南方医科大学南方医院烧伤科科普号

 病理性瘢痕的药物治疗特别申明：主要内容摘自武晓莉教授主编的《实用瘢痕治疗学》（ISBN：978-75478-5625-3，上海科学技术出版社,2022年2月第1版）。董茂龙感悟：病理性瘢痕病因不明，机制复杂，治疗药物众，多治疗方法众多，但大多效果有限，一定要尊重个体化的治疗方案，绝对不是越贵的药效果就越好，也不是“越新”的治疗方法效果就好，有些药物和方法效果因为缺乏大样本、多中心的临床研究，请谨慎选择和使用。第一节瘢痕内药物注射治疗一、病理性瘢痕的概述瘢痕疙瘩(keloid，K)和增生性瘢痕(hyper­trophicscar，HS)统称为病理性瘢痕，是美容、整形外科最棘手的问题之一.两者都是由于皮肤的损伤导致瘢痕难以控制的生长。由于目前对增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的发病机制尚未完全了解清楚，因此缺乏满意的临床治疗方案，疗效亦受到一定的限制。瘢痕疙瘩和增生性瘢痕均表现为凸出于皮肤表面的充血、质硬的包块。增生性瘢痕常由明显的皮肤损伤引起，如深II度以上的烧烫伤、皮肤切割伤、严重的皮肤感染等，而瘢痕疙瘩既可以由皮肤明显的损伤引起，也可以由皮肤微小的损伤引起，如痤疮、毛囊炎、注射疫苗、蚊虫叮咬等，甚至某些患者的瘢痕疙瘩难以找到原始的发病原因。正常情况下，皮肤创伤经过炎症期、增生期后会进入成熟期，成为稳定的成熟瘢痕组织。在某些特定的情况下，皮肤创伤后瘢痕生长过程持续进行，从而出现增生性瘢痕或瘢痕疙瘩的病变。增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的区别见表6-1-1，其中两者最大的差别为瘢痕疙瘩往往侵犯周围的正常皮肤，使之发生瘢痕疙瘩病变。瘢痕疙瘩和增生性瘢痕是人类皮肤损伤所特有的一种反应性疾病。有学者推测瘢痕疙瘩是由于机体对抗侵入到真皮的自体抗原发生免疫反应的结果，这些抗原包括皮肤抗原、血液产物(血卟啉)和黑色素等。有学者证实此免疫反应是一种对皮肤抗原的迟发型过敏反应，另一些学者则认为此免疫反应是抗核抗体直接对抗瘢痕疙瘩内的成纤维细胞而产生的。目前，尚未证实动物的皮肤损伤后能够形成瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，因此缺乏实验模型也是研究瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的一个主要障碍。瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的临床治疗有多种方法，包括药物注射治疗、手术治疗、冷冻治疗、放射治疗、激光治疗及外用药物治疗等，但均有一定的复发率。其中，皮质类固醇仍是目前病理性瘢痕注射治疗的一线药物，它治疗瘢痕疙瘩的疗效是确切的。据临床报道，皮质类固醇药物注射治疗的有效率为50%〜100%，复发率为9%〜50%，不同类型的皮质类固醇及不同的注射剂量和方案存在差异。由于长期注射皮质类固醇具有副作用大、停药后易于复发等特性，临床上常常采用皮质类固醇联合其他药物注射治疗，如5-氟尿嘧啶（5-FU），平阳霉素等，这些药物也可以单独注射治疗病理性瘢痕。二、常用注射药物对瘢痕的作用及特点（―）皮质类固醇常用制剂为曲安奈德（去炎舒松）、倍他米松、醋酸氢化可的松和地塞米松等。皮质类固醇的分类如下。局部不良反应为表现为皮肤萎缩、色素沉着或减退、毛细血管扩张等、药物沉积，全身可能有月经紊乱、肥胖等反应（二）化学药物化学药物的作用主要是抑制增殖活跃的细胞，促进处于增殖期的成纤维细胞凋亡。常用的药物有5-氟尿嘧啶及平阳霉素等。（三）干扰素局部注射干扰素属实验性治疗，系统性不良反应显著，其治疗瘢痕疙瘩的有效性尚未得到证实。（四）钙通道阻滞剂维拉帕米。（五）抗组胺药瘢痕疙瘩形成过程中肥大细胞脱颗粒、释放组胺引起瘙痒，并可能对胶原合成及其他过程产生影响。组胺抑制剂特别是针对H1亚型受体的药物，不但能缓解瘢痕疙瘩的瘙痒和灼热感，而且还能减少瘢痕疙瘩的胶原合成。1.适应证：瘢痕内药物注射适用于新生及较小的增生性瘢痕、瘢痕疙瘩患者，特别适用于充血反应明显、瘢痕向四周浸润性生长的瘢痕疙瘩（图6-1-2A和图6-l-2B）。不适用于大面积和（或）合并感染的病理性瘢痕及瘢痕已开始成熟萎缩者（图6-1-2C和图6-1-2D）。2.禁忌证：对甾体激素类药物过敏者、恶性肿瘤患者应禁用。以下患者一般也不宜使用，包括严重的精神病（过去或现在），癫痫，活动性消化性溃疡，新近胃肠吻合手术，骨折，创伤修复期，青光眼，角膜溃疡，肾上腺皮质功能亢进症，高血压，糖尿病，抗菌药物不能控制的感染（如水痘、麻疹、霉菌感染），较重的骨质疏松症等，以及妊娠期和哺乳期女性。关于激素注射还需要注意以下几点：①婴幼儿慎用，若需使用，须控制用药量及使用时间，通常建议使用作用较为温和的复方倍他米松。②对于恶性肿瘤术后发生瘢痕增生或瘢痕疙瘩的患者，也应慎重使用。③对于一些由于痤疮导致全身多发性瘢痕疙瘩的患者（图6-1-3），应尽量少用激素，因为激素会进一步加重痤疮，进而形成瘢痕疙瘩，导致恶性循环，越治越多。对于这种患者，应积极控制痤疮，同时釆用多种治疗方案.如手术、同位素敷贴、激光治疗等。第二节瘢痕的口服药物治疗1.积雪昔目前临床可用的药物较少，常用积雪昔片，其主要成分是积雪昔（asiaticoside）。临床使用表明，该药相对比较安全，无明显毒性副作用。2.曲尼司特曲尼司特（tranilast）和苯海拉明可抑制肥大细胞释放组胺和前列腺素，对局部瘙痒和疼痛症状明显的瘢痕患者可以选用。此外曲尼司特还有抑制瘢痕成纤维细胞过度增殖、抑制胶原合成、促进胶原降解的作用.3.氯雷他定适用于瘙痒难忍、影响生活质量的增生性瘢痕或瘢痕疙瘩患者。4.止痛类药物•适用于因长期疼痛而严重影响生活质量的病理性瘢痕患者。应注意此类药物仅用于疼痛症状较重时缓解症状，不推荐作为常规用药，服用前需注意防范不良反应及药物配伍禁忌。第三节 瘢痕的外用药物治疗外用药物常被用于新生瘢痕的治疗，目的是抑制瘢痕增生、促进瘢痕成熟。1.硅凝胶类（1）硅凝胶的作用原理1）水合作用：抑制角质层水分蒸发，从而抑制胶原组织沉积，但不影响氧气交换。2）硅酮本身具有软化瘢痕的作用：据文献报道，硅酮凝胶治疗病理性瘢痕的有效率在80%以上。临床证实该治疗的疗效确切，安全有效。常用剂型包括硅酮凝胶及硅酮贴片两种。（2）硅凝胶使用方案1）使用时机：拆线后2〜3天，伤口完全闭合后。2）使用方法：轻薄涂抹，无须按摩。每日2〜3次.保持瘢痕表面有少量药物覆盖即可。需要持续使用12周（3个月）以上。3）使用优点：硅凝胶类药物不被皮肤吸收，无化学成分。硅凝胶的理化特性稳定，安全性好，婴幼儿、孕产妇（哺乳期）均可以使用。2.皮质激素类•包括糠酸莫米松乳膏（艾洛松软膏）、曲安奈德贴等。外用后局部可缓慢吸收，起到抑制增生和软化的作用。3.中药类•积雪昔霜、瘢痕止痒软化膏等。4.黏多糖类•多磺酸黏多糖乳膏（喜辽妥）、喜辽复修复凝胶（主要成分包括葡糖氨基葡聚糖、洋葱鳞茎提取物、芦荟、尿囊素、维生素B3、维生素E）。5.维甲酸类•维生素A酸乳膏（迪维霜），对淡化瘢痕色素有一定疗效。6.复合类药物•如复方肝素钠尿囊素凝胶（康瑞保），主要成分包括肝素钠、洋葱鳞茎提取物、尿囊素等。7.其他。

坏疽性脓皮病是一种病因不明的慢性复发性溃疡性皮肤病，于1930年由Brunsting首先报道。坏疽性脓皮病表现为破坏性坏死性，非感染性的皮肤溃疡，临床还出现疖样结节、脓疱或出血性大疱。就早期结节红斑或脓疱，本病可归属于血管炎。触痛性的结节红斑，初期为红色，以后中央变蓝色，最终形成溃疡。一个或多个水疱脓疱，类似痤疮、毛囊炎、一过性棘层松解性皮病或疱疹样皮炎等。两种皮损可能同时出现，也可相互转变。皮损可发生于正常皮肤或原有皮肤病变的部位。潜行性边缘的痛性溃疡和渗出带有恶臭的黄绿色脓液具有诊断价值。一旦明确诊断即予口服大剂量皮质激素。流行病学特点由于该病少见，在我国尚无确切的数字报道。在美国发病率每年约为1/100000。其中30%的患者有创伤和外伤史。坏疽性脓皮病可发生在任何年龄，以40~50岁为最多，女性更易患病，儿童仅占3%~4%。病因病因不明，但创伤和外伤史在其发病的诱因中占不可忽视的比例。乳房手术诱发本病的报道较为多见，如乳房成形术方面、乳房活检等。另外还有报道为其他手术如截肢术、胆囊切除术、下肢静脉曲张切除术、剖宫产术等。但是在坏疽性脓皮病患者中午任何诱发因素者也相当普遍。发病机制坏疽性脓皮病的发病确切机制尚未阐明。原发性非溃疡性皮损一般无菌，皮损中所培养的细菌多为继发感染。现有人认为坏疽性脓皮病是一种目前未知的因子所激发的异常免疫应答。1）有学者发现患者血清中存在一种特殊因子，它可抑制细胞的免疫功能，并抑制正常对照者的淋巴细胞活性。2）在坏疽性脓皮病溃疡活动性皮损边缘取材做直接免疫荧光检查，有相当一部分病例的真皮乳头层和网状层血管壁有IgM、C3和纤维蛋白沉积。3)对于伴发溃疡性结肠炎的患者，其皮肤和肠道中可能存在着交叉抗原，另一种可能是病变的结肠可释放抗原或毒素，造成皮肤的继发性病变。4）现已在坏疽性脓皮病患者中发现多种体液和细胞免疫异常，约半数患者血清免疫球蛋白不正常，γ球蛋白增高的占多数，但也有减少者，免疫系统在发病机制中的作用仍待进一步研究，可能属Shwartzman反应。许多本病患者免疫反应低下或不正常说明本病与免疫系统缺陷有关。有作者报道了4例患者，显示皮肤无反应。有人证实，本病患者对DNCB、念珠菌素和链激酶延迟反应有缺陷。这可以解释当网状内皮系统极度低下，当有微小的损伤或伤害时即可出现皮损，新皮损亦可因针刺产生这一超敏反应尤其在疾病的急性期，接近皮损处最强烈。已证实在豚鼠皮肤中有一种能引起皮肤坏死的血清皮肤坏死因子，但其特异性不明。公认的免疫机制缺陷的证据是：众多患者有丙种球蛋白病、异型蛋白病、T细胞失调或吞噬细胞缺陷等。组织病理无特异性改变，表现为无菌性脓肿，其中静脉和毛细血管血栓形成、出血、坏死和肥大细胞浸润。凝结是一个重要的表现。在活动边缘表现淋巴细胞性血管炎，提示血管内皮是一个早期的靶器官。早期皮损与Behcet病、中性粒细胞性皮炎相仿。与白细胞破碎性血管炎也有部分相似浸润细胞中有较多的多形核白细胞，也有上皮细胞和巨细胞特别是在慢性病例中，单核细胞显著，甚至有上皮瘤样增生病理检查可排除阿米巴病和深部真菌感染。临床表现皮损可发生于任何部位，最常见的是下肢，以胫前区皮肤最容易受累，因为此区域易受外伤，皮损常为多发性损害。1）该病的早期皮损无特异性，可为丘疹、水疱、脓疱、丘疱疹、结节等。周围皮肤潮红发硬，皮损中央部出现坏死，边缘不断向四周扩大，而形成溃疡。皮损可以通过融合、扩大、数目增多逐渐发展成为典型的溃疡或该病其他异型的皮损。皮损可呈慢性也可迅速进展，经治疗的溃疡可从边缘向内发生再上皮化，痊愈后留下萎缩性瘢痕，多伴色素异常。2）典型溃疡的特点：充分发展阶段的溃疡边缘清楚、不整齐，边缘隆起呈潜行性，溃疡边缘部位皮肤青紫色，其他周围则为潮红区，即溃疡边缘皮肤为青到紫到红的过度色。甚至有脓性分泌物。溃疡可深可浅，深者可露出肌腱和肌肉、骨骼，溃疡形态不定，可呈圆形、卵圆形或匍匐型，溃疡大小不等，小者直径1-2cm，大者直径可达30cm或更大。原发皮损因累及深度不同，可表现为：1.触痛性的结节红斑，初为红色，以后中央变蓝色，最终形成溃疡。2.一个或多个水疱、脓疱，类似痤疮、毛囊炎、一过性棘层松解性皮病或疱疹样皮炎等。两种皮损可同时出现，也可互相转变。皮损可发生于正常皮肤或原有皮肤病的部位。原发皮损逐渐水肿，并迅速形成溃疡，境界清楚，边缘淡蓝色，常增厚隆起，有时呈高低不平和潜行破坏中央溃疡基底呈红色，深浅不一，像火山口，表面附有恶臭的黄绿色脓液溃疡周围早期绕有红晕。因皮肤和皮下组织毛细血管-静脉血栓形成皮损不断向四周呈离心性扩大。溃疡大小不等，小如黄豆大者直径可至10cm或更大。数目较多，最多可达百余个皮损多疼痛，也有长期不痛部分病例可自愈，愈后留下萎缩性筛状瘢痕。常不伴淋巴结或淋巴管病变。真皮深部型或水疱大疱型也不少见，此型皮损多为单个，并伴有其他症状，出血性大疱型通常为大疱，较表浅，有疼痛，疱液可达0.5L以上，此型常与急性白血病和其他髓性增生性疾病有关，但也有15%的病例无此相关疾病。个别病例有Behcet综合征的表现如口腔-生殖器溃疡或浅表性血栓性静脉炎。非典型病例与爆发性紫癜、中性粒细胞性皮病、结节性红斑或结节性血管炎相似。皮损可累积全身，主要累积小腿大腿、臀部和面部。唇和口腔黏膜，甚至眼睑和结膜可出现脓疱和侵蚀性水疱。20%病例有同形反应。疾病活动期可出现毒血症状和长期发热这些全身症状的迅速消退依赖于皮质激素的应用，体温可在24h内降至正常。坏疽性脓皮病溃疡常反复发作，可持续数年，但患者一般情况尚好。本病中有半数病例伴发溃疡性结肠炎，结肠炎或与皮损同时出现或在其后出现。另外本病还与许多有关节炎表现的疾病有关如Behcet综合征等。最重要和令人感兴趣的是本病与免疫系统疾病有关，其中以先天性和获得性低丙球蛋白血症，单克隆丙球病比较常见，包括IgA、IgG或IgM病。已有报道与骨髓瘤有关。出血性大疱型坏疽性脓皮病与髓性增生性疾病有关如白血病、红细胞增多症和髓性纤维化等。本病与中性粒细胞相关疾病有重叠如角层下脓疱性皮病等。诊断诊断依靠临床形态。潜行性边缘的痛性溃疡和渗出带有恶臭的黄绿色脓液具有诊断价值。鉴别诊断需与以下疾病相鉴别。1.Behcet病 起病突然，脓疱成分为淋巴细胞无溃疡皮损愈后无瘢痕。2.术后进行性坏疽 多见胸部或腹部，常是单个损害可从皮损中分离出微需氧的链球菌，对抗生素敏感。3.Meleney坏疽 潜行性溃疡与本病相似，但现今由梭状芽孢杆菌引起的感染不常见4.Wegener肉芽肿 有多脏器损害皮损多形性，呼吸道为好发部位，C-ANCA阳性5.暴发性紫癜 皮损分布较广泛，进展较快。6.阿米巴病、隐球菌病和芽生菌病 可通过微生物学和病理学检查明确 治疗一旦明确诊断，即予口服大剂量皮质激素：1～3mg/kg，或甲基强的松龙冲击疗法：1g/d，共5天，加入5%葡萄糖溶液150ml，静脉滴注，1h滴完。一些病例可辅以Salazopyrin、磺胺吡啶或细胞毒药物治疗。Salazopyrin具有抗生素、免疫抑制和抗前列腺素作用，用法4～6g/d。也可皮损内注射地塞米松，但疗效不一，可用合成树脂敷料覆盖引流。高压氧舱可减轻疼痛加速愈合。有用碘化钾治疗成功的例子。己酮可可碱有抗TNF作用，也可使用。伴有相关疾病者要治疗相关疾病，包括用米尔法兰治疗骨髓瘤。还可用环孢素10mg/(kgd)。有用氯苯吩嗪200～400mg/d控制病情。如无继发感染，局部治疗宜温和，对症处理。有些伴肠疾的病例行结肠切除术后常无效，米诺四环素100mg2次/d，对亚急性病例有特效。静脉用人免疫球蛋白在30年前流行，近来又被采用。1）治疗方案依病情的严重程度，是否合并原发系统性疾患而定；2）病情轻微的可仅给予局部治疗；3）临床疗效最好最确切的是皮质类固醇激素4）免疫抑制剂适用于病情严重，病情顽固的患者或是作为后期的维持治疗。首选免疫抑制剂为环孢素；5）皮质类固醇激素联合细胞毒性药物如环磷酰胺等可治疗对皮质类固醇激素反应差的病例；6）皮质类固醇激素联合抗菌药物（氯苯吩嗪、柳氮磺胺吡啶、二甲胺四环素）氨苯酚、反应停有利于减少皮质类固醇激素的用量；7)对于局部抗生素应用的观点为不推荐局部应用抗生素，当有激发感染时可系统应用抗生素；8）同时治疗伴发的系统性疾患。坏疽性脓皮病治疗药物的种类1）局部用药：湿敷（生理盐水、醋酸铝或1%~2%色甘酸钠），0.3%他克莫司、某些强效皮质类固醇激素等。2）系统用药：皮质类滚醇激素：强的松60-120mg/d，甲基强的松龙冲击疗法。免疫抑制剂：硫唑嘌呤，环磷酰胺，换孢菌素：5-6mg/kg/d，抗菌药物：氯苯吩嗪、柳氮磺胺吡啶、二甲胺四环素，利福平。其他：氨苯酚、反应停。预后预后不良，尤其与免疫系统是否累及有关。但当溃疡性结肠炎和Crohn病被控制后，皮损有望愈合，可复发。