深圳儿童医院神经内科科普号

我们医院马上开始DMD53号外显子跳跃疗法的3期临床试验。初步的筛查标准:性别:男性，年龄:4-8岁，基因型:43-52,45-52,47-52,48-52,49-52,50-52,52外显子缺失。有愿意参加临床实验的患儿可以到我们医院门诊就诊。过来以后会进一步进行临床评估来决定是否可以参与临床试验，谢谢。

最近在门诊碰到一个家庭，父母两个人带着两个肌无力的兄弟患儿前来就诊，除了觉得可怜外，更多是一种惋惜。下面我简单介绍一下这个家庭情况。 哥哥，7岁，发现下肢无力3年余来诊；弟弟，3岁5个月，发现下肢无力半年左右来诊。也就是说两个孩子均在3岁左右发现下肢无力，开始主要是爬楼梯无力，长时间不行不耐受甚至肌痛，后逐渐加重，现哥哥已经出现鸭步。两个孩子均为经过爬行的运动历程，独自行走也落后于同龄儿，均在一岁半以后。追问家族史：患儿舅舅在10岁时不能走路，15岁去世，具体疾病不祥。查体发现：两个孩子腓肠肌都有明显肥大，膝反射均因不出，跟腱反射可引出，哥哥GOWER征阳性，跟腱轻微挛缩，病理征阴性。行肌酸激酶检查：哥哥18000U/L，弟弟13000U/L。初步考虑假肥大性肌营养不良（杜氏型，DMD），随对患儿及其母亲行Dystrophin基因检测（MLPA），结果提示：三个人Dystrophin基因均存在3-7号外显子缺失。两个孩子DMD可以确诊，妈妈为携带者。 这一结果无疑对这一家庭是一个毁灭性打击。我们知道，DMD患儿一般在3-5岁开始出现下肢无力表现，如果治疗不及时，护理不正规，12岁一般就会丧失独立行走的能力，需要轮椅代步，20岁前死亡。而且目前尚无特效的治疗办法。 造成这一悲惨结局的原因就是普通市民对单基因遗传病的无知和缺乏产前诊断重要性的认识，因此有必要在这里给普通市民针对这种遗传性疾病进行一次科普教育。 DMD是一种X-连锁的隐性遗传性疾病，一般是妈妈携带不良基因，一般不出现症状或很轻微症状，而子代男性患儿50%概率出现DMD，而子代女性50%携带这种不良基因。见图解： 而妈妈携带的不良基因可能来自她的妈妈，即患儿的外婆，因此其舅舅10岁不能行走，15岁去世，考虑也可能是DMD患者。如果父母意识到疾病的可能遗传性质，在两个孩子出生前进行遗传咨询，完全可以避免这一悲剧的发生，退一步讲，如果哥哥运动历程碑的落后引起父母重视，尽早就医，明确诊断，然后对弟弟进行产前诊断，也完全可以避免弟弟重蹈覆辙，悲剧重现。而且，以目前的技术，对这一疾病进行产前诊断非常简单。 因此在这里也提醒大家，当家中有可疑遗传性疾病的患者时，如精神运动发育迟滞、或进行性倒退、癫痫或癫痫性脑病、运动不耐受、或运动后肌痛、四肢的麻木或伴无力或伴肌肉萎缩、高CK血症、等，都需要及时就医，明确诊断，以便再生第二胎时进行产前诊断，避免悲剧重演。

最近在门诊发现为数不少的杜氏肌营养不良（DMD）患儿在医生提出使用皮质激素治疗时患儿妈妈的反应不一，总结一下大致有这几种情况： 一、同意。多数是这种情况，家属非常信任医生，本着“医者父母心”的态度来就诊，因此对医生给出的合理化治理方案不会有任何反对意见，这种情况家属一般依从性也比较好。 二、犹犹豫豫、难以抉择。考虑到本病到目前为止没有什么特效的治疗办法，同时也通过其他患者或社交媒体了解到皮质激素是目前为止算是比较有效的治疗药物，所以想用，但是又非常担心激素的长期不良反应，因此难以抉择。 三、坚决不同意。这种情况不多，但有。她们的心态是反正本病也没有有效治疗办法，激素的应用也只是可能延缓孩子的疾病进展，最终还是和不用的孩子一样走向绝望，而且考虑应用激素以后出现不良反应一般是不可避免的，因此选择拒绝。 家属面对激素的应用出现这三种不同的思想，都是可以理解的，因为他们是家长，是陪伴孩子一生的亲人，考虑的多点儿是正常的。再有，人们普遍的认识是激素的副作用太多太大，因此有点“谈虎色变”。为了让一些家属接受激素治疗，医生往往需要苦口婆心、不厌其烦地劝导、讲解，目的是让家属能够接受这一目前为止全世界公认的有效治疗方案，同时也会告知对于可能出现的副作用，在随访中我们也会密切观察及尽量预防的。 这里我就针对家属的疑虑来科普一下激素的不良反应和预防以及顺便介绍一下目前DMD的治疗现状及研究进展。 我们说的激素就是肾上腺皮质激素的简称，作为一种抗炎药物临床应用非常广泛，甚至是很多临床疾病的救命药物。但是任何事物的存在都是矛盾的，百利而无一害的物质是理想的，而现实是不存在的。激素的长期应用确实具有较多的不良反应，常见的有：躯体肥胖、多毛，身材矮小，免疫力下降，骨质疏松，股骨头坏死，消化性溃疡，低钾血症，白内障，等。但是有些副作用我们是可以避免的，如免疫力下降，我们可以嘱咐孩子尽量少到人群密集的地方去，防止交叉感染，出门多带口罩，甚至平时补充一些增强孩子免疫力的药物或保健品，等；骨质疏松，激素的长期应用会增加钙的流失，因此我们在给服用激素的同时增加钙及维生素D的补充予以预防；低钾血症：我们可以定期检测，适量补充钾剂。但有些副作用比较常见而且难以消除，比如体态肥胖、多毛现象，我们通常会建议家长尽量减少碳水化合物的摄入，增加蛋白的摄入，另外如果出现明显肥胖，可以小剂量服用二甲双胍，本药可以有效促进葡萄糖代谢，同时又有抗炎、提升线粒体功能之效，也有益于DMD的治疗。另外有文献报道新一代皮质激素--地夫可特不影响孩子的体重，对DMD的治疗效果也比较不错，但是在国内没有药。因此尽管激素存在很多潜在的风险，但是基本上还是可控的，和本药治疗DMD的获益方面来讲，副作用还是可以被接受的。 目前对于DMD的治疗方面，相关科研工作者也付出了艰辛的努力，在不断探索研究一些行之有效的药物来缓解DMD患儿的临床表现及改善其预后。 一、常规治疗： 1、肾上腺皮质激素（泼尼松、地夫可特）：DMD患者由于Dystrophin基因的突变导致其无法合成一种正常的肌纤维膜骨架蛋白--Dystrophyin蛋白，使得肌纤维很早就出现不断坏死，进而形成一种慢性的炎症环境，导致炎症细胞的浸润、间质的增生及脂肪的浸润。皮质激素的应用可以有效抗炎，减缓尚未破坏的肌纤维的坏死历程。同时皮质激素还可以减缓脊柱侧弯、呼吸衰竭及心力衰竭的时间，延长患者的生命。 临床应用剂量：泼尼松：0.75mg/kg/d；地夫可特：0.9mg/kg/d。 2、膳食补充： 1）多酚补充剂（苹果多酚）：动物实验表明可以增加DMD小鼠的2型纤维的比例，增加其抗疲劳作用。 2）氨基酸的补充： A、左旋精氨酸（L-精氨酸）：可以改善膜蛋白复合物的功能，同时有实验表明L-精氨酸合用二甲双胍可以改善肌纤维线粒体的数量，使其氧化应激降低。 B、肌酸：文献报道肌酸可以改善肌纤维线粒体功能，出生就开始应用的患儿可以改善其肌肉病理结果。 3）脂肪酸的补充： 对于脂肪酸的补充多集中于omega-3脂肪酸的补充上。 omega-3脂肪酸包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。有实验表明在饮食中大量添加omega-3补充剂改善了DMD表型，可显着改善骨骼肌的组织病理学。 二、Eteplirsen 治疗 由美国公司生产的Eteplirsen一种靶向药物可以靶向作用于51号外显子，诱导51号外显子跳读，使dystrophin mRNA 翻译过程中将第 50 和 52 外显子连接在一起后,并不会出现移码或错义突变, 保护dystrophin mRNA阅读框，产生的截短dystrophin 蛋白具有一定的正常功能，使DMD变为轻型的BMD。 三、Ataluren 治疗 由美国公司生产的Ataluren（PTC124）主要针对的是Dystrophin基因无义突变，是通过降低核糖体对早期出现的密码子的敏感性或忽略早期出现的密码子，从而实现对早期出现的密码子的通读。理论上对该基因上任何位点的无义突变都有效，但在美国开展的该药和安慰剂对照的双盲临床试验表明，疗效无统计学差异。现在该药正在我国进行临床试验中，期待有振奋人心的结果。 四、基因替代治疗 目前是DMD治疗的热门研究。中心思想是是通过腺病毒为载体，装载全长或截短的Dystrophin基因，注入DMD患者的肌肉中，替代有变异的Dystrophin基因，从而表达正常的Dystrophin蛋白，恢复肌肉正常的形态和功能。 五、干细胞移植和基因编辑。 也是目前及未来的一种研究方向，暂时没有实质性进展。

目前国内疫情严重，虽然患儿发病率相对低，但同样感染新型冠状病毒。大部分肌营养不良和重症肌无力的患儿都用激素治疗，建议疫情严重时，尽量避免带患儿到医院就诊。如果需要开药，可以带患儿的眼睑下垂的照片或录像

临床表现为肌无力的疾病实在是太多。肌无力是症状，也就是患者自我感觉乏力。肌无力和肌力是两个不同的概念。医生检查患者的肌无力后可以具体分级，评估肌无力程度。临床上叫体征，也就是检查结果。体征不是病名。临床上很多疾病都可以表现为肌无力。甚至过度运动，没按时吃饭也可以出现肌无力。当患者感觉到肌无力时，应该及时到专科门诊就诊，尽可能明确导致肌无力的原因（病因）。很多患者或患者家属，把肌无力误认为是一种疾病，希望尽快改善肌无力症状。如果没有明确肌无力的原因，无法改善肌无力表现。即使是改善后还有可能反复。在我的博客“小儿神经肌肉病论坛”中详细描述肌无力的原因以及分类。希望参考相关章节的博客内容。

通知:通知DMD患儿家属：DMD是DMD基因突变导致的致残性疾病。最近，有个国外公司准备策划药物临床试验（可能需要很多手续和程序），名额有限。如果哪位DMD患者，属于无义点突变（DMD大片状缺失和重复的患者不属于这次试验对象），请把患儿的姓名、年龄、基因检查结果和简单病史发给我的好大夫网站。发给我的资料设置隐私，避免个人资料的流失。

关于癫痫患者到底能不能接种疫苗的问题,一直是很多家长特别关心的问题。我想导致家长产生这种顾虑的主要原因不外乎两方面：第一、确实有些孩子第一次发作是在接种疫苗后出现的；第二、很多患儿家长在社康中心接种疫苗时都会被询问是否有癫痫病史，如果有癫痫病史，往往不予接种疫苗。虽然我们很多专家和医生已经在网上、家长宣教时特别强调癫痫与疫苗接种并不冲突，但仍有很多家长和医务人员存在顾虑。下面我再综合国内外相关资料，对这个问题进行比较详细的阐述：1、为什么有些孩子第一次癫痫发作是在接种疫苗后出现的？疫苗接种后出现癫痫发作的主要原因包括：1）有些疫苗接种后会导致体温升高，常见的有白百破疫苗、麻腮风疫苗、乙脑疫苗、流脑疫苗等，当患儿有热性惊厥或有热敏性癫痫家族史时，体温升高可能诱发癫痫或热性惊厥首次发作；2.某些存在癫痫基因突变或脑结构异常的患儿，可以在接种疫苗后出现首次癫痫发作，特别是由于SCN1A基因突变导致的Dravet综合征或脑神经元移行障碍的患者，首次发作常在接种疫苗后出现，但其实疫苗接种并不影响这些患者的预后，只是让癫痫发作提前出现了，这类患儿其实在发热、感染、饥饿或创伤等诱因下同样也会出现癫痫发作。3、某些患儿可以在接种某些疫苗后出现免疫性脑病，特别是狂犬病疫苗等，接种后在部分患者可以出现急性播散性脑脊髓炎，临床可表现为癫痫发作、意识障碍，但这种现象出现的概率非常低，并且这种概率在癫痫患者与正常人群之间并没有差别，目前仍无法完全避免。2、我国的社康中心接种疫苗告知书上为何写癫痫患者禁忌接种疫苗？我国社康中心接种疫苗时都会询问是否有癫痫病史，如果家长说有，那么社康中心一般是不予接种所有疫苗的。这可能有几点原因：1）由于国内多种疫苗说明书上均提示：癫痫患儿禁忌；2）我国目前还缺乏一个明确的关于癫痫患者接种疫苗的指南；3）部分医务人员观念更新较慢，对常规疫苗接种过于保守。其实早在2013年最新版英格兰公共卫生组织颁布的感染性疾病免疫接种绿皮书中就提到：1）疫苗本身不会造成无热惊厥或癫痫；2）没有证据表明疫苗与某种癫痫综合征有关；3）在已经出现特发性或症状性癫痫患儿中，疫苗相关的不良反应的风险不会增加，因此癫痫本身不是疫苗接种的禁忌症。我国2010年修订的《中华人民共和国药典》中也将白百破等疫苗的接种禁忌证修正为脑病、未控制的癫痫和其他进行性神经系统疾病患者。预防接种有效保证了绝大多数儿童的健康，因此不应当拒绝让儿童接受可能救命的疫苗。理解了上述的两点情况之后，我们该怎么做呢？首先作为医生，我们必须把我们目前掌握到的知识全面告知患者家长，考虑到疫苗接种与癫痫大多都没有因果关系。所以我一般建议除了某些曾经因接种疫苗导致急性脑病的患者在病情稳定之前暂时不要接种疫苗，同时部分热敏性癫痫患者（如Dravet综合征）在癫痫控制不稳定的情况下谨慎接种可能导致体温升高的疫苗。大多癫痫患者都应按时接种所有疫苗，因为不接种疫苗，无疑让癫痫患者暴露在随时可能感染众多传染病的风险中，何况有些传染病还可能是致命的。但最终是否接种疫苗，还得家长自己权衡利弊，做决定。那么如果决定接种疫苗，又要如何让疫苗接种部门同意帮助接种呢？我觉得我们医生能做的就是在门诊病历本上写明“根据我们目前所掌握的理论知识，该患儿现不存在接种相关疫苗的禁忌证”。最后，祝所有癫痫患儿都能远离各种传染病，健康幸福成长！本文系操德智医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

患友你好，我是你的主治大夫廖建湘主任医生！诊后的康复管理是很重要的，记得按我的医嘱做治疗、康复，我会非常关注每一个患友的情况，也会在你需要帮助的时候给予最好的帮助，看到这个消息你也知道后期如何与我沟通

儿童期是癫痫发病的高峰时期，儿童癫痫约占整个癫痫群体的60%，而很多成人癫痫患者都是从儿童期开始发病的，因此儿童癫痫的合理治疗非常重要。目前，药物治疗仍是大多数儿童癫痫的主要治疗手段。由于儿童癫痫患者的多种特殊性，因此选择和使用抗癫痫药物时需要注意以下几个方面：1、注意儿童的药代动力学特征儿童机体处于快速生长与发育阶段，药物在体内吸收、分布、代谢及排泄过程都有其特殊性。儿童胃液pH较高，弱碱性药物吸收好，酸性药物吸收较少。儿童体内总含水量与脂肪比相对较高，脂溶性药物不易与之结合；随着机体发育，体内组分发生变化，药物的血浆结合率和组织结合率也发生改变。肝是药物代谢最主要的器官，儿童药物代谢酶系统尚不成熟和完善，某些酶分泌不足或没有，酶的活性也相对较低，因此肝代谢药物的能力较弱。由于儿童各年龄段人群的上述相关脏器细胞的成熟度不同，年龄可能影响药物全身分布水平，尤其是新生儿。2、注意抗癫痫药物对生长发育及体内脏器的影响儿童期，特别是婴幼儿阶段，是生长发育的关键阶段，而体内各种组织器官发育均不成熟，因此儿童使用抗癫痫药物，需要更加注意药物对体内脏器及生长发育的影响。比如为防止抗癫痫药物对骨代谢的影响，婴幼儿需要更早、更加足量的VitD制剂。再如苯妥英钠，会造成儿童牙龈增生，骨质发育不良等，目前在儿科已逐渐被其他药物代替。儿童肝脏发育不成熟，更容易受到药物的损害，因此使用可能造成肝损害的药物时需要经常监测肝功能情况。3、注意抗癫痫药物对认知功能的影响儿童是认知功能发育的关键期，除了癫痫本身可能会对认知功能产生影响外，各种抗癫痫药物都有可能对儿童认知功能产生影响，特别是传统的抗癫痫药物，如苯巴比妥，苯二氮卓类药物，长期使用都有可能加重癫痫患者的认知损害，而新型的抗癫痫药物大部分对认知功能影响较小。大剂量托吡酯可能会对学龄期儿童的语言发育有一定影响，但小剂量一般不会造成影响，而且停药后大多都可以恢复。4、注意抗癫痫药物剂量的计算和调整儿童用药都要根据患儿的体重或体表面积来计算，但对某些体重较大的儿童，我们需要根据年龄调整剂量，不能超过成人的剂量。由于儿童的体重增长较快，我们需要定期调整抗癫痫药物的剂量，以免出现血药浓度不足的情况；同时由于儿童肝肾代谢及排泄功能个体差异较大，在用药初期，有时我们需要监测体内的血药浓度来更准确的计算药物剂量。青少年儿童逐渐向成人转化，肝脏代谢功能会有所减慢，因此有可能出现体内血药浓度增加的情况，这也需要引起我们儿科医生重视。5、注意抗癫痫药物的相互作用与成人相比，儿童癫痫中多种发作形式并存的情况比较多，同时药物难治性癫痫比例相对较高，在治疗儿童癫痫时，联合用药的情况较多，因此我们需要更加注意药物之间的相互作用以及每种药物的作用机理。部分肝酶诱导药物，如卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥等，使用时会降低其他经过肝脏代谢药物的血药浓度，因此在联合使用时，我们需要增加后者的剂量。而某些药物联合使用时，可以出现相互协同作用，我们需要相应降低这些药物的剂量，如丙戊酸钠与拉莫三嗪联合使用。同时应该避免使用相同或相似作用机理的药物联合使用。6、注意抗癫痫药物适用的年龄范围每种抗癫痫药物适用的年龄均有比较明确的限制，在大多数情况下，我们必须严格遵守药物说明书中提供的年龄范围，如奥卡西平片剂适用于5岁及5岁以上儿童，而奥卡西平混悬液可以用于2岁以上儿童，丙戊酸镁6岁以下儿童慎用，而左乙拉西坦口服液的最小年龄可以到1月，片剂的最小年龄是4岁。当然，有时为了病情需要，取得更好的临床疗效，我们可能需要超说明书用药，但这必须充分如家长进行沟通，征得家长的同意。7、注意抗癫痫药物可能对心理行为的影响儿童，特别是学龄前儿童及学龄期儿童，正处于心理发育不成熟的阶段，可能出现的心理行为问题比较多，而这些往往被神经科医生忽略。这其中包括：注意力缺陷伴多动障碍，抑郁、抽动症比较常见。在我们选择药物时，我们尽可能选择一些对心理行为影响较小的药物，如左乙拉西坦可能引起部分儿童出现抑郁状态，对本身有相关家族史或相关问题的儿童需要谨慎使用。本文系操德智医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

科学研究已证实癫痫一般都与遗传有关。但遗传因素在癫痫发病中的确切机制尚不清楚。遗传因素决定癫痫发病的容易程度。家族中有癫痫患者，则其亲属比一般人更容易患癫痫病，发病率高4～7倍。比如说脑外伤，为什么同是脑外伤，有的人就出现癫痫，有的则不出现癫痫？这里面就有遗传因素的参与。家族中有癫痫病的，容易发生癫痫。但是癫痫可遗传，不是一定每代人都会发生，也不是他们的子女100%都会发生癫痫，总体来讲后代中只有约5%发生癫痫。