苏州大学附属第一医院肿瘤科科普号

1.正常饮食，维护健康。 合理饮食，不但是普通人群的健康基础，也是肺癌患者维护生命、扶正抗癌的根本保障。中医经典《黄帝内经·素问》记载：“五谷为养，五果为助，五畜为益，五菜为充，气味合而服之，以补精益气。”食物的选择，应遵循因时、因地、因人制宜的原则，选取适合自己的天然食材。 2.发物、复发、转移、忌口 民俗认为，海鲜、猪头肉、公鸡、春笋、韭菜、葱、蒜、酒等食物是“发物”。肿瘤患者更是看见 “发物”，就心惊胆战，生怕吃了这些食物就会导致肿瘤复发、转移。以致于，这也不敢吃、那也不敢吃，惶惶不可终日。 其实，所谓的“发物”现象，在多数情况下就是现代医学所说的超敏反应。如某些食物诱发了皮肤瘙痒、充血性风团、咽痒、喷嚏，甚至哮喘发作。在古汉语中，没有“变应原”这个医学词语，就用“发物”来表达。 癌症的复发和转移，主要与癌细胞的恶性程度和临床分期有关，与日常食物关系不大。肺癌早期发现、早期治疗，治愈率就高，复发转移少。晚期肺癌患者，就是不吃各种民俗认为的“发物”，对预后也没有明显好处，反而营养不全导致免疫力下降、身体虚弱、病情进展。 那么，肺癌患者要不要忌口呢？对于致癌物和促癌物，还是要避免的。首先，要“戒烟”、“限酒”！吸烟是肺癌的最重要高危因素，包括二手烟和空气污染。其次是“限酒”。酒益如毫，酒损如刀！酒精损伤健康，易引发多种危害行为。全社会应提倡禁烟和限酒。再次，应禁忌霉变、腌制、烧烤、油炸等食品，这些食物中含有多种致癌物和有毒物质。可参考世界卫生组织发布的致癌物清单。最后，中医认为“肺为娇脏”，饮食宜清淡且营养丰富，不易太过辛辣厚味。 3.肺癌患者的饮食选择 肺癌患者的饮食，应参考《中国居民膳食指南》的原则。每天足量饮水，喝温开水最好；食物多样，谷类为主；多吃蔬菜、水果和薯类；每天吃奶类、豆类或其制品；吃适量的鱼、禽、蛋和瘦肉。减少烹调油用量，吃清淡少盐、新鲜卫生的食物。食不过量，三餐分配合理。避免有害食物、致癌物和促癌物。若因个体差异，对某些食物易过敏的话，也要相应忌口。中医经验，大米、包菜、萝卜、百合、山药等天然食物对肺脏有益，可适当食用。 总之，应该顺其自然适度调整饮食，保持轻松自在的心情，才能有较好的生活质量。

作者：徐俊荣，宋瑛林奇综合征指的是那些具有错配修复基因(MMR)突变导致易患结直肠癌和其他恶性肿瘤的个体，包括那些已经患有肿瘤和尚未发生肿瘤的人。林奇综合征是最常见的一种遗传性结直肠癌综合征，占结直肠癌的2％一5%。该综合征曾被命名为遗传性非腺瘤性结直肠癌(HNPcc)，以强调其遗传性和有别于家族性腺瘤病。由于HNPCC这个命名强调的是这类患者易患结直肠癌，而忽略了其肠外肿瘤的高发，许多学者和机构认为现在应该废弃HNPcc，再度应用林奇综合征这个命名。本文就林奇综合征的诊治做一综述。l发病机制虽然环境因素在结直肠癌的发病中起到主要的作用，但是仍然有15％一30％的结直肠癌的发病与遗传基因有关。林奇综合征是一种由MMR基因种系突变引起的常染色体显性遗传病，人类MMR基因除了检验和校正复制期间发生在微卫星样重复DNA序列上小的插入和丢失之外，还防止解旋的DNA序列重新结合。MMR基因突变破坏了MMR蛋白的功能，引起重复DNA序列的产生及DNA修复错误，从而导致患者DNA出现微卫星不稳定(microsatellites instability，MSI)。MsI导致癌基因的激活或抑癌基因的失活，从而诱发癌变。林奇综合征患者MMR功能丧失后基因突变率升高，完成突变积累的时间缩短，因此由腺瘤发展至腺癌所需时间较短H1。正常人由腺瘤发展至腺癌需时8—10年，而林奇综合征患者仅需2～3年左右。4种与林奇综合征发生密切相关的MMR基因为MLHl、MsH2、MSH6及PMS2。大多数林奇综合征家族(85％一90％)检测到的是MLHl和MSH2突变，剩余的10％一15％的家族存在MsH6的突变，少数存在PMS2的突变。2临床特征林奇综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，患者的临床特征是发病年龄较早的结直肠肿瘤以及发生其他肿瘤的危险性增加，包括子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、尿道肿瘤、肝胆肿瘤、胰腺癌和小肠癌。这类患者发生结直肠癌的平均年龄为45岁，明显低于正常人群发生结直肠癌的平均年龄(60岁)。林奇综合征患者的结肠癌好发于近端结肠，70％一85％的肿瘤位于结肠脾区附近。这些肿瘤有其特异性的组织病理学特征，比如黏液腺癌、印戒细胞癌、髓样生长的癌、低分化癌、Crohn’s病样的反应以及肿瘤区域过多的淋巴细胞浸润。林奇综合征患者在其一生中很容易发生多处原发肿瘤，54％一6l％的患者会发生第二种原发肿瘤，15％～23％的患者会发生三种或更多的原发肿瘤。如果林奇综合征患者在发现第一处大肠癌时未进行结肠次全切除术或全切术，那么其在10年内发生另一处原发性大肠癌的几率大概为25％一30％。虽然这类患者容易出现多发原位大肠癌，但是其生存率却明显高于其他的结直肠癌患者。子宫内膜癌是女性林奇综合征患者最常见的肠道外肿瘤，有些学者研究发现女性林奇综合征患者发生子宫内膜癌的几率大于或等于其发生结直肠癌的几率一。大量的证据显示林奇综合征患者的亲属在70岁以前患结直肠癌的可能是女性为35％，男性45％。其亲属在70岁以前患其他肿瘤(包括子宫内膜癌、胃癌和脑瘤)的可能是女性为22％，男性34％。3诊断为了筛查可疑为林奇综合征的家族成员进行相关的基因检测，学者们制订了一系列的诊断标准。1991年HNPCC国际合作组(Intemational collaborative Group 0n HNPCc，IcGHNPcC)建立的阿姆斯特丹标准是基于家族史来诊断的，认为符合以下几条可诊断为HNPCc：(1)家族中至少有3例或3例以上的大肠癌病人；(2)其中至少有l例病人为其他两例的一级亲属；(3)家族中至少在连续两代发生大肠癌；(4)家族中至少有l例患者的发病年龄低于50岁；(5)排除家族性息肉病。由于此标准过于严格，且不包括大肠外肿瘤的特征，因而会导致大量病例的漏诊。因此，于1999年进行了修订，称为阿姆斯特丹标准Ⅱ，将与HNPCC相关的肠外肿瘤纳入了诊断标准。针对HNPCC高危患者确定哪些应该进行MMR蛋白的免疫组织化学检测或MsI的检测，尤其是那些不符合阿姆斯特丹标准的患者是否应该进行基因检测的问题，1996年美国国家癌症研究院(National Cancer Institute，NcI)提出了贝斯特标准，2004年又进行了修订。修订的贝斯特标准认为符合以下条件者应该考虑为林奇综合征：(1)50岁以前确诊为结直肠癌患者；(2)发现同时性和异时性的多原发结直肠癌或者是与林奇综合征相关的肿瘤患者，不论发病年龄；(3)在<60岁的结直肠癌患者的癌组织病理检测中观察到MsI—H(micmsatellite instabilityh-high)表型；(4)结直肠癌患者有一个一级亲属诊断出林奇综合征相关肿瘤(其中l例确诊年龄<50岁)；(5)2例或更多的一级亲属或二级亲属确诊有林奇综合征相关肿瘤(不论发病年龄)。阿姆斯特丹标准对于林奇综合征诊断的敏感性较低(28％～45％)，而特异性较高(99％)；而贝斯特标准敏感性较高(73％一9l％)而特异性较低(77％一82％)，这两种标准对于诊断林奇综合征均缺乏可靠性。vasen等分析了六项研究的结果，显示阿姆斯特丹标准检测mmr突变的敏感性为40％，修订的贝斯特标准检测突变的敏感性为90％，这意味着如果单纯使用修订的贝斯特标准来识别林奇综合征，大约有10％的突变基因携带者会被漏诊。因此许多研究机构建议不把家族史作为从结直肠癌患者中筛查林奇综合征的首选方法。因为获得可靠的家族史非常困难，并且以家族史为基础的临床诊断标准总的敏感性和特异性均较低。有学者认为下列几种情况应该考虑诊断林奇综合征：家族史、分子肿瘤特征(存在msi表型)及基因检测的阳性结果。符合阿姆斯持丹标准的阳性家族史并且肿瘤分析显示MsI也足以确诊林奇综合征。目前公认的最准确最可靠的诊断林奇综合征的方法是MMR基因检测的阳性结果，但由于检测费用非常昂贵，因此在进行基因检测前应该进行初步筛查。林奇综合征相关的初步筛查性检测包括MsI检测、免疫组化(IHC)检测以及BRAF基因突变检测。诊断性检测则包括对先证者的特异性MMR基因的DNA测序、MMR基因缺失的多重连接探针扩增(MLPA)。美国疾病控制预防中心(CDC)支持的基因组技术实践与预防应用评价工作组(EWG)评价了上述检测的临床可靠性，结果显示，在MLHl或MSH2突变者中，MsI检测的敏感性为80％一91％，特异性为90％；在MSH6或PMS2突变者中，MSI检测的敏感性和特异性分别为55％一77％和90％；lHC检测的敏感性和特异性分83％和89％。BRAF V600E突变的检测应用于IHC提示MLHl蛋白表达缺失的患者，这种检测与MLHl启动子区域异常甲基化有关，BRAF V600E突变为阳性的患者就应该排除林奇综合征。用免疫组化的方法检测肿瘤组织中MMR蛋白的缺失是一种简单有效的筛查手段。因为这种方法无需提取DNA，直接从肿瘤组织的石蜡标本中就可检测，不仅价格便宜，而且可以迅速地拿到检测结果。IHc的方法检测肿瘤组织中MMR蛋白可以用于作为MSl分析的替代方法作为初步筛查，或者是在MSl检测之后找出缺失的MMR蛋白。用IHC方法作为首选的检测MMR突变的方法．最好是选用大肠肿瘤组织来进行IHC检测，如果无法得到大肠肿瘤组织，也可以应用其他肿瘤组织，比如子宫内膜癌或腺瘤样息肉组织进行检测。以往的研究认为，应用同样的方法，这些组织lHC检测的阳性率较低。但是最近的研究发现，在子宫内膜癌标本上应用IHC方法同时检测4种MMR蛋白对于Msl．H表型的敏感性为9l％，特异性为83％，与应用大肠癌组织进行检测的敏感性和特异性相当。虽然阿姆斯特丹标准不再用于诊断林奇综合征，但是仍被用于诊断另一类可能存在遗传的结直肠癌。Lindor及其他的学者将那些符合阿姆斯特丹标准但肿瘤分析无MMR突变的患者命名为家族性结直肠癌X型，这个命名已得到众多学者的认可。4筛查所有的研究均显示对于林奇综合征患者进行筛查可以早期发现结直肠癌，尤其是那些已知为突变基因携带者但并未发现结直肠腺瘤的林奇综合征患者，筛查就更为重要。最佳的筛查方式为定期的肠镜检查。Stupan等对林奇综合征患者进行的肠镜筛查研究发现，ll％(14／129)的筛查组及27％(13“9)非筛查组患者发生了结直肠癌(P=O．019)，2％(3／129)的筛查组患者因结直肠癌死亡，而12％(6／49)非筛查组患者因结直肠癌死亡，此研究提示肠镜筛查不仅能够减少大肠癌的发生，而且可以显著降低发现有突变基因的林奇综合征患者的大肠癌相关的死亡率。其他的大样本研究也支持此观点¨钆…。根据这类患者大肠癌的发病年龄以及从腺瘤发展成肠癌的时间特点，结肠镜筛查建议开始于20—25岁，每l一2年进行一次。由于MsH6基因突变者发生肿瘤的危险性较低，建议从30岁开始结肠镜筛查。对于女性林奇综合征的患者，进行子宫内膜癌的筛查至关重要。筛查方法包括经阴道超声和子宫内膜活检，应该从30—35岁开始，每I～2年进行一次。林奇综合征患者如果家族中有胃癌史，应该从30—35岁开始，每l一2年进行1次胃镜检查。如果家族中无胃癌史，则无需进行胃镜检查。对于其他肠外肿瘤进行筛查的利弊尚无定论。5治疗林奇综合征的患者一生中患大肠癌的可能性约为60％～80％。而且此类患者多表现为同时性或异时性的大肠癌。有文献报道这类患者10年内40％会发生第二处的原发大肠癌嵋。。因此有些学者建议，对于那些诊断为结肠癌的林奇综合征患者，由结肠次全切除或全结肠切除手术替代传统的局部切除手术。Vasen等建议对于那些有突变基因携带者的林奇综合征患者如果存在反复发作的有高度不典型增生的腺瘤或者是内镜下无法切除的腺瘤也应该进行预防性的次全结肠切除术及空肠直肠吻合术。有学者研究发现，对于发病年龄低于47岁的大肠癌患者进行结肠次全切除术，可以使其生命预期值增加l一2岁。另一些学者则认为仅仅做局部切除手术就可以，只要术后加强结肠镜的筛查也可同样达到预防目的，并且能减轻患者的痛苦。多数学者认为由于女性患者发生妇科恶性肿瘤的可能性较大，如无生育要求或已绝经者，建议同时行子宫及双附件切除。子宫和双侧附件切除可有效地降低其发生子宫内膜癌的危险，但仍未被推荐为标准的治疗方法。对于已发现肿瘤的林奇综合征，除了手术切除肿瘤外，还应该进行化疗。虽然少数研究建议MsI-H的患者对5氟尿嘧啶有耐药性，而对于irinotecan敏感，但目前对这类患者应用何种化疗药效果更好尚无定论。对于林奇综合征的研究国外已进行了多年，但在我国仍处于起步阶段。为何林奇综合征的发生率较高但预后却良好，如何对其进行化学性预防等问题尚未得到解决。重视在大肠癌患者中进行林奇综合征的筛查，对于提高大肠癌的早期诊断率和治愈率具有重要意义。

子宫肉瘤研究的新进展子宫肉瘤是少见的女性生殖系统恶性肿瘤,在女性人群中发病率为1.23～1.70/100 000［1,2］，约占子宫恶性肿瘤的3.0%～5.0%。常见的病理类型有3种:子宫平滑肌肉瘤,占41.0%；子宫恶性中胚叶混合瘤(子宫恶性苗勒管混合瘤),占35.0%；子宫内膜间质肉瘤,占16.0%；其他少见病理类型有:子宫血管肉瘤,子宫横纹肌肉瘤等,占2.6%；未分类者占5.4%［1］。由于子宫肉瘤病例少见,病理类型多样,对治疗的反应不一，因此，对子宫肉瘤的治疗存在较多争议。近年有的学者在子宫肉瘤的治疗方面，尤其是手术范围及化学治疗（化疗）方面作出了一些新的尝试。现将子宫肉瘤的诊断治疗和预后方面的现状及新进展综述如下。一、诊断1.发病原因：子宫肉瘤病因不明。Olah等［2］认为，盆腔放射治疗(放疗)史可能与子宫肉瘤发病有一定关系，以子宫恶性苗勒管混合瘤为著。同时认为，在少育未育人群中，子宫肉瘤发病率高于正常人群。近年来,关于子宫肉瘤癌基因和抑癌基因方面的研究日益受到重视。Akihiko等［3］发现，12例子宫肉瘤标本中6例有mdm-2和p53基因表达异常。这种发现支持了mdm-2基因扩增能使细胞逃离p53基因的抑制而过度生长导致肿瘤发生的假说，但因病例较少,尚有待于进一步研究。2.诊断：子宫肉瘤可发生于任何年龄,多见于绝经前后50岁左右的妇女［4］。早期子宫肉瘤可无明显症状和体征，但病情发展迅速。Olah等［2］报道，318例子宫肉瘤患者中，77.2%在症状发生后的6个月内就诊，9.1%在6～12个月内就诊，13.7%在1年以后就诊。一般认为，如果子宫肌瘤生长迅速,应怀疑有无肉瘤的可能。但William等［5］认为，在因子宫肌瘤生长迅速而手术的患者中,子宫肉瘤的发生率是非常低的(0.3%)。因此，对这类患者术中应注意剖视标本,必要时送冰冻切片以辅助诊断。Piura等［6］总结了36例子宫肉瘤,结果发现，76.0%可通过术前行诊断性刮宫而确诊,但仅限于来源于子宫内膜的内膜间质肉瘤和恶性中胚叶混合瘤，对来源于子宫肌层的平滑肌肉瘤很难通过行诊断性刮宫术确诊。二、治疗由于子宫肉瘤的病理类型较多,每种类型对化疗及放疗敏感性不同,且子宫肉瘤有局部复发和早期发生远处转移的倾向,给临床治疗带来困难,且因病例数较少,故一直无成熟的治疗方案。综合文献,子宫肉瘤的治疗应是以手术治疗为主,辅以放疗、化疗及激素治疗的综合治疗。1.手术治疗：手术治疗是子宫肉瘤的主要治疗方法，同时手术有助于了解肿瘤侵犯范围，病理分期、类型及分化程度，以决定下一步治疗方案。以往手术范围倾向于行全子宫+双侧附件切除术，如子宫颈肉瘤或肉瘤已侵犯子宫颈，则行广泛性全子宫切除术,同时行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术［4］。目前，倾向于扩大手术范围,行全子宫+双侧附件切除术+盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术+大网膜切除术。原因可能为:(1)绝大多数子宫肉瘤对放疗、化疗敏感性较差，故手术时应尽量切净；(2)子宫肉瘤早期即可有淋巴及血行播散,故早期子宫肉瘤的手术也应行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术［7］；(3)大网膜为子宫肉瘤的常见转移部位，白萍等［8］对15例子宫肉瘤行大网膜切除术,发现4例有转移,故认为手术时应同时行大网膜切除术；(4)行淋巴结清扫术有助于明确病变范围,指导术后进一步治疗［9］。因此，子宫肉瘤的手术有向肿瘤细胞减灭术的方向发展的可能,除彻底切除病灶外,更强调准确的手术病理分期对治疗和预后的指导意义。2.放疗：尽管有学者认为，局部放疗和化疗未能改善患者的预后［1,8，10］。但子宫肉瘤易复发、转移,因此，单纯手术显然是不够的。Francis等［9］报道，21.0%的子宫恶性中胚叶混合瘤和14.0%的子宫平滑肌肉瘤的复发部位首先是盆腔，故盆腔的局部放疗可以减少复发率。Hoffman等［11］对54例子宫肉瘤进行了回顾性分析，认为放疗能延长患者的复发时间,尤其是高危因素存在时,如晚期子宫肉瘤,即病理分化程度为II～III级的子宫平滑肌肉瘤和子宫恶性中胚叶混合瘤。Moskovic等［7］对17例术后给予大剂量放疗的子宫肉瘤患者进行研究发现，其复发时间延长、生存率提高。因此认为，术后大剂量的放疗(累积剂量60 Gy)可以延长患者复发时间,建议对子宫肉瘤患者应采取综合的治疗方案。也可以行术中放疗,以减少术后大剂量放疗引起的肠道并发症。子宫内膜间质肉瘤及子宫恶性中胚叶混合瘤对放疗敏感性较子宫平滑肌肉瘤强［4］。3.化疗：大多数子宫肉瘤对化疗敏感性较差,但子宫肉瘤远处转移的特点使化疗成为不可缺少的治疗手段。即使子宫肉瘤的化疗尚处于摸索阶段,多用于晚期及进展期、复手术尽可能切净了病灶,放疗也抑制了局部复发,但子宫肉瘤的亚临床转移及盆腔外扩散只有依赖全身化疗。目前，对发期的肿瘤。已用于临床的化疗方案及其疗效［12-20］，见表1。（1）早期子宫肉瘤的化疗：目前有的学者认为，早期(I～II期)子宫肉瘤应进行化疗,原因可能是早期子宫肉瘤患者手术时已有相当比例存在亚临床转移,术后系统的化疗可提高生存率［14］。但化疗效果的报道各不相同。也有的学者认为，对早期肉瘤的化疗并没有改善患者的长期生存率［18］。故对早期肉瘤是否需化疗有待进一步探讨。（2）晚期及进展期的子宫肉瘤的化疗：70年代，Edward等［17］用VAC(VCR、放射菌素D、CTX）方案对晚期及进展期的子宫肉瘤进行化疗,取得一定疗效。目前,对于晚期子宫恶性中胚叶混合瘤多采用以DDP为主的联合化疗,如PAD(DDP、ADM、DTIC）方案［20］。也有报道用IFO单药化疗配合使用美司那治疗晚期及进展期的子宫肉瘤,取得了一定疗效［15，19］。最近,美国妇科肿瘤协作组（GOG)使用HED(羟基脲、DTIC、VP16)及IA（IFO、美司那、柔红霉素）方案对子宫平滑肌肉瘤进行了前瞻性临床研究,以期找出更新的治疗方案。对35例患者进行了IA方案的化疗发现，此方案反应率较高,初次治疗复发期子宫平滑肌肉瘤时的反应率为30.3%,但其毒性反应较大,48.6%患者发生3～4级粒细胞减少症,1例死于败血症［12］。对39例患者进行了HED方案化疗发现，HED方案反应率不如IA方案,仅为18.4%，但其毒性反应较小，此方案对复发的子宫平滑肌肉瘤有一定的疗效。4.激素治疗：某些子宫肉瘤的发生可能与雌激素有关,如低度恶性子宫内膜间质肉瘤［4］。Yung等［21］报道，对1例雌、孕激素受体阳性的低度恶性子宫内膜间质肉瘤患者进行孕激素治疗,取得一定效果。认为，患者对孕激素治疗有反应与其有雌、孕激素受体有关。由于病例数较少,目前孕激素治疗的效果有待进一步探讨。因孕激素治疗副作用小,可配合放疗、化疗应用,建议对低度恶性子宫内膜间质肉瘤患者进行雌、孕激素受体检查,阳性者给予大剂量孕激素治疗,以积累大量病例观察治疗效果。三、预后及其影响因素子宫肉瘤复发率高、预后差，5年生存率低,约为?32.0%～64.5%［8,22］。Francis等［9］报道,子宫恶性苗勒管混合瘤复发率为53.0%,其中同源性肉瘤(都是梭形细胞肉瘤成分)为44.0%，异源性肉瘤(除梭形细胞肉瘤成分外,还有横纹肌肉瘤、成骨肉瘤、软骨肉瘤或脂肪肉瘤成分)为?63.0%；子宫平滑肌肉瘤复发率为71.0%。影响复发率及预后的因素很多,可能与以下因素有关。1.诊断时年龄:Aaron等［23］对62例子宫肉瘤患者进行了影响预后的多因素分析，结果发现，60岁以下患者平均生存42个月,而60岁以上患者平均生存15个月。故认为患者诊断时的年龄越大,预后越差。这一点已被大家公认。原因可能为(1)年龄越大,对手术及化疗、放疗的耐受性越差；(2)老年患者多合并内科疾病；(3)子宫恶性中胚叶混合瘤多发生于老年患者，其预后较子宫平滑肌肉瘤及子宫内膜间质肉瘤差［2］。(4)老年患者临床及病理分期较晚,Olah等［2］发现，绝经前患者81.7%为I期,而绝经后患者仅54.8%为I期。2.手术病理分期:手术病理分期对预后有重要意义。Aaron等［23］总结62例子宫肉瘤的临床资料，结果发现，I、II、III、IV期子宫肉瘤患者平均生存时间分别为126、43、19、7个月。Piura等［6］总结了36例子宫肉瘤患者的临床资料,总5年生存率为32.0%,其中I期患者5年生存率为41.0%，而?II～IV期患者为19.0%。故认为手术病理分期是影响预后的最重要的因素之一。3.核异形性及核分裂相:子宫平滑肌肉瘤的复发间隔与核异形性及核分裂相有关。Francis等［9］报道：在10个高倍镜视野（HP）中，核分裂相<10的患者无复发；在核分裂相?10～20>20/10HP的患者中，3年复发率为79.0%,核分裂相较少者生存时间较长。Aaron等［23］亦同意这一观点,核分裂相>10/10HP者平均生存10个月,核分裂相<10/10HP者平均生存75个月。4.DNA指数:Aaron等［23］认为，DNA指数也是影响预后的重要因素之一。他们对42例子宫肉瘤进行DNA流式细胞学分析并同时统计其生存率，结果发现，二倍体肿瘤5年生存率为72.0%,而超二倍体和亚二倍体肿瘤平均生存时间只有12～18个月。Randi等［24］用同样方法研究48例子宫肉瘤DNA倍体与预后的关系,结果发现，非二倍体的预后较差,但与二倍体比较，差异无显著性（P>0.05）,作者认为这可能与病例数少有关。5.其他:Francis等［9］报道，影响子宫恶性苗勒管混合瘤复发间隔的因素较多,如附件侵犯、淋巴结转移、肿瘤大小、淋巴血管间隙侵犯、病理分级、细胞类型、腹水癌细胞存在与否以及肿瘤侵犯子宫的深度等，这些因素都可能影响预后。另外,原发性子宫平滑肌肉瘤较继发者预后差；低度恶性子宫内膜间质肉瘤较高度恶性子宫内膜间质肉瘤预后好；子宫恶性中胚叶混合瘤预后最差。

子宫肉瘤是少见的女性生殖系统恶性肿瘤, 在女性人群中发病率为1.23～1.70/100 000［1,2］，约占子宫恶性肿瘤的3.0%～5.0%。常见的病理类型有3种: 子宫平滑肌肉瘤,占41.0%；子宫恶性中胚叶混合瘤(子宫恶性苗勒管混合瘤),占35.0%；子宫内膜间质肉瘤,占16.0%；其他少见病理类型有:子宫血管肉瘤,子宫横纹肌肉瘤等,占2.6%；未分类者占5.4%。由于子宫肉瘤病例少见,病理类型多样,对治疗的反应不一，因此，对子宫肉瘤的治疗存在较多争议。近年有的学者在子宫肉瘤的治疗方面，尤其是手术范围及化学治疗（化疗）方面作出了一些新的尝试。现将子宫肉瘤的诊断治疗和预后方面的现状及新进展综述如下。一、诊断 1.发病原因：子宫肉瘤病因不明。 Olah等认为，盆腔放射治疗(放疗)史可能与子宫肉瘤发病有一定关系，以子宫恶性苗勒管混合瘤为著。同时认为，在少育未育人群中，子宫肉瘤发病率高于正常人群。近年来,关于子宫肉瘤癌基因和抑癌基因方面的研究日益受到重视。Akihiko等发现，12例子宫肉瘤标本中6例有mdm-2和p53基因表达异常。这种发现支持了mdm-2基因扩增能使细胞逃离p53基因的抑制而过度生长导致肿瘤发生的假说，但因病例较少,尚有待于进一步研究。 二、治疗 由于子宫肉瘤的病理类型较多,每种类型对化疗及放疗敏感性不同,且子宫肉瘤有局部复发和早期发生远处转移的倾向,给临床治疗带来困难,且因病例数较少,故一直无成熟的治疗方案。综合文献,子宫肉瘤的治疗应是以手术治疗为主,辅以放疗、化疗及激素治疗的综合治疗。 1.手术治疗：手术治疗是子宫肉瘤的主要治疗方法，同时手术有助于了解肿瘤侵犯范围，病理分期、类型及分化程度，以决定下一步治疗方案。以往手术范围倾向于行全子宫+双侧附件切除术，如子宫颈肉瘤或肉瘤已侵犯子宫颈，则行广泛性全子宫切除术,同时行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术［4］。目前，倾向于扩大手术范围,行全子宫+双侧附件切除术+盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术+大网膜切除术。原因可能为:(1)绝大多数子宫肉瘤对放疗、化疗敏感性较差，故手术时应尽量切净；(2)子宫肉瘤早期即可有淋巴及血行播散,故早期子宫肉瘤的手术也应行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术［7］；(3)大网膜为子宫肉瘤的常见转移部位，白萍等［8］对15例子宫肉瘤行大网膜切除术,发现4例有转移,故认为手术时应同时行大网膜切除术；(4)行淋巴结清扫术有助于明确病变范围,指导术后进一步治疗［9］。因此，子宫肉瘤的手术有向肿瘤细胞减灭术的方向发展的可能,除彻底切除病灶外,更强调准确的手术病理分期对治疗和预后的指导意义。 2.放疗：尽管有学者认为，局部放疗和化疗未能改善患者的预后。但子宫肉瘤易复发、转移,因此，单纯手术显然是不够的。Francis等［9］报道，21.0%的子宫恶性中胚叶混合瘤和14.0%的子宫平滑肌肉瘤的复发部位首先是盆腔，故盆腔的局部放疗可以减少复发率。Hoffman等［11］对54例子宫肉瘤进行了回顾性分析，认为放疗能延长患者的复发时间,尤其是高危因素存在时,如晚期子宫肉瘤,即病理分化程度为II～III级的子宫平滑肌肉瘤和子宫恶性中胚叶混合瘤。Moskovic等［7］对17例术后给予大剂量放疗的子宫肉瘤患者进行研究发现，其复发时间延长、生存率提高。因此认为，术后大剂量的放疗(累积剂量60 Gy)可以延长患者复发时间,建议对子宫肉瘤患者应采取综合的治疗方案。也可以行术中放疗,以减少术后大剂量放疗引起的肠道并发症。子宫内膜间质肉瘤及子宫恶性中胚叶混合瘤对放疗敏感性较子宫平滑肌肉瘤强［4］。 3.化疗：大多数子宫肉瘤对化疗敏感性较差,但子宫肉瘤远处转移的特点使化疗成为不可缺少的治疗手段。即使子宫肉瘤的化疗尚处于摸索阶段,多用于晚期及进展期、复手术尽可能切净了病灶,放疗也抑制了局部复发,但子宫肉瘤的亚临床转移及盆腔外扩散只有依赖全身化疗。目前，对发期的肿瘤。已用于临床的化疗方案及其疗效。（1）早期子宫肉瘤的化疗：目前有的学者认为，早期(I～II期)子宫肉瘤应进行化疗,原因可能是早期子宫肉瘤患者手术时已有相当比例存在亚临床转移,术后系统的化疗可提高生存率。2）晚期及进展期的子宫肉瘤的化疗：Edward等用VAC(VCR、放射菌素D、CTX）方案对晚期及进展期的子宫肉瘤进行化疗,取得一定疗效。目前,对于晚期子宫恶性中胚叶混合瘤多采用以DDP为主的联合化疗,如PAD(DDP、ADM、DTIC）方案。也有报道用IFO单药化疗配合使用美司那治疗晚期及进展期的子宫肉瘤,取得了一定疗效。最近,美国妇科肿瘤协作组（GOG)使用HED (羟基脲、DTIC、VP16)及IA（IFO、美司那、柔红霉素）方案对子宫平滑肌肉瘤进行了前瞻性临床研究,以期找出更新的治疗方案。。 4.激素治疗：某些子宫肉瘤的发生可能与雌激素有关,如低度恶性子宫内膜间质肉瘤。Yung等报道，对1例雌、孕激素受体阳性的低度恶性子宫内膜间质肉瘤患者进行孕激素治疗,取得一定效果。认为，患者对孕激素治疗有反应与其有雌、孕激素受体有关。由于病例数较少,目前孕激素治疗的效果有待进一步探讨。因孕激素治疗副作用小,可配合放疗、化疗应用,建议对低度恶性子宫内膜间质肉瘤患者进行雌、孕激素受体检查,阳性者给予大剂量孕激素治疗,以积累大量病例观察治疗效果。 三、预后及其影响因素 子宫肉瘤复发率高、预后差，5年生存率低,约为?32.0%～64.5%。Francis等［9］报道,子宫恶性苗勒管混合瘤复发率为53.0%,其中同源性肉瘤(都是梭形细胞肉瘤成分)为44.0%，异源性肉瘤(除梭形细胞肉瘤成分外,还有横纹肌肉瘤、成骨肉瘤、软骨肉瘤或脂肪肉瘤成分)为?63.0%；子宫平滑肌肉瘤复发率为71.0%。影响复发率及预后的因素很多,可能与以下因素有关。 1.诊断时年龄:对62例子宫肉瘤患者进行了影响预后的多因素分析，结果发现，60岁以下患者平均生存42个月,而60岁以上患者平均生存15个月。故认为患者诊断时的年龄越大,预后越差。 2.手术病理分期:手术病理分期对预后有重要意义。总结62例子宫肉瘤的临床资料，结果发现，I、II、III、IV期子宫肉瘤患者平均生存时间分别为126、43、19、7个月。Piura等总结了36例子宫肉瘤患者的临床资料,总5年生存率为32.0%,其中I期患者5年生存率为41.0%，而?II～IV期患者为19.0%。故认为手术病理分期是影响预后的最重要的因素之一。

慢性萎缩性胃炎，简称（CAG），是一种常见病，世界卫生组织将其列为胃癌前状态，尤其是伴有肠上皮化生或不典型增生者，癌变可能性更大。其发病缓慢，病势缠绵，迁延难愈，治疗棘手。祖国医学文献中无萎缩性胃炎这一病名，属于祖国医学中“胃脘痛”，“腹胀”的范畴。 萎缩性胃炎根据萎缩的程度，可分三级： 轻度：胃窦部浅层腺体呈局灶性萎缩，减少，而大小弯腺体正常。 中度：胃窦部及小弯腺体均有萎缩，减少，切范围较轻度广泛。 重度：胃窦部大部分萎缩﹑减少，仅残留少数原有腺体，大﹑小弯及弯腺体萎缩；或粘膜显着变薄，原有腺体完全萎缩﹑消失，而代之以化生腺体。 西药治疗： ①保护胃粘膜药常用的药物有胶体次枸橼酸铋（CBS）、硫糖铝、思密达、麦滋林-S、氢氧化铝凝胶、胃膜素及盖胃平等医学教`育网搜集整理。 ②调整胃肠运动功能药物上腹饱胀用胃复安或多潘立酮等。打嗝、腹胀或有返流现象为主者，可用胃动力药，如胃复安、吗叮林或西沙必利（普瑞博思）。 ③抗生素如果胃镜检查发现幽门螺杆菌实验阳性，应服用抗生素，克拉霉素、羟氨苄青霉素、庆大霉素、呋喃唑酮、链霉素、卡那霉素、四环素、士霉素等，都有清除HP的作用，一般可选用两种，常与胃粘膜保护剂和制酸剂联合应用。 ④制酸剂常用的药物有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、碳酸氢钠（小苏打）、氢氧化镁、胃舒平、氢氧化铝凝胶、盖胃平等。 ⑤上腹疼痛较重者可口服阿托品、普鲁本辛、颠茄片或654-2（25-10mg），以减少胃酸分泌和缓解腹痛症状。 中成药：二十五味大汤丸 【功能治疗】清热解毒，调和龙、赤巴、培根，开胃，愈溃疡，止血。用于“木布”病引起的胃肠溃疡出血，亦可用于陈旧热症，久病不愈的身倦体重，胃肝区疼痛，食欲不振，月经过多，鼻衄医学教`育网搜集整理。 【治疗详解】治疗胃病、胃溃疡、慢性胃炎、浅表性胃炎、糜烂性胃炎、胃肠炎的治疗。萎缩性胃炎、胃病引起的反酸，吐酸水、烧心、反流性胃炎及诸多胃病症状的治疗。 治疗慢性萎缩性胃炎方 瓜蒌10克、半夏10克、黄连6克、枳壳10克、木香10克、郁金10克、白术8克、太子参10克、茯苓10克、荷叶10克、焦三仙30克、丹参15克、山药12克、玉竹15克、沙参10克。 其中瓜蒌、半夏、黄连相合即《伤寒论》中之小陷胸汤，开痞散结、通降胃气，枳壳、木香理气降胃，郁金疏肝利胆清热，太子参、白术、茯苓健脾益气、和中祛湿，山药补益脾胃，荷叶醒脾开胃，焦三仙开胃消食，玉竹、沙参滋养胃阴，丹参活血和络，全方共奏和胃降逆、健脾益气、养阴活络之功，切中慢性萎缩性胃炎之病机。 加减：胃痛甚者加元胡15克、川楝子15克；口苦、纳呆加龙胆草10克；嗳气频作加菖蒲10克、苏梗10克；胁肋胀满加柴胡10克、佛手10克；失眠者加酸枣仁15克、柏子仁15克；咽喉堵塞疼痛者加桔梗10克、乌梅10克；乏力较甚，心悸气短者重用太子参，加五味子8克；大便干结者加熟大黄8克、火麻仁10克，大便稀溏，腹痛者加干姜6克。诸药每日1剂，水煎取汁400毫升，分两次饭前温服，15日为1个疗程。 慢性萎缩性胃炎是顽固性疾病，而笔者近几年在辨证论治基础上运用降胃健脾汤加减治疗慢性萎缩性胃炎效果较好，胃镜检查及病理改善率亦较高。同时，患者要树立战胜疾病的信心，坚持不懈，在日常生活中要做到起居有常，饮食有节，情绪稳定，这是治疗时尤应加以注意的。转发分享： 将文章“萎缩性胃炎吃什么药”转发至新浪微博、QQ空间、人人网等网让更多网友分享。

患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 男,57岁,胃镜检查显示:食管:距门齿36-37cm5点位置见0.4*1.0cm浅表溃疡,附薄白苔,齿状线清晰;胃窦:粘膜充血水肿,局部糜烂,检1,质软,易出血.贲门:粘膜光滑.;胃底:倒镜粘膜光滑,粘液湖清.胃体:粘膜光滑,弧度存在.幽门:圆,开闭好.十二指肠:球部及降部粘膜光滑.镜检提示:胃窦炎,食管溃疡H2期.活检病理诊断:胃窦重度萎缩性炎,伴肠上皮化生[ ].HP[-];LF[-]. 胃窦炎严重吗?应如何治疗?需注意些什么?苏州大学第一附属医院肿瘤科戴云：慢性萎缩性胃炎是胃黏膜上皮遭到反复损害，导致黏膜固有腺体萎缩、消失的疾病。种病人会有上腹部饱胀、不适或疼痛，餐后较明显，同时伴有其他消化不良症状如嗳气、反酸、恶心、呕吐、食欲不振等。胃镜和病理检查可以确诊，以病理结果诊断的金标准。 病理可分三型：有腺体萎缩、肠上皮化生及非典型增生（异常增生）三种情况。慢性萎缩性胃炎病变程度可分为轻、中、重度。资料表明，轻、中度萎缩是可逆的，而重度萎缩可逆性很小。胃黏膜腺体中是没有肠上皮的，若出现了不应有的小肠或结肠的肠腺就是肠上皮化生，肠化越多，萎缩程度也就越重。肠化又分为小肠型、结肠型、完全性（腺体分化成熟）、不完全性（腺体分化不成熟）四种类型，其中只有第四种不完全性结肠型肠化与癌关系密切，而三种与癌无明显关系。 对慢性萎缩性胃炎患者，目前专家们共同建议：①萎缩性胃炎虽可癌变，但癌变率很低，不能笼统地说萎缩性胃炎就是胃癌的癌前疾病。②对萎缩性胃炎伴有不完全性结肠化和不典型增生者，要重视，并要定期随访，对完全性小肠化，因其无重要临床意义，故无需特殊重视。③为了监视病变的动态变化，要定期复查胃镜。复查的时间，一般萎缩性胃炎3年1次；伴不完全性结肠型肠化或轻度不典型增生者1年1次；伴中度不典型增生者3月左右1次。④对重度不典型增生，应按癌变对待，可予手术切除。 胃癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在我国皆居于恶性肿瘤首位。正常胃粘膜发展成胃癌是一渐进过程，往往持续数年。在个过程中出现的某些病变称“癌前病变”。这是一个病理学概念，而非独立疾病，勿与早期胃癌相混淆。 胃癌癌前病变的逆转治疗，是预防胃癌的重要措施。近几年，采用中西医结合疗法保护胃粘膜，改善胃粘膜血液循环，增强粘膜上皮细胞的再生和修复功能，可以使慢性萎缩性胃炎转为慢性浅表性胃炎，或恢复成正常粘膜；还可使肠化生减少或消失，或使轻、中度不典型增生逆转。但重度逆转的机会甚少，故有学者提出相应手术治疗。 外科手术治疗仍是目前治疗胃癌的主要方法，也是有可能治愈胃癌的唯一途径。手术的疗效取决于胃癌的病期，浸袭深度、广度及类型。据统计，早期胃癌术后，10年生存率达95％以上；进行期胃癌术后，5年生存率达50％以上。而胃癌未治疗者，有50％以上者一年内死亡。

苏州大学第一附属医院肿瘤科戴云： 直肠癌饮食禁忌要注意多个方面，这样才会有利于疾病的痊愈。直肠癌患者的饮食要多样化，不偏食，不挑食，不要长期食用高脂肪高蛋白的饮食，常吃富含维生素的新鲜蔬菜及防癌食品。如西红柿、深绿色和十字花科蔬菜(芹菜、莞荽、甘蓝、芥菜、萝卜等)、大豆制品、柑橘类水果、麦芽及麦片、葱、蒜、姜、酸奶等。 直肠癌饮食禁忌： (1)直肠癌病人多有反复发作、迁延不愈的腹泻，消化能力弱，故应予以易于消化吸收的食物。 (2)直肠癌病人多有便中带血，晚期病人常大量便血，故应少服或不服刺激性和辛辣的食物。 (3)病人久泻或晚期病人长期发热、出汗、损伤津液，故宜多饮水或汤液，主食可以粥、面条等半流滇饮食为主。 (4)病人多有食欲不振、恶心，甚至呕吐等症状，故宜摄取清淡饮食，切忌油腻。 (5)直肠癌晚期病人久泻、便血、发热，大量营养物质和水分丢失，身体消瘦，体重减轻，气血两亏，宜服富有营养的滋补流汁药膳。 根据上述直肠癌饮食禁忌的建议，以及医生的治疗，直肠癌患者可以获得更好的效果。祝早日康复

MTC根据疾病的遗传特性，将MTC分为遗传性和散发性两大类。几乎所有的遗传性MTC（hereditary medullary thy??roid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突变，50%的散发性MTC有RET基因的体细胞突变。散发性MTC发病率较高，占发病总数的75%～80%；遗传性MTC则多以多发性内分泌肿瘤综合征2型（MEN2）中的一部分发病，根据最新的ATA甲状腺髓样癌临床指南描述，可分为多发性内分泌瘤2A（MEN2A）和多发性内分泌腺瘤2B（MEN2B）。MEN2A约占所有MEN2病人的95%，又可分为4个亚型。经典型MEN2A最为常见，除了MTC外还可并发嗜铬细胞瘤和（或）甲状旁腺功能亢进（hyperparathyroid??ism，HPTH）。95%的病人RET基因突变在10号外显子的第609、611、618、620以及11号外显子的第634密码子。MEN2A伴皮肤苔藓淀粉样变（CLA）CLA的典型临床表现为脊柱T2-T6对应的背部肩胛区皮肤病损和瘙痒，几乎所有该类病人均携带RET基因第634密码子突变。MEN2A伴先天性巨结肠（HD）约占MEN2A的7%，一般由于RET基因10号外显子突变所致。1.1.4家族非多发性内分泌肿瘤性MTC（FMTC）即携带RET基因胚系突变但不合并嗜铬细胞瘤或HPTH的FMTC。1.2 MEN2B以MTC并发黏膜多发性神经瘤为特点，50%的病人还可伴有肾上腺嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人还可表现为Marfan征外貌、眼部异常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他临床表现。该类型恶性程度最高，早期即可发生淋巴结甚至远处转移。95%的MEN2B病人携带RET基因第16号外显子M918T突变，不足5%的病人携带15号外显子A883F突变。苏州大学附属第一医院肿瘤科周秀敏基于RET突变位点的危险度分层目前发现与遗传性MTC有关的RET基因突变、插入、缺失位点＞100个，而导致肿瘤发病的常为单点突变，少见双点甚至多点突变。不同类型的MTC对应不同的RET基因突变位点，不同的突变位点所致肿瘤的恶性程度亦不相同。推荐5：对于遗传性MTC根据不同的突变位点进行风险分层。可分为3级：（1）最高风险（HST）。包括MEN2B病人和RET密码子M918T突变。（2）高风险（H）。包括RET密 码 子C634突 变 和A883F突 变 。（3）中 等 风 险 （MOD）。 包 括 遗 传 性MTC病 人 中 除M918T、C634、A883F突变之外的病人。 近年来，随着靶向药物的发展，目前已有多种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，被报道对不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、乐伐替尼、安罗替尼、索凡替尼、阿西替尼等，其中凡德他尼和卡博替尼已被欧美批准用于局部晚期或远处转移性MTC的临床治疗。值得一提的是，以上临床试验均以总体的有效率、无病存活率或总存活率作为研究终点。那么应用靶向药物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期为可手术病灶，或在原手术范围基础上提高器官保留率，当前的报道仍然缺乏，但类似的临床试验招募已在国内和欧美的各大癌症中心逐渐开始。全身系统治疗转移性MTC尚无法治愈，总体治疗目标是提高局部控制率、缓解全身症状与转移灶症状、减少疾病相关死亡。部分晚期病人疾病进展缓慢，因此，目前不推荐对无症状且无明确病灶的病人进行治疗。当出现明确病灶时，医生需要衡量肿瘤生长速度、生活质量与治疗毒性之间的关系，合理选择治疗方案。 靶向治疗：MTC具有众多基因突变，是系统治疗的潜在靶点。几乎所有MEN2和半数的散发性MTC病人中都存在体细胞RET突变。在RET野生型的病人中，18％～80％具有体细胞RAS突变。另外，血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC肿瘤细胞中高表达。众多酪氨酸激酶抑制剂（tyro??sine kinase inhibitors，TKI）药物涵盖了MTC的治疗靶点，并在晚期MTC中进行了多项临床试验。然而，目前有Ⅲ期随机对照临床试验证据的靶向药物凡德他尼、卡博替尼均未在中国上市，部分有Ⅱ期临床试验证据的药物在MTC中的适应证也未获批。近期文献报道，MTC伴随大量免疫细胞浸润与免疫分子表达，其中PD-L1表达与肿瘤复发相关，提示免疫检查点抑制剂在晚期MTC中有潜在治疗价值。 多靶点酪氨酸激酶抑制剂：凡德他尼是一个口服的小分子多靶点TKI，其主要作用靶点为RET、EGFR和VEGFR。基于一项前瞻性、随机双盲、对比凡德他尼和安慰剂治疗局部晚期或转移性MTC的Ⅲ期临床试验（ZETA）的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）于2011年批准凡德他尼用于治疗进展性、有症状的、不可手术的局部晚期或转移性MTC。卡博替尼的主要治疗靶点为RET，MET和VEGFR2，也是一个口服的小分子多靶点TKI。基于一项前瞻性、随机双盲、对比卡博替尼和安慰剂治疗影像学进展的转移性MTC的Ⅲ期临床试验（EXAM）的结果。目前已被FDA和EMA批准上市，用于治疗晚期转移性MTC。盐酸安罗替尼是我国自主研发的多靶点TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）及血小板源生长因子受体（PDGFR）。在单臂、多中心的Ⅱ期的临床研究中，共有58例局部晚期或远处转移的MTC入组，56.9%达到部分缓解。48周的PFS率为85.5%，45例病人的Ctn较基线下降＞50%。目前安罗替尼已向SFDA递交申请用于无法手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌病人的治疗。索拉非尼用于碘治疗抵抗的DTC的适应证已经在国内获批，其在晚期MTC中也有一定疗效。日本的小样本Ⅱ期研究报道，索拉非尼治疗MTC的客观缓解率为25%，疾病控制率为75%，其安全性与既往报道一致。索凡替尼的作用靶点为VEGFR，FGFR-1以及集落刺激因子1受体（colony- stimulating factor- 1 receptor，CSF1R）。在我国的多中心Ⅱ期临床研究中，纳入了27例MTC病人，客观缓解率为22.2%，中位PFS为11.1个月。乐伐替尼在欧美国家已获批用于碘治疗抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期临床研究的结果。在一项纳入58例晚期、进展性MTC的临床试验中，乐伐替尼的客观缓解率为36%，中位反应时间为3.5个月，中位PFS为9个月，疾病控制率达80%。高选择性RET抑制剂RET是MTC的主要驱动基因，也是治疗MTC潜在最有效的靶点。高选择性的RET抑制剂与之前的多靶点TKI不同，其对RET的亲和力高，对于RET的融合突变及点突变均有效。目前已有两个小分子高选择性RET抑制剂，分别为BLU-667和LOXO-292，均在临床试验阶段。初步研究报道，两个药物对既往接受过TKI治疗、或TKI耐药的MTC也有一定疗效，不良反应可控。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中表现出的良好疗效，已被美国FDA加速获批上市。化疗：单药或联合化疗治疗MTC的反应率较低，且维持时间较短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和达卡巴嗪联合治疗，小规模病例报道中ORR为60%～75%，缓解时间约维持9个月。另有阿霉素联合5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪的化疗方案，在20例病人的队列中，3例部分缓解，10例病情稳定。

腺泡状软组织肉瘤的病理特点与治疗选择2021-03-22阅1转1在软组织肉瘤中有一类非常罕见的肉瘤即腺泡状软组织肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS)，其发病率仅占软组织肉瘤的0.5%-1%。好发于15 ～ 35岁的青年女性，以四肢深部软组织内多见，因肿块生长缓慢，无临床症状，发现时多伴远处转移，预后不良，中位总生存期（OS）仅为3年，5年生存率约20%。由于罕见，也常不为临床医生所熟知，治疗上常会做出错误的选择，贻误病情 。ASPS的病理学特点ASPS的诊断主要是依靠特征性的形态学改变，内衬薄壁内皮细胞的血窦血管把肿瘤细胞包绕成不同大小的腺泡状结构。由于瘤细胞巢中央退变，瘤细胞排列松散，而呈腺泡样结构 。肿瘤细胞较大，呈圆形或多边形，胞浆较丰富，内含嗜酸性颗粒状物；细胞核圆形，常有1个以上的核仁，染色质呈粗颗粒状或胞核空泡状。免疫组化TFE3，CD10，CD68，S100，myoD1，Desmin，SMA常阳性。分子病理检测存在ASPL-TFE3融合，常为特征性的指标 。ASPL-TFE3 作为异常的转录因子，激活MET信号通路，导致肿瘤的发生。同样的因其融合也发生在肾细胞癌的一个亚型--TFE3基因融合所致的肾癌，但与ASPS不同，肾细胞癌发生的是平衡易位，而ASPS发生的是不平衡易位 。ASPS的治疗手术治疗手术是唯一的根治性治疗手段，常需要做扩大切除。化疗ASPS属于对化疗极不敏感的一类软组织肉瘤，在现阶段通常不做考虑。抗血管生成类靶向药虽然ASPS对化疗极不敏感，但对抗血管生成药治疗有非常好的响应，属于抗血管生成治疗具有优势的一类肉瘤。【舒尼替尼Sunitinib】舒尼替尼为多靶点小分子酪氨酸酶抑制剂，可以同时靶向VEGRR1/2/3、PDGFR、KIT、CSF-1R等。综合多项报道，舒尼替尼单药37.5mg/日的剂量治疗不可切除的ASPS的ORR率为39.4%（28.5%-55.5%），mPFS从17个月至41个月不等 。由于上述各项研究为非前瞻性研究，样本量小，证据等级不高。【西地尼布Cediranib】西地尼布为小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶向KIT和VEGFR1/2/3。一项针对成人转移性ASPS的II期临床研究结果显示，西地尼布30mg一天，在43例可评估的病人中，15例取得了PR，ORR率为35%，DCR率为84%。【帕唑帕尼Pazopanib】帕唑帕尼的作用靶点与索坦类似，2012年就被FDA批准为晚期软组织肉瘤的靶向药物。在ASPS中的有效率约为16.7%-27.6%，中位PFS从5.5个月至17个月。但帕唑帕尼的不足在于未能透过血脑屏障，限制了其应用 。【阿帕替尼apatinib】阿帕替尼为小分子VEGFR2高选择性抑制剂，但在晚期 ASPS上仅有小样本的报道 。据一项小样本的回顾性的报道，6例ASPS患者，1例取得CR，5例取得PR，显示出了非常好的应用前景。【安罗替尼anlotinib】是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，化学式为C23H22FN3O3.2HCl，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。单臂多中心Ⅱ期临床研究评估安罗替尼治疗化疗失败后的软组织肉瘤（STS）患者的有效性和安全性。结果显示，12周时的疾病无进展率是68.42%，中位无进展生存期（PFS）是5.63个月。安罗替尼对很多类型的软组织肉瘤都是有效的，尤其是腺泡状软组织肉瘤（ASPS）和滑膜肉瘤（SS），且耐受性良好。针对腺泡状软组织肉瘤（ASPS），安罗替尼的成绩非常靓丽，应该考虑为一线用药。靶向c-MET小分子TKI抑制剂ASPS通过TFE3上调而诱导MET基因激活和表达，因此可以靶向c-MET这个靶点作为治疗ASPS的治疗手段 。【克唑替尼Crizotinib】一项关于评估crizotinib治疗TFE3基因重排ASPS患者的疗效和案例性的II期临床试验显示，在可评估的45例患者中，40例MET阳性的患者有1例PR，35例取得SD。1年PFS率为50%，不年OS率为75%。目前看，克唑单药疗效并不理想 ，需要考虑联合治疗。免疫检查点抑制剂免疫治疗在ASPS患者中显示出令人鼓舞的疗效。在一项临床研究中，4例患者接受免疫治疗，有2例患者（既往2~4线治疗失败）达到部分缓解（PR），且缓解分别持续了8个月和12个月。另一项研究中，阿昔替尼+帕博利珠单抗治疗11例ASPS患者的ORR达到45.5%，中位PFS为12.4个月。国产PD-1抗体特瑞普利单抗在对晚期ASPS的治疗中也显示出了可喜的疗效 。一项特瑞普利单抗治疗晚期或难治性ASPS的I期临床研究显示，12例患者中1例取得CR，2例取得PR，预计mPFS为12.4个月。虽然免疫治疗在ASPS的治疗中看到了初步的疗效，但疗效依然不尽人意，这与肉瘤的免疫微环境有关。与其它肿瘤相比，肉瘤是一类低TMB，较少TILs浸润，较低PD-L1表达，属于冷肿瘤一类。因而在ASPS的治疗中，需要筛选出一类适合免疫治疗的亚组人群，提高临床获益率。同时，免疫治疗需要联合治疗的手段，联合抗血管生成药或免疫联合 ，将冷肿瘤转化为热肿瘤，以期患者能获得最大的临床获益率。

自2019年12月底以来武汉地区爆发“不明原因肺炎”，中国疾控联合专家组上周宣布初步判定是由新型冠状病毒引起。这些病毒肆虐的背后，都少不了蝙蝠的身影。研究显示，蝙蝠很可能就是多种病毒的自然宿主，直接感染人类的果子狸、骆驼、灵长类动物等可能只是病毒的中间宿主。 在大多数人心目中，蝙蝠是一种诡异可怕，与死亡和阴暗联系的动物。西方文学影视剧中的吸血鬼形象就是从吸血蝙蝠身上得来的灵感。蝙蝠与病毒确实有着紧密的联系：国际病毒分类委员会鉴定，25个病毒科能够感染脊椎动物，其中10个科与蝙蝠有关;在感染脊椎动物的16个RNA病毒科中，至少有9个科的病毒可感染蝙蝠。 可以说，蝙蝠就是一座自然界的活体病毒库。为什么蝙蝠这么毒? 蝙蝠带来死亡的阴影 据食性不同，蝙蝠有食虫、食果、食肉、杂食和吸血之分。人类很早就注意到蝙蝠所携带的病毒及其存在的危害。狐蝠科是携带病毒多的蝙蝠种类，以吃水果为生，又被称为果蝠。其他向人类传播病毒的主要蝙蝠种还有犬吻蝠科、叶口蝠科、菊头蝠科和鞘尾蝠科。 人们早注意到的蝙蝠所携带的病毒，是狂犬病毒。到目前为止，对它的研究也多。2012年新国际病毒分类委员会报告称，狂犬病毒属有12种，除了蒙哥拉病毒外，其中11种的自然宿主是蝙蝠。 1994年，澳大利亚亨德拉镇的一个赛马场暴发了一场疫情，杀死了14匹赛马和1个人。导致此次疫情的病毒被称为亨德拉病毒，被怀疑来自果蝠。虽然没有发现这种病毒从果蝠直接传播给马，但在实验室的感染研究表明，可能是马取食的牧草被携带病毒的果蝠胎儿组织或胎水污染导致病毒传播。另一种可能的途径是马采食果蝠吃剩的果实而被感染，人与病马接触后中招。 亨德拉病毒的近亲尼帕病毒是世界上危险的病毒之一，被列为生物安全4级病原。尼帕病初在1998年到1999年间暴发于马来西亚和新加坡，感染猪群和猪农，276人被感染，其中105人死亡。鉴于与亨德拉的近亲关系，蝙蝠成为第一个怀疑目标。研究证实，果蝠就是尼帕病毒的自然宿主。2004年孟加拉国中部也暴发了尼帕疫情，感染者病死率高达75%，凶手也是果蝠。 2003年暴发的SARS疫情让人们记忆犹新。研究结果表明，可能是蝙蝠将体内的SARS病毒在野生动物交易市场传播给果子狸等野生动物。SARS病毒在这些中间宿主体内大量复制并进化后，感染了与其频繁接触的人。 去年暴发在西非的埃博拉疫情以其高死亡率和严重症状令人闻之色变。研究发现，果蝠作为埃博拉病毒的自然宿主，通过某种途径，将病毒传染给了灵长类。科学家们推断，可能是灵长类动物在旱季时与果蝠争食水果而被感染。 蝙蝠携带的其他病毒还有我们耳熟能详的禽流感病毒、登革热病毒、流行性乙型脑炎病毒、替曼病毒、罗斯河病毒、基孔肯雅病毒、森林脑炎病毒和汉坦病毒等，其中很多病毒都在近几十年引起过人兽共患病大暴发。 越来越多新发致病病毒在蝙蝠体内发现，使得人们逐渐认识到蝙蝠携带病毒的严重性。华南农业大学兽医学院副院长任涛教授介绍，蝙蝠病毒及其携带病毒的机制研究已经成为当前病毒学的研究热点。 2006年前，人们通过各种传统的病毒检测手段，在蝙蝠体内发现了60多种病毒。而一篇发表于2014年的文献指出，通过各种方法人类在蝙蝠体内已经检测到137种病毒，其中61种是人兽共患病毒。尤其是2009年以后，新发现的蝙蝠病毒多达53种，堪比2006年以前发现的病毒种数总和。 是蝙蝠变得更毒了吗?任涛认为，其实这些病毒一直存在蝙蝠体内，只是现在把以前没检测到的病毒检出来了。蝙蝠身上确切携带有多少种病毒，没有人知道，只能发现一种，报道一种。 我国是世界上蝙蝠分布较广的国家，尤其是西南和东南沿海地区具有热带和亚热带的生态环境，是蝙蝠的重要分布地区。自SARS病毒在我国蝙蝠体内被发现以来，我国高度关注蝙蝠病毒，同时技术的进步也加快了我国蝙蝠病毒检测发现进程。在新发现的53种病毒中，有22种病毒是在中国报道，占41.5%。 为何蝙蝠被选为恶魔使者? 蝙蝠虽然长相邪恶，但肯定不是因为颜值才被这么多种病毒选中成为它们的使者。研究者认为，蝙蝠成为一系列危险病毒的理想宿主有很多原因。 蝙蝠的生活习性就很有利于病毒的传播。蝙蝠是一种喜欢群居的动物，栖息时会紧紧偎依。墨西哥无尾蝠的栖息地每平米蝙蝠数量达到3000只，一个洞穴总数甚至能达到数百万只。拥挤的环境和亲密的接触使得病毒可以在蝙蝠之间快速传播。 作为唯一能飞的哺乳动物，蝙蝠善于飞行，能随着季节变换进行长途迁徙，这大大增加了病毒的传播范围和几率。在雨林中，蝙蝠的活动范围上至树冠，下至灌木丛，它们所接触到的就不只是取食的水果和昆虫，还有啮齿类动物、猴子、鸟类、蛇类、猩猩和人类。 研究还发现，蝙蝠冬眠时许多生理机能显著下降，免疫系统比平时要迟钝得多，因此对病毒感染不会发生剧烈的免疫反应。而在冬眠的蝙蝠体内，病毒的增殖也变得比较缓慢，低浓度的病毒载量使得蝙蝠并不出现异样症状，但仍可以持续向外排毒。 这种对病毒的耐受不仅仅只是在冬眠期间。日本学者发现，乙型脑炎病毒可以在蝙蝠脑内繁殖，但蝙蝠不会出现任何发病症状。还有科学家研究发现，当蝙蝠被人工感染埃博拉病毒后，病毒可以在蝙蝠体内高度增殖，但蝙蝠本身并不表现出临床症状。 另一个佐证是，到目前为止所发现的蝙蝠病毒中，大多数并不是从发病的蝙蝠身上检测或分离到，而是在科研调查中从随机捕捉到的外表健康的蝙蝠体内发现的。任涛打了一个比方：很多病毒相当于把蝙蝠作为居住点，只是在里面住一下。蝙蝠被病毒感染后通常不表现明显的临床症状，使得它们可以长期携带病毒。 为何蝙蝠携带那么多病毒，自身却安然无恙?他介绍，现在人类对此还没有进行很深入的研究，但蝙蝠可能在血液循环、体温、消化、免疫等方面有特殊的机制。有研究发现，蝙蝠昼夜体温在36℃到39℃之间波动，夜晚体温要比白天高好几度。这可能导致蝙蝠体内的病毒无法稳定增殖。 更重要的是，古老的蝙蝠与病毒在进化中长期相爱相杀，已经相互适应和平共处。蝙蝠是古老的哺乳动物之一，500万年来并没有太多变化，在漫长进化中，蝙蝠与多种多样的病毒相互抗争共同进化，彼此有了很好的适应。 物种的古老使得蝙蝠的病毒更容易传播给别的宿主。介于生命与非生命的病毒在感染一个动物时，往往要与这个动物的细胞受体对接才能成功殖民。研究发现，蝙蝠体内与病毒对接的细胞受体在整个哺乳动物中都为保守和古老。受体越古老代表这种受体越可能在更多动物体内存在，病毒就更容易从蝙蝠体内传染给其他宿主。 谁打开了潘多拉魔盒? 种种原因使得蝙蝠成为了一个四处播撒病毒的病毒库，但如果蝙蝠生活远离人类，这些病毒也难以造成威胁。虽然看起来蝙蝠和人类离得比较远，但其实一直就在我们身边。 蝙蝠虽然有翅膀，但其实是一种哺乳动物。蝙蝠的基因、生活习性等与其他哺乳动物以及人类非常接近，病毒比较容易传染给其他哺乳动物和人类。任涛说。 蝙蝠的居住地和活动范围多是由其食物决定，而人类的居住地一般都水草丰美，瓜果丰盛，蚊虫也密集，往往会成为蝙蝠的猎食之地。蝙蝠既栖息于自然环境，也可寄居人工环境，包括山洞、岩缝、树林、果园、矿井、坟地、各种人工建筑物。 尽管如此，千百年来蝙蝠与人类并没有闹出多大动静，但是在过去几十年，蝙蝠向人类传播病毒的频率却明显增加。是谁打开了潘多拉的魔盒? 任涛表示，这些年来，人类活动范围侵入了蝙蝠的领地，迫使蝙蝠转移栖息地并逐渐融入到人类活动区域内，甚至直接栖息在人类的居住环境。这样毫无疑问地增加了蝙蝠病毒散播的机会。 研究结果表明，马来西亚尼帕病毒疫情的暴发直接与环境破坏有关。森林面积减小、食物不足，迫使狐蝠从传统的森林栖息地中迁移到森林边缘附近的果园取食。而马来西亚有许多养猪场与果园毗邻，狐蝠污染的果实掉落到地上，被猪吃掉，这种致命的病毒就会通过猪传播给人类。 在非洲、东南亚和我国南部一些省份，存在食用蝙蝠的习俗。很多中国人一直认为蝙蝠是一种药材，可以补这补那。非洲也有一些地区用大网抓蝙蝠来吃。任涛表示，人类肆无忌惮地捕食野生动物，会把它们的病害带入人类社会。 蝙蝠将病毒传播出去的方式可以归类为5种：蝙蝠直接叮咬或抓伤传播;吸入蝙蝠呼出的带有大量病毒的气溶胶而感染;食肉动物或人捕食带毒蝙蝠造成感染;通过蝙蝠吃过的水果等染毒食物进行传播;蚊子、虱子及蜱等与蝙蝠有关的寄生虫进行传播。