北京儿童医院儿童功能神经外科科普号

脑发育落后常常是家长最不愿意看到或者听到的诊断。面对自己孩子怀疑是脑发育落后时，家长该怎么办？ 首先，家属要坚定信心，自己的孩子一定会是正常孩子，脑发育落后只是暂时的。在临床上，一岁以内的脑发育落后的孩子，大多数是生理性脑发育落后，是暂时的。我常常拿龟兔赛跑来比喻，一部分孩子起跑慢一些，但是慢慢会跟上来。因此，我们要努力的去明确孩子是否是生理性脑发育落后，还是病理性脑发育落后。 对于大多数病理性脑发育落后，病因常常是显而易见的。早产，生后缺血缺氧，脑出血等脑损伤是最常见的病因。对于脑损伤，头颅核磁共振检查会明确程度和预后。对于没有明确脑损伤病史的孩子，当我们怀疑有脑发育落后时，头颅核磁共振检查也是必须的。头颅核磁共振检查能够明确孩子脑发育的状态，是否有结构性问题，一旦发现问题，那么要高度怀疑病理性发育落后，继续寻找病因。 整体而言，病理性脑发育落后分为先天性和后天获得性。我们在前边探讨了脑损伤，就是典型的后天获得性的原因。先天性的原因大多数和基因相关。基因问题可以来自于父母的问题基因，也可以是自发基因突变产生的，和父母的基因无关。 一旦怀疑孩子有脑发育落后时，需要明确孩子是否有先天和后天造成脑发育落后的病因，明确病因后才能针对性的治疗。 我们一般认为，在一岁以内的孩子如果发育落后超过正常标准2个月以上，常常要高度怀疑存在病理性发育落后。对于怀疑病理性发育落后的孩子，要尽快筛查病因，明确病因。基因检测，头颅核磁以及2小时以上的视频脑电检查是最基本的筛查手段，必要时需要进一步的遗传代谢筛查。 在明确病因后，制定明确的针对性的治疗计划。 我们非常反对千篇一律的给予神经营养治疗，也就是打针吃药治疗。目前的研究没有明确任何一种药物真正能够改变儿童脑发育状态。也就是，对于病理性脑发育落后，打针吃药是不管用的。对于生理性脑发育落后，治疗效果并不是打针吃药带来的，患儿本身就不是真正的发育落后，训练一下，慢慢就恢复到正常发育水平。 当我们面对脑发育落后孩子时，不要慌张，不要丧失信心。要尽快明确孩子发育落后的程度，明确是否是病理性发育落后，在给予康复训练的基础上针对性的给予治疗。对于生理性发育落后，给予适当的训练即可，不要拔苗助长。 对于脑发育落后，过度治疗是最长见到的现象。我们反对过度的伤害性的康复训练，常常起不到效果同时给孩子产生严重的心理阴影。 当怀疑孩子有发育落后时，父母不要紧张，尽快到权威机构评估一下孩子发育，和专业医生协商诊疗计划，大多数孩子是会恢复到健康状态的。

脑瘫是最常见的儿童神经系统慢性疾病，是最常见的儿童致残疾病。脑瘫强调的是脑损伤造成的肢体功能障碍，因此，从治疗角度而言，脑瘫治疗是以恢复肢体功能为主。 大多数脑瘫，尤其是痉挛型脑瘫的患儿，认知能力往往接近正常水平，和智障儿童完全不同。脑瘫患儿常常伴有斜视，语言功能障碍等。一部分严重脑损伤造成的脑瘫孩子会出现吞咽困难，甚至认知障碍。我们统计有约50-60%的脑瘫患儿可能会出现抽搐发作，进而转变成癫痫。脑瘫和癫痫常常伴发，成为孪生姐妹！ 脑瘫的最常见的病因是早产，26-35周出生的孩子，出生后缺血缺氧的风险更大，容易成为脑瘫患儿。双胎或者是多胞胎也容易造成胎儿脑损伤。生后窒息，黄疸，脑出血以及脑梗塞等也会造成脑损伤，进而成为脑瘫患儿。 目前，大多数脑瘫患儿在一岁以后明确诊断，在一岁以前大多数被诊断为脑瘫的高危患儿。如果一岁后，仍然有明确的肢体功能障碍，那么脑瘫的诊断开始明确。 对于脑瘫患儿的治疗，我们着重于早期干预。对于有脑损伤的脑瘫高危患儿，目前从生后第三个月开始早期干预。干预的主要手段是康复训练。以按摩，被动操和任务训练为主。神经营养药物和高压氧等治疗价值不大。尽量避免容易造成孩子痛苦和反感的康复手段。 因为脑瘫患儿在2岁前，常常症状不稳定，容易误诊。因此，在2岁前，脑瘫的治疗基本是康复训练。重点以肌张力，运动姿态训练为主。在2岁后，脑瘫患儿能明确的给予准确诊断以及具体分型。对于痉挛型脑瘫的患儿，我们主张开始考虑手术治疗。 因为痉挛型脑瘫的根本病因是脑损伤造成中枢神经系统对于肌张力失去控制，牵张反射异常亢进，进而造成肌张力高。2岁以后单纯康复训练不会有更好的治疗效果。而选择性脊神经后跟切断术可以在根本上将牵张反射恢复到正常状态，解决痉挛型脑瘫的根本问题，达到治标治本的效果。 对于手术年龄的选择，目前认为在2岁后越早越好。早期手术能够尽早的将肌张力降低到正常状态，减少关节肌肉变形的风险，避免异常走路姿势的形成，更好的建立平衡能力。同时，早期的让孩子尽量接近正常孩子的运动能力，能够减少孩子心理问题得出现。 如果脑瘫孩子能够早期接受正规治疗，一般不会出现不可逆的关节肌肉挛缩，因此不需要跟腱延长等矫形手术。矫形手术仅仅能改善外观，不能从根本上解决肌张力问题，也就是不能从根本上解决病因问题。如果孩子出现了不可逆的关节肌肉变形，在接受选择性脊神经后跟切断术后3-6个月左右，根据实际情况，可以选择配合矫形手术。对于肌肉注射肉毒素治疗而言，这仅仅是一个权宜之计。肉毒素通过麻痹肌肉，达到减少肌张力的效果，同时也减弱肌肉力量。此外，肉毒素仅仅能维持短暂的效果。如果肉毒素治疗有效，那么选择性脊神经后跟切断术肯定有效，而且能够长久维持效果。 脑瘫的治疗选择并不复杂，早期干预，给予适当的康复训练，打针吃药用处不大。到了2岁以后，对于适合手术的患儿，需要早期考虑手术治疗，术后配合康复训练，一般术后训练一年左右，孩子的运动功能会提高到一个最佳水平并维持下去，之後开始减停康复训练。 我们希望脑瘫患儿家属能够早期的选择正规的有效的治疗方式，经过坚持和努力，让患儿恢复最大程度的运动功能，有一个健康的人生。这也是我们最大的工作目标和价值所在！

癫痫患者何时考虑手术治疗 癫痫是最常见的神经系统慢性疾病，对患者危害很大。癫痫的治疗包括药物治疗，手术治疗以及饮食等其它治疗方式。 当明确诊断癫痫后，需要进一步明确癫痫的发病原因。一般而言，癫痫的病因主要分为两大类，一类为基因问题造成癫痫，大多数产生的临床表现是全面性癫痫发作，脑电图表现为全头广泛放电。当然，这也不是绝对的，部分基因问题造成的癫痫也可以是局灶性放电和部分发作症状。基因问题可能是来至于父母的基因，也可以是后天自发突变产生的基因问题，和父母家族无关。 另一类病因是脑内出现结构性病变，这包括先天就存在的皮层和脑的发育不良或者结构问题，也可能是后天出现的肿瘤性新生物出现，造成癫痫发作。 当明确癫痫病因不是恶性肿瘤时，不考虑马上手术治疗。国际惯例和循证医学证据认为：在系统的，规律的，足疗程，足剂量的使用2-3种有针对性的一线抗癫痫药物无效时，开始考虑手术等其它治疗方式，联合药物治疗。 在考虑药物治疗时，要针对癫痫的病因，发作特点和脑电图类型，合理的选择药物，足疗程，足剂量的系统治疗。一般而言，对于有病灶，或者部分性发作的癫痫，需要选择针对部分性发作的抗癫痫药物，合理调整剂量，合理联合治疗。常常选择奥卡西平，卡马西平，左乙拉西坦，拉莫三秦，拉考沙胺，匹仑帕奈等针对部分性，局灶性癫痫药物。2-3种针对性药物，足疗程，足剂量治疗无效时，开始考虑外科治疗。 针对基因问题造成的癫痫，一般也是根据临床发作类型和脑电来确定药物使用，在2-3种药物无效时，在治疗基因问题相关的代谢性疾病治疗无效后，考虑外科干预。 癫痫治疗是在判断、比较和分析治疗风险，代价和获益相比后，来做出决定的。药物治疗风险最低，代价最小，因此首先考虑药物治疗。但是，如果系统的足疗程足剂量使用2-3种药物后，仍然不能控制癫痫，这时再进一步使用药物的成功机率开始低于10%以下，这时，可以开始考虑外科等其它治疗方式。 外科手术的缺点是有创伤，有风险，可能手术失败，给患者造成不可逆的神经系统功能损伤，丧失将来新的治疗手段治疗机会（目前新药，以及新的治疗手段层出不穷）。外科手术远期的治疗效果最好的类型也只在70%左右，不是每个孩子都能获益，而且术后有一半以上的孩子仍然需要长期服药。因此，在考虑外科手术前，一定要认真考虑手术的风险，在患者确定需要手术，确定是药物难治后，再考虑手术，不要无谓的给患者造成不可逆的手术损伤。 对于有病灶的癫痫，药物仍然是可能会有效的，也不是需要终身服药的。而且，随着医疗技术的突飞猛进，未来很快会有更好的药物出现，更微创的手术技术产生，给患者带来更好的治疗。 我们反对在明确药物难治性癫痫的前提下，仍然一味的调药，耽误孩子的其它治疗选择。但是、我们更反对的是为了手术利益而建议不适合，或者没到需要手术治疗地步的患者接受手术治疗。手术有风险，选择需谨慎！ 癫痫的治疗需要合理的选择治疗方式，目前国际标准已经很明确，如果患者在系统的使用针对性一线2-3种药物后，治疗无效时可以考虑手术。同时也要考虑手术风险，患者癫痫的严重程度，认真分析比较风险和获益后，慎重选择手术。 癫痫的治疗需要合理的选择，尤其涉及到手术选择时。家属和医生一定要慎重选择，避免给孩子带来终身伤害！

脑性瘫痪是最为常见的儿童神经系统疾病，在我国有数百万患者，每年有数万新发患者。脑瘫的危害很大，影响患儿的生长发育，学习和受教育的机会，也严重影响了患儿家庭的生活，造成社会问题。 脑瘫的根本原因是在围产期和生后一岁以内因为各种原因造成脑部损伤而影响运动功能，属于后天获得性疾病。脑损伤的严重程度直接决定了脑瘫临床表现的轻重，也就是临床分型不同。 绝大多数脑瘫的表现是肌张力高，主要在双下肢，表现为尖足，足下垂，马蹄足，剪刀步态等，这能够占到60%以上！其它类型的脑瘫中常常合并肌张力高的核心问题。大多数脑瘫患儿认知能力处于正常或者接近正常的水平，和我们常说的智力发育障碍是不一样的。脑瘫患儿更主要的是表现在运动发育问题，脑瘫不是傻子，不是智力障碍。 脑瘫的治疗核心是改善运动能力。运动能力的发展是有年龄依赖的，不同年龄孩子，运动能力的发育是不一样的。一般在2岁以内，孩子主要以大运动发育为主，然后随着年龄的增长，运动发育以精细，平衡和技巧能力发育为主。脑瘫的核心病理问题在于肌张力异常增高，这不但限制大运动的发育，造成肌肉力量减弱，更限制精细活动等技巧平衡等能力的提高。单纯的康复训练不能够根本的改变肌张力增高问题，随着患儿年龄的增长，训练效果会进一步降低。因此，患儿的临床表现逐渐多样化，肌肉力量不足，运动姿势问题，平衡障碍，精细活动能力差，并逐渐出现骨关节和肌肉变形，包括足部，踝关节，膝关节，髋关节并逐渐过渡到脊柱水平。 目前，脑瘫患儿常常在一岁后诊断，但是很多脑瘫高危患儿在生后3个月左右就可以判断出脑瘫的风险，并开始早起干预。脑瘫的干预主要体现在运动能力康复上，主要是通过物理按摩降低肌张力，任务训练改善大运动功能。一般不建议使用药物。 在一岁以后，脑瘫患儿开始明确诊断，并开始细化诊断具体脑瘫分型。根据不同类型脑瘫的临床表现差异，训练重点也有差异。这体现在，以运动，语言，认知等不同方面的康复重点训练。 2岁以后，患儿能比较确定的诊断具体脑瘫类型。对于明确的痉挛型脑瘫患儿，这个时候需要考虑功能性的选择性脊神经后跟切断手术，从根本上解决肌张力增高问题，尽快让患儿得到彻底治疗，从而能够促进大运动，特别是精细活动，平衡能力等运动能力发育，阻止出现骨关节肌肉变形，让患儿的运动能力最大程度的提高，接近正常患儿。 手术以后一般需要一年左右的康复训练，加强患儿的运动能力，提高肌肉力量，然后康复训练逐渐停止。 对于没有能够及时有效的接受功能性手术患儿，如果出现不可逆的骨关节肌肉变形时，比如出现足部，踝关节，膝关节甚至髋关节变形时，一般在功能性手术后3-6个月时给予患儿行矫形手术，通过手术让变形的骨关节肌肉恢复正常形态。矫形手术的前提是，患儿接受了功能手术，肌张力恢复正常状态，在这种条件下，矫形手术才有意义。 在患儿改善肌张力，改善骨关节肌肉变形问题后，一些其它的症状常常会相应的缓解，比如斜视，癫痫发作以及认知能力提高。 对于运动以外的相应的问题常常需要相应专科医生协助治疗，包括斜视的矫正，语言康复，癫痫的药物甚至手术治疗。 肉毒素可以麻痹神经，因此肌肉注射肉毒素可以短时间的降低肌张力，同时也会降低肌肉力量，但是效果一般仅仅维持1-3个月。如果肌肉注射肉毒素有效，那么选择性脊神经后跟切断术肯定有效，患儿应该接受功能性手术来维持长期治疗效果，而不应该继续注射肉毒素。 脑瘫的治疗需要多学科合作，更需要专业的脑瘫专科医生给予患儿“一站式”的治疗服务。这会避免患儿繁琐的，无助的游走于不同专业和不同医生间，无所适从，不知道听谁的建议。 北京儿童医院方铁医生团队目前已经开展了2千例以上的功能性脑瘫手术，治疗了上万例各种类型的脑瘫患儿。从脑瘫的高危患儿开始，为患儿提供持续性的医疗帮助和指导，直至各种手术（包括功能性手术和矫形手术）治疗以及术后康复。通过这种“一站式”的服务，更好的更方便的为脑瘫患儿提供治疗，避免家属和患儿走弯路，耽误治疗时机。 脑瘫本身是后天获得性疾病，通过积极有效的治疗会在很大程度上得到功能改善，甚至恢复正常功能。我们希望广大脑瘫患儿家庭尽快选择正确的治疗方式，尽快开始正规治疗。我们一定会尽最大努力来帮助这些可爱的孩子，让他（她）们恢复正常的生活。

病魔无情人有情，VNS暖人心 “迷走神经刺激手术带来了希望，孩子的病情到现在基本得到控制，只有感冒发烧或者月经期间会有发作。虽然比不上正常孩子，但她的生活各方面都有改善，以前学的诗又会背了，整个人精神状态好了很多，对于孩子的现状，我们很满意，非常感谢！” 几天前，在对患者进行随访时，收到了这样一条微信。是四年前在我院进行迷走神经刺激手术（VNS）治疗的患儿妈妈发来的一段话。时间过得真快，当初那个智力发育严重落后、情绪状态极度不佳的孩子，现在可以背古诗、打羽毛球了…作为她的主治医生我倍感欣慰，前期所有的付出都是值得的！ 家住河北省三河市的小旭，今年17岁。在2005年的春天，不幸得了病毒性脑膜炎，给原本温馨、快乐的小康家庭蒙上了一层厚厚的乌云。 病魔无情，人有情 “孩子是无辜的，作为父母的我们 ，暗自下了很大的决心，就算砸锅卖铁，也要治好孩子的病。” 小旭的妈妈回忆道… 小旭一岁多的某天，突然出现发热，后开始抽搐发作，意识丧失、双眼右斜、双拳紧握，四肢僵直等症状，去医院就诊后服用“托吡酯、维生素B6”治疗后未出现发作症状。家长焦急的心也变得踏实～。但不曾想到，更大的暴风雨已经埋下伏笔。三年后，小旭再次出现抽搐发作，此后便开始了漫长的求医之路…… “我们四处求医，全国的大医院、知名专家都去过，几乎所有的抗癫痫药都吃过。哪位专家什么时间出诊？哪种药在哪能买到？哪里更便宜？我们都特别清楚。但孩子的病情没有任何好转的迹象。相反，智力发育越来越落后，精神状态也受到了严重的影响”。 但是，小旭的父母非常坚强，面对强大的病魔，没有任何的退缩！只要有一线希望，都要去尝试！ VNS暖人心 2017年初，父母带着已经13岁的小旭来到了北京儿童医院进行治疗，诊断为“药物难治性癫痫”。考虑到家长不愿意接受开颅手术，又反反复复服用了很多种抗癫痫药物均没有很好控制病情。方铁主任为家长推荐了迷走神经刺激疗法（VNS）。家属了解到，迷走神经刺激(VNS)手术简单，不用开颅，对于药物难治性癫痫患者来说，不但对控制癫痫发作有效，而且也能改善情绪、认知等共患病问题，家长很快同意了接受VNS治疗。 2017年2月9日，方铁主任成功为小旭植入迷走神经刺激器(VNS)。 对于VNS，手术植入只是第一步，术后需要像调整药物“剂量”一样，去调整刺激参数，寻找最佳刺激剂量。而它的疗效，也是随着时间的延长而增加的。 在植入VNS之后，小旭按时调控，积极配合治疗，病情也逐渐的好转！到目前，不仅发作控制住了，整个人的精神状态、智力、认知都有了很大的改变。 会在早上和妈妈一起打羽毛球，会安慰照顾她的奶奶辛苦了，脸上的笑容也越来越多…… 迷走神经刺激(VNS)是通过微电流刺激迷走神经，调节脑网络，从而控制药物难治性癫痫的发作、改善癫痫共患病，全面提高患者生活质量的一种疗法，又称为治疗难治性癫痫的新型“电子药物”。 目前方铁主任已经完成超过500例次以上的迷走神经刺激手术，并将手术改良为微创的单切口手术，进一步减少创伤，降低并发症。我们期待VNS能够让越来越多的难治性癫痫患儿获益，为越来越多的难治性癫痫患儿家庭带来希望！

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种以多器官组织缺陷和错构瘤为特征的系统性疾病，呈常染色体显性遗传，发病率为1/6000人~1/10000人。致病基因为TSC1和TSC2，编码二者的任一基因发生突变均将导致神经系统发育调控失常。 TSC主要临床表现为癫痫、智力低下和颜面部皮脂腺瘤（Vogt三联征）；主要病理改变为结缔组织结构缺陷，可能因胚胎细胞分化障碍所致，引起多个系统组织的异常。监测脑电图背景频率偏慢或慢成分增多，可见高峰节律紊乱、高峰尖波、棘波、多棘慢波等。其病理学基础为大脑皮质、室管膜下结节和室管膜下巨细胞型星形细胞瘤，其中与癫痫发生关系最为密切的是大脑皮质结节。 一、TSC致癫痫的发病机制 TSC患者中75%~90%伴有癫痫发作，绝大多数患者以此为首发症状，但以何种发作类型为主则意见不一。大多数学者认为，TSC患者癫痫发作以婴儿痉挛症的约占50%；也有报道认为，与TSC有关的癫痫发作特点主要为Panayiotopmilos综合征，而且部分患者在病情发展过程中发作类型可发生转变。关于癫痫的发病年龄，有研究报道70%的TSC患者的癫痫发作在1岁以内，且在1岁以内起病的患者中有1/3为婴儿痉挛症。研究显示，TSC患者癫痫发生越早，病情越严重，患儿智能损害亦越明显，且癫痫多为难治性。事实上，癫痫发病或脑电图所体现的癫痫放电究竟在TSC患者的何种年龄较明显，取决于结节所在的皮质位置，或与其所在皮质的功能及成熟程度有关。另需注意，婴幼儿时期频繁的癫痫发作可影响智力发育，即使一次神经元放电也会影响谷氨酸盐神经元突触功能，进一步对智力发育产生负面影响。 目前研究显示，皮质结节是导致TSC患者癫痫发作的主要病因。这些发育异常的皮质结节丧失了正常皮质细胞的6层结构，表现为发育不良的神经元、巨大星形细胞、胶质细胞或包含胶质成分，引起神经元异常放电，导致癫痫发作。但具体到遗传和分子机制的研究，目前仍处于讨论中。 TSC致癫痫的基因遗传机制（TSC1/2的基因变异）：错构瘤蛋白和马铃薯球蛋白复合物（HT）共同形成一种GTP酶抑制剂，能够抑制mTOR通路。而TSC的发生正是由于编码上述两种蛋白的基因变异，HT复合物减少，HT与细胞内TB1D7形成复合物负向调节mT0Rl。受mTORl调节，促使大脑皮质脂肪、血管生成，发生自噬、炎性反应和神经细胞迁移、分化及功能受损，最终使得mTOR通路持续活化，促使细胞异常分化、增殖，核糖体异常形成及mRNA的异常翻译，是目前认为TSC形成的重要信号通路。同时，mTORl也是神经细胞凋亡、糖尿病、癫痫、肿瘤等疾病发生机制中的重要信号通路。 mTORl引起神经元和突触结构异常，细胞异型性增加，膜电位发生兴奋-抑制失衡，引起潜在的癫痫网络形成。值得注意的是，TSC2基因变异的患者往往比TSC1基因变异的患者更早发作癫痫，智力障碍更加严重，结节数量更多。无论是成人还是胎儿时期，活化的mTORl能够促使大脑皮质结节的发生和进展。同时有研究表明，给TSC大鼠模型应用mTORl抑制剂时，能够使皮质结节好转甚至消失。其研究进一步支持了mTORl是激活TSC大脑皮质病变的重要发病机制。 TSC致癫痫的细胞异型性：脑皮质结节以神经元和胶质细胞异常增生以及皮质正常6层结构的消失为特点，结节中较明显的异常细胞包括大型发育不良神经元、巨型细胞以及异形的星形胶质细胞。免疫组化及分子水平的研究表明，结节内的多量异形细胞通过向邻近脑组织释放神经递质和神经元调节物质，在局灶性癫痫的发生中起到重要的作用，结节内突触囊泡蛋白SV2A的表达降低会加重该区域内的神经电传导网络的不稳定性，促使痫样放电。另外，有研究发现结节内存在某些持续的、复杂的炎性反应激活通路，但如何引起癫痫发作仍有待探讨。结节周边皮质或许也有轻微的异型性改变，比如局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia，FCD）或神经元异位。以细胞内黏附因子-1为例，它能够影响细胞因子的信号转导，并可由炎性反应激活。研究发现，该因子在皮质结节内的浓度增加，而结节周围的皮质则正常。提示两种结构中的浓度差异也许参与了癫痫的形成。另外，在TSC患者的脑皮质中，也许广泛遍布着异形细胞，扩大了癫痫灶的范围，而结节并非癫痫发生的唯一致病因素。 TSC致癫痫的γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）/谷氨酸盐的平衡机制：巨型细胞和异形神经元的GABA受体异常所致的抑制作用降低以及谷氨酸盐受体异常所致的兴奋性增加，也许参与了TSC的癫痫发生机制。GABA信号转导机制的建立要早于谷氨酸盐，并且在早期神经发育的兴奋性传递机制中起着重要作用。皮质结节内的异形神经元明确存在GABA受体损伤及GABA能抑制作用降低的表现。GABA能中间神经元调节皮质谷氨酸盐能神经兴奋程度，在过滤传人冲动的同时调节传出信号。GABA能中间神经元的损伤和丢失也许能解释TSC患者早发癫痫和癫痫发作的程度。同时，GABA能中间神经元特别容易因癫痫发作而受损，继而导致其转运体数目进一步减少、细胞外的谷氨酸水平增加以及神经元的兴奋性增高，这很可能是促成癫痫发生、发展的原因。而不同区域内抑制性神经元数目的不一也可解释不同区域的癫痫放电程度的不同。另外，离子型谷氨酸盐受体的异常增多所致神经元兴奋性增高，也是癫痫发生的机制之一。 TSC致癫痫的离子通道机制：近年来，癫痫被归为离子通道病的一种，癫痫发作时钙离子内流增加，瞬时受体电位通道蛋白（TRPC）作为一类可调节细胞内钙离子浓度的非特异性阳离子通道，其功能研究备受关注。TRPC3是非选择性阳离子通道蛋白TRP家族中的一员，参与细胞膜受体激活磷脂酶C后所介导的钙离子内流。近年有研究发现，在TSC致痫区的细胞中存在钙离子内流而引起神经元电活动异常，可能参与了TSC的致痫机制。因此，推论TRPC3表达上调是TSC引起癫痫灶致痫细胞内钙离子变化的关键因素之一。也有研究表明，TRPC5在致痫皮质脑组织中表达的增高，可能与TSC患者的癫痫发病密切相关，可能成为防治难治性癫痫的新药物靶点，但具体机制有待研究。 目前，mTOR信号通路参与细胞凋亡、吞噬、胶质增生、突触可塑性等各种病理改变的分子机制均不十分清楚，尚缺乏mTOR的下游效应蛋白分子直接导致癫痫的明确证据，有待于进一步基础实验的研究探讨。其中mTOR与目前已知的能直接导致癫痫发作的分子如谷氨酸受体、离子通道之间的关系值得期待；而大部分癫痫相关性疾病mTOR信号通路异常激活的具体原因，尚需进一步探讨。 二、TSC所致癫痫的治疗策略 由于目前检查手段和筛查意识的提高，TSC患者的发现年龄越来越早。而对于已确诊的TSC患者，应尽早实施视频脑电检查，以发现潜在的癫痫放电。同时，因为癫痫发作是智力发育障碍的独立危险因素，更应尽早对TSC的患者实施早期干预治疗，以预防或减少癫痫的发生。 1.氨己烯酸（喜宝宁): 氨己烯酸应作为治疗TSC引发癫痫的一线用药，该药是GABA转氨酶的抑制剂，能减少95%的TSC患儿的痉挛发作。对于那些逐渐发展为难治性癫痫的患者，可考虑选用左乙拉西坦、丙戊酸钠和拉莫三嗪，因其可以增强GABA神经元的抑制作用。 2.雷帕霉素：雷帕霉素是mTOR通路的抑制剂，在小鼠TSC模型的实验中已经证明该药可预防TSC患者的癫痫发作。在临床实践中也证实了雷帕霉素治疗TSC癫痫的有效性。由于明确了TSC致病性的基因突变，揭示了mTOR信号转导通路过度激活的特异性意义，从而发现了可能逆转、甚至治愈TSC的耙点。主要药物包括传统的雷帕霉素和新一代的依维莫司，均为治疗TSC的特异性药物。国外多中心临床试验结果证实，依维莫司可有效逆转TSC相关室管膜下巨细胞型星形细胞瘤。但雷帕霉素或依维莫司治疗TSC还存在很多问题，例如治疗的持续时间以及其不良反应等，目前尚未有成熟的用药指导。 3.难治性癫痫的外科干预：对于TSC所致癫痫的患者，最终仍然有超过1/3的患者发展为药物难治性癫痫，必要时需行外科干预治疗。国外报道，对TSC伴难治性癫痫的外科治疗能使43%~100%的患者获得优良效果，并改善认知和社会适应能力。早期发作的癫痫性脑病常有FCD、TSC等病因，应早期手术。因此，对于TCS患者药物治疗效果不佳者，可早期行癫痫手术治疗，必要时术前埋藏颅内电极，明确致痫结节进行切除或者热凝，以减轻反复发作对患者认知、生活造成的影响。早期切除或者热凝致痫皮质可终止患者的癫痫发作及泛化，但在术后数年，余结节可能成为新的致痫灶，故须审慎决定。TSC虽然为多灶性病变，但很多结节能长期保持稳定，TSC等多病理灶相关的癫痫手术适应证也在增加。 由于TSC患者颅内皮质结节数量众多，在病程发展的不同时期都有可能成为致痫灶，并可能导致多灶性或弥漫性致痫灶的形成，这是目前外科干预TSC所致难治性癫痫的主要障碍。确定致痫性皮质结节是影响手术疗效的关键；国外还有研究表明，临床资料、脑电图等是确定TSC致痫灶的主要检查手段，而单光子发射计算机断层显像术（SPECT），PET和脑磁图是重要辅助工具。Romanelli等的回顾性研究表明，TSC患者虽有多结节，但其中一个为较大结节，伴有钙化且与脑电图吻合者，或临床资料、脑电图、影像学资料一致的患者手术疗效更佳。 对于药物治疗效果不佳，手术治疗也不适合的患者，可考虑生酮饮食。因碳水化合物的极度缺乏将抑制mTOR通路。该疗法对于儿童复杂的癫痫以及有婴儿痉挛病史的患者有明显的作用，能够使92%的患儿发作减少约50%，与其他病因所致癫痫的治疗数据相近。目前，针对TSC致癫痫的外科手术治疗主要包括：（1）致痫灶切除或者热凝术：适用于难治性癫痫，术中找到能够明确癫痫起源的一个或多个脑内结节，最好是皮质结节，其手术效果比较肯定。在进行术前评估时，应考虑实现减少癫痫发作、改善癫痫状况为主要治疗目的来进行癫痫责任灶的尽可能完全切除或者热凝，且早期手术对癫痫控制非常有利。（2）胼胝体切开术：是一种姑息性外科手术治疗TSC引起的癫痫发作，主要应用在儿童时期，可减少癫痫发作导致的自我伤害。尽可能缓解严重的、或发作频率很高的“自我伤害性”的癫痫发作，胼胝体切开术还能有效减少癫痫全身性发作的频率和严重程度。姑息性手术治疗必须综合权衡癫痫发作带来的风险和生活质量问题。若术后仍持续存在部分性癫痫发作，可能需要继续应用抗癫痫药物治疗和（或）二次手术切除致痫结节。（3）迷走神经刺激术：迷走神经刺激术作为辅助治疗棘手的、部分性发作起始的癫痫患者。该手术的抗癫痫作用是通过改变迷走神经的传入活动，也可能改变了网状激活系统，包括改变活动中央自主网络、边缘系统、弥散去甲投射系统。目前，迷走神经刺激术针对TSC引起癫痫的手术效果术后癫痫平均发作1年减少55%，3年减少64%，也有更高疗效的报道。 三、总结与展望 癫痫发作是TSC的一个主要临床表现，多发生于此种遗传性疾病患者，往往是难治性癫痫，需要使用多种抗癫痫药物及恰当的手术治疗。早期癫痫发作，尤其是婴儿痉挛症患者均存在着较差的神经认知功能。TSC至少有部分原因在于遗传基因变异的mTORCl，临床试验表明，TSC导致的癫痫可考虑应用mTORCl抑制剂作为抗癫痫防治的新靶点。未来的研究应着眼于TSC所致癫痫的发病机制，尤其是如何由疾病起源到引起继发癫痫发病的级联过程，并以此为依据探讨更佳的无创治疗方法。

一个真实微创癫痫外科手术的故事在一个医院的产房里，一对夫妻迎来了他们的第一个孩子-欣欣。一家人都在为这个新生命的到来感到高兴，这个孩子成了一家人开心和快乐的源泉。孩子会翻身了，孩子会坐了，孩子会喊爸爸妈妈了，孩子转眼间就要上幼儿园了，这对年轻的夫妻陪伴着孩子，每天感受着孩子的成长，这是一段多么幸福的时光。他们甚至像很多父母一样开始想象孩子的将来：宝贝还有多久要上小学，什么时候会上大学，将来会长什么样？又会找到一个什么样的妻子陪伴着他……可是伴随着一个事情的到来，这一切的一切都戛然而止。在孩子6岁时候的某一天，这对夫妻像平常一样陪孩子玩耍的时候，突然发现孩子和平时不一样了，小欣欣突然表现为：皱眉，头后仰并扭向左侧，张口，口角左歪，然后左侧口角及眼睑节律性抽动，这时孩子意识是清楚的，并且能够知道自己刚才经历的事情。孩子的事情耽误不得，赶紧送到医院后，并没有查到什么异常，就带孩子回家了，并祈祷着再也不要有这种状况发生。可是，天不遂人愿，间隔3个月后的某一天，孩子在睡觉的时候再次发生了第一次的症状，并且后面的日子里每天都会发作1-2次，有时还会伴随着左上肢僵硬上抬，右手捂口，持续十余秒缓解。从此以后，这对年轻的父母和他们的孩子就开始了艰辛的求医之旅，从做长程脑电图初期未见异常到后期能够抓到左侧额区起始的发作，求访各地医院，加用多种抗癫痫药效果不佳，最让人担心的是随着时间的流逝，孩子的这种发作已经从1-2/每天发展到每天10-20次/天！在6个月的时间里，这对年轻父母辗转了国内多家医疗机构，专家们说孩子手术风险太大，手术会造成肢体功障碍。在一筹莫展的时候，欣欣妈妈听病友说北京儿童医院的方铁主任治疗了很多难治性癫痫的孩子。抱着试试看的忐忑不安的心情， 欣欣父母找到方铁医生。方铁主任及其带领的团队认真研究患儿的病例， 患儿的症状学， 核磁以及PET提示癫痫可能起源于右额（中央区），但左侧中央区病变也不能排除，欣欣的病例属于中央区癫痫类型。结合以往的治疗经验，方铁医生给与欣欣进行了颅内立体定向电极植入， 通过颅内这些电极去进行长程的立体脑电图监测， 并去分析研究出真正的致痫灶在哪里，描绘出功能区的准确位置，确定致痫灶和功能区的关系等等。根据立体定向脑电图监测结果提示致痫灶不是左侧额区的病变处，而是右侧中央区的前后回处。在治愈癫痫的同时，必须保护好孩子的功能， 这是方铁医生团队一贯的主张，所以方铁医生给与患儿进行了详细的功能区定位，准确的给与癫痫起源区域热凝毁损。小欣欣在没有麻醉及疼痛的情况下接受了致痫灶的毁损， 术后第二天拔除电极的欣欣高兴的跟着父母回到了家，和术前预测的一样，手术后癫痫发作完全消失，但左侧肢体远端肌力稍有下降，一个月后力量基本恢复正常。现在术后一年了，欣欣再也没有发作，吃的癫痫药物也开始减量。通过大量实践证实，位于中央区（功能区）的癫痫病灶可以通过微创的立体定向毁损得到非常好的疗效，不但治愈癫痫，同时不损伤功能。对于非功能区的癫痫，微创手术可以最大程度减少创伤，避免开颅带来的外观，心理伤害等损伤，最大程度的微创治愈癫痫。像成百上千的治愈癫痫的家庭一样， 本文的这个小家庭又恢复了往日的活力，父母陪伴着宝贝成长，宝贝也开始了小学之旅，一切，都恢复到最初时美好的模样………