中国科学院大学重庆医院(重庆...科普号

直播时间：2022年01月09日20:03主讲人：蔡志友主任医师重庆市人民医院神经内科

Aβ聚集和Aβ神经炎性斑块既不是神经元丢失和AD临床症状学改变的必然要件，也不是其充分条件。虽然神经病理学显示Aβ与AD的发生和发展有着一定的关联，但是基础和临床证据对于Aβ是AD的原因确实矛盾重重。神经病理变化、神经元和突触丢失和最终痴呆的临床表现都将会在AD中发生，这些事件似乎和Aβ都没有联系。首先，在量上Aβ神经元和突触丢失没有关系；解剖学上Aβ炎症斑块与神经元和突触丢失没有关系；Aβ也不是老化进展的直接结果。其次，针对抑制和清除Aβ的药物试验和免疫治疗也没有有效地阻止AD神经病理损害和改善临床症状。AD的病理学生物学标志，包括Aβ聚集，在痴呆症状还没发生时就早已存在。对于有关Aβ沉积后引发的一系列神经变性性事件目前也是在猜测中，仍需要特殊的证据来证实。20多年来，针对Aβ学说治疗AD已被大规模开展，几十亿美元也花费在针对抑制和清除Aβ治疗上，这些资料也日益证明获得性的Aβ神经毒性不可能是散发性AD的病因。（蔡志友)

在AD发病机制中，Aβ学说是已被公认的最经典的学说。大量研究肯定了Aβ学说处于AD发病机制中的核心地位。主流学说认为Aβ的产生和沉积是AD发病的根源和导火线，也就是说没有Aβ的产生和沉积就不会有AD的发生。近20多年来，有关Aβ学说的研究风起云涌，各大期刊和书籍争先恐后的报道有关Aβ的产生和沉积机理的研究，已经出版了2万多篇关于Aβ和AD关系的文章，可以说是硕果累累。尽管有些学者对于Aβ学说持有质疑意见，但主流资料仍然坚持Aβ学说在AD发病机制中的核心地位。为此，目前大部分有关AD的治疗临床研究实验是围绕Aβ学说展开的。如果说Aβ的产生和沉积是AD发病的最主要病因，那么为什么针对此病因的治疗会屡屡失败呢？所以，在承认Aβ学说在AD发病机制中的核心地位同时，也有几个不容质疑的问题需要回答。Aβ假说的缺陷Aβ假说认为，是Aβ，而非APP的表达变化或其产物引起了AD的病理过程。这是因为Aβ是蛋白斑块的关键组份，而且Aβ可对健康细胞产生神经毒性。更进一步而言，作为Aβ的下游产物，高度磷酸化的tau被认为是介导Aβ的神经毒性的关键介质，这更将Aβ置于AD病理过程链的最上层。由此，各项研究陷入了一个循环，即科学家都是在Aβ导致AD发病的假说基础上去设计实验和解释数据，而非客观公正地去评估其他可能解释和影响因素。不仅如此，即便对APP、PEN1、PEN2基因突变的发现推动了Aβ假说，仍然需要指出，这些突变虽然占据了EOAD病例的绝大多数，但毕竟EOAD在所有AD病例中所占比例不到5%。实际上，散发或自发的迟发型AD（LOAD）才是AD病例的主要部分，用EOAD中APP突变产生可变切割的证据来将Aβ树立为所有AD发病的元凶显然是不合适的。一般而言，针对LOAD的风险基因还不明确，这些基因与APP基因或其切割酶之间也并无遗传相关性。载脂蛋白基因型E4（APOE4）是最著名的与LOAD相关的基因，近年来，另外一种与LOAD相关的风险基因被鉴定出来，即髓样细胞触发性受体2（TREM2），表明在AD的发病中可能存在着过度的固有免疫。上述两种基因的突变是迄今为止与LOAD联系最为密切的风险因素，尽管还存在许多其他与LOAD相关的风险基因，但它们往往被置于Aβ假说的背景下去评估其与Aβ的调节之间的关系，针对这些风险因素的其他方面的解释反倒被忽略了。就Aβ斑块而言，Aβ的沉积并非一定伴随着相关的神经突触的丢失；反过来，即使Aβ不沉积，也会发生突触和神经突起的丢失---尽管在Aβ斑块附近，病理损害似乎更为严重。就Aβ寡聚体而言，尽管许多研究将Aβ寡聚体视为突触变性的始动因素，从而支持Aβ假说，但实验技术上的限制使得这些实验结果无法得到完整的解释，其对人类疾病的相关性也并不十分清楚。比如，在小鼠中注射Aβ产生的病理损害效应能够真实地反映相应地人类疾病的特点吗？类似这些问题显然是研究人员无法回答的。而且，在AD早期，突触基因功能失调的发生可不依赖于APP表达或代谢的改变。人们对家族性EOAD中APP的作用及其切割方式的研究可能并不适于LOAD。因此，可以认为Aβ寡聚体确实发挥某种作用，但不能轻率得出Aβ寡聚体是突触损害的主要原因这种结论。临床症状学与病理学之间的矛盾：Aβ病理发生于认知功能正常的个体已有研究显示Aβ沉积和斑块发生于认知功能正常的个体，大约有40%的非痴呆的老年人可以达到AD的某些神经病理性损害标准。在认知功能正常的患者中，也存在Aβ的沉积与tau的高度磷酸化呈正相关的现象。一项研究指出，只有17%的认知功能正常的患者几乎没有神经退行性变，而神经影像学检查显示，大约有10-30%的认知功能正常的个体其脑内存在淀粉样蛋白斑块。超过85岁的人中有50%患有AD，在百岁老人中这一比例上升到77.5%。这些研究表明，Aβ的沉积主要与年龄有关，其本身并非疾病。这些矛盾使得通过Aβ斑块的沉积来诊断AD显得困难重重，Aβ假说也因此陷入两难的境地。有人认为，认知功能正常但具有高Aβ斑块负荷的个体，实际上是处于AD的前临床阶段，其理由是从轻度认知功能损害向AD逐渐进展的过程与Aβ的沉积是有关系的。然而，近年来发展的在体影像技术证明，一些非痴呆的患者具有与痴呆患者相同的Aβ斑块负荷。有研究认为，神经退行性变可并不依赖于斑块的沉积。特别需要指出的是，尽管唐氏综合征患者具有3条APP基因拷贝，普遍产生较多的Aβ，在8岁时即可出现非原纤维斑块等，但其70岁时也未必一定会出现痴呆。因此，Aβ沉积与其病理后果之间的因果关系并不明确。总而言之，Aβ在脑内沉积与神经病理学损害、认知功能障碍等的关系并不十分密切。据此，有学者认为，Aβ斑块并非是LOAD的致病因素，这也许可以解释为何针对Aβ的疫苗的临床试验并不能改善患者的预后，即使去除Aβ斑块也无济于事。总结与展望就APP复杂的生物学特性而言，一个可靠的结论是，APP的突变必然改变APP的切割产物，进而引起AD。那么，根据这种观点，Aβ表达的变化就仅仅是导致病理学改变的参与者之一，又或者仅是一个副产物，一个用来标记APP的生物学特性发生改变的指示剂。假如这种观点正确的话，那意味着抗Aβ的药物临床试验即使在EOAD中也很有可能面临着失败的风险。同时，对Presenilin (PS) 突变效应的分析并不能得出AD是由Aβ导致的结论。因为PS的突变会导致一大批蛋白的切割受到影响，而其中很多都可以影响突触的功能。有时该基因突变并不影响Aβ的产量，更何况，许多与AD有关的突变或风险因素与Aβ的代谢并无关联。Aβ在神经细胞外沉积为Aβ斑块是AD极为重要的病例损害标志，也是用来诊断AD的关键性标记物。但是，除了Aβ产生过程中涉及的基因突变以及已证实的Aβ诱导突触失能、神经元死亡等方面的证据外，Aβ沉积的数量和位置与AD的临床表现并无密切联系。人们推测，Aβ可能在AD发病的早期起到“扳机”的作用，即Aβ通过起始一系列级联放大的疾病进程来发挥自身的致病效应。一但启动了这种神经退行性变的进程，即使去除了Aβ这种始动因素，病变进程也会继续下去。这或许是能够解释针对Aβ的临床试验效果不佳的重要原因。另外，也许Aβ的一种或几种存在形式可能导致AD发病过程中大量的神经元死亡，只是目前缺乏有效的手段去区分这些致病或非致病的Aβ。显而易见，随着实验技术与诊断方法的进步，人们对AD的发病机理有了更深入的认识；同时，原本合理的Aβ学说则在实践中面临越来越多的挑战；科学家们不断对该学说进行修正，从原本认为淀粉样蛋白斑本身是AD的“罪魁祸首”，到倾向于认为Aβ的各种簇集形式，如Aβ原纤维、Aβ前原纤维或Aβ寡聚体才是发病元凶等等。使用单一的Aβ学说去解释AD的时代虽然结束了，但是人们毕竟通过Aβ学说搭起了一座通向认识AD的桥梁，随着技术手段的升级和AD发病理论的更新，Aβ学说会在不断地自我完善和修正过程中获得发展，从而为人们更加有效、深入地认识、诊断和治疗AD发挥其应有的贡献和作用。

随着影像学技术的大规模的应用和普及，“脑小血管病( Cerebral small vessel diseases, CSVD)”的诊治也渐清晰明了。尤其磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)的大规模临床运用，在“脑小血管病”的诊治上更清晰、更明朗、更精准。在临床上我们可以见到大量的电子计算机断层扫描(Computed Tomography, CT) 和MRI影像学资料报告诊断为“腔隙性脑梗死(Lacunar infarct )”。 总所周知，“腔隙性脑梗死”是临床上最常见、发病率最高的一类“脑小血管病”。追溯“腔隙性脑梗死”的起源，从法国医生Dechambre在1838年用来最早描述病理学上的“腔隙(lacuna)”以来，距今已有177年的历史。直到1965年，Fisher提出了“腔隙假说”或者叫“腔隙综合征”，试图寻求病理形态学与临床、病因和治疗之间的联系。在一定意义上讲，“腔隙性脑梗死”的概念就此而正式形成。1965年之前，“腔隙性脑梗死”仍处在病理学的探究阶段，在临床上是模糊阶段。1965年以后的50年，尤其是MRI技术，“腔隙性脑梗死”的诊断更加明确，且将腔隙性脑梗死作为脑梗死的亚型进入到脑血管疾病的分类[1]，“腔隙性脑梗死”的危害性因此而被更多临床研究所证实。然而，对于“腔隙性脑梗死”的治疗，在学术界意见不一致、不统一，主要集中在诊断明确后该不该去干预。如果从临床症状学上来说，“腔隙性脑梗死”常常没有明显的临床改变，即使在认知功能损害上发生改变，也需要经历很长一段时间，人们也就忽视并且轻视了“腔隙性脑梗死”的防治。如果我们从病因学进行分析，“腔隙性脑梗死”是需要防治而且也是可以防治的。所以，“腔隙性脑梗死”病因学的研究十分重要。因此，我们对“腔隙性脑梗死”发病原因和机制进行了梳理，以期关注“腔隙性脑梗死”的病因机制，关注“腔隙性脑梗死”的防治。腔隙性脑梗死的主要病因 腔隙性脑梗死的主要因素有：年龄、高血压病、糖尿病、心脏病、肥胖、高脂血症、吸烟史、家族史等，多见于中老年人发病[2, 3]。高血压、糖尿病、心脏病、高脂血症、代谢综合征、颈动脉粥样硬化和吸烟史是本病的直接原因，而年龄是腔隙性脑梗死不可干预的危险因素。1.年龄 “腔隙性脑梗死”是长期高血压引起脑深部白质及脑干穿通动脉病变和闭塞，导致缺血性微梗死，缺血、坏死和液化脑组织由吞噬细胞移走形成腔隙。腔隙性脑梗死是以病理诊断而命名的，系新鲜或陈旧性脑深部小梗死的总称。腔隙病灶直径多为2-15mm，多认为15-20mm是腔隙的最大限度。在众多的资料里，对于“腔隙性脑梗死”的定义解释，我们可以看到“高血压”的身影。似乎没有“高血压”就没有“腔隙性脑梗死”。确实大量研究资料证实了“高血压”是“腔隙性脑梗死”的最重要因素之一，但我们认为不是最重要的因素。 越来越多的资料显示“年龄”是“腔隙性脑梗死”发生的独立因素，“年龄”是“腔隙性脑梗死”其他危险因子的基础。随着年龄的增长，腔隙性脑梗死发病率明显增高，无论有没有高血压、糖尿病、心脏病、高脂血症、动脉粥样硬化、吸烟和饮酒等危险因子的存在。首先，年龄与单纯腔隙性脑梗死独立相关，年龄是单纯腔隙性脑梗死的确定危险因素，多项研究显示60岁以后腔隙性脑梗死的风险性大幅增加[4]。其次，通过对多发性腔隙性脑梗死的主要老化危险因素进行分析，包括高血压病、糖尿病、冠心病、高脂血症等，显示年龄超过55岁的多发性腔隙脑梗死患者明显多于小于55岁的[5]。因为，在少年和青年时期几乎没有“腔隙脑梗死”。在中年时期，即使伴有高血压、高血脂、糖尿病、心脏病等危险因子的，“腔隙脑梗死”的发生率也很少。有理由结论：“年龄”是“腔隙性脑梗死”其他危险因子的基础。如果没有老化的进程，即使伴有高血压、高血脂、糖尿病、心脏病等危险因子，“腔隙脑梗死”发生也不多。 年龄是老化的直接因素，年龄也是和“脑萎缩”密切相关。如果说“脑萎缩”是老化的影像学标志物，那么随着年龄增高的“腔隙脑梗死”也是老化的影像学标志物之一[6]。2. 高血压 “腔隙脑梗死”是持续性高血压、小动脉硬化密切相关的脑小血管病。自从腔隙性脑梗死的发现和命名都没有离开过“高血压”。可以说，“高血压”一路伴随着“腔隙脑梗死”的历史岁月，是“腔隙脑梗死”的忠实伴侣。 首先，从病理生理上，“高血压”是小血管疾病发生的直接和重要因子[7]。动脉管壁发生脂质透明变性、纤维蛋白坏死、微动脉粥样瘤等是高血压引发小血管病变的共同病理生理通路[8]，容易导致脑深部白质及脑干穿通动脉病变和闭塞后，导致缺血性微梗死，脑组织缺血、坏死和液化，引起多个大小不同的脑软化灶，后被巨噬细胞吞噬移走而留下不规则的腔隙，结果就是“腔隙脑梗死”的发生，最常累及基底核、脑桥、基底节、放射冠区和大脑白质[9]。 其次，越来越多的临床证据展示了“高血压”与“腔隙性脑梗死”发生率上的直接关系。大量文献提示高血压在腔隙性脑梗死病人中的发生率为45%-90%，且舒张压升高对本病的影响作用更分明。Fisher调查结论腔隙性脑梗死患者90%伴发高血压，小样本分析提示腔隙性脑梗死与脉压、脉压指数及收缩压升高有关[10]，且正相关于血压变异性[11]。 也有学说假设持续性高血压使脑的椎基底动脉拉长，脑干深穿通动脉移位，血管扭曲，更容易发生脑干微梗死。3. 微栓子 微栓子学说已在缺血性脑血管疾病病因机制中广为认可。微栓子不会梗阻直径大的血管，对于微血管就是他们的作用对象。因此，微栓子阻塞微血管是腔隙性脑梗死发生的重要机制之一。微栓子是在血流中通过的除正常血细胞外的其他异常成分，微栓子包括血凝块、血小板聚集颗粒、动脉硬化斑块颗粒、脂肪或空气等。腔隙性脑梗死的微栓子主要有两个途径：①心源性栓子：风湿性心脏病或非风湿性心脏病的附壁栓子脱落；②动脉源性栓子：包括有或无溃疡的动脉粥样硬化、纤维肌肉性血管病、夹层动脉瘤的血栓脱落，尤其是升主动脉、颈动脉中粥样硬化斑脱落形成的栓子。显然，控制微栓子产生的危害性具有防治腔隙性脑梗死的发生。通过多方位评估微栓子形成的风险后，采取积极的干预措施，这在临床上是具有可行性的。4. 糖尿病 流行病学的调查结果表明，糖尿病是卒中的危险因素之一，同时糖尿病也是腔隙性脑梗死的重要危险因子之一。糖尿病是小动脉梗死性病变的直接原因，这一结论已被众多研究阐明。比如糖尿病可通过加速动脉硬化进程，导致远端肢体、肾脏、视网膜、周围神经和脑神经的小动脉梗死性病变。同时，糖尿病也是小动脉梗死性病变的间接原因，因为糖尿病是大动脉粥样硬化管壁斑块形成的直接原因，大动脉粥样硬化管壁斑块脱落后的微栓子，随着血流动力学流到脑内微动脉容易导致脑深部白质及脑干穿通动脉病变和闭塞后，导致缺血性微梗死。通过血流动力学分析研究发现，糖尿病患者血的凝固性和黏度增高、血流相对缓慢、血小板黏附性增强，减少了脑的深穿通支动脉的血流供应，对腔隙性脑梗死的形成起了重要的作用。研究也发现糖尿病与多发性的腔隙性脑梗死有关，而与单发的无关。这也提示糖尿病引发的腔隙性脑梗死是系统性的，原因是糖尿病导致了脑内微血管系统性的损害。5. 高脂血症 像高血压病和糖尿病一样，高脂血症同样被认为是腔隙性脑梗死的发生和发展的重要危险因素，高脂血症也被认为是腔隙性脑梗死近期复发率的高危预测因素[12]。高脂血症或脂蛋白血症的过氧化作用与动脉粥样硬化的成因密切相关。高脂血症时，各种脂蛋白在血液中滞留，其间可能有脂质过氧化并参与内皮细胞的损害，导致动脉斑块的形成。其中，斑块脱落是腔隙性脑梗死形成的重要因素。对“腔隙性脑梗死”防治上的思考 腔隙性脑梗死是我国最常见的一种脑梗死的临床类型，占我国脑梗死的40％-50％，在西方人群中只占15％-28％[13]。腔隙性脑梗死虽然临床上症状表现轻微，但是危害性大。患有腔隙性脑梗死的患者再发卒中的几率远远高于未患有该病者，再发缺血性卒中高达10倍以上。临床资料分析发现：合并多发性腔隙性脑梗死脑出血患者出血量明显大于未合并多发性腔隙性脑梗死的脑出血患者，且多发性腔隙性脑梗死的患者再次脑出血发生率明显高于未合并多发性腔隙性脑梗死的脑出血患者，并且合并多发性腔隙性脑梗死脑出血患者治疗效果较未合并多发性腔隙性脑梗死的脑出血患者差[14]。因此，腔隙性脑梗死的正确诊治在我国特别重要。因为腔隙性脑梗死的发生和发展有因可寻，所以，对其防治也就有据可依了。针对其发生的病因，对其进行防治。 延缓老化进程：年龄是老化的原始体现因素，没有人能够阻止人的日复一日的老化进程，但是可以干预影响老化的因素，比如生活习惯方式、心理状况、生活设施和生活条件等。这些社会因素可以间接影响老化进程，而这些社会因素是可以干预的。也许日子中的点滴是解决该问题的途径，比如饮食、运动、睡眠、心情等。延缓老化进程，就是预防腔隙性脑梗死。 控制危险因素：不言而喻，控制高血压、糖尿病、心脏病、高脂血症、肥胖等脑血管疾病危险因子，对于腔隙性脑梗死的患者将会获益。比如高血压患者应长期药物治疗，使血压控制在合理范围内；糖尿病患者要控制血糖在正常范围；高血脂患者应进行降脂治疗，控制血脂在正常范围内；心脏检查，特别注意心功能变化及心律失常，改善心脏供血，防治冠心病、心律失常等。控制高血压、糖尿病、心脏病、肥胖、吸烟及高脂血症等危险因素，可以显著降低腔隙性脑梗死患者的病死率及致残率。 早发现，早治疗：对于腔隙性脑梗死的防治，贵在早发现。腔隙性脑梗死患者发病起初往往没有明显的临床症状，由于其发病症状的隐匿性，常常被忽略，不被患者和医务人员的重视，没有得到及时的诊治。及早的发现腔隙性脑梗死，对于其防治具有重要意义。随着影像学技术的发展，比如多模CT的运用[15]，腔隙性脑梗死的诊断也会更加清晰明了，这对于腔隙性脑梗死的防治更加有利。对伴有头痛、头昏、眩晕、记忆力力减退、反应迟钝、遗忘、视物不清、面部发麻等症状的中老年患者，应提高警惕，尽早到医院做头颅CT或MRI，以便早发现早治疗。因为早发现，就可以早干预，就会早获益。 目前为止，对于腔隙性脑梗死的治疗仍有争论，更没有一个可行性的指南规范。有的学者认为它是一种轻型脑梗死，不用特殊治疗，大多恢复良好，早期正确诊断可以减少不必要的治疗，避免轻病重治，加重患者的负担[13]。腔隙性脑梗死是更大、更多次卒中的前兆，具有严重的社会的危害性，对其的正确诊治有利于引起医生和患者对二级预防的重视。所以，规范治疗腔隙性脑梗死，仍然期盼大规模的多中心临床研究支持阐明。当下，对于脑血管疾病的防治，临床资料显示中医药副作用小，有可靠的疗效，现已经大规模应用于临床中，也期盼大规模的中医防治临床证据能够回答该问题。

阿尔茨海默病( Alzheimer’s disease, AD ), 又叫老年性痴呆，是一种以进行性痴呆为主要表现的中枢神经系统退行性病变。AD起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。AD也是与年龄相关性的疾病，年龄每增加5岁，AD病人的百分数将上升2倍，目前60岁人群的患病率超过1%，而85岁人群的患病率超过了30%。随着世界老龄化的到来，AD给家庭和社会带来沉重的经济和精神负担，AD所引起的重大社会和经济问题已经引起世界各国和社会各界的高度重视。21世纪，人类必须应对AD带来的巨大挑战，医学界必须揭开AD的发病机制、找到有效的防治办法。雷帕霉素（Rapamycin, RAP）是一种新型的大环内酯类免疫抑制剂，具有高效免疫抑制作用。RAP临床应用主要在两个方面：预防排异反应和冠状动脉支架涂层。近年来大量研究发现RAP不仅对很多疾病具有治疗保护作用，而且其抗衰老和脑保护作用尤为耀眼。在抑制与年龄有关的神经变性过程中，RAP更是璀璨夺目。已有研究显示RAP可用于治疗AD，RAP可以减轻AD小鼠的认知功能损害，RAP能够抑制Ab的产生和聚集，RAP可以降低tau蛋白的过度磷酸化，从而延缓AD的病理发生的过程。尽管大量的动物实验证实RAP是一种安全有效的新型免疫移植剂，RAP具有强有力的脑保护作用，那么它在不久的将来能否成为一种新型治疗AD的新药物？这里我们将总结现有的有关RAP和AD的研究资料，进行展望和讨论。1.RAP改善AD的认知功能障碍AD患者的临床表现，最常见的是缓慢的记忆力减退、语言障碍、视觉空间能力及执行功能障碍，可伴有缓慢渐进的行为变化。已有研究表明RAP改善了AD模型小鼠认知功能障碍。而且也进行了机制上的探索，RAP能够改善认知功能障碍的机制，主要是指延缓衰老进程，抗氧化，抗炎症和抑制了tau蛋白的过度磷酸化和Ab的产生和聚集。众所周知，年龄是AD发病的最大风险因素。研究结果发现，在整个小鼠生命周期中，慢性小剂量RAP干预能够通过抑制mTOR信号通路，提高了小鼠的学习记忆能力。另一项研究报告也进行了机制上的探索，与年龄相匹配的小鼠相比，RAP治疗的18月龄小鼠后，空间学习和记忆能力明显改善，而且减少了炎症因子IL-1b的表达，增强了NMDA信号通路功能。因此，在行为学上和分子机制上均证明RAP可以有效改善年龄和年龄相关性疾病引起的认知功能损伤。氧化应激和神经炎症是在AD的发病机制中的重要因素，既是认知功能障碍发生的直接因素，又是其间接因素，又是Aβ产生和神经元纤维缠结（NFT）形成的元凶。氧化应激和神经炎症互为因果、级联放大，更有助于Aβ生成。现有文献证实RAP表现出神经保护作用就在于它具有抗氧化和抗炎能力。所以，我们有理由相信RAP能够改善认知功能障碍，这与它的抗氧化和抗炎性密切相关。淀粉样斑块和NFT是AD的两大基本病理特征。这两大病理过程也是导致AD进行性认知功能损伤的直接原因。一些研究表明RAP改善学习和记忆障碍，其通过抑制Aβ产生和tau蛋白的过度磷酸化这一途径起到了重要作用。突触数量的减少和突触障碍是AD的早期记忆丧失的基础。AD记忆障碍与海马神经元突触可塑性相关联，并与突触损失的程度有一个正的相关关系。在AD中mTOR通路的失调导致突触可塑性的损失。在神经细胞的生存、突触可塑性和恢复突触功能障碍上，RAP具有良好的效果，从而有利于改善记忆。另外，RAP也能够通过限制Aβ产生和tau蛋白的过度磷酸化，而Aβ产生和tau蛋白的过度磷酸化损害突触的结构和功能，有利于改善记忆。2.RAP抑制Aβ的生成和增强Aβ清除现已研究证实RAP可以增强自噬功能，在神经退行性疾病的过程中，清除脑神经细胞内异常物质的堆积和错误折叠的蛋白，从而发挥脑保护作用。自噬途径主要通过３种系统调节：雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、ATG1相关蛋白和磷酸肌醇-3激酶（PI3-K）。自噬途径主要是细胞对于外界环境营养物质变化的一种适应性调节。在细胞代谢过程中，不断的有错误折叠的蛋白质、有害的代谢产物、或是老化的细胞器如线粒体等产生，自噬途径能将这些有害的物质及时的清除，以保持细胞的正常运行。自噬功能障碍与神经退行性疾病的发病机制密切相关。RAP对于治疗AD的最大意义是：激活自噬的清除Aβ能力，降低脑内Aβ水平低。此外，氧化应激和炎症被公认为是Aβ产生的重要因素，RAP具有抗氧化和抗炎能力，也是其RAP抑制Aβ产生最有可能的机制。RAP对于降低脑内Aβ还涉及到几个重要的信号通路：PI3K/Akt、mTOR、CaMKK/AMPK、胰岛素信号通路等。同时，自噬通过调节APP代谢、β-和γ-分泌酶的表达，调控Aβ的生成。因此，最大的可能性是：RAP能够通过增强自噬功能，进而调节APP代谢和降低β-和γ-分泌酶表达水平，减少Aβ水平和增强Aβ的清除。3. RAP抑制tau蛋白过度磷酸化AD的主要病理过程是微管相关tau蛋白的异常磷酸化。tau蛋白是脑内的一种功能蛋白，健康成人脑内的tau蛋白含２~３个磷酸化位点，是脑内含量最高的微管相关蛋白，大量存在于中枢神经系统内。AD患者脑内tau蛋白磷酸化位点很多，极易发生磷酸化。高度磷酸化状态下的tau蛋白可自动聚集成成对的螺旋丝，后者聚集在受累神经元中形成NFT，成为AD的特征性病理改变之一。mTOR信号通路的激活参与了AD的发病机制，因为mTOR参与了tau蛋白磷酸化和降解。mTOR的过度激活导致发生2型糖尿病和AD脑内大鼠海马组织中的tau蛋白磷酸化的蛋白。mTOR抑制剂RAP调控PI3K/Akt/mTOR信号通路，抑制tau蛋白过度磷酸化。有研究表明mTOR抑制剂RAP抑制tau蛋白的翻译和折叠反应调节蛋白2的表达发挥脑保护作用。最近的研究结果显示RAP在Ser214位点降低了tau蛋白过度磷酸化，并通过调节cAMP蛋白激酶抑制过度磷酸化的tau蛋白的积累。此外，RAP也是一种自噬激动剂，一方面通过调控mTOR信号通路活性，进而调节tau蛋白磷酸化，一方面也增强了自噬功能实现了异常磷酸化tau蛋白的清除。4.雷帕霉素和其他神经退行性疾病大量研究证实RAP作为一种有效的抑制神经变性的发生，如亨廷顿病、帕金森病和AD等。总的来说，RAP在神经退行性过程中的神经保护作用机制在于对积累的错误折叠的蛋白的清除。同时，RAP对神经元的生存和突触可塑性具有强大的保护作用，从而改善认知功能和抗老化效应。RAP的主要的神经保护机制：增强自噬功能，清除异常聚集蛋白，并显着减少脑内异常蛋白质聚集体，如β-淀粉样蛋白，α-突触核蛋白和huntigntin蛋白等。除了诱导自噬，RAP在神经变性过程中，还能够维护蛋白质稳态，通过增加分子伴侣蛋白，维持脑内功能物质的动态平衡，从而抑制神经变性过程的发生。5.讨论和展望RAP通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，从而发挥免疫抑制效应，经常作为免疫抑制剂用于器官移植，以减缓器官移植手术后的免疫排斥反应。近来来对无论在临床运用上，还是在基础实验室研究上，RAP都备受学术界的关注。从RAP的抗增殖特性，在多种癌症治疗中效果明显，有可能被运用于今后的癌症治疗。RAP通过抑制mTORC1取得大部分有益药理作用，包括动物使用中的延长寿限。更令人振奋的是RAP还具有抗衰老和抑制神经变性作用，对于今后寻求神经变性性疾病带来新希望。但是，RAP治疗过程中可出现严重的副作用。与所有免疫抑制剂一样，RAP可能会降低人体的抗癌能力，并使得一些可被自然消灭的癌细胞得以存活并增殖。RAP对mTORC2的活性的干扰可产生类似糖尿病的症状，如糖耐量下降及胰岛素不敏感。此外，RAP在抗衰老和抑制神经变性过程中的确切机制没有完全清楚，所以，RAP在抗衰老和抑制神经变性的运用上仍需进一步的努力。

正常人的寿命平均150岁，或许会更长，为什么人们都达不到呢？就因为人有思想，思与想无时无刻不在干扰人的正常机能代谢，完全无法同等千年乌龟一心一意吃了就回金屋安睡。 每一个百岁老人的思与想一定是具备完整的人格魅力及很高的素养，能有效的摄取平衡人体内环境的各种营养的需求，及调控外环境对人体影响的认知能力，以达到控制自身的心理平衡，最终保持新陈代谢出入在一个长年的稳定状态，所以活过百岁不梦！ 做 100岁老人光荣，做100岁老人能迎得人们的尊敬，更值得人们造访学习100岁老人的品行及为人处事的心态。 千年乌龟靠的是好心态，绝不是丰富的物质，所以穷福与长寿无关，谁穷谁富谁活得最快乐谁才是真正的富有的大福翁！ 快乐就存在每个人的心里，只要存心想快乐的人一定会享受得到自己无比快乐的好心境！无论好事坏事都存在多个方面的正反结果，世上真没有绝对好绝对坏的事，所以任何事情做自己的最好，然后就选最好的一面去想，最好的一面一定是最想要的，最如愿的，最庆幸的，最梦想成真的，只要活在当下付出自己最大的努力，做自己的最好，对得起，只想能使自己最快乐的事，自然而然，人就会活在当下，快乐心情少不了，自娱自乐放心上，做不了千年乌龟，也能出多多的中国百岁人呀！中国的素养一定会随之提高！ 年老的不抱怨，年轻的不气馁，中年的向远看，尊老爱幼，人人珍惜生命，活着只为创造出自己生命的真正价值，活出一个对家人对社会有价值的人，快乐享受自我创造的每一天生命的好日光！