淮北市人民医院儿科科普号

注意缺陷多动障碍综合症（俗称多动症）。它的核心症状是注意力缺陷，分为：注意力缺陷伴多动障碍，注意力缺陷不伴多动障碍；是儿童时期最常见的心理行为障碍之一。国内发病率14岁以下1.5-10%，5-14岁发病率最高，男>女。孩子是否有注意缺陷及多动首先看他有没有下列表现：1、 与年龄和性别不相符的注意力不集中，不分场合的过度活动，情绪冲动。孩子已经到了上幼儿园甚至上小学的年龄，却仍然不懂得遵守纪律，参与事件能力差，控制力差；上课时注意力维持时间短暂，易受干扰；女孩子也像男孩的脾性，很难有安静的时候；情绪不稳脾气大、易冲动，行为表达多于语言表达；做事有始无终、丢三落四。2、 智力正常或接近正常，有些儿童伴有认知障碍和学习困难。本症孩子的智力没有障碍，但是因为注意力涣散，眼-脑或耳-脑的协调功能差，听到了看到了的东西反映到大脑时打了折扣，所以学习有困难，大多在小学三年级后功课有一定的难度时表现明显。本症的病因迄今不十分清楚。主要是小儿大脑中前额叶、扣带回等区域神经递质（多巴胺、去甲肾上腺素）功能不足，使自控能力减弱，表现出多动与注意力障碍。有些患儿的家长小时候也有多动表现。有人统计13对同卵双胎儿，同患本症者100%，而异卵双胎儿16对中，仅1对同患病，可见有遗传因素。其他：如有窒息，脑损伤，中毒，代谢性疾病史；以及脑的额叶发育迟缓、小脑蚓部上段容量缩小等解剖学异常；不良环境心理因素如家庭关系紧张，学习负担过重；铅、食物添加剂、孕妇吸烟、剖宫产儿、喜吃洋食等。临床分三型：注意障碍为主型、多动冲动为主型、混合型。必须强调的是，在允许的场合，活动过分，不是多动；只有活动过度，无注意力涣散，也不是多动症； 反之，有注意力涣散，无活动过度，也能确诊，即为“不伴多动的多动症”。多动症与顽皮儿童的区别：顽皮儿童做事通常有目的、有计划， 多动症无目的性、易冲动、做事杂乱无序；在严肃陌生环境下顽皮儿童有自控能力，而多动症不识相、不安分。多动症与抽动症区别：抽动症也可伴有多动、注意力缺陷、冲动等，但抽动症有单组或多组肌群不自主抽动，白天重，入睡消失是其特征，发作有波动性； 多动症症状是持续存在的，不用药不会自行好转，抽动症若服用控制多动的药后症状反会加重。多动症与儿童学习能力障碍的区别：两者伴随机会较多。但是多动症学习不良是由于注意力涣散，多动而影响学习效果；学习能力障碍则是不能听懂和理解教师的授课内容而影响学习。后者可有选择性阅读困难，绘画困难，空间定位性差，视觉—空间知觉障碍；计算困难，缺乏数的概念；社交困难，语言发育障碍等。 多动症的负面影响是显而易见的。有人说多动症不是病，只是孩子顽皮、不听话，是过度放纵、家庭缺乏关爱的缘故，不需治疗，不要用药，长大会好的。其实不然。前面说过，多动症是因为大脑中负责抑制、注意和自我控制的脑区功能有缺陷。用药是为了加强这些脑区化学物质的活动，提高大脑信息加工能力，增加大脑对行为的“刹车”能力和增强注意力，改善多动。请问孩子长大这个时间是多长？学龄期儿童不仅是学文化、长知识的时期，也是儿童的个性、心理逐渐形成、发展的关键阶段，这个时间段能忽略不计吗？且幼时的负性体验，会造成儿童缺乏自信，长大后往往也会出现社交障碍，学业失败，就职困难等等问题。所以治疗是必需的。多动症是一种复杂的、引起多种问题的精神障碍，任何单一的治疗往往难以达到显著、持久的效果，需要综合的、多方位的治疗，包括心理治疗、合理教育、认知行为治疗、社会技能训练和必要的药物及生物反馈治疗。多向治疗需要较长的时间、较多的精力和财力，家长往往很难坚持，只有认识了多动症的本质和不良预后，才能不计一切坚持下去。心理治疗：支持鼓励性疗法，医生、家长、老师配合，共同关心患儿，先给予支持性心理疗法，消除各种不良刺激，避免对患儿歧视和责骂，鼓励患儿纠正不良行为，合理安排生活和学习，必要时给予特殊教育和训练 。行为疗法：利用条件反射原理，在训练中出现合适行为时给予奖励，以求保持，并继续改进，出现不合适行为时加以漠视，或暂时剥夺一些权利以示惩罚。认知训练：训练多动症儿童自我控制、自我制约，多加思考和提高解决问题的能力。目的在于使其养成“三思而后行”的习惯。疏泄疗法：让患儿将不满情绪讲出来，家长要认真聆听并给予分析，对的加以肯定，错的加以指导纠正，使患儿心情舒畅，能与大人融洽相处。儿童多动综合症是一种慢性神经生物性疾病，因此治疗原则应该是收起棍子，耐住性子，个体化教育，药物饮食等综合治疗。在医生的指导下，儿童个人努力、家长及老师共同配合，持之以恒，切不可急躁，一定会收到较好的治疗效果。孩子是父母一生最伟大的作品，无论多艰辛也要让他磨砺合格，要对孩子负责，对社会负责。

中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组《中华儿科杂志》编辑委员会中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP)是指由于下丘脑．垂体．性腺轴(hypothalamie-pituitary-gonadal axis，HPGA)功能提前启动而导致女孩8岁前，男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。发病率约为1／5 000－1／10 000，女孩约为男孩的5－10倍。其对机体的影响主要表现为：由于性发育过早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟较快，骨龄超过实际年龄而骨骺提前愈合，影响患儿的终身高；由于第二性征过早发育及性成熟，可能带来相应的心理问题或社会行为异常。目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin．releasinghormone analogs，GnRHa)治疗CPP。数十年来，世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前趋势，CPP的诊断与治疗日益引起人们重视。为规范儿童CPP的诊疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组早在2007年即制定了《中枢性(真性)性早熟诊治指南》；2010年卫生部也组织制定了《性早熟诊疗指南(试行)》。但关于CPP的诊断及GnRHa的临床应用仍存在较多颇具争议的问题，亟待解决。为此，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组再次组织专家进行讨论并达成以下共识，以指导儿科内分泌医师对CPP的诊疗。【CPP的诊断】一、临床诊断根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查，首先确定患儿是否为CPP。性早熟按HPGA功能是否提前启动分为中枢性性早熟(GnRH依赖性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依赖性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。CPP的诊断需符合以下标准：(1)第二性征提前出现：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节，男孩睾丸容积增大为首发表现。(2)线性生长加速：年生长速率高于正常儿童。(3)骨龄超前：骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。(4)性腺增大：盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径>4 mm的卵泡；男孩睾丸容积I>4 ml。(5)HPGA功能启动，血清促性腺激素及性激素达青春期水平。在临床诊断过程中还应注意以下问题：1．性早熟的年龄界定：性早熟是指女孩在8岁前，男孩在9岁前出现第二性征发育。近年来世界各地的调查显示，乳腺发育的年龄呈现明显提前趋势，但初潮年龄仅略为提前，且具有种族和地域差异。美国Lawson Wilkins儿科内分泌学会建议将性早熟的年龄界定为白种女孩<7岁，非裔女孩<6岁，但存在争议。性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。2．性发育的顺序及进程：性发育是一个连续的过程，且具有一定规律。CPP是由于HPGA功能提前启动所致，性发育的顺序与正常儿童基本一致。女孩青春期发育顺序为：乳房发育，阴毛、外生殖器的改变，腋毛生长，月经来潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(≥4 ml时即标志青春期开始)，继而阴茎增长增粗，阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须，出现遗精。性发育的速度存在明显个体差异。一般性发育过程可持续3—4年，女孩每个Tanner分期的进展历时约1年。男孩Tanner分期进展与女孩类似，但从睾丸开始增大至遗精历时比女孩稍长。在性早熟的诊断过程中，对于典型的界定年龄(女孩8岁，男孩9岁)前出现性发育征象的患儿较易诊断，但在重视性发育开始年龄的同时，还应考虑性发育的顺序及进程，性发育顺序或进程异常，可为性早熟的不同表现。对进一步诊断和处理有重要提示意义。性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又称变异型青春期(pubertal variants)，包括单纯性乳房早发育(premature thelarche)、肾上腺功能早现(premature adrenarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarehe)和单纯性早初潮(premature menarche)。性发育进程异常时，应警惕以下情况:(1)慢进展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分儿童在界定年龄前(7－8岁)出现性发育征象，但性发育过程及骨龄进展缓慢，线性生长亦保持在相应百分位数。(2)快进展型青春期(rapidly progressive pubeay)：部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育，但性发育进程迅速，从一个发育分期进展到下一分期的时间较短(<6个月)。生长速率增加、骨骼成熟迅速，短期内出现骨龄明显超过实际年龄，由于骨骺早期愈合而影响最终成人身高。对慢进展型性早熟应坚持随访，必要时每半年复查骨龄，发现异常及时给予干预。对于快进展型青春期则可能需按性早熟方案处理。< span="">3．生长加速：在性发育的过程中可出现生长加速，一般女孩9—10岁，男孩11－12岁出现生长加速，但具有个体及种族差异，且与性发育分期相关。在Tanner II－Ⅳ期，女孩出现生长加速的比例分别为40％、30％、20％，而男孩出现生长加速的比例则分别为8％、60％、28％。甚至有10％的女孩在乳腺开始发育前出现生长加速，4％的男孩在TannerV期始出现生长加速。若缺乏患儿生长速率的资料，则需监测生长情况3－6个月，以进一步评估是否出现生长加速，以及评估是否为快进展型性发育。4．性腺发育评估：女孩盆腔B超：子宫长度3．4－4．0cm，卵巢容积1－3ml(卵巢容积=长×宽×厚cm×0．5233)，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，提示青春期发育。子宫内膜回声具有较好的特异性，但敏感性稍低(42％～87％)，可作为CPP与正常女孩及单纯乳腺早发育女孩的鉴别诊断的辅助检查之一，但不能作为与其他外周性性早熟的鉴别手段。男孩睾丸：睾丸容积≥4 m1(睾丸容积=长×宽×厚cm×0．71)或睾丸长径>2．5 cm，提示青春期发育。5．正确评估HPGA功能是否启动：(1)黄体生成素(1uteinising hormone，LH)基础水平。在CPP的诊断过程中，LH较卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)更具有临床意义。但基础LH水平意义有限，因LH为脉冲式分泌；其水平受检测方法的影响而差异较大；缺乏相应的正常值资料；且约50％左右Tanner 1I期的女孩LH基础值可在青春期前的水平。(2)GnRH激发试验：GnRH激发试验是诊断CPP的金标准，也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据。但临床上由于各种因素影响，不能单纯依据GnRH激发试验结果进行诊断，在结果评估的过程中应注意以下问题：①激发药物：激发试验应用的药物为GnRH，所用剂量为2．5ug／(kg·次)，最大剂量100ug。GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍，峰值在60～120 min出现，一般不推荐其在常规诊断中使用。如用GnRHa替代，则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据。②检测方法：应用不同的方法检测时，诊断临界值不同。免疫荧光法(IFMA)，LH峰值>9．6 U／L(男孩)或>6．9 U／L(女孩)；免疫化学发光法(ICMA)，LH峰值≥5．0U／L均提示性腺轴启动。因此，不同的检测方法，不宜采用同一临界值进行结果评判。有条件的中心和实验室宜建立自己的诊断界值。③正确评估LH峰值／FSH峰值：LH峰值／FSH峰值>0．6，考虑青春期启动，但应注意同时要满足LH峰值≥5．0U／L。单纯以LH峰值／FSH峰值>0．6作为诊断指标，易造成误诊。LH峰值／FSH峰值还有助于快进展型与非进展型CPP的鉴别(快进展型CPP患儿的LH峰值／FSH峰值比值较高)。④在GnRH激发试验中，FSH的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义。⑤另外，在判断结果时，尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。对于部分病程较短的患儿，在乳房开始发育的早期、未出现明显的生长加速、骨龄未出现明显超前时，GnRH激发试验可为假阴性。对此类患儿应密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等，必要时应重复进行GnRH激发试验。(3)性激素水平：性激素水平不宜作为CPP的诊断指标。雌二醇的水平变异较大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但当雌二醇水平>367 pmol/L(100 pg／m1)时，应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤。二、病因诊断根据病因CPP又分为：特发性CPP和继发性CPP(继发于中枢神经系统异常、继发于外周性性早熟)(表1)。临床诊断明确后，即应进行cPP的病因诊断，根据病情进行头颅MRI检查、肾上腺功能、甲状腺功能等检测，以了解是否中枢神经系统病变或其他疾病所致。表1 CPP的分类及病因分类疾病特发性CPP肿瘤或占位性病变：下丘脑错构瘤、囊肿、肉芽肿中枢神经系统感染继发性CPP获得性损伤：外伤、术后、放疗或化疗先天发育异常：脑积水，视中隔发育不全等其他疾病中枢神经系统异常先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征、家族性男性限性性早熟、先天性甲状腺功能减低症1．头颅影像学检查排除神经系统异常：CPP以女孩多见，其中80％－90％为特发性CPP。但6岁前出现性发育的CPP女孩中，中枢神经系统异常比例约为20％，且年龄越小，影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低，但25％－90％的患儿具有器质性原因，约2／3的患儿有神经系统异常，50％左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤。因此，对年龄小于6岁的CPP女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅MRI检查。6－8岁的CPP女孩是否均需行头颅MRI检查尚有争议，但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅MRI检查。2．排除其他继发性疾病：在CPP的诊断过程中，还应注意明确性早熟是否继发于下列疾病。(1)先天性肾上腺皮质增生症 本病大多为21羟化酶缺乏，是导致男孩外周性性早熟的最常见原因。表现为阴茎增大、增粗，阴囊色素沉着，睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加速，骨龄提前显著。血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。长期未经诊断治疗者可转变为CPP。(2)McCune-Albright综合征 又称多发性骨纤维发育不良，多见于女性，是由于Gs基因缺陷所致。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征，可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常，还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与CPP不同，常先有阴道出血发生；乳头、乳晕着色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激发试验呈外周性性早熟。随病程进展，部分可转化为CPP。(3)家族性男性限性性早熟(familial malelimited precocious puberty) 本病是由于LH受体激活突变所致，呈家族性。患儿2－3岁时出现睾丸增大，睾酮水平明显增高，骨龄明显增速，但LH对GnRH刺激无反应。随病程进展可转变为CPP。(4)原发性甲状腺功能减低症本病继发CPP可能和HPGA调节紊乱有关。甲低时，下丘脑分泌TRH增加，由于分泌TSH的细胞与分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌。也有学者认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似，甲低时升高的TSH可产生类FSH样作用。患儿临床出现性早熟的表现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道出血等，但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为CPP。三、鉴别诊断CPP应注意与外周性性早熟及不完全性性早熟相鉴别。女孩CPP特别应注意与单纯乳房早发育相鉴别。单纯乳房早发育为女孩不完全性性早熟，好发于2岁前的女童。除乳房发育外，不伴有其他性发育的征象，无生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高。一般认为乳房早发育是一种良性、自限性过程，但有约15％左右的患儿会发展成CPP。故对单纯乳房早发育的患儿应注意追踪检查，常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展等。【CPP的治疗】一、病因治疗对继发性CPP，应强调同时进行病因治疗。有中枢神经系统病变的CPP可考虑手术或放疗，如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术；但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常，如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等，则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗。二、GnRHa治疗特发性CPP的治疗目的是抑制性发育进程，延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高，避免心理行为问题。目前国内外普遍采用GnRHa治疗CPP，并取得较好临床效果。1．治疗范围：CPP的治疗首先应明确治疗范围，并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗指征：(1)CPP(快进展型)：性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度)；(2)预测成人身高受损者：预测成人身高<3百分位数或<遗传靶身高，骨龄身高<身高的2个标准差(一2s)；(3)快进展型青春期：在性早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，可影响最终成人身高者；(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题。< span="">慢进展型性早熟以及骨龄虽然提前，但生长速率亦高于正常，预测成人身高无明显受损的CPP患儿，则不需立即治疗，应定期复查身高和骨龄变化，随时评估治疗的必要性。在预期成年身高评估时应注意，目前国内外普遍采用Bayley．Pinneau法进行身高预测，但资料显示该方法可能高估了性早熟患儿的预测身高。2．GnRHa的药物种类：GnRHa是将天然GnRH分子中第6个氨基酸，即甘氨酸置换成D－色氨酸、D－丝氨酸、D－组氨酸或D－亮氨酸而成的长效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和组氨瑞林(Histrelin)等几种药物，其药效是天然GnRH的15—200倍。制剂有3．75 mg的缓释剂(每4周肌肉注射或皮下注射)、11．25 mg的长效缓释剂(每3个月注射1次)等。国内以3．75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。GnRHa的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多(“点火效应”)，继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节，抑制垂体．性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而控制性发育进程，延迟骨骼成熟。3．GnRHa治疗方案：关于GnRHa的用药剂量及用药方案，目前国内外缺乏统一标准。国内推荐缓释剂首剂3．75 mg，此后剂量为80－100ug／(kg·4周)，或采用通常剂量3．75 mg，每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。不同药物制剂选择剂量有所不同。文献报道曲普瑞林的给药剂量为60－160ug／(kg·4周)；亮丙瑞林的治疗剂量为30－180ug／(kg·4周)，甚至可达350ug／(kg·4周)。应用GnRHa治疗CPP患儿强调个体化原则。应采用国家食品药品监督管理总局批准的CPP适应证药物，并根据药物的种类、剂型和注射方式等采用个体化治疗方案。可按照当地药物供应情况和医生的用药经验选用制剂。GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患儿的HPGA功能。个别控制不良的患儿可能需要缩短用药间期或超过标准剂量，但宜谨慎，并注意进一步评估诊断及病情。4．治疗监测：GnRHa治疗过程中，应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分(HtSDS)、激素水平等；每半年监测1次骨龄。治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平，以评估性腺轴抑制情况，但监测方法目前尚未形成共识。诊断明确而暂不需特殊治疗的CPP患儿仍应定期监测生长速率、骨龄等变化并进行评估，必要时可考虑GnRHa治疗。治疗有效的指标：生长速率正常或下降；乳腺组织回缩或未继续增大；男孩睾丸容积减小或未继续增大；骨龄进展延缓；HPGA处于受抑制状态。治疗过程中若出现以下几种情况，则应注意认真评估诊断，排除其他疾病。(1)在GnRHa治疗过程中出现阴道出血。部分CPP患儿第一次GnRHa注射后可出现阴道出血，与GnRHa的“点火效应”有关。治疗后期的阴道出血可能与HPGA功能抑制不良有关，但同时应重新评估诊断是否正确，注意排除肿瘤等疾病；(2)生长速率显著下降(≤2SDS)；(3)骨龄进展迅速。另外，阴毛出现或进展通常代表肾上腺功能初现，并不一定意味治疗失败。GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认，但关于GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不一。国外研究显示6岁以前开始以GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多。但也有长期随访至终身高的研究发现，终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性。在GnRHa治疗过程中，治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降，部分患儿甚至出现明显生长减速。生长减速的具体机制不明，可能是GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面，包括生长激素一胰岛素样生长因子1(GH／IGFl)轴的改变；过早暴露于雌激素而致生长板局部的改变：GnRHa对生长因子受体(growth factor receptor)通路的影响等。因尚缺乏大样本长期对照临床研究资料，目前不建议常规联用基因重组人生长激素(rhGH)治疗。对预测成人身高严重受损者可考虑应用rhGH，但需密切监测。5．GnRHa停药时机：取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上；骨龄12－13岁(女孩12岁，男孩13岁)。停药可酌情考虑患儿及其家长的愿望，医生需进行谨慎评估。但缺乏相应固定的停药指标，如骨龄、年龄、生长速率、治疗疗程、身高、遗传靶身高等。骨龄并非合适的单一停药指标，骨龄12岁可出现在不同年龄的CPP患儿中，以骨龄评价治疗后身高的获益也并不可靠。GnRHa的治疗方案宜个体化，停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。6．安全性监测：GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛，但通常短暂轻微，不影响治疗。10％－15％的患儿可出现局部反应，过敏反应非常罕见。部分患儿首次应用GnRHa治疗3－7 d后可出现少量阴道出血，与GnRHa的“点火效应”导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关。长期治疗安全性良好。(1)生殖系统功能 文献报道GnRHa治疗不影响卵巢功能及生殖功能。停药后HPGA功能迅速恢复，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宫、卵巢恢复发育。停药后2－61个月(平均12－16个月)可出现月经初潮，且60％－90％的患者出现规律的月经周期，与正常女孩无显著差异，未见有不育的报道。最新大样本横向研究显示，GnRHa治疗的CPP患者成年后生育情况与正常对照组相似，自然受孕情况与正常相近。而未经治疗的CPP患者成年期更易发生生育问题，需要促排卵或应用辅助生殖技术的比例明显高于正常对照组以及经GnRHa治疗的CPP患者。(2)体质量指数(body mass index，BMI) 已有资料显示，女孩早发育或性早熟与超重、肥胖相关。部分CPP女孩在诊断及治疗之初，BMI即高于正常平均值，长期GnRHa治疗不会加重肥胖趋势，BMI的SDS或百分位数无明显变化。与正常女孩相比，明显超重的CPP女孩，发生2型糖尿病和心血管疾病的风险增加，但并非GnRHa治疗所致。早发育特别是12岁前出现初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌症的发生风险。(3)多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 关于CPP女孩GnRHa治疗后高雄激素及PCOS的发生，文献报道不一。有研究显示GnRHa治疗可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的发生率。但也有研究认为CPP治疗后高雄激素的表现虽高于对照组，但无统计学意义。婴儿期体重快速增加与初潮年龄早及卵巢高雄激素有关。而最新大样本横向研究显示CPP患者的高雄激素状态与是否经过GnRHa治疗无关，未经治疗的CPP患者成年后更易出现高雄激素引起的症状，如痤疮、多毛，伴有不规则月经等。对性早熟女孩的盆腔B超研究发现，CPP女孩在诊断时，其子宫、卵巢通常增大；在开始治疗3个月后，子宫、卵巢的容积可降至正常范围；停止治疗后，子宫卵巢的容积仍在正常范围，且未发现多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治疗后随访平均12年的研究发现，与健康女性相比，CPP治疗后女孩PCOS的发生率未见增加。在一般人群中，PCOS的发生率为5％－10％，而CPP女孩中PCOS的发生率为0－12％。研究认为。肾上腺功能早现和儿童期胰岛素抵抗是PCOS潜在的风险因子，当这些风险因子与CPP同时存在时，是否最终会增加PCOS的风险并不确定。也有认为性早熟是部分PCOS患者的首发表现。(4)骨密度(bone mineral density，BMD) CPP患儿在诊断时其BMD的值常有增加。在GnRHa治疗期间，由于卵巢功能受抑制导致骨矿物质的获得受限，但BMD值没有变化或轻微降低，且治疗停止后，骨矿物质含量很快恢复。(5)脂代谢 有文献显示CPP女孩诊断时即存在空腹胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇水平升高，而胰岛素敏感性、高密度脂蛋白／总胆固醇水平下降。而且性发育开始的年龄越早，上述脂代谢的异常越明显。治疗过程中，部分患者脂代谢的异常可能更加明显，但也有文献显示上述改变可能与肥胖本身相关。(6)社会心理影响 流行病学研究表明早发育更易引起功能性表现(如胃痛、头痛、关节痛等)、抑郁症状、性接触等心理行为问题。女孩易出现酗酒、超重、性行为等。男孩则更易出现吸毒等冒险或犯罪行为。但性早熟患儿应用GnRHa治疗对社会心理行为的影响并不确定。7．非CPP领域的GnRHa应用以下情况不推荐常规应用GnRHa。(1)恶性肿瘤化疗的远期影响可致不育。但不建议儿童化疗过程中应用GnRHa保护性腺功能。(2)单独应用GnRHa对正常年龄开始性发育的特发性矮身材和小于胎龄儿改善最终成人身高的作用有限，不建议应用。(3)先天性肾上腺皮质增生症预测身高严重受损时，单独应用GnRHa或联合rhGH治疗的疗效，尚需进一步大样本研究。三、GnRH拮抗剂(GnRH antagonists)GnRH拮抗剂直接作用于垂体的GnRH受体，因不具有“点火效应”，且停药后对性腺轴的抑制作用可很快恢复，应具有较好的前景。目前仍在开发研究中。总之，CPP的诊断宜根据患儿的起病年龄、症状、体征、实验室及影像学检查等按照临床诊断、病因诊断、鉴别诊断的步骤进行，其中病因诊断尤为重要。CPP的治疗首先为病因治疗，同时应明确并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗应严格掌握指征，采用个体化治疗方案，并在治疗过程中密切关注性发育进程、生长情况及安全性监测，确保用药的有效性与安全性。(梁雁 杜敏联 罗小平 执笔)

（搞自《中华儿科杂志》2007,45(6)426-427）中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组性早熟是儿科内分泌系统的常见发育异常，为了规范中枢性(真性)性早熟的诊断和治疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组进行了专题讨论，制定以下指南供临床参考。[定义]性早熟是指女童在8岁前，男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。中枢性性早熟(CPP)是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP又称为GnRH依赖性性早熟，其过程呈进行性发展，直至生殖系统发育成熟。[病因] 1．中枢神经系统器质性病变。2．外周性性早熟转化而来。3．特发性CPP(ICPP)无器质性病变。女性患儿约80％～90％为ICPP；男性患儿则相反，80％以上是器质性的。[诊断]应首先确定是否为GnRH依赖性性早熟，继之进行病因的鉴别诊断。一、诊断依据1．第二性征提前出现：女童8岁前，男童9岁前。2．血清促性腺激素水平升高达青春期水平。(1)促性腺激素基础值：如果第二性征已达青春中期程度时，血清促黄体生成素(LH)基础值可作为初筛，如>5.0IU／L，即可确定其性腺轴已发动，不必再进行促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验。(2)GnRH激发试验：本试验对性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高者是重要的诊断手段，GnRH可使促性腺激素分泌释放增加，其激发峰值即可作为诊断依据。GnRH激发试验方法：常规用GnRH(戈那瑞林)2.5 μg／kg或100μg／m2静脉注射，于0min、30min、60min、90min时采血样，测血清LH和卵泡刺激素(FSH)浓度(GnRHa经典试验方法的120min可省略)，合成的GnRH类似物(GnRHa)的激发作用比天然者为强，峰值在60～120min出现，但不推荐其在常规诊断中使用。诊断CPP的LH激发峰值的切割(cut-point)值：取决于所用的促性腺激素检测方法，用放射免疫法测定时，LH峰值在女童应>12.0IU／L、男童>25.0IU／L、LH峰/FSH峰>0.6～1.0时可诊断CPP（注：LH峰是指激发试验中各时间点的LH最高值，FSH峰是指激发试验中各时间点的FSH最高值）；用免疫化学发光法(ICMA)测定时，LH峰值>5.0 IU／L、LH峰／FSH峰>0．6(两性)可诊断CPP；如LH峰/FSH峰>0．3，但<0．6时，应结合临床密切随访，必要时重复试验，以免漏诊。3．性腺增大：女童在B超下见卵巢容积>1m1，并可见多个直径>4mm的卵泡；男童睾丸容积≥4ml，并随病程延长呈进行性增大。4．线性生长加速。5．骨龄超越年龄1年或1年以上。6．血清性激素水平升高至青春期水平。以上诊断依据中，1、2、3条是最重要而且是必具的。但是如就诊时的病程很短，则GnRH激发值可能与青春前期值相重叠，达不到以上的诊断切割值；卵巢大小亦然。对此类患儿应随访其副性征进展和线性生长加速情况，必要时应复查以上检测。女性患儿的青春期线性生长加速一般在乳房发育开始后半年～1年左右(B2～B3期)出现，持续1～2年；但也有较迟者，甚至有5％左右患儿在初潮前1年或初潮当年始呈现。男童生长加速发生在睾丸容积8～10ml左右时或变声前一年，持续时间比女童长。骨龄提前只说明性激素水平增高已有一段时间，并非是诊断CPP的特异性指标，病程短和发育进程慢的患儿可能骨龄超前不明显，而外周性性早熟亦可能有骨龄提前；性激素水平升高不能分辨中枢和外周性性早熟。综上，CPP的诊断是综合的，核心问题是必须符合为GnRH依赖性，临床随访性征发育呈进行性有重要意义。二、病因诊断须注意收集与CPP病因有关的病史，如感染、中枢神经系统病变等相关症状；对所有确诊为CPP的患儿应排除肿瘤，需作头颅鞍区的MRI或CT检查。MRI对下丘脑和垂体器质病变的分辨度优于CT。三、鉴别诊断虽然GnRH激发试验能大体上鉴别中枢性性早熟和外周性性早熟，但应鉴别以下情况：1．单纯性乳房早发育：即部分中枢性性早熟(PICPP)，GnRH激发后FSH明显升高(正常青春前期女童激发后也会升高)，但LH升高不显(多数<5IU／L)，且FSH／LH>1。但值得注意的是，在无任何临床先兆表现的情况下，PICPP会转化为CPP。因此，诊断PICPP后需定期随访，尤其是对乳房反复增大或持续不退者，必要时重复激发试验。2．由非中枢性性早熟转化而来的CPP：如先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征等，必须在治疗原发疾病过程中注意监测CPP的发生。3．先天性甲状腺功能减低症伴发的性早熟是性早熟的特殊类型，早期患儿的血LH基础值升高，但在GnRH激发后不升高，病程较长后才转化为真正的CPP。身材矮小是其重要特征。[药物治疗]CPP的治疗目的是以改善患儿的成年期身高为核心，还应注意防止早熟和早初潮带来的心理问题。一般应用GnRH类似物(gonadotroping releasing hormone analogue，GnRHa)治疗CPP。国内目前可供应儿童用的缓释型GnRHa制剂有曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin)；前者如Decapeptyle和Diphereline；后者为Enantone。GnRHa能有效抑制LH分泌，使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态，从而延缓骨骺的增长和融合，尽可能达到延长生长年限、改善最终成年期身高的目的。一、GnRHa的应用指征1．为达改善成年期终身高目的，适用指征为生长潜能明显受损和同时还有剩余生长潜能的患儿，即骨龄明显超前而骺端尚未开始融合者，具体建议如下：(1)骨龄：骨龄≥年龄2岁；女童≤11.5岁，男童≤12.5岁。(2)预测成年期身高：女童≤150 cm，男童≤160em，或低于其遗传靶身高减2个SD者。(3)骨龄／年龄>1，骨龄／身高年龄>1，或以骨龄判断的身高SDS＜—2SDS。(4)性发育进程迅速，骨龄增长／年龄增长＞1。2． 慎用的指征：有以下情况时改善成年身高的疗效差，应酌情慎用：(1)开始治疗时骨龄女童>11.5岁，男童＞12.5岁；(2)遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者 (-2SDS)。应考虑其他导致矮身材原因。3． 不宜应用的指征：有以下情况者单独应用GnRHa治疗对改善成年期身高效果不显著：(1)骨龄女童≥12.0岁，男童≥13．5岁；(2)女童初潮后或男童遗精后1年。4． 不需应用的指征：(1)性成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)者对成年期身高影响不大时，不需要治疗。 (2)骨龄虽提前，但身高生长速度快，使身高年龄大于骨龄，预测成年期身高不受损。然而，由于青春成熟进程是动态的，对每个个体的判断也应是动态的，一旦CPP诊断确立，对初评认为暂时不需治疗者均需定期复查其身高和骨龄变化，定期再评估治疗的必要性，按需制定治疗方案。二、GnRHa应用方法1．剂量：首剂80-100μg／kg，2周后加强1次，以后每4周1次(不超过5周)，剂量60-80μg／kg，剂量需个体化，根据性腺轴功能抑制情况(包括性征、性激素水平和骨龄进 展)，抑制差者可参照首剂量，最大量为3.75 mg／次。为确切了解骨龄进展的情况，临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比，不宜仅凭放射科的报告作出判断。2．治疗中的监测：治疗过程中每2～3个月检查第二性征以及测量身高；首剂3个月末复查GnRH激发试验，如LH激发值在青春前期值则表示剂量合适；此后，对女童只需定期复查基础血清雌二醇(E2)浓度或阴道涂片(成熟指数)，男童则复查血清睾酮基础水平以判断性腺轴功能的抑制状况。每6-12个月复查骨龄1次，女童同时复查子宫、卵巢B超。3．疗程：为改善成年期身高，GnRHa的疗程一般至少需要2年，女童在骨龄12.0～12．5岁时宜停止治疗，此时如延长疗程常难以继续改善成年期身高。对年龄较小即开始治疗者，如其年龄已追赶上骨龄，且骨龄已达正常青春期启动年龄(≥8岁)，预测身高可达到遗传靶身高时可以停药，使其性腺轴功能重新启动，应定期追踪。三、停药后的监测治疗结束后应每半年复查身高、体重和副性征恢复以及性腺轴功能恢复状况。女童一般在停止治疗后2年内呈现初潮。四、GnRHa治疗中生长减速的处理GnRHa治疗头半年的生长速度与治疗前对比改变不明显，半年后一般回落至青春前期的生长速率(5cm／年左右)，部分患儿在治疗1～2年后生长速度<4 cm／年，此时 GnRHa继续治疗将难以改善其成年期身高，尤其是骨龄已≥12.0岁(女)或13.5岁(男)时。减少GnRHa治疗剂量并不能使生长改善，反会有加速骨龄增长的风险。近年国际上多采用GnRHa和基因重组人生长激素(rhGH)联用以克服生长减速，但应注意的是，对骨龄≥13.5岁(女)或15岁 (男)的患儿，因骨生长板的生长潜能已耗竭，即使加用rhGH，生长改善亦常不显著。使用rhGH应严格遵循应用指征，一般仅在患儿的预测成年期身高不能达到其靶身高时使用；GH宜采用药理治疗量[0.15~0.20U／(k g?d)]，应用过程中需密切监测副作用(rhGH应用的禁忌证以及治疗中的副作用监测同其他生长迟缓疾病)。[病因治疗]对于非特发性CPP，应强调同时进行病因治疗(如鞍区肿瘤的手术治疗，对先天性肾上腺皮质增生症合并CPP者应同时给予皮质醇等)。但是，下丘脑错构瘤和蛛网膜囊肿患儿，如无颅压升高表现则暂缓手术，仅按ICPP处理。综上所述，性早熟是多病因的性发育异常，病因的鉴别至关重要。确定GnRH依赖性性早熟后应排除中枢器质病变，尤其是对男童和6岁以下发病者(两性)。特发性CPP可考虑首选GnRHa治疗，但需合理掌握应用指征，治疗中应监测、判断、掌握生长／成熟的平衡，才能达到改善成年身高的目的。 (杜敏联 执笔 王慕逖 审定)

矮身材儿童诊治指南（摘自《中华儿科杂志》) 【矮身材的定义】矮身材是指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者（-2SD），或低于第3百分位数（-1.88SD）者，其中部分属正常生理变异，为正确诊断，对生长滞后的小儿必须进行相应的临床观察和实验室检查。 【病因】导致矮身材的因素甚多，其中不乏交互作用者，亦有不少疾病导致矮身材的机理迄今未阐清。【诊断】对矮身材儿童必须进行全面检查，明确原因，以利治疗。一、病史应仔细询问：患儿母亲的妊娠情况；患儿出生史；出生身长和体重；生长发育史；父母亲的青春发育和家庭中矮身材情况等。二、体格检查 除常规体格检查外，应正确测量和记录以下各项：①当前身高和体重的测定值和百分位数；②身高年增长速率（至少观察3个月以上）；③根据其父母身高测算的靶身高；④BMI值；⑤性发育分期。 三、实验室检查 1．常规检查 应常规进行血、尿检查和肝、肾功能检测；疑诊肾小管中毒者宜作血气及电解质分析；女孩均需进行核型分析；为排除亚临床甲状腺功能低下，应常规检测甲状腺激素水平。2．骨龄（Bone Age,BA）判定 骨骼的发育贯穿整个生长发育过程，是评估生物体发育情况的良好指标，骨龄即是各年龄时的骨成熟度，是对左手腕、掌、指骨正位X线片观察其各个骨化中心的生长发育情况进行测定的。目前国内外使用最多的方法是G-P法（Greulich & Pyle）和TW3法(Tanner-Whitehouse)，我国临床上多数采用G-P法。正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在±1岁之间，落后或超前过多即为异常。3．特殊检查（1）进行特殊检查的指征 ①身高低于正常参考值减2SD（或低于第3百分位数）者；②骨龄低于实际年龄2岁以上者；③身高增长率在第25百分位数（按骨龄计）以下者，即：＜2岁儿童为＜7CM/rh；④临床有内分泌紊乱症状或畸形综合征表现者；⑤其他原因需进行垂体功能检查者。（2）生长激素-胰岛素样生长因子-1轴（GH-IGF-1）功能测定 以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验目前已很少应用，多数都直接采用药物刺激试验。（3）胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）测定 两者的血清浓度随年龄增长和发育进程而增高，且与营养等因素相关，各实验室应建立自己的参比数据。（4）IGF-1生成试验 对疑为GH抵抗（Laron综合征）的患儿，可用本试验检测GH受体功能。①方法一：按0.075-0.15U/（kg·d）每晚皮下注射rhGH 1周，于注射前、注射后第5和第8天各采血样一次，测定IGF-1；②方法二：按0.3 U/（kg·d）每晚皮下rhGH，共4d,于注射前和末次注射后各采血样1次，测定IGF-1，正常者的血清IGF-1在注射后会较其基值增高3倍以上，或达到与其年龄相当的正常值。（5）其他内分泌激素的检测 依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其他激素选择进行检测（6）下丘脑、垂体的影像学检查 矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性。（7）核型分析 对疑有染色体畸变的患儿都应进行核型分析。【鉴别诊断】 根据病史，体检等资料分析，对营养不良、精神心理性家庭性特发性矮身材、小于胎龄儿、慢性系统性疾病等因素造成的非生长激素缺乏的矮身材比较容易识别 对常见的导致矮身材的病因应予以鉴别，如：软骨发育不良、甲状腺功能低下症、体质性青春发育延迟；临床还需注意某些综合征的可能，如：Prader-Willi综合征，Silver-Russeli综合征，Noonan综合征等。【治疗】1.矮身材儿童的治疗措施取决于其病因 精神心理性、肾小管酸中毒等患儿在相关因素被消除后，其身高增长率即见增高，日常营养和睡眠的保障与正常的生长发育关系密切。2.生长激素 随着基因重组人生长激素（rhGH临床应用经验的大量累积，目前获准采用rhGH治疗的病种逐渐增多，自1985年美国FDA批准rhGH治疗生长激素缺乏症以来，陆续核准的病病有慢性肾功能衰竭（1993）、先天性卵巢发育不全（1996-1997）、Prader-Willi综合征（2000）、小于胎龄儿（2001）和特发性矮身材（2003）。由于大部分小于胎龄儿在生后2-3年内都会呈现追赶生长，身高可以达到与其靶身高相称的生长曲线范畴，故对小于胎龄儿都应定期随访观察。一般在3周岁时，如其生长仍然滞后，应考虑GH治疗。2003年FDA批准GH用于特发性矮身材，即：①非GH缺乏的原因不明者；②身高低于同性别、同年龄儿正常参比值2.25SD以上；③预计其成人期终身高在-2SDS以下。（1）剂型 国内可供选择的有rhGH粉剂和水剂两种，后者的增长效应稍好。（2）剂量 生长激素的剂量范围较大，应根据需要和观察到的疗效进行个体化调整。目前国内常用剂量是0.1-0.15IU/kg·d，每周0.23-0.35mg/kg；对青春发育期患儿、Turner患儿、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部份性生长激素缺乏症患儿的应用剂量为0.15-0.20IU／（㎏.d）每周0.35-0.46（㎎.㎏）（注：WHO标注生长激素1㎎=3IU）（3）用法：每晚睡前皮下注射1次，常用注射部位为大腿中部1/2的外、前侧面，每次注射应更换注射点，避免短期内重复而引致皮下组织变性。（4）疗程：生长激素治疗矮身材的疗程视需要而定，通常不宜短于1-2年，过短时患儿的获益对其终身高的作用不大。（5）副作用：常见的副作用为：①甲状腺功能减低：每在开始注射2-3月后发生，可按需给予L-甲状腺素片纠正；②糖代谢改变：长期较大量使用生长激素可能使患儿发生胰岛素抵抗。空腹血糖和胰岛素水平上升，但很少超过正常高限，停用生长激素数月后即可恢复，在疗程中应注意监测，对有糖尿病家族史者和肥胖儿尤须注意；③特发性良性颅内压升高：生长激素可引起纳、水潴留，个别患者会出现特发性颅内压升高、外周水肿和血压升高，多发生于慢性肾功能衰竭、Turner综合症和GH缺乏症所致生长障碍患儿，可暂停GH治疗，并加用小剂量（如：氢氯噻嗪）降低颅内压；④抗体产生：由于制剂纯度的不断提高，目前抗体产生率已减少，水溶液制剂更少；⑤股骨头滑脱、坏死：因为骨骼在治疗后生长加速、肌力增强，运动增多时易引起股骨头滑脱、无菌性坏死、致跛行，亦可出现膝关节、髋关节疼痛，呈外旋性病理状态，可暂时停用GH并补充维生素D和钙片治疗⑥注射局部红肿或皮疹：通常在数日内消失，可继续使用，目前已甚少见⑦诱发肿瘤的可能性：国际上有关组织曾进行过相关调查研究，根据国家合作生长组和药物治疗研究中心等学术机构的大量流行病学资料，包括对肿瘤患者年龄、性别和种族等人群信息进行综合分析，结果显示无潜在肿瘤危险因素存在的儿童，GH治疗不增加白血病发生和肿瘤复发的危险，但对曾有肿瘤、有家族肿瘤发生遗传倾向、畸形综合征，长期超生理剂量GH应用时需谨慎，治疗过程中应密切监测血清IGF-1水平，超过正常参照值+2SD者宜暂时停用。3. 其他药物：①疗程中应注意钙、微量元素等的补充，以供骨生长所需；②蛋白同化激素：常与生长激素并用治疗Turner综合征，国内大多使用司坦唑醇stanozolol,康力龙），常用剂量为0.025-0.05㎎/(㎏.d)需注意骨龄增长情况；③IGF-1性腺轴抑制（GnRHa），芳香酶抑制剂（Letrozole，来曲唑）等亦曾被用于治疗矮身材，国内目前无足够资料分析，故不建议常规应用。【随访】所有确诊矮身材患儿都应进行长期随访 使用生长激素治疗者每3个月应随访1次：测量身高（最好测算⊿SDS）此处还要进行IGF-1、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰岛素等检测，以便及时调整GH剂量和补充甲状腺素。每年检查骨龄1次。疗程中应观察性发育情况，按需处理。疑有颅内病变者应注意定期重复颅部MRI扫描。 （沈永年 王慕逖 整理）

【药品名称】●通用名：注射用重组人生长激素●商品名：赛增（Jintropin）●英文名：Recombinant Human Growth Hormonefor Injection●汉语拼音：Zhusheyong Chongzu Ren Shengzhangjisu●主要组成成分：重组人生长激素及赋型剂。●分子式：C990H1528N262O300S7,为191个氨基酸组成的蛋白质●分子量：22125D●本品为白色冻干粉【适应症】●用于因内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢；●用于重度烧伤治疗；●用于已明确的下丘脑-垂体疾病所致的生长激素缺乏症和经两种不同的生长激素刺激试验确诊的生长激素显著缺乏。【规格】●2.5IU/0.85mg/1.0ml/瓶●4.0IU/1.33mg/1.0ml/瓶●4.5IU/1.7mg/1.0ml/瓶●10IU/3.7mg/1.0ml/瓶【用法用量】●用于促儿童生长的剂量因人而异，推荐剂量为0.1—0.15IU/kg体重/日，每日一次，皮下注射，疗程为3个月至3年，或遵医嘱。●用于重度烧伤治疗推荐剂量为0.2—0.4IU/kg体重/日，每日一次，皮下注射。疗程一般2周左右。●用于成人替代疗法的剂量必须因人调整。通常推荐从低剂量开始，如每日0.5单位（0.17毫克）或量大0.02单位/公斤体重/日，等于0.007毫克/公斤体重/日；经过一、二个月治疗的结果，可将剂量逐步调整至0.04单位/公斤体重/日，等于0.013毫克/公斤体重/日。血清中胰岛素样生长因子I（IGF—I）的水平可作为剂量参考。随年龄增长剂量降低。【不良反应】●生长激素可引起一过性高血糖现象，通常随用药时间延长或停药后恢复正常。●临床试验中有1%的身材矮小儿童有副作用，常见注射部位局部一过性反应（疼痛、发麻、红肿等）和体液潴留的症状（外周水肿、关节痛或肌痛），这些副作用发生较早，发生率随用药时间延长而降低，罕见影响日常活动。●长期注射重组人生长激素在少数病人体内引起抗体产生，抗体结合力低，无确切临床意义，但如果预期的生长效果未能达到，则可能有抗体产生，抗体结合力超过2mg/L，则可能会影响疗效。【禁忌】●骨骺已完全闭合后禁用于促生长治疗；●严重全身性感染等危重病人在机体急性休克期内禁用。【注意事项】●在医生指导下用于明确诊断的病人。●糖尿病患者可能需要调整抗糖尿病药物的剂量。●同时使用皮质激素会抑制生长激素的促生长作用，因此患ACTH缺乏的病人应适当调整其皮质激素的用量，以避免其对生长激素产生的抑制作用。（参见药物相互作用）●少数病人在生长激素治疗过程中可能发生甲状腺功能低下，应及时纠正，以避免影响生长激素的疗效，因此病人应定期进行甲状腺功能的检查，必要时给予甲状腺素的补充。●患内分泌疾患（包括生长激素缺乏症）的病人可能发生股骨头骺板滑脱，在生长激素的治疗期若出现跛行现象应注意评估。●有时生长激素可导致过度胰岛素状态，因此必须注意病人是否有葡萄糖耐量减低的现象。●治疗期间血糖高于10mmol/L，则需胰岛素治疗。如需用150IU/日以上胰岛素仍不能有效控制血糖，应停用本品。●注射部位应常变动以防脂肪萎缩。【孕妇及哺乳期妇女用药】●不宜使用。【儿童用药】●儿童对于生长激素在药理毒理、药代动力学方面与成人无明显差异，可根据体重安全使用。【老年患者用药】●老年人使用尚无系统临床研究【药物相互作用】●同时使用糖皮质激素可能抑制激素的反应，故在生长激素治疗中糖皮质激素用量通常不得超过相当10—15mg氢化可的松/平方米体表面积。同时使用非雄激素类固醇可进一步增进生长速度。【药物过量】●尚无急性用药过量的病例报道。然而，超过推荐的剂量能引起不良反应，用药过量开始会先导致低血糖，继而高血糖。长期用药过量可能导致肢端肥大症的症状和体征及其它与生长激素过量有关的反应。【药理毒理】●人生长激素（hGH）是由脑垂体前叶，含有嗜酸性颗粒的生长激素（GH）分泌细胞所分泌，为191个氨基酸构成的肽类激素。本品是通过基因重组大肠杆菌分泌型表达技术生产的重组人生长激素（rhGH），其氨基酸含量及序列与人生长激素完全相同。本品是在大肠杆菌（E.Coli）中合成的。合成是通过前激素（prehormone）进行的。该前激素是由自然存在于细菌中的，与信号肽连接的生长激素组成。前激素在细菌的细胞内壁中分裂，释放与天然生长激素完全相同的终产品进入壁膜间隙，然后仅破坏细胞外壁来收集，而细胞内壁保持完好，以保证绝少细菌蛋白污染终产品。●分泌型基因重组人生长激素（rhGH）具有与人体内源生长激素同等的作用，刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，刺激软骨基质细胞增长，刺激成骨细胞分化、增殖，引起线形生长加速及骨骼变宽。促进全身蛋白质合成，纠正手术等创伤后的负氮平衡状态，纠正重度感染及肝硬化等所致的低蛋白血症；刺激免疫球蛋白合成，刺激淋巴样组织，巨噬细胞和淋巴细胞的增殖，增强抗感染能力；刺激烧伤创面及手术切口胶原体细胞合成纤维细胞，巨噬细胞分裂增殖，加速伤口愈合，促进心肌蛋白合成，增加心肌收缩力，降低心肌耗氧量，调节脂肪代谢，降低血清胆固醇、低密度脂蛋白的水平；补充生长激素不足或缺乏，调节成人的脂肪代谢、骨代谢、心肾功能。【药代动力学】●据文献报道，皮下或肌肉注射两种方式给药的效果相同，皮下注射通常比肌肉注射能带来更高的血清GH浓度，但所产生的胰岛素样生长因子I（IGF-I）的浓度却是一致的。GH吸收通常较慢，血浆GH浓度通常在给药3-5小时后达到高峰；清除半衰期一般为2-3小时，GH 通过肝脏、肾脏清除，且成人快于儿童；从尿中直接排除的未经代谢的GH极其微量。●在血液循环中几乎所有GH都与高亲和力的GH结合蛋白（hGHBP）结合在一起，这种复合物使GH在血清中的半衰期得以延长，在一天中选择注射的时间不同不会影响血清中GH的浓度。【有效期】●24个月【贮藏】●2~8℃避光保存及运输，室温下可存放7天，溶解后的药液可置于2~8℃冰箱冷藏72小时。【包装】●管制抗生素玻璃瓶；10瓶/盒

儿童身高增长与遗传、内分泌、营养、运动、环境、睡眠关系密切。不同性别不同年龄的儿童有不同的身高标准，常将身高低于正常同性别同年龄的平均身高2个标准差(相当于第三百分位) 称为矮身材。简而言之，如果孩子年身高增长速度低于下述标准即视为身高增长异常： 2 岁以下小于7厘米，4岁半至青春期小于5厘米，青春期小于6厘米。身高增长异常即矮身材是可以治疗的，但必须把握时间。一般来说，女孩子的骨龄如果超过15岁，男孩子的骨龄如果超过17岁，这时孩子的骨骺大多已经闭合，长高的机会就非常小了，许多孩子因此错过了最佳治疗期。矮身材儿童的治疗措施取决于其病因。导致矮身材的因素较多，其中不乏交互作用者，亦有不少疾病导致矮身材的机理尚不清楚。常见的病因有：家族性或特发性矮身材、体质性青春发育延迟、营养不良包括佝偻病、慢系统性疾病、性早熟、垂体发育异常生长激素类缺陷、甲状腺功能减低等。只要早期发现病因并给予适当的治疗，孩子可以获得较好的追赶性生长并可恢复正常的身高。为了早期诊断正确诊断，对生长滞后的小儿必须进行相应的检查。一、 临床观察：主要是定期（每3个月）随访、测量、评估孩子生长速率。 测量需要到生长发育门诊用标准仪器、标准方法严格测量，一般要求测量时间及测量者相对固定，测量时间最好在上午10时，每次复测均由同一人负责以保证测量数值准确无误。除了观察身高体重还要测坐高上下部比等。二、 骨龄判定及预测成年身高摄左手（包括腕、掌、指骨）正位X片，观察各骨化中心的生长发育情况预测成年身高。骨龄是各年龄时的骨成熟度。骨骼的发育贯穿於整个生长发育过程，是评估孩子体格发育情况的良好指标。正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在±1岁之间，落后或超前过多即为异常。三、实验室检查：根据孩子的具体情况做相关的检查。如血尿常规，肝肾功能，甲状腺激素检测，血氨及电解质分析（疑诊肾小管酸中毒者），核型分析（疑有染色体畸变的患儿），GH-IGF-I轴功能测定，其他内分泌激素的检测等。四、下丘脑、垂体的影像学检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性。 诊断明确后，应根据不同的发病原因采取不同的治疗手段。如甲状腺功能减低应及时补充甲状腺素；营养不良包括佝偻病、慢系统性疾病导致身体发育失衡应及时治疗原发病；性早熟，会使干骺端过早趋于闭合状态，降低人体生长发育的潜能，应早期进行内分泌调节；垂体发育异常生长激素类缺陷、家族性或特发性矮身材多伴有生长素缺乏或不足，补充生长素是最理想的治疗方法等。另外日常生活中要注意：一、 平衡营养 充足和调配合理的营养素，可以使生长潜力得到最好发挥。荤素搭配合理膳食。蛋白质是构成人体的基本物质，动物性食品如蛋、肉、鱼、乳类所含人体必需氨基酸比较完备，营养价值高；豆类、花生、蔬菜与动物性食品搭配，可进一步提高蛋白质的营养价值，又可取长补短。钙、磷是骨骼的主要成分，牛奶、豆类、虾皮、骨头汤等含钙丰富；乳类、肉类、豆类、五谷含磷多。微量元素是人体生理功能所必需的，如铁、锌、铜、碘硒等。这类食物有：动物肝脏、肉、鱼、蛤、蚌、牡蛎、海带、紫菜、谷类和豆类。食物要适量均衡地摄入，避免偏食。二、 充足的睡眠睡眠时间应保证8-10小时。生长激素在晚上入睡后45~90分钟（深睡眠）分泌，所以充足的睡眠有助于身高的增长和青春期高速生长。三、 日照日照有助于儿童的生长发育。因此，应给儿童增加户外活动时间，以促进其生长发育。5至6月份，是儿童长高的“黄金时段”。特别是5月份，儿童长得最快，平均达到7.3毫米。四、 适当运动孩子过早剧烈运动亦会影响长高。因为过多的体力消耗会影响骨骼和肌肉的营养供给，还会抑制生长激素的分泌。有利于长高的运动包括轻松活泼、自由伸展和开放性的项目，比如游泳、舞蹈、羽毛球、乒乓球、单杠等。不利于长高的运动包括负重、收缩和压缩性的运动，比如举重、举哑铃、练拉力器、摔跤、长距离跑步等。总之，孩子的生长发育是一个规律性、连续性、阶段性的过程。从出生到3岁的第一个快速增长期，年龄越小增长越快，如第1年可长高约25厘米，第2年可长高约10厘米；3岁至青春期前为稳定生长期，该时期对人的最终身高起着重要作用，每年约有5至7厘米的增长；青春期生长速度又加快，出现第二个生长高峰，每年长高约8至10厘米。但是人的生长是有时间限制的，一般在青春期后骨骺线一旦闭合，身高就停止生长，身材的高度就基本定型，任何方法也无法使其再长高。因此，长不高要及时去医院检查，早期诊断和治疗对矮小患儿的最终身高具有决定性作用，且越早效果越好，4至 12岁之间进行治疗，也就是青春期前治疗最佳。