参考文献（略）

抗结核药物在应用过程中，发生药物相关的不良反应较为常见。以下是一些最为常见的情形：上海市公共卫生临床中心感染与免疫科孙建军1 胃肠道反应的处理胃肠道反应在抗结核药物中最为常见。如果出现胃肠道反应，应予以检测肝功能，注意肝转氨酶及胆红素变化。如果胃肠道反应并非由肝损害所致，则通常无需调整治疗方案，继续观察和支持对症处理。2 肝损害的处理对于HIV感染者在抗结核过程中出现的肝损害，多数是抗结核药物所致，但需注意抗病毒药物也可致肝损害。按照肝脏病理损伤类型不同，国际医学组织理事会（CIOMS）将药物性肝损伤（DILI）分为：（1）肝细胞损伤型：ALT 3 ULN，且R5；（2）胆汁淤积型：ALP 2 ULN，且R2；（3）混合型：ALT3 ULN，ALP2 ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。R＝（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）。在病程中的不同时段计算R值，有助于更准确地判断DILI的临床类型及其演变。药物性肝损伤的基本处理原则是：（1）及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；（2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；（3）根据药物性肝损伤的临床类型选用适当的药物治疗；（4）急性肝衰竭或亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。对于可疑药物停用的时机：出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。对于药物性肝损伤的护肝药物选用：重型患者可选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。临床越早应用效果越好。成人一般用法：50～150 mg/（kgd），总疗程不低于3天。ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型，可选用甘草酸制剂；轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可使用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe）。对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的急性肝衰竭或亚急性肝衰竭以及失代偿性肝硬化，可考虑肝移植。3 皮疹的处理皮疹在抗结核药物中也较为常见。如果皮疹轻微，可继续抗结核并予以抗过敏等对症治疗。如果皮疹严重，所有结核药物均需中止，直到皮疹明显缓解。重新加用抗结核药物时应注意遵循一定的策略：逐一添加，且彼此之间间隔2-3天。首先加用利福平或利福布汀；如果皮疹再发，最近加用的药物应立即停用。如果皮疹因血小板减少所致，利福平或利福布汀应永久性弃用。如果皮疹伴有发热或粘膜受累，所有药物需要立即中止，患者原抗结核方案更换为替代用药组合，具体方案应咨询结核科专家。4 发热的处理在HIV合并结核患者接受数周抗结核治疗后仍有发热时，可能原因在于：药物热、合并其他病原感染以及IRIS。如果能够排除其余病原感染和结核加重之可能，所有抗结核药物应予以中止。一旦发热缓解，关于抗结核药物中止或者重启的选择可遵循皮疹处理的原则。

在1981年6月5日，美国《发病率与病死率周报》上报道了一种极少见的病例：5例既往体质健康的青年男同性恋者被确诊为肺孢子菌肺炎（此前称为卡氏肺囊虫肺炎）。在4周后，《发病率与病死率周报》又报道了另一种平常罕见的卡波西肉瘤在短时间内纽约和旧金山确诊了26例，该群患者也全都是男同性恋者。在1982年9月，美国疾病预防控制中心统一将这类病例命名为获得性免疫缺陷综合征，也就是艾滋病。在那时，由于艾滋病无药可治及病死率极高，对于这种窘境疫情防控部门压力山大。后来经过多方面流行病学调查和宣传，相关科研机构纷纷跟进，涉足艾滋病相关研究。经过孜孜不倦的努力，在1983年分别由Robert Gallo[1]和Luc Montagnier[2]所带领的团队分离出艾滋病病原体，最终在1986年确认艾滋病的病原体是类似于嗜人类T淋巴细胞病毒的一种新型反转录病毒，命名为：人免疫缺陷病毒（HIV）。1981-1987年 无药可救的窘境中找到了齐多夫定 在艾滋病的病原体分离确认后，由于当时的病毒学界对于反转录病毒的有限认识，学界起初对艾滋病疫情的防控策略分歧明显，相当一部分学者认为通过研发疫苗进行疫情防控要比开发临床用药更有前景。毕竟从以往病毒感染性疾病的治疗经验来看，既然无法根除反转录病毒则不如加强抗机会性感染及针对机会性肿瘤进行对症及支持治疗。但也有对此持不同看法的科学家，他们倾向于研发针对病毒复制的药物。在这时，美国国立肿瘤研究所建立了用于评估抗HIV活性的CD4+T淋巴细胞系，此后又有医药公司针对HIV复制中的反转录酶作为靶位进行药物筛选。经过这一系列工作，齐多夫定这一原本合成于1964年，被当做抗肿瘤药物研发的药物也被用于筛选研究。在研究中发现，齐多夫定在体外试验中具有强大的抑制HIV增殖的作用，随后的临床试验中，齐多夫定在增加HIV感染者的CD4+T细胞以及营养状况方面表现突出[3]，同时耐受性和安全性良好。在1985年，宝来威康(BurroughsWellcome)公司开展了齐多夫定的随机双盲对照的临床研究，结果显示齐多夫定可有效延长艾滋病患者的生存期，因而在同年提交了FDA上市申请。最终在1987年3月20日，齐多夫定作为第一个HIV治疗药物问世。齐多夫定的研发给后来的抗HIV治疗用药研究带来了诸多策略和方法学方面的启示，使得更多的抗HIV治疗用药研发得以快速发展。“一个好汉三个帮”，在齐多夫定与HIV单打独斗的窘迫中很快迎来了新的帮手，正是这些药物的出现将HIV治疗推向了新的阶段。1987年-1995年 核苷（酸）类反转录酶抑制剂一枝独秀的时代在1987年齐多夫定上市后，去羟肌苷，扎西他滨，司他夫定以及此后日后成为主流的骨干药物拉米夫定紧随其后。在这一阶段，核苷类药物（NRTIs）是早期抗反转录病毒的唯一可选药物[4]。在开始单用齐多夫定的临床实践中，学者很快发现齐多夫定疗效持续时间短，治疗后不久容易出现治疗失败。与单药治疗相比，初治患者接受二联治疗可延缓疾病进展及延长生命。二联NRTIs方案优于NRTI单药治疗[5]：初治患者接受齐多夫定+去羟肌苷或齐多夫定+扎西他滨与齐多夫定单药相比，前者可延缓疾病进展延长患者生命，但在此阶段，所有两药联用的方案在抑制病毒复制的长期疗效方面仍力有不逮。在艾滋病治疗方面，1995年注定是一个新时代的开端。由于蛋白酶抑制剂沙奎那韦（SQV）的临床应用，美籍华人何大一博士提出鸡尾酒疗法，也就是高效联合抗反转录病毒治疗（Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART）。这一治疗理念是将两种核苷类药物作为骨干，外加一种蛋白酶抑制剂而组成一个高效的抑制病毒方案。这种治疗思路的出现犹如照亮夜空的明灯，将抗HIV治疗效果推向了新的高度，艾滋病这个“超级癌症”将从此转变为可防可治的慢性疾病。何大一博士也因此成为1996年美国《时代周刊》年度风云人物。1996年--至今 核心药物推陈出新的时代理想的抗病毒治疗模式必然是针对HIV生活史的多个环节，如病毒吸附、融合、反转录、整合、蛋白修饰、成熟的各个阶段，通过两种或以上的阻断HIV生活史的抗病毒药物联用，以此来提升病毒抑制的成功率。以今天的眼光来看，典型的高效抗反转录病毒疗法是由两种核苷类反转录酶抑制剂+另一类抗HIV药物。也有学者将核苷类药物称之为“骨干”药物：最早用于HIV抗病毒治疗，由一种或多种NRTIs构成的联合用药方案；而将核苷类药物之外的“另一类药物”称之为“核心”药物：作为抗病毒疗效提升的核心和关键，包括非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI），蛋白酶抑制剂（PI），增强型蛋白酶抑制剂，融合抑制剂，整合酶抑制剂（INSTI）等。（一）1996-2007年 非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂的时代治疗用药的继续不断丰富给这个阶段的抗病毒治疗增加添了新的选择空间。在1996年上市的茚地那韦（IDV）、奈韦拉平（NVP），1998年上市的依非韦伦（EFV）以及2000年的洛匹那韦利托那韦合剂（LPV/r）是其中的优秀代表。在NRTI骨干药物的基础上联用第3种药物，构成HAART（两种NRTI加一个第3种药物与只用两种NRTIs相比，可显著增加病毒抑制率[6-8]）。在2006年的新英格兰杂志上发表的研究结果表明[6]：接受AZT和3TC加IDV的31例患者，90%的患者在24周时达到HIV-RNA<500 copies/mL；接受AZT和3TC而不加蛋白酶抑制剂的30例患者，24周时无一人可以达到HIV-RNA<500拷贝每毫升。接受三种NRTIs组成三药方案的382例患者与接受2或3种NRTIs加EFV的765例患者相比，治疗32周病毒学失败率较高（分别为21%和11%）。三联NRTI组患者出现病毒学治疗失败时间较短[9]。 EFV加TDF/FTC与EFV加AZT/3TC相比48周病毒学应答率较高[10]。相对于非核苷类反转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂作为光芒四射的核心药物迅速发展，作为骨干药物的核苷类药物也在不断进步和发展：1998年的阿巴卡韦（ABC），2001年的替诺福韦（TDF）以及2003年的恩曲他滨（FTC）纷纷加入抗HIV的阵营。与此前使用的 d4T或 AZT相比，使用TDF方案时的脂肪萎缩较少[11]，新的用药和新的治疗组合改善了病毒抑制率，提高了药物耐受性。但在此阶段，骨干及核心药物的局限性也限制了ART方案的进一步发展：病毒载量高于10万拷贝每毫升时治疗失败率依然很高；非核苷类反转录酶抑制剂耐药屏障低，目前初治患者中原发性耐药已达10%左右[12]。HAART骨干及核心药物不良反应影响着治疗效果[13-15]：腹泻、贫血、高脂血症等不良反应与患者生活质量的下降相关；而药物副作用又直接影响到了患者服药的积极性，进而加剧了治疗失败的风险。（二）2007–至今: 整合酶抑制剂的时代2007年拉替拉韦钾（RAL）的批准上市开启了HAART整合酶抑制剂时代。整合酶抑制剂抗病毒活性与其他类别的抗HIV药物相比优势明显。拉替拉韦临床病毒抑制疗效不弱于依非韦伦；拉替拉韦组患者与依非韦伦组患者相比，达到病毒学抑制所需要的时间更短[16]。RAL和EFV均与TDF/FTC合用时，RAL组的长期（240周）病毒抑制率高于EFV组[17]。紧随拉替拉韦钾的是2013年上市的第二代整合酶抑制剂多替拉韦（DTG）。多替拉韦对基线高病毒载量患者病毒抑制疗效显著，以多替拉韦钠为核心药物的抗病毒方案可快速且持久地抑制病毒增殖[18, 19]。此外，DTG方案有利于抗病毒治疗后实现早期免疫重建：一项纳入31项研究共17000例患者的荟萃分析[20]显示，均以NRTI为骨干治疗的第3种药物疗效比较中，DTG组之CD4+T细胞升高幅度显著高于EFV、利匹韦林（RPV）、阿扎那韦/利托那韦（ATV/r）和LPV/r组。基于多替拉韦初治方案，在SINGLE, SPRING2, FLAMINGO和ARIA研究中，共纳入1315例初治患者，最长观察至治疗144周，治疗相关耐药的发生率为零[21-23]。这说明，DTG对骨干药物耐药突变具有保护作用。对于药物相互作用而言，RAL 和DTG不含增效剂，主要通过UGT1A1途径代谢，与艾滋病患者常用之感染治疗药物如利福霉素及三唑类抗真菌药相互作用少，与治疗丙肝病毒的蛋白酶抑制剂及降脂等常用药物相互作用风险减低。临床治疗中首选之核心药物的变迁在上述艾滋病用药发展的同时，全球各主流艾滋病学会，如美国的国际艾滋病学会，美国人口与健康服务部，欧洲艾滋病临床学会以及世界卫生组织均紧紧围绕临床研究观察数据的最新进展，与时俱进地调整着抗HIV治疗最优方案的顺序。目前为止，包含上述四个主流国际指南均推荐将以多替拉韦钠为代表的整合酶抑制剂作为抗HIV治疗的核心用药。我国抗HIV治疗用药有自己的特点和国情，国家免费抗HIV治疗用药覆盖面广，为绝大多数感染者提供了及时有效的救治。目前抗HIV治疗适用人群中，若个人经济条件允许且自愿选择，亦推荐整合酶抑制剂作为首选用药[24]。结语纵观抗HIV治疗30多年的演变，从初期以AZT为代表的核苷类药物单药治疗、双核苷类方案再到包含骨干药物+非核苷类/蛋白酶抑制剂药物为组合的高效抗反转录病毒治疗方案；随着药物研发的进展，演变到如今主流推荐的以整合酶抑制剂为代表的核心药物成为治疗方案的基石，发挥着优化治疗的效果。将来，随着基础研究和药物研发的进展，相关研究成果必定会继续推进着艾滋病抗病毒治疗发展，最终实现HIV感染的功能性治愈甚至根除HIV感染。参考文献[1] Gallo R C, Sarin P S, Gelmann E P, et al. Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS)[J]. Science, 1983,220(4599):865-867.[2] Barre-Sinoussi F, Chermann J C, Rey F, et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS)[J]. Science, 1983,220(4599):868-871.[3] Broder S. Twenty-five years of translational medicine in antiretroviral therapy: promises to keep[J]. Sci Transl Med, 2010,2(39):33p-39p.DOI:10.1126/scitranslmed.3000749.[4] Fischl M A, Richman D D, Grieco M H, et al. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial[J]. N Engl J Med, 1987,317(4):185-191.DOI:10.1056/NEJM198707233170401.[5] Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. Delta Coordinating Committee[J]. Lancet, 1996,348(9023):283-291.[6] Gulick R M, Mellors J W, Havlir D, et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy[J]. N Engl J Med, 1997,337(11):734-739.DOI:10.1056/NEJM199709113371102.[7] Montaner J S, Reiss P, Cooper D, et al. A randomized, double-blind trial comparing combinations of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIV-infected patients: the INCAS Trial. Italy, The Netherlands, Canada and Australia Study[J]. JAMA, 1998,279(12):930-937.[8] Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima K T, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team[J]. N Engl J Med, 1999,341(25):1865-1873.DOI:10.1056/NEJM199912163412501.[9] Gulick R M, Ribaudo H J, Shikuma C M, et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection[J]. N Engl J Med, 2004,350(18):1850-1861.DOI:10.1056/NEJMoa031772.[10] Gallant J E, DeJesus E, Arribas J R, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV[J]. N Engl J Med, 2006,354(3):251-260.DOI:10.1056/NEJMoa051871.[11] Haubrich R H, Riddler S A, DiRienzo A G, et al. Metabolic outcomes in a randomized trial of nucleoside, nonnucleoside and protease inhibitor-sparing regimens for initial HIV treatment[J]. AIDS, 2009,23(9):1109-1118.DOI:10.1097/QAD.0b013e32832b4377.[12] Zhang F, Liu L, Sun M, et al. An analysis of drug resistance among people living with HIV/AIDS in Shanghai, China[J]. PLoS One, 2017,12(2):e165110.DOI:10.1371/journal.pone.0165110.[13] Lennox J L, Landovitz R J, Ribaudo H J, et al. Efficacy and tolerability of 3 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-sparing antiretroviral regimens for treatment-naive volunteers infected with HIV-1: a randomized, controlled equivalence trial[J]. Ann Intern Med, 2014,161(7):461-471.DOI:10.7326/M14-1084.[14] Protopopescu C, Raffi F, Roux P, et al. Factors associated with non-adherence to long-term highly active antiretroviral therapy: a 10 year follow-up analysis with correction for the bias induced by missing data[J]. J Antimicrob Chemother, 2009,64(3):599-606.DOI:10.1093/jac/dkp232.[15] Margolis A M, Heverling H, Pham P A, et al. A review of the toxicity of HIV medications[J]. J Med Toxicol, 2014,10(1):26-39.DOI:10.1007/s13181-013-0325-8.[16] Lennox J L, DeJesus E, Lazzarin A, et al. Safety and efficacy of raltegravir-based versus efavirenz-based combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: a multicentre, double-blind randomised controlled trial[J]. Lancet, 2009,374(9692):796-806.DOI:10.1016/S0140-6736(09)60918-1.[17] Rockstroh J K, DeJesus E, Lennox J L, et al. Durable efficacy and safety of raltegravir versus efavirenz when combined with tenofovir/emtricitabine in treatment-naive HIV-1-infected patients: final 5-year results from STARTMRK[J]. J Acquir Immune Defic Syndr, 2013,63(1):77-85.DOI:10.1097/QAI.0b013e31828ace69.[18] Clotet B, Feinberg J, van Lunzen J, et al. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 48 week results from the randomised open-label phase 3b study[J]. Lancet, 2014,383(9936):2222-2231.DOI:10.1016/S0140-6736(14)60084-2.[19] Walmsley S L, Antela A, Clumeck N, et al. Dolutegravir plus abacavir-lamivudine for the treatment of HIV-1 infection[J]. N Engl J Med, 2013,369(19):1807-1818.DOI:10.1056/NEJMoa1215541.[20] Patel D A, Snedecor S J, Tang W Y, et al. 48-week efficacy and safety of dolutegravir relative to commonly used third agents in treatment-naive HIV-1-infected patients: a systematic review and network meta-analysis[J]. PLoS One, 2014,9(9):e105653.DOI:10.1371/journal.pone.0105653.[21] Walmsley S, Baumgarten A, Berenguer J, et al. Brief Report: Dolutegravir Plus Abacavir/Lamivudine for the Treatment of HIV-1 Infection in Antiretroviral Therapy-Naive Patients: Week 96 and Week 144 Results From the SINGLE Randomized Clinical Trial[J]. J Acquir Immune Defic Syndr, 2015,70(5):515-519.DOI:10.1097/QAI.0000000000000790.[22] Raffi F, Jaeger H, Quiros-Roldan E, et al. Once-daily dolutegravir versus twice-daily raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (SPRING-2 study): 96 week results from a randomised, double-blind, non-inferiority trial[J]. Lancet Infect Dis, 2013,13(11):927-935.DOI:10.1016/S1473-3099(13)70257-3.[23] Molina J M, Clotet B, van Lunzen J, et al. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir for treatment-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 96 week results from a randomised, open-label, phase 3b study[J]. Lancet HIV, 2015,2(4):e127-e136.DOI:10.1016/S2352-3018(15)00027-2.[24] 中华医学会感染病学分会艾滋病学组, 中华医学会热带病和寄生虫学分会艾滋病学组. 中国人类免疫缺陷病毒感染的特殊群体抗病毒治疗专家共识[J]. 中华传染病杂志, 2017,35(1):1-4.DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2017.01.001.

正常的止血功能由血管、血小板和凝血机制三方面共同完成，人体的十多个凝血作用的因子除了一个不在肝内合成，其余的都由肝脏产生，因此，无任什么原因引起肝脏损伤，都会影响到人体的凝血功能，只是严重程度不同而且。乙肝、丙肝病毒性肝炎及其他病毒性感染往往会抑制骨髓造血功能，从而引起参与血液储存的脾脏日积月累的肿胀、变大，引起血小板减少，或白细胞及红细胞的减少。血小板计数是衡量血液止血和凝血功能的一个重要指标，因此有肝损伴随血小板减少的病人会发生各种各样的出血，常见的牙出血、胃出血、皮肤淤青，少见的关节出血、尿道出血、肺出血、脑出血等等。健康成年人血液中血小板计数(platelet count，PLT)为(100～300)×109/L，当其数量减少到60×109/L时，便有出血的可能。肝病伴随血小板减少的病人在平时要怎么做呢？1、要养成吃软食，吃清淡饮食的习惯，以防粗糙、大块的、辛辣的食物损伤食道和胃的血管造成出血。防止便秘，注意营养，增强机体抵抗力。2、严重肝病时尽量避免服用影响血小板功能的药物，如阿司匹林、双嘧达莫、吲哚美辛、化疗药物及一些抗生素如利奈唑胺、万古霉素等。3、巧用食疗调治血小板减少，如大枣汤花生仁（连衣）、花生煲大蒜等。4、定期检查自已的凝血功能与凝血因子状况，对血小板(30～60)×109/L的病人，可有轻度出血或手术后出血症状，日常生活中避免拿举重物，避免过度用力，在医生的指导下，定期检测，定期治疗。对血小板＜30×109/L的病人，会发生较严重的出血或自发性出血的情况，因此更要特别注意休息，通过药物治疗将血小板提升至安全水平，确保患者不因出血危及脏器功能乃至生命，药物治疗无效时，可行外科干预。5、平时保持环境清洁，空气新鲜，阳光充足，勤剪指甲，避免抓伤皮肤。注意保暖，防止受凉，防止交叉感染。