窦肇华医生的科普号

在细胞分裂期间，染色体被精准地分布到每个子细胞，虽然精确，但也容易出错。减数分裂的细胞形成2个配子（细胞），这一过程至关重要。大多数医学细胞遗传学学科都关注无序性减数分裂导致的染色体配子异常及其产生的后果，即导致的染色体异常妊娠。染色体异常从受孕开始并涉及整个人体,是一种体质性异常。如果在人体结构形成之前（即在胚胎期或胚胎前期），产生有不同染色体组合的额外细胞系，且成为生物体的组成部分，则产生体质性嵌合体。妊娠所携带的数量异常的遗传物质，会扰乱其正常生长模式（从受精卵一囊胚一胚胎一胎儿）。在三体中，有3条特定的染色体替代了正常的1对染色体，在单体中只有1对染色体中的1条，2条染色体才是唯一能正常发挥作用的组合。在复杂的人类发生发育过程中，容易受到来自异常细胞核的过度的、不完全的混乱遗传指令的影响。整条染色体的三体和单体，是最先被证实的会导致异常表型的细胞遗传学机制。一、由染色体异常引起的致病机制：1.剂量效应染色体物质缺乏（缺失）或过量（重复）,无论是整条染色体的还是染色体的一部分，是最主要的类别。2.直接破坏效应在重排的断裂点处破坏基因。3.不匹配由1条染色体或染色体片段不匹配的亲本来源（基因组印记）产生的影响。4.位置效应即基因在新染色体环境中不能发挥正常的功能。5.以上4点的组合效应。二、体质性染色体异常导致的主要后果1.破坏囊胚形成，生化妊娠或种植失败；2.破坏胚胎发育，通常在妊娠早期自然流产；3.破坏宫内形态的生成，表现为死产或早期新生儿死亡；4.破坏宫内形态的生成，但有一些能活到出生；5.宫内正常发育发生中度改变，有大量胚胎可以活到出生，但有严重的精神发育迟缓；6.宫内正常发育发生轻度改变，有大量的胚胎可以活到出生，但有较严重的智力低下;7.轻微的躯体表型改变，不同程度的智力低下,可能会影响生育能力;8.没有明显的躯体表型改变，认知功能在正常范围内，但低于其他家庭成员。根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑

在所有罕见病中，大约72%是由遗传物质变异引起的，其中大多数是单基因疾病。已知罕见的有害基因突变可引起人类数千种不同的遗传病，现已确定有6000多种单基因病的分子基础已经很清楚。发现了超过20万个致病性基因变异，仍有大多数罕见病的遗传基础有待确定。基因型如何决定表型，是理解疾病机制的基本步骤，因此，对基因型-表型关系的研究变越来越广泛。单基因基因型可以高度预测特定的个体疾病，但有时这种关系是很复杂的，一些有害性的显性单基因突变不是预期的孟德尔遗传模式。相同基因型的个体，可以表现出明显不同的临床表型，甚至无临床症状。目前，在理解个体基因组突变如何影响表型、遗传变异如何发挥其功能性影响而导致疾病方面，仍存在差距。人类遗传多样性显示出相当大的变异性，个体基因组与参考基因组的差异有410~500万个位点。虽然大多数变异是常见的，且预测为良性，但每个个体平均有85个杂合性和35个纯合性蛋白截短变异(PTVs)。人群队列研究表明，每个人的基因组中，平均有约200个非常罕见的变异、54个致病性变异，包括7.6个单基因病中的罕见非同义编码区域变异。1.外显率 研究基因型和表型之间的关系时，重要的是统计一组已知基因型中表型的发生率。外显率是一种量化“基因型-表型关系”的统计学指标，是通过观察已知基因型的人群计算出来的，即外显率是指在某种特定基因型的群体中，出现相关性状的比例。外显率=(出现相关性状的某种特定基因型的个体数/某种特定基因型的总个体数)100%。事实上，测量外显率需要大量的人群研究，外显率的研究，有助于预测一个性状在那些携带潜在等位基因的人身上显现的可能性。2.外显不全 外显率等于100%时，称完全外显，低于100%时则为不完全外显或外显不全。每个疾病相关基因中，不同基因型可以有不同的疾病外显率，此外，外显率的计算还可以限定特定人群或特定年龄。虽然外显率是根据已知基因型中，某一表型的出现情况进行统计计算的数值，但不完全外显率，只是对一组已知基因型的定性描述。在显性和隐性遗传病中，均可观察到不完全外显。通过多种机制，有不完全外显和表达度的较大差异，这可以解释，为什么表面上未患病的父母可以将致病变异遗传给患病的后代，为什么看似健康的个体的基因组，可以包含大量可能有害的变异，却未受到任何明显的不良影响。3.表现度 与外显不全常混淆的有一个概念是“表现度”。表现度是指有特定基因型个体之间，表现出相关性状的差异性，如每个疾病症状的严重程度、发病年龄的差异。表现度是描述个体间性状表达差异的程度。与外显率不同，描述的是个体的变量，而不是基因型人群中的统计变量。基因型与表型之间的关系并不简单。有时，显性等位基因可以被其他基因影响而减少表型的出现。在某些情况下，基因表达以细微的方式改变，却对表型产生很大影响。不完全外显和表现度的差异广泛存在于人类，这可以解释为什么表面上未患病的父母，可以将致病变异体遗传给患病的后代；为什么看似健康的个体的基因组，确有大量致病基因突变。根据WES/WGS变异数据和患者表型数据，有助于研究这些变异的外显率和表现度。大型人群队列研究表明，致病变异体的发生率远高于之前通过小型临床或家族队列研究估计的数值。不完全外显和不同表现度，对临床医师提出了挑战，特别是当偶然发现某个未知的变异时，之前又没有任何文献报道，因此，不确定其是否会导致临床表型。一般认为，罕见的致病变异是在有类似单基因疾病且表型丰富的小型临床队列中较常见。对于几乎所有的人类遗传性疾病，个体表型的变异性都受到基因组背景变异的影响。4.基因多效性 基因多效性是指一个基因决定或影响多个性状的形成、多个生物学特性和功能。在多效性中，同一基因的不同变异可能导致不同的、可能不相关的表型，这些表型，甚至可能被归类为不同的疾病。外显率、表达度、多效性是3个不同的概念，但在生物学上它们的总体效应常重叠，尤其是在难以确定表型多样性的人群队列中。根据碱基序列资料编辑

一、概述在过去的10年中，使用全外显子组测序(WES)和全基因组测序(WGS)作为疑似遗传疾病患者的一线诊断检查，已经迅速转变。与基因panel和染色体微阵列(CMA)等传统基因检测相比，越来越多的WES和WGS在罕见病(RDs)中的研究表明，通过更全面地基因检查，可以提高诊断率。再加上发现新基因以建立基因型和表型之间的因果关系的能力更高，WES和WGS在阐明RDs的病因方面有更大的可能。WES或WGS有可能成为替代CMA的一线诊断检测。研究者对2011-2021年31个国家/地区涉的50,417名先证者的161项研究进行了Meta分析，发现WES和WGS的诊断率相似；队列内比较表明，WGS的诊断率是WES的1.2倍。研究发现，WGS比WES能发现更多的新基因，但意义不明变异率(VUS)则无差异。在高质量研究中，WGS的临床效用高于WES。WGS有望在临床环境中得到更广泛的应用。随着遗传信息的数量和复杂性的增加，意义不明确变异(VUS)的数量及其临床相关性的相关不确定性也在增加，阻碍了其在临床环境中的广泛应用，随着最新发布的临床基因组非编码区变异的解读，以及测序成本的下降，WGS最终将在临床中取代WES和其他基因检测。二、WES和WGS的诊断率WES的综合诊断率为0.38，质量上高于WGS(0.34)，但两者间的差异无统计学意义(,p=0.10)。在队列中比较了WES和WGS，WGS诊断的几率是WES的1.2倍。总体而言，WGS的综合临床效用(0.61)高于WES(0.48)。三、讨论更多研究文献中，强调了WES和WGS之间相似的诊断率，以及WGS比WES更高的临床效用。WGS检测所有外显子和90%的基因组，提供了鉴定致病拷贝数和结构变异、重复扩增、非外显子调控和剪接变异的潜力。相反，WES仅检测外显子(约占基因组的1%-2%)，这限制了其检测CNV（拷贝数变异）和SV（基因结构变异）的能力。在当前Meta分析的高质量研究中，WGS的诊断率与WES的诊断率都没有显著差异。然而，对9项研究分析显示，WGS诊断的几率比WES高1.2倍。现有证据也表明，WGS能对WGS无法诊断的病例进行分子诊断。随着基因组非编码区变异的临床解释新发表的建议，将提高完全解释WGS鉴定的CNV的能力，反过来将导致新的诊断和发现新的疾病机制。在过去的10年中，WES和WGS的成功应用，加速了新基因的发现速度，自2013年以来，新基因的发现几乎是传统方法,3倍。发现基因型和表型之间的因果关系，不仅有助于了解基因功能和调控，提高诊断成功率，有助于了解生物学机制，这可能有助于开发靶向和新型治疗方法。目前的Meta分析发现，与WES相比，WGS发现的新基因范围更广。基因-疾病关联的建立有助于将VUS重新分类为可能致病的和致病的变异。尽管WGS比WES有更高的诊断潜力，且WGS研究发现的新基因范围更广，但WGS和WES之间的VUS率并无显著差异。重要的是，从2014年到2021年，VUS患病率呈下降趋势，每年下降1.3%。这可能是由于最近在基因组编码区和非编码区变异解释方面取得的进展，以及该领域知识的增长，以及临床医生和患者在建议的时间框架内，对数据进行重新解释和重新分析的积极投入，以实现新的诊断。由于VUS报告有严重的异质性，因此，对这些结果的解释应谨慎。一些实验室报告的VUS可疑是导致患者表型的原因，而另一些实验室报告的VUS则位于候选基因中，不管该基因的功能是否已经确定，仍然需要实验室、临床医生、遗传咨询师、患者以及决策者达成共识，以避免伦理问题，获得更好的实践。由于50%-75%的罕见病是儿童发病，以前分析也主要集中在婴儿和儿童身上。研究结果表明，无论使用WES还是WGS测序，婴儿和儿童的总诊断率都明显高于成人。目前的研究结果也表明，神经系统适应症患者的诊断率更高。重要的是，该Meta分析提供了经验证据，证明快速WES/WGS测序的诊断率明显高于非快速测序，说明通过快速返回结果，诊断急性临床患者的潜力更大。目前的研究结果表明，WES和WGS通过不同类型的临床及其相关情况(包括但不限于监测、转诊专家、饮食和生活方式改变、住院、检查、手术和药物的指征或禁忌症)，对10项高质量的WES和WGS研究的亚组Meta分析显示，WGS(0.77)和WES(0.44)的临床效用有显著差异(p<0.01)，加强了WGS在影响患者临床诊断方面，比WES更有潜力。除了对患者临床管理和临床结果的影响外，WES和WGS的应用，通过避免不必要的手术和住院治疗，以及降低医疗成本，对卫生系统有经济意义。澳大利亚等国家进行了全面的经济评估，将WES和传统诊断方法进行了比较，结论是WES节省了成本，应该在诊断途径的早期应用。目前的Meta分析是迄今为止，对WES与WGS的诊断和临床效用最全面的评估、分析显示，WGS和WES的诊断率相似，WGS比WES的临床效用价值更高。根据原创基信源科资料编辑

一、概述染色体是遗传物质DNA的载体，是细胞在有丝分裂时遗传物质存在的特定形式，是间期细胞染色质结构紧密包装的结果，是染色质的高级结构，仅在细胞分裂时才出现（图1）。图1.染色体结构模式图染色体有种属特异性，随生物种类、细胞类型及发育阶段不同，其数量、大小和形态存在差异。当染色体的数目发生改变时(缺少/增多)或者染色体的结构发生改变时，遗传信息随之改变。二、染色体多态性的概念染色体多态性又称异态性，主要表现为同源染色体大小形态或带纹宽窄或着色等方面的变异，《人类细胞遗传学国际命名体系》（ISCN）将其称染色体的正常变异。最新版的ISCN（2020年）中，已经在染色体核型的ISCN描述中删除了这些正常变异，只根据需要在报告的解释性文字予以说明。多态性是可遗传的，通常仅涉及一对同源染色体中的一个。这种变异不导致生物功能异常，不产生遗传物质的增加、减少或功能异常。如9号染色体的9qh+是一种染色体多态性，表示9号染色体长臂异染色质区长度较“标准核型”增加，但由于异染色质区主要为非编码的DNA，不含有结构基因，没有转录活性，所以一般不影响染色体基因的表达。三、常见多态性染色体的多态性在染色体核型的D组和G组常见的多态性有随体增大、重复（双随体）或缺如，短臂的长短；在1号、9号、16号染色体常见的多态性有次缢痕区加长或缩短，染色体着丝粒区的荧光强度变异等；在Y染色体多态性常见有长臂的长度变异，可大于F组，也可小于G组，这种变异可能有民族差异。1.长度变异长度的正常变异通过在异染色质片段，随体柄或随体对应的符号h，stk，s之后加上(+)或(-)号来描述，也以此与由于其它结构异常导致的染色体臂的长度变化加以区分。16qh+16号染色体长臂的异染色质区长度增加。Yqh-Y染色体长臂异染色质区长度减少。21ps+21号染色体短臂的随体增大。22pstk+22号染色体短臂的随体柄长度增加。13cenh+pat13号染色体的着丝粒异染色质区长度增加，遗传自父亲。1qh-1号染色体长臂异染色质区长度减少。13cenh+13号染色体着丝粒区异染色质长度增加。22ps+22号染色体随体增大。15cenh+mat15号染色体着丝粒区异染色质长度增加，遗传自母亲。15ps+pat15号染色体随体增大，遗传自父亲。14cenh+pstk+ps+同一条14号染色体着丝粒区异染色质、随体柄长度增加，随体增大。2.数目与位置变异异染色质区、随体柄和随体的位置变异也可以用前述命名符号描述。22pvar22号染色体短臂变异。17ps17号染色体短臂出现随体。YqsY染色体长臂出现随体。9phqh9号染色体长臂和短臂出现异染色质。9ph9号染色体短臂出现异染色质。1q41h1号染色体lq41出现异染色质。重复的染色体结构，可通过连写相应结构的符号来描述。21pss21号染色体短臂出现双随体14pstkstk14号染色体短臂出现双随体柄相对而言，普通人群的倒位多态由其常染色质的断裂位点来描述。Inv(1)(p13q21)1号染色体臂间倒位。inv(2)(p11.2q13)2号柒色体臂间倒位。inv(9)(p11.2q13)9号染色体臂间倒位inv(10)(p11.2q21.2)10号染色体臂间倒位。3.脆性位点脆性位点，简写为fra，脆性位点和染色体上特定的带相关，可以是正常变异，不出现临床表型。这类脆性位点以共显性孟德尔方式遗传，可能产生如缺失、多臂染色体结构和无着丝粒片段等染色体异常。尽管在含有不同成份的培养基中培养细胞可产生不同类型的脆性位点，但这些脆性位点都可以用同样的方法来描述。也可能与特殊疾病和/或异常表型相关。两种情况都使用同样的命名方法。（1）X染色体上的脆性位点（图2）图2一条X染色体的1个脆性位点模式图46,X,fra(X)(q27.3)女性核型，一条X染色体的q273发现1个脆性位点。46,Y,fra(X)(q27.3)男性核型，X染色体q273发现1个脆性位点。45,fra(X)(q27.3)特纳综合征病人，X染色体q273发现1个脆性位点。47,XY,fra(X)(q27.3)克氏综合征病人，一条X染色体q27.3发现1个脆性位点。（2）常染色体上是脆性位点fra(10)(q25.2)脆性位点位于10号染色体q25.2。fra(10)(q22.1),fra(10)(q25.2)2个脆性位点位于同一条10号染色体上。fra(10)(q22.1),fra(10)(q25.2)2个脆性位点分别位于2条10号同源染色体上。fra(10)(q25.2),fra(16)(q22.1)2个脆性位点位于不同染色体上。四、临床意义染色体多态性的临床意义尚不清楚，在产前诊断中，染色体多态性可分胎儿细胞和母体细胞；可探讨异常染色体不分离的来源，有利于对患者家庭进行婚育的指导。此外，可用于鉴定不同个体，对法医学中的亲权鉴定有一定的意义。

染色体检查时，如何判断染色体正常与否，除了明显的数量与结构异常外，想要发现多的微细结构异常，必须根据染色体的分子组成，用特殊的技术，让其在染色体上显示出众多的明暗相间的横纹，称条带。每一条深染的或浅色的条纹，都代表着某个序号的染色体的特有结构。在显微镜下，根据每条染色体条带的不同及变化，判断出每一条染色体正常与否。染色体条带显示的多少，直接代表着这个实验室制作染色体标本的水平。制作的染色体标本显示的染色体长度越长，显示的条纹数就多，表明这个实验室制作的染色体标本质量越高。按照国际标准，用于临床分析用的染色体标本实现条带要达到550-700条，才算达到标准的染色体，分析后得出的结果才可靠；850条以上称高分辨染色体。有多种技术可产生中期染色体的带型模式。带型的定义是：运用一种或多种显带技术，使得染色体某个区域和附近的片段比较起来，显得深染或浅染，这个明显和周围区别的区域，命名为带。临床最常使用吉姆萨干性混合物作为染色的试剂，可在染色体上产生带型模式，称G显带方法，产生的带为G带（图）。显示出来的条带越多，就能显示出更多的染色体微细条带，对判断染色体结构正常与否，越准确。染色体显带反映了调节DNA复制、修复、转录和遗传重组的基因组功能结构。这些带容量很大，每带含5Mb-10Mb的DNA，包含数百个基因。显带方法的分子基础，涉及核苷酸碱基组成、相关蛋白和基因组功能结构。一般而言，吉姆萨阳性显带（G深带，）富含AT，复制较迟，基因较少；吉姆萨阴性显带（G浅带）富含GC，复制较早，基因较多。按照国际标准，G显带方法能显示550条带的染色体，才算达到标准；达到850条带的染色体，称高分辨染色体。下图是1号染色体不同分带模式图。国内达标的染色体图像（550条带） （下图）国内达标的染色体图像（700条带）（下图）国内达标的高分辨染色体图像（850条带）（下图）国内不达标的染色体图像（200-400条带）

一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像，称核型。正常情况下，一个体细胞的核型可代表该个体的核型。将待测细胞的核型进行染色体数目、形态特征的分析，称核型分析。1.人类染色体非显带核型常规染色法的染色体核型即为非显带染色体核型，该核型很难准确鉴别组内染色体的序号。根据国际标准命名系统，1~22号为常染色体，男女共有；另1对为性染色体，女性为XX，男性为XY。把这23对染色体依照大小递减顺序和着丝粒位置分为A、B、C、D、E、F及G 7组，A组最大，G组最小。X染色体列入C组，Y染色体列入G组。在正常核型中，染色体是成对的，每对染色体在形态结构、大小和着丝粒位置上基本相同，其中1条来自精子，1条来自卵，称同源染色体；不同对染色体彼此称非同源染色体。2.人类染色体显带核型染色体显带技术是将人类的24种染色体显示出各自特异的带型。在染色体显带技术中，G显带方法是临床上最常用的显带技术，是常规应用的染色体病诊断的手段之一。按照国际标准，G显带技术显示的染色体带纹至少要达到550条；显示出850条带纹的称高分辨染色体（下图是本实验室做的染色体标本）。3.人类染色体的多态性人类染色体的数目和形态结构是相对恒定的；但在正常人群中，多种染色体有恒定的微小变异（结构、带纹宽窄和着色强度等），主要发生在结构异染色质区。这类恒定、微小变异是孟德尔方式遗传，通常无明显的表型效应或病理学意义，无不良临床后果，称染色体多态性。染色体多态性是一种较稳定的结构变异，在显微镜下能观察到，可作为一种遗传标志。常见的染色体多态性:①D组、G组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部的变异，表现为随体的有无、大小及双随体等；②第1号、9号和16号染色体次缢痕变异，次缢痕为有无、长短的差异；在1号和16号染色体着丝粒异染色质区常见倒位；③Y染色体长度变异，该变异有种族差异，主要是Y染色体长臂远端约2/3区段的长度变异。如果Y染色体大于F组或第18号染色体，称“大Y染色体”或“巨Y染色体”，描述为Yq+；若Y染色体的长度为G组染色体长度的1/2以下，称“小Y染色体”，描述为Yq-。近年研究显示，某些多态性与临床症状有关。因此染色体多态性与表型效应之间的关系，尚有待于进一步研究。

目前，G显带染色体核型分析技术仍然是细胞遗传学产前诊断的“金标准”，但该技术具有细胞培养耗时长、分辨率低以及耗费人力的局限性。包括荧光原位杂交(FISH)技术在内的快速产前诊断技术的引入虽然具有快速及特异性高的优点，但还不能做到对染色体组的全局分析。染色体微阵列分析(CMA)技术又被称为“分子核型分析”，能够在全基因组水平进行扫描，可检测染色体不平衡的拷贝数变异(CNV)，尤其是对于检测染色体组微小缺失、重复等不平衡性重排具有突出优势。根据芯片设计与检测原理的不同，CMA技术可分为两大类：基于微阵列的比较基因组杂交(aCGH)技术和单核苷酸多态性微阵列(SNP array)技术。前者需要将待测样本DNA与正常对照样本DNA分别标记、进行竞争性杂交后获得定量的拷贝数检测结果，而后者则只需将待测样本DNA与一整套正常基因组对照资料进行对比即可获得诊断结果。通过aCGH技术能够很好地检出CNV，而SNP array除了能够检出CNV外，还能够检测出大多数的单亲二倍体(UPD)和三倍体，并且可以检测到一定水平的嵌合体。而设计涵盖CNV+SNP检测探针的芯片，可同时具有CNV和SNP芯片的特点。2010年，国际细胞基因组芯片标准协作组(ISCA Consortium)在研究了21698例具有异常临床表征，包括智力低下、发育迟缓、多种体征畸形以及自闭症的先证者的基础上，发现aCGH技术对致病性CNV的检出率为12.2%，比传统G显带核型分析技术的检出率提高了10%。因此，ISCA Consortium推荐将aCGH作为对原因不明的发育迟缓、智力低下、多种体征畸形以及自闭症患者的首选临床一线检测方法。近年来，CMA技术在产前诊断领域中的应用越来越广泛，很多研究也证明了该技术具有传统胎儿染色体核型分析方法所无法比拟的优势。CMA对非整倍体和不平衡性染色体重排的检出效率与传统核型分析方法相同，并具有更高的分辨率和敏感性，且CMA还能发现额外的、有临床意义的基因组CNV，尤其是对于产前超声检查发现胎儿结构异常者，CMA是目前最有效的遗传学诊断方法。基于上述研究结果，不少学者认为，CMA技术有可能取代传统的核型分析方法，成为产前遗传学诊断的一线技术。但到目前为止，尚缺乏基于人群的大规模应用研究结果。目前，在国内CMA只有少数具有技术条件和资质的医疗机构进行了小规模的探索，大致有以下几类临床应用情况：1．儿童复杂、罕见遗传病，如智力障碍、生长发育迟缓、多发畸形及孤独症样临床表现，排除染色体病、代谢病和脆性X综合征之后的全基因组CNV检测。2．对自然流产、胎死宫内、新生儿死亡等妊娠产物( POC)的遗传学检测。3．对产前诊断中核型分析结果异常，但无法确认异常片段的来源和性质者进行DNA水平的更精细分析。4．对产前超声检查异常而染色体核型分析结果正常的胎儿进一步行遗传学检测。在产前诊断领域中，CMA的应用主要在后两种情况中。虽然目前应用研究的范围不广，积累的例数也不多，但却显现出一些问题的存在，主要表现在：1．在部分开展应用的医疗机构，对CMA检测前和检测后的产前咨询能力存在不足。2．对CMA检测结果的临床意义的判读能力不足，尤其是对临床意义不明确的CNV (VOUS)的判读和解释。3．缺乏规范化的对CNV检测结果的验证工作。新技术的发展、成熟和应用，必然会对现有的临床体系产生巨大的影响。随着CMA技术逐步进入产前诊断的临床实践，如何统一各级医务人员的认识，正确定位其适宜的临床应用适应证和禁忌证，确定该项技术在临床使用中的技术路线、产前咨询、规范应用等，以及指明下一阶段该领域的临床研究方向，均成为亟须解决的重要课题。

人类染色体的数目和形态结构是相对恒定的）（图1-2）。图1人类染色体结构模式图图2人类染色体核型在正常人群中，有多种染色体恒定的微小变异（包括结构、带纹宽窄和着色强度等），主要发生在结构异染色质区。这类恒定、微小变异是孟德尔方式遗传，通常无明显的表型效应或病理学意义，无不良临床后果，称染色体多态性。染色体多态性是一种较稳定的结构变异，在显微镜下能观察到，可作为一种遗传标志。常见的染色体多态性:1.D组、G组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部的变异，表现为随体的有无、大小及双随体等；短臂、随体柄增长或缩短。2.第1号、9号和16号染色体次缢痕变异，表现为次缢痕的有无、长短的差异；在1号和16号染色体着丝粒异染色质区常见多态性倒位。3.Y染色体长度变异，该变异有种族差异，主要是Y染色体长臂远端约2/3区段的长度变异。如果Y染色体大于F组或第18号染色体，称“大Y染色体”或“巨Y染色体”，描述为Yq+；若Y染色体的长度为G组染色体长度的1/2以下，称“小Y染色体”，描述为Yq-。图3常见的染色体多态性图形近年的研究显示，某些多态性与临床症状有关。因此染色体多态性与表型效应之间的关系，尚有待于进一步研究。

囊胚染色体数量异常发生的主要原因，是在生殖细胞成熟过程或受精卵早期卵裂中，发生了染色体不分离或染色体丢失。 （一）染色体不分离 在细胞分裂的中、后期，如果某一对同源染色体或姐妹染色单体彼此不分离，一起进入同一个子细胞；2个子细胞中，一个染色体数目增多为超二倍体，另一个因染色体数目减少成为亚二倍体，该过程称染色体不分离。染色体不分离既可以发生在细胞的有丝分裂过程中，也可以发生在减数分裂过程中。 1.卵裂早期的染色体不分离 在卵裂早期的有丝分裂过程，某一染色体的姐妹染色单体不分离，可导致产生由2种细胞系或3种细胞系组成的嵌合体。不分离发生在第1次卵裂，则形成有2个细胞系的嵌合体，一个为超二倍体细胞系，一个为亚二倍体细胞系；不分离发生在第1、2次卵裂以后，可形成有3个或2个以上的细胞系嵌合体(46/47/45)。不分离发生得越晚，正常二倍体细胞系的比例越大，临床症状也相对较轻。2.减数分裂时的染色体不分离 在第1次减数分裂时发生染色体不分离，某一对同源染色体不分离或姐妹染色单体不分离，同时进人一个子细胞，所形成的配子中，一半是24条染色体(n+1)，另一半是22条(n-1)（图1）。图1姐妹染色单体不分离与正常配子受精后，形成超二倍体或亚二倍体。若在第2次减数分裂时发生染色体不分离，所形成的配子的染色体数是:1/2为n， 1/4为(n+1)，1/4为（n-1)。它们与正常配子受精后，受精卵为二倍体、超二倍体、亚二倍体。(二)染色体丢失染色体丢失又称染色体分裂后期延滞，在细胞有丝分裂过程中，某一染色体未能与纺锤丝相连，不能移向细胞的两极，或在移向两极时行动迟缓，滞留在细胞质中，造成该条染色体丢失而形成亚二倍体（图2）。染色体丢失也是嵌合体形成的一种。图2 细胞分裂中染色体丢失（左上图）非整倍体核型的描述方法为“染色体总数，性染色体组成，‘+’或‘-’畸变染色体序号”。例如某核型中的21号染色体多了1条，可描述为47,XY, + 21,；少了1条20号染色体时，则描述为45，XY，-20；多了1条X染色体时，则描述为47，XXY。

一、概述羊水穿刺检查是产前诊断的一种方法，一般适合中期妊娠的产前诊断。羊水存在于羊膜腔内，受精卵于受精第7天形成羊膜腔，开始产生羊水，妊娠12周时羊水量为50毫升，20周时为400毫升，36~38周时为1000-1500毫升，接近预产期羊水量稍有下降。做产前诊断最佳穿刺抽取羊水时间是妊娠16~24周。因为这时胎儿小，羊水相对较多，胎儿漂在羊水中，周围有较宽的羊水带，不易刺伤胎儿，抽取20毫升羊水，占羊水总量的1/20~1/12，不会引起子宫腔骤然变小而流产。这个时期羊水中的活力细胞比例最大，细胞培养成活率高，可供作胎儿染色体核型分析、染色体遗传病诊断和性别判定，也可用羊水细胞DNA做出基因病诊断。二、羊水检查必做项目不管什么原因需要做羊水穿刺检查，染色体核型分析及基因芯片检查，是现在做羊水穿刺检查必须做的项目。 1. 染色体检查 又称染色体核型分析，就是检查胎儿羊水细胞 的染色体。这一项非常重要的检查，只要发现有公认的致病性的染色体数目或结构异常，胎儿就不能保留。 （该图是染色体核型分析报告，检查出该人有染色体平衡易位）2.全基因组染色体为列阵检查 该检查简称CMA，是一种更细或更深层次的染色体检查，有人称其为“染色体分子核型”，主要目的是检查普通染色体核型分析发现不了的微小的染色体异常，甚至基因异常。这里的异常主要是指染色体拷贝数或基因拷贝数的异常。 染色体检查与CMA是两种不同的检查方法，这两种检查方法检车的结果是互补的，但不是替代的。比如染色体平衡易位、倒位只能在染色体核型分时检查的出来，由于其拷贝数没有发生改变，所以做CMA检查时，是不能就检查出染色体平衡易位及倒位的。 CMA检查报告）3.荧光原位杂交检查 简称FISHI。这项检查不是必须做的，但染色体核型分析有低比例的细胞嵌合时，尤其是性染色体数目细胞嵌合时，最好再增加FISH检查。因为做染色体检查时，必须是进行细胞培养，然后收集分裂中期的细胞染色体进行分析。由于染色体数目异常的细胞与染色体数目正常的细胞在细胞培养中，细胞生长的速度是不一样的，所以这种检查的后得出细胞嵌合比例是有误差的，甚至误差很大。FHSH检查用的是间期细胞，即非生长细胞，检查的出的结果，没有细胞生长速度快慢的影响，得出的结果更能反应出细胞真是的嵌合比例。所以这项检查是个选用项目。4.基因检查 这项检查仅用于家族中有遗传病的夫妇。