浦南医院普外科科普号

胰腺、胆道肿瘤和十二指肠间质瘤等疾病往往需要进行胰十二指肠切除，姚国相治疗组经过努力钻研，近两年来所做的数十例胰十二指肠手术(Whipple)无严重并发症，病人均顺利出院。肿瘤和出血性疾病需要进行及时的手术治疗，Whipple手术是比较大的手术，容易出现严重并发症，比如出血和严重胰瘘，威胁病人的生命。经过学习国内外先进的技术和理念，我组Whipple手术的安全性得到非常大的提高。临床结果已经总结在投稿发表中。

胆囊癌是胆道系统中最常见的恶性肿瘤，居消化道系统肿瘤的第6位，发病率为0.005%～0.027%，以智利、波兰和东亚等地区的国家高发，我国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0.4%～3.8%。胆囊癌起病隐匿，早期诊断困难，80%的胆囊癌患者确诊时已经处于进展期，手术根治率仅为25%。近30年来，随着手术器械的发展和手术技术的提高，胆囊癌根治性切除率有了明显的提升，但其生存率尚无显著改善，患者5年生存率仅为5%～14%。本文就胆囊癌目前诊治中的难点与焦点问题进行阐述。一、提高胆囊癌的早期诊断率是提高疗效的关键胆囊癌的预后和TNM分期有着密切的联系，文献报道T1a、T1b、T2、T3、T4期胆囊癌患者5年生存率分别为45%～100%、44%～100%、40%～66%、23%～35%和0～13.7%。就目前诊治现状分析，只有提高早期诊断率，才能真正改善预后。因此首先要针对胆囊癌的高危人群进行筛查与定期随访，如慢性胆囊炎、胆囊结石、胆囊息肉和胆囊腺肌症等。对于有胆囊切除指征的良性病变，坚决手术切除，切忌保胆取石等治疗，以彻底阻断炎癌转化途径。超声是首选的筛查方法，对于可疑患者应结合超声造影、增强CT和正电子发射断层成像等检查。胆囊癌目前尚缺乏特异性、敏感性高的肿瘤标志物筛查手段。Wang等通过比较胆囊癌患者、胆囊良性疾病患者和正常人群外周血中CEA、CA125、CA19-9和CA242的值，发现对于胆囊癌的诊断，四种肿瘤标志物的敏感性均未达到理想要求。其中CA19-9的敏感性最高，为71.7%，而CEA最低，为11.5%。在胆囊癌不同分期的亚组中，CA242诊断Ⅱ期胆囊癌的敏感性最高，为57.1%。4项肿瘤标志物联合检查有助于提高诊断的敏感性与特异性，当任意3项标志物值高于正常值，则诊断胆囊癌的敏感性、特异性和阳性预测值分别为69.2%、100%和100%。近年来随着液体活检的开展，cfDNA在胆囊癌早期诊断中的作用开始受到重视，与正常人群比较，胆囊癌患者cfDNA的敏感性、特异性均为100%；与胆囊炎患者比较，其敏感性为88.24%，特异性为100%。笔者认为在目前缺乏早期有效监测胆囊癌手段的情况下，应重视对高危人群进行影像学结合多种血清肿瘤标志物的监测，并进一步开展胆囊癌相关基因及有关液体活检的临床研究，以提高早期诊断率。二、选择合理的手术方式以提高手术获益风险比由于胆囊癌对放化疗不敏感，手术治疗目前仍是胆囊癌获得治愈性治疗的唯一手段。目前胆囊癌手术方式主要依据T分期决定手术范围，从单纯胆囊切除、标准胆囊癌根治术到扩大根治术。胆囊癌扩大根治主要分为：(1)扩大脏器切除，包括肝切除范围的扩大、联合脏器的切除和血管的切除；(2)扩大淋巴清扫范围，即从目前中华医学会外科学分会胆道学组制定的胆囊癌诊断和治疗指南(2015版)推荐第12、8、9、13组淋巴结清扫扩大至清扫第12、8、9、13、14和16组淋巴结；(3)合并肝外胆管切除。合理的手术范围应包括以下两方面：(1)保证所有切缘为R0，包括肝床切缘、胆囊管切缘或胆管切缘、血管切缘及脏器切缘等；(2)受累或潜在受累的淋巴结均获得清扫。满足上述要求即达到根治目标，但鉴于胆囊癌易播散转移的生物学特性，尤其是侵犯肝门部血管和临近脏器的进展期胆囊癌，扩大手术范围以达到R0切除的效益常被围手术期高并发症率与高病死率所抵消，这也是目前在无法明确每一例胆囊癌生物学特性的前提下，对于扩大根治手术的争议所在。1.肝切除范围在胆囊癌的各大指南中对于肝切除范围的标准并不一致。2015版胆囊癌诊断和治疗指南按照T分期确立了肝切除范围。T1a期胆囊癌仅行胆囊切除即可，不需行肝切除；T1b期胆囊癌需切除2 cm以上胆囊床；T2期胆囊癌需行S4b＋S5切除；T3期胆囊癌侵犯肝脏<2>2 cm行右半肝或右三叶切除，侵犯相邻器官的需联合受累脏器切除；T4期胆囊癌需行右半肝或右三叶切除＋受累器官切除/血管切除重建。2017版美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南对于可切除性胆囊癌推荐en-bloc肝切除(通常为S4b＋S5段，对于部分需要的患者可扩大肝切范围)。而日本第2版胆道肿瘤临床实践指南推荐对于≥T2期的胆囊癌需行肝切除，但未明确指出切除范围。胆囊癌肝切除范围仍存在许多争议：(1)胆囊癌术前T分期判断困难，如何在术中依据T分期判断肝脏切除范围成为胆囊癌术式选择的难点。有研究报道T2期胆囊癌经胆囊动脉注入吲哚菁绿染色，中肝叶平均染色范围距胆囊床2～5 cm，且至少有一个方向上染色范围超过4 cm，说明此期患者若只进行肝楔形切除不能达到R0切除，而临床上往往由于在术前或术中无法区别T1期和T2期胆囊癌，故而存在T2期患者被误判为T1期而仅行胆囊床楔形切除，可能存在切缘不足的情况。(2)第8版美国癌症联合会胆囊癌TNM分期将T2期胆囊癌依据肿瘤部位不同分为T2a(腹腔侧)和T2b(肝脏侧)，学者们对于T2a期胆囊癌是否一定要切肝也提出了疑问，部分文献报道腹腔侧的胆囊癌只需行胆囊切除即可，但此类文献的局限性在于其对T2a和T2b的判断主要依据术前影像学或术后病理。若依据术前影像学，由于胆囊癌具有黏膜下浸润的特点，单从影像学很难保证肝床面的胆囊是否完全不受肿瘤侵犯，因此可能遗漏T2b期胆囊癌；若依据术后病理，则失去了对术式选择的指导作用。因此，笔者认为在无法术前精准判断T分期的前提下，尤其是无法区分T1a、T1b、T2a和T2b期胆囊癌的情况下，对于T1期和T2期胆囊癌均应行S4b＋S5整块切除，这样可以保证肝脏有足够的阴性手术切缘。(3)按胆囊癌诊断和治疗指南(2015版)中推荐T4期应当行右半肝或右三叶切除＋受累器官切除/血管切除重建，但是笔者在临床上常遇见肿瘤位于腹腔侧、未侵犯肝脏、但同时侵犯临近2个脏器(例如十二指肠＋结肠)的病例，此类患者按指南在联合脏器切除的基础上同时切除右半肝或右三叶是否过大值得进一步探讨研究。(4)对于进展期胆囊癌行右半肝切除，从解剖结构上，胆囊位于胆囊窝内，右半肝切除保留了S4b，理论上无法保证足够肝脏的切除范围。因此，笔者认为应当选择扩大的右半肝切除术(即右半肝＋S4b段切除)。(5)对于累及肝门部的胆囊癌，肿瘤往往沿着胆囊床向右侧肝门的Glisson′s鞘浸润生长，同时侵犯肝总管/胆总管和尾叶胆管，需要行扩大右半肝＋尾叶＋肝外胆管切除。针对肝脏切除范围，几大指南目前缺乏统一标准，2017版NCCN指南和日本第2版胆道肿瘤临床实践指南均未按T分期明确肝脏切除范围，这也进一步说明肝切除范围目前无法统一。笔者认为应依据术中肿瘤实际侵犯肝脏深度、肿瘤部位(腹侧或脏侧)、右肝动脉是否受侵犯、肝内局部有无播散子灶等来综合判断肝脏切除范围。S4b＋S5的整块切除适用于大部分胆囊癌患者。2.淋巴结清扫范围：淋巴结转移是影响胆囊癌预后的重要因素之一，淋巴结清扫有助于改善胆囊癌患者的疗效，但是对于淋巴结清扫的范围一直存在争议。对于T1a期胆囊癌目前共识不需要淋巴清扫。胆道学组的胆囊癌诊断和治疗指南(2015版)推荐对于T1b和T2期胆囊癌如术中活检第13a组阴性，清扫第8组和第12组淋巴结；如第13a组阳性，清扫第8、12、9、13组淋巴结；对于T3和T4期胆囊癌，如术中活检第16组淋巴结阴性，清扫第8、12、9、13组淋巴结；如第16组阳性，认为是远处转移，不推荐手术。2017版NCCN指南强调清扫肝十二指肠韧带内淋巴结。日本第2版胆道肿瘤临床实践指南对淋巴结清扫未作明确规定。对于T1a期的胆囊癌是否真不需要清扫淋巴结值得探究。笔者认为虽然文献报道T1a期患者行胆囊切除即可获得长期生存，但是T1a期胆囊癌患者并非完全无淋巴结转移，其淋巴结阳性率为0～4%，5年生存率报道也存在较大差异，为45%～100%。该期患者如此大跨度的5年生存率是否和存在一定比例的淋巴结转移有关，值得进一步研究。笔者认为该期患者行淋巴清扫更为安全与科学，且清扫第12、8、9、13a组淋巴结难度不高，并发症低，主要为淋巴漏，发生率<1%，其长期生存的手术获益风险比高。第16组淋巴结阳性被认为是远处转移，其术后1年生存率为16.7%～43%，3年生存率为0，但这些报道的病例数均较少，目前尚无关于第16组淋巴结阳性胆囊癌患者预后的大宗报道。第16组淋巴结转移是否反映肿瘤的生物学行为极差？其中是否尚存在生物学行为相对较好的患者并通过手术能获益？这些问题仍需大宗的病例研究来探索。Kitagawa等在肝门胆管癌患者中发现第16组淋巴结镜下转移者的预后要好于肉眼转移者，胆囊癌的第16组淋巴结转移是否与肝门胆管癌具有相同的特点值得进一步研究。另外，日本肝胆胰外科协会制定的第3版胆道肿瘤分期将胆囊癌的区域淋巴结界定为肝十二指肠韧带内淋巴结(第12h、a、b、p、c组)、肝总动脉旁淋巴结(第8a、p组)和胰头后上淋巴结(第13a组)，超过区域淋巴结的转移即认为是远处转移。而第8版美国癌症联合会胆囊癌TNM分期中对N的分期作出了重大改动，未采用淋巴结区域站点的概念，而采用阳性淋巴结数量，N0为无区域淋巴结转移，N1为1～3枚区域淋巴结转移，N2为≥4枚区域淋巴结转移，要求淋巴结清扫总数≥6枚。笔者认为应将淋巴结清扫的站次与数量相结合，因为：(1)胆囊癌淋巴回流的主要途径是胰腺后途径、腹腔干途径和肠系膜上途径，淋巴结转移范围广，文献报道第12c组淋巴结阳性率为54%，第12p组为29%，第9组为25%，第13a组为25%，16组为23%，如手术清扫仅局限于肝十二指肠韧带内，即使清扫的淋巴结数量大于6枚也不足以判断预后；(2)胆囊癌存在跳跃式淋巴转移，清扫范围不足可能会遗漏阳性淋巴结。因此，笔者认为胆囊癌手术应常规清扫第12、8、9和13a组淋巴结，同时依据第13a组的术中冰冻决策是否行第16组淋巴结的清扫。淋巴结清扫应做到彻底的骨骼化和整块清扫，去除所有神经结缔组织。3.肝外胆管是否需要切除目前中外指南和共识均不推荐常规切除肝外胆管。Gavriilidis等总结2008—2015年共25篇文献12 251例胆囊癌患者，其中6 722例实施肝外胆管切除，术后5年生存率为10%～65%，目前文献认为肝外胆管切除不能预防局部复发或转移。笔者认为肝外胆管是否要切除需依据肿瘤的部位、是否侵犯肝门、胆囊管切缘情况、是否有助于淋巴结清扫等因素来决定。当保留肝外胆管妨碍R0切除时，应联合肝外胆管切除，范围应从胰头后上方至左右肝管汇合部，并做术中冰冻。4.联合脏器切除：T3、T4期的胆囊癌合并有临近器官的侵犯，例如网膜、胃、结肠、十二指肠、胰腺和肝外胆管等。胆囊癌诊断和治疗指南(2015版)认为对于联合脏器切除能达到R0者，其预后优于非手术，建议行胆囊癌扩大根治术。NCCN指南建议在专业中心经过多学科协作讨论患者的手术获益风险比，再决定是否接受大范围肝切除，血管切除重建和邻近脏器切除。对于此类患者的争议主要集中在以下方面：(1)Ⅳ期胆囊癌联合脏器切除是否能提高生存期？Shimizu等]统计79例Ⅳ期胆囊癌联合脏器切除(包括联合肝外胆管、胃、结肠、十二指肠、胰腺)，围手术期手术病死率为11.4%，总并发症为48.1%，主要是胸腔积液，总体5年生存率为9.1%，根治后5年生存率为13.7%，Shimizu等提出Ⅳ期胆囊癌联合脏器切除标准为无淋巴结转移，不伴血管侵犯的患者，其术后5年生存率可达35.6%。(2)肝胰十二指肠切除术的手术获益风险比。对于肝胰十二指肠切除术仍存在争议，其疗效报道不一。笔者回顾性分析了1991—2018年报道肝胰十二指肠切除术疗效的11篇文献，其中7篇推荐，4篇不推荐，文献报道手术后总体并发症率为30.8%～95.0%、围术期病死率为0～31%、术后5年生存率为0～43%，但相关报道的病例数均较少，缺乏大样本的循证医学证据，以欧美国家相对保守，而以日本、中国和韩国为代表的亚洲国家相对较积极。综上所述，对于联合脏器切除，笔者认为在能够获得R0切除的基础上，重点是降低围手术期的并发症发生率和病死率，因此要对患者术前进行精准的手术安全性评估，包括全身状况、营养状况、重要脏器功能，尤其是肝功能评估，评判手术耐受性与风险。同时进行精准的可切除性评估，制定合理的手术方案与手术路径，使患者获得最佳的风险获益比。5.联合血管切除联合血管切除目前已经不再是胆囊癌手术的禁忌证。伴有右肝动脉或门静脉右支侵犯可行右半肝＋S4b段肝切除联合血管切除。伴有肝动脉主干或门静脉主干侵犯的胆囊癌可行扩大右半肝切除＋血管切除重建。对于胆囊癌伴有血管侵犯的患者是否选择联合血管切除主要取决于手术是否获益和手术安全性是否可控。Shimizu等报道伴有肝动脉或门静脉侵犯的胆囊癌行联合血管切除＋胆囊癌扩大根治术预后较无血管侵犯的患者预后差，其3年生存率分别为0和23%, 其5年生存率分别为0和12.5%。目前联合血管切除报道的例数均不多，且同时合并联合脏器切除，缺乏单纯分析血管切除手术获益风险比。笔者认为此类患者虽具有潜在获益可能，但手术创伤大，需要严格把握手术指征，应在术前充分评估能否R0切除、患者是否耐受、手术是否安全、技术上是否可行，以降低围手术期并发症发生率和病死率。胆囊癌侵犯肝门胆管常合并肝动脉和门静脉侵犯，此时要达到R0切除难度大、风险高，笔者采用围肝门技术体系，以肝门充分显露为前提，通过由肝内向肝外和由肝外向肝内顺逆结合的肝门解剖路径，完全敞开肝门后充分显露病灶与肝动脉、门静脉关系，再行血管切除与重建，大大提高了此类手术的切除率和安全性，降低了术后并发症发生率。三、正确把握意外胆囊癌的处理时机与指征意外胆囊癌发病率为0.19%～2.8%，以T1～T3为主。对于意外胆囊癌是否需要再次手术的争议主要体现在以下几个方面：(1)T1b期患者是否需要进一步行胆囊癌根治术？如前所述，因为T1a期也存在淋巴结转移，术后5年生存率差异极大。因此笔者主张对于T1期意外胆囊癌，只要患者条件允许，应当行再次手术根治。手术方式目前仍以开放为主，对于前次手术术中无胆囊破溃的，可在有经验的专业中心尝试腹腔镜根治，但必须保证淋巴清扫范围等同于开放手术。(2)意外胆囊癌的手术时机把握。手术时机是影响意外胆囊癌预后的因素之一，对于意外胆囊癌的再次手术时机目前仍未有定论，大多数医师选择初次手术后7～10 d内(此时术后炎症未到达顶峰)，或手术后4～6周之后(此时术后炎症开始消退)。Ethun等通过多中心大样本研究分析发现术后4～8周是实施二次根治术的最佳时机，可以对意外胆囊癌患者进行完善的术前评估，降低前次手术的炎症水肿对二次手术的影响，同时也避免了由于等待时间过长造成的肿瘤转移。笔者认为手术时机选择应综合考虑术中局部炎症情况、胆囊是否破裂、病理分期、患者全身情况和术者技术条件等，个体化决定，宜早不宜晚。术前等待期间是否需行化疗目前尚无报道，值得研究。四、合理把握腹腔镜技术在胆囊癌中的适应证对于腹腔镜技术，其作用可分为检查和治疗两方面。文献报道腹腔镜探查可以使27.6%～59.0%的晚期患者避免不必要的手术。鉴于胆囊癌具有腹膜种植播散的特点，在2017版NCCN指南中，推荐手术时应先行腹腔镜探查。在治疗方面，腹腔镜下胆囊癌根治术尚处于探索阶段，无大样本的临床研究。Zimmitti等荟萃分析了13篇腹腔镜胆囊癌根治术文章，囊括144例Tis-T3期胆囊癌患者，术后并发症、淋巴结清扫数量、根治率和生存时间与开放手术相比无差异。但也有报道腹腔镜胆囊癌根治术可能出现门静脉损伤出血、右肝动脉损伤出血等严重并发症。笔者认为要开展成熟腹腔镜胆囊癌根治术必须满足以下4点：(1)能确保肝脏、胆管等切缘阴性；(2)能完成与开放一致的淋巴结清扫数量与质量；(3)能保证手术安全性；(4)能避免腹膜及Trocar孔的转移。目前腹腔镜的探查作用大于治疗作用。笔者建议此类手术应在专业中心先选择早期胆囊癌进行探索性研究，重点在于防止种植转移。五、加大胆囊癌的辅助治疗的临床研究胆囊癌的辅助治疗可分为术后辅助放化疗和新辅助放化疗。Takada等报道胆囊癌术后接受化疗组与未接受化疗组5年生存率分别为26.0%和14.4%。Kasumova等比较T2～T3期接受胆囊癌根治术后的患者，未接受化疗的平均生存期为10.7个月，接受化疗的患者平均生存期为23.3个月。Ma等通过荟萃分析认为淋巴结阳性、切缘阳性、非T1期的胆囊癌化疗可收益。目前胆囊癌的化疗尚无标准方案，虽然多项Ⅱ/Ⅲ期临床试验证实联合化疗优于单药使用，但均基于小样本的临床试验。NCCN指南和我国胆囊癌诊断和治疗指南(2015版)均推荐氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗。然而近期Edeline等发表了一项关于吉西他滨联合铂类(GEMOX方案)治疗胆道肿瘤的Ⅲ期临床试验结果，化疗组与观察组生存期无差异。笔者认为由于肿瘤的高度异质性导致胆囊癌原发性耐药较广泛、获得性耐药易发生、化疗临床响应率低。只有将外科学和肿瘤学相结合，才能筛选出化疗敏感人群与药物新靶点，实现从经验医学到循证医学至精准医学的转变。胆囊癌新辅助化疗多为个案报道或小样本回顾性分析，不如胰腺开展广泛，这与进展期胆囊癌常伴有肝内转移和阻塞性黄疸有关，其影响了新辅助治疗的疗效和耐受性。Sirohi等报道了37例胆囊癌局部晚期患者接受新辅助化疗，18(48.6%)例降期后可手术，其中17例(46%)达到R0切除。Engineer等分析了28例接受新辅助治疗的胆囊癌患者，18例降期后手术探查，其中14例获得R0切除，平均生存期为35个月，而未R0切除的其余14例患者平均生存期仅10个月。笔者认为，新辅助治疗在治疗的同时具有筛选作用，可以筛选出肿瘤生物学行为相对较好、侵袭度低、生长慢的晚期肿瘤。总体上，胆囊癌的新辅助治疗仍需要大样本的临床研究来证实其意义。胆囊癌靶向药物的研究起步较晚，随着胆囊癌表观遗传学研究的深入，虽然有多个关键的癌基因及信号转导通路被发现，目前仍无针对胆囊癌特异的靶向药物上市，需要进一步研究。胆囊癌具有独特的生物学特性，从近几十年疗效分析，单纯依靠提高根治性切除率无法真正治愈此类疾病。外科医师更应从外科学与肿瘤学相结合的角度，以胆囊癌分子分型为依托，开展综合研究，寻找特异性肿瘤标志物入手，提高胆囊癌的临床疗效，筛选手术获益人群与化疗获益人群。参考文献【略】

作者：曲强 田锋文章来源：国际外科学杂志 , 2016 , 43 (1)胆囊结石是普通外科常见的疾病之一，欧美发达国家胆囊结石发病率为10％一15％，美国约有630万男性和1420万女性胆囊结石患者，医疗花费逐年递增，每年耗资40亿一62亿美元。亚洲发展中国家发病率也逐年增高。我国20世纪90年代胆囊结石发病率约为3．5％，而2009年我国女性与男性患病率分别为11．6％和9．9％，平均患病率为10．7％～。中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会公布的(2009中国卫生统计年鉴》资料显示，省部级医院每例胆囊切除患者所耗费的医疗费用约为1．2万元，我国人口基数大，胆囊结石患者长期体检、并发症处理等相关卫生经济耗资巨大。近年来，我们发现胆囊结石已不是独立存在的疾病，其形成及进展常伴随其他多种代谢性疾病，如肥胖症、高血压病、高脂血症、2型糖尿病、高胰岛素血症及代谢综合征等。胆囊结石的病理生理机制和病程发展的预防、控制、治疗需要多学科协作和转化医学的贡献和实施。我们就当前对这一外科基本问题的认识和治疗面临的新挑战阐述如下。一、胆囊结石的分类及病因胆囊结石分为胆固醇结石和胆色素结石。胆固醇结石指以胆固醇为主(95％以上)的结石，占75％。胆色素结石指富含胆红素钙的结石，可再分为黑色胆色素结石(20％)和棕色胆色素结石(4．5％)。一般认为，胆囊结石的发生受遗传及环境因素的双重影响。女性、高龄、种族／家族史是胆囊结石的高发因素。在胆囊结石的病理形成过程中主要有5种复合因素参与：(1)已在小鼠和人类中证实，多种胆囊结石相关基因(LITH genes)缺失与胆囊结石形成密切相关；(2)肝细胞过度分泌胆固醇；(3)胆囊收缩功能下降；(4)多种黏蛋白过分泌使得胆囊腔内黏蛋白胶聚集；(5)肠道因素改变，包括NPCILl信号通路改变使肠道胆固醇吸收增加、肠肝循环时间缩短、小肠神经内分泌激素和菌群改变等。近年来，人们对胆囊胆汁成分及胆囊内结石形成的机制有了更多了解。胆汁由超过90％的水及水溶性的胆酸盐和非水溶性的胆固醇和磷脂组成。胆酸盐在超过临界胶粒浓度(1—3 mm)后形成简单胶粒并与胆固醇结合，增加了胆固醇的水溶性。磷脂在水中可自身形成双链载体，容纳简单胶粒及胆固醇并形成复合胶粒。共同存在于胆汁的简单胶粒、复合胶粒及磷脂双链载体数量决定了胆固醇的溶解性。当胆固醇溶解度下降时，胆固醇首先形成固体板样晶体，然后在胆汁黏蛋白的参与下形成肉眼可见的结石旧J。肥胖、代谢综合征、短期内体重下降、高胆固醇饮食、雌激素和口服避孕药、妊娠及胰岛素抵抗均可加速上述改变HJ。其中胰岛素抵抗可同时改变胆汁环境并损害胆囊收缩，是胆囊结石形成的重要因素。二、胆囊结石的自然病程及主要并发症处理大多数意外发现胆囊结石的患者不会出现症状(症状的年发病率仅1％～4％)，在随访lo～15年期间，15％～25％的患者会出现症状。主要表现为胆绞痛，典型者位于右上腹、中上腹，少数位于胸骨下的强烈钝痛，常放射至右侧肩胛区域，常伴有出汗、恶心呕吐，通常持续30—60 min后开始消退¨1。大多数患者症状轻微或不典型。但一旦出现症状，就可能反复发作。有胆绞痛病史的患者70％在2年内症状复发，出现并发症的风险也相应增加。但总体而言，胆囊结石并发症年发病率为1％～2％E71。常见的并发症包括急、慢性胆囊炎，胆总管结石，胆源性胰腺炎和胆囊癌等。1、急性胆囊炎：胆囊结石常因嵌顿并阻塞胆囊管而引起急性胆囊炎，如不及时处理，可进一步进展至化脓性胆囊炎、坏疽性胆囊炎。如果继发胆囊穿孔，可随之形成胆囊周围脓肿、急性腹膜炎、胆肠内瘘或胆石性肠梗阻，总体致死风险<15％。急性胆囊炎的基础治疗包括禁食、静脉补液、抗生素治疗和镇痛。早期胆囊切除应作为一线治疗。有近期的研究建议在起病两天内施行胆囊切除，以降低中转开腹率。如因诊断晚、手术风险高或其他因素而不能施行早期胆囊切除，则应行延期胆囊切除(至少6周以后)，以降低并发症率。对于胆囊炎症严重的患者如手术风险极高，可行经皮穿刺胆囊造瘘，成功率高、并发症率低，90％接受穿刺的急性胆囊炎患者可获缓解。2、胆总管结石：胆总管结石可继发于胆囊结石，造成胆总管梗阻(多为不完全性梗阻)，导致胆汁引流不畅。如梗阻持续超过5年，可继发胆汁性肝硬化、门静脉高压甚至肝功能衰竭。MRCP是诊断胆管树结石既无创准确率又高的检查，推荐术前使用。胆总管结石的处理策略多样，其中性价比最高的方式是腹腔镜胆囊切除联合术中胆管造影，并根据造影结果决定是否在术后行ERCP取石。腹腔镜胆囊切除联合术中胆总管探查可减少住院时问和花费。目前应用最广的方式是先行ECRP+十二指肠乳头切开取石，然后在急性炎症水肿吸收后行预防性胆囊切除。也有报道认为胆囊切除+术中内镜下乳头切开取石，相比术前乳头切开取石可减少并发症和住院时间。3、胆源性胰腺炎：较小的胆石一过性排石(一部分是水肿因素)或堵塞胆总管可致胆汁反流入胰管而引起胆源性胰腺炎，占所有急性胰腺炎的35％一40％。腹部CT和MRCP最常用于诊断胆总管结石和近端扩张。对急性胆源性胰腺炎合并胆管炎者主要的治疗方式首选早期ERCP(24 h内)+乳头切开取石。4、胆囊癌：目前认为胆囊结石大于3 cm、瓷胆囊、结石合并息肉是胆囊癌的高危因素。胆囊癌患者80％以上合并胆囊结石，但胆石症患者仅有<3％发生胆囊癌变，特别是无症状胆囊结石胆囊癌发病率<0．01％。胆囊癌的其他高危因素尚有种族(印第安裔女性、新西兰毛利人)、部分胆囊壁钙化、胆囊多发息肉、胆囊慢性感染(沙门氏菌、胆汁螺旋杆菌)、环境暴露(重金属、氡、吸烟)、胆胰管汇合处变异和肥胖等。三、胆囊结石的治疗无症状性胆囊结石者大多终身不出现胆绞痛，因此目前大多建议对无症状胆囊结石采取期待治疗，等到患者出现症状后再行手术，以避免不必要的胆囊切除Ⅲ1。但对存在胆石继发性症状、胆源性胰腺炎，或胆囊癌高危因素者(如结石>3 cm、瓷胆囊、胆囊结石合并胆囊息肉、胆囊收缩功能差并胆囊小结石)，建议行预防性胆囊切除，其意义在于避免急诊胆囊切除可能带来的急性并发症，如急性胆管炎、急性胆囊炎、胆总管结石梗阻或胆囊癌变…。症状性胆囊结石以一次或多次典型的胆绞痛为特征，现行的治疗手段包括胆囊切除、溶石治疗和保胆取石。1、胆囊切除：胆囊切除是目前对于无并发症胆囊结石的确定性治疗，包括腹腔镜胆囊切除术(Laparoscopic chole—cystectomy，LC)、小切口胆囊切除(切口长度小于8 cm)和开腹胆囊切除。LC和小切口胆囊切除相比开腹胆囊切除更安全(病死率0．1％～0．7％)和经济(住院时间更短、花费更低)嵋卜22。需注意的是对于腹腔镜下胆囊三角分离困难者，应尽早转开腹以避免胆管损伤等严重并发症旧3I。经自然孔道的内镜手术(NOTES)行胆囊切除国内外均有开展，但仅限于少数中心。美国胃肠和内镜外科学会建议对于存在腹腔镜高危因素的患者(如肝硬化Child C期、未治疗的凝血疾病、可疑胆囊癌、晚期妊娠)应直接采取开腹胆囊切除术。腹腔镜胆囊切除广泛开展已有数十年历史，尽管安全性高、创伤小，但我们不应忽略胆囊切除后所带来的手术相关风险和术后远期消化／代谢改变方面的改变。Shen等在5672例中国人群研究中发现，胆囊切除术后代谢综合征发病率达63．5％，远高于未行胆囊切除的胆囊结石患者(47．0％)或无胆囊结石人群(30．3％)，提示胆囊切除提高了代谢综合征的发病风险。一项包括17 612例胆囊切除患者的研究提示，胆囊切除是非酒精性脂肪肝的独立危险因素，可能与胆囊切除后肝脂肪变性增加、胆汁酸合成和肠肝循环增加有关。Barrera等旧副研究显示，胆囊是成纤维生长因子一19(Fibroblast growth factor．19，FGF一19)分泌的重要部位，而FGF一19是胆酸合成和胆囊充盈的重要调节因子。胆囊切除后FGF一19峰值下降，血浆胆酸增加2倍，而胆酸代谢异常可能是胆囊切除后代谢紊乱的重要因素。胆囊切除术后是否伴有结肠癌高发，目前尚存有争议。有研究提出胆囊切除后胆汁直接排泌至肠道，肠肝循环增加，次级胆酸增多，受其影响肠黏膜易出现增生异常，可能导致结肠癌的发病率增加。与其相反，也有研究表明胆囊切除后消化系统的肿瘤发病率并不呈现随暴露时间的延长而增加的规律怛9|。对此，仍需要进一步的流行病学研究。2、溶石治疗：引发症状的胆石很少单用药物治疗，单纯的药物溶石仅有选择地用于小部分患者(≤5 mm的非钙化的胆固醇结石，同时患者因手术风险大、拒绝手术或症状<2～3次／月且口服镇痛药可缓解)。溶石治疗主要采用熊去氧胆酸(UDCA)或牛磺酸熊去氧胆酸(TUDCA)，该药可以减少肝脏的胆固醇分泌，促进胆石溶解，且可缓解症状较轻或不适于行腹腔镜手术患者的症状。溶石治疗的成功率取决于患者的依从性、结石的特征、胆囊功能及医师经验。有随访资料报道直径<5 mm的胆囊结石患者口服UDCA治疗6个月后，90％患者的胆石完全消失。而对于较大结石或多发结石，溶石治疗1年后仅有<40％一50％的胆石消失。胆石复发是溶石治疗后的主要问题，药物溶石后每年的结石复发率为10％～15％，5年约50％的结石复发。3、外科保胆取石：对于存在功能的胆囊，直接进行胆囊切除治疗有症状但无严重并发症的胆囊结石是否恰当，国内外均已开展讨论，并取得部分证据。Jungst等3列报道50例行保胆取石手术，术前胆囊排空率>30％，平均随访3．6年，结石复发率为20％。Ure等研究显示，采用腹腔镜下胆囊切开取石治疗9例儿童胆囊结石患者，平均随访20．9个月，无胆囊结石复发。目前中华医学会胆道外科学组正在进行一项关于腹腔镜胆囊结石清除术治疗胆石病的多中心前瞻性病例对照研究，通过比较腹腔镜胆囊结石清除术组(对照组)和腹腔镜胆囊结石清除术+UDCA(治疗组)来观察腹腔镜胆囊结石清除术后的胆结石复发率、分析影响结石复发的高危因素、观察Lc术后UDCA预防胆结石的疗效，并比较两组结石复发率、胆囊功能及症状缓解率的差异。外科保胆取石包括开腹胆囊切开取石、超声引导下经皮穿刺造瘘胆管镜取石、腹腔镜联合胆管镜胆囊切开取石等。结石复发是各种保胆手术的主要问题，国内报道术后5～10年结石复发率为2％～40％。，认为胆囊内直视胆管镜的应用及取尽结石是减少结石复发的关键因素。保胆手术后复发的高危因素与胆囊内多发结石、喜食油腻饮食、胆囊结石家族史、胆囊运动功能差、伴发肝脏疾患等因素有关。四、胆囊结石发生和进展的危险因素控制胆囊结石患者大多数终生无症状，控制明确的危险因素有助于减少胆囊结石并发症风险及其带来的巨大卫生开支。瑞典的双胞胎注册研究发现遗传因素只占胆石形成风险的25％，基因一环境交互作用和基因表达可能起到重要作用‘3川。除遗传因素之外，胆囊结石危险因素的一级预防应包括通过防治肥胖(降低BMI和腰同过大)、胰岛素抵抗、高脂血症(增加高密度脂蛋白含量减低)等代谢异常、改变不合理的生活习惯(规律的体育锻炼；高纤维、高钙饮食；多摄入不饱和脂肪酸特别是坚果)来预防胆石的形成。对于已形成的无症状性或症状性胆囊结石，应更加重视降低高危因素，提倡合理的二级预防以减少胆石相关并发症。五、总结腹腔镜胆囊切除治疗胆囊结石已有多年，对于治疗的远期效果、带来的风险及治疗前景应适时重新认识和评估。胆囊结石的病因及影响进展的因素较多，应全面审视并据此制订综合预防策略。随着对胆囊结石形成机制认识的深人，更多有针对靶点的药物有望开发。对于有严重并发症的胆囊结石，目前的治疗已有明确共识，应积极规范处理流程，降低并发症和病死率。对于有高危进展的无症状或有轻微症状的胆囊结石患者，如何制订个体化治疗方案，在保留有功能的胆囊和减少并发症发生之间获取平衡，施行新的治疗策略，有待于更多临床证据和更多研究。参考文献【略】

(本文源于2016年5月的EndocrinePractice杂志,由美国临床内分泌医师学会（AACE）、美国内分泌学院（ACE）以及意大利临床内分泌协会（AME）共同编写的甲状腺结节的诊断和管理指南)一、应该超声检查的患者：甲状腺恶性肿瘤高危人群和有可触及的甲状腺结节或怀疑颈部淋巴结恶性病变的患者（A级）二、超声下良性结节的超声特点：①、海绵状回声（结节内＞50%为纤细分隔的囊性结构）。②、囊性结节包膜光整。③、大部分囊性结节（＞50%）含胶质成分（强回声伴“彗星尾征”）。④、结节边缘“蛋壳样”钙化。三、超声下恶性结节的超声特点：1、乳头状癌：①、实性低回声（相对于甲状腺前的肌肉）结节。②、可能含高回声灶但不伴后方声影（即微钙化灶）。③、实性低回声结节，结节内部血流丰富，周边无血流信号。④、结节纵横比>1。⑤、低回声结节伴边缘毛刺或分叶征。⑥、低回声团块伴钙化边缘破裂且组织突破钙化边缘。2、滤泡状肿瘤（腺瘤或癌）：①、等回声或轻度低回声结节伴结节内血管增生且有明显的声晕。②、不确定结节的超声特点。③、等回声或低回声结节伴低回声晕圈。④、轻度低回声（相对于周围软组织）结节且边缘光滑。⑤、外周血管生成。⑥、结节内粗大钙化。四、甲状腺结节的超声恶性风险分级：1、低风险结节超声特征（恶性风险约为1%）：①甲状腺囊肿；②大部分的囊性结节伴「彗星尾」征；③等回声海绵状结节2、中等风险结节超声特征（恶性风险约为5%-15%）：轻度低回声或等回声结节，圆或卵圆形，边缘光滑或欠光滑时，出现以下特征①、中央血管生成；②、弹性成像硬度增加；③、伴粗大钙化或边缘连续性钙化；④、伴不明强回声灶。3、高风险结节超声特征（恶性风险约为50%-90%）：结节至少出现以下1个特征①、显著低回声（相对于周围肌肉组织）；②、微小钙化灶；③、不规则边缘；④、纵横比>1；⑤、囊外生长；⑥、局部淋巴结可疑恶性病变。肖怀文2018-6-1上海

体检一点事没有，却得了癌症的报道时常见于媒体。为什么常规体检不靠谱？什么样的体检才是靠谱的体检？胃肠镜那么麻烦，是不是可以省略啊？有没有新的检查方法可以替代胃肠镜呢？今天就跟大家分享一下，胃肠镜在体检中的重要性及必然性。随着大众健康意识的提高，越来越多的人意识到健康体检的重要性。然而，当前很多体检貌似全面科学实则存在着不少缺陷，比如胃肠道就是常常被遗忘或遗漏！没有特殊消化道症状，健康意识好，每年定期体检也都正常，可还是胃肠道出了问题！究竟是什么原因使得胃肠疾病被漏诊？至少有以下几点。认识误区。错认为胃肠没症状就没事。许多人觉得自己胃肠很好，能吃能喝，不痛不胀，消化道应该没什么毛病，不需要检查。殊不知，多数胃癌肠癌不到晚期往往没有症状，正是因为没有症状，所以麻痹了许多人，等有症状时为时已晚！所以，切莫以为胃肠无症状就没事，要知道胃肠道肿瘤早期最大特点就是无症状！体检项目遗漏胃肠镜目前国内多数体检机构的一般体检项目都局限于像抽血、B超、心电图、CT、核磁等检查。由于胃肠道的特殊性，胃肠道疾病对这些检查而言都不敏感。实际上，目前电子胃镜和结肠镜检查才是胃肠检查的首选方法！尤其在我国这样一个消化道肿瘤高发国家，胃肠道不做胃肠镜检查，其漏诊机率非常大，后果严重！宣传误导有些体检中心宣称一滴血就能查胃癌、肠癌，B超可以查胃病等等。这些检查项目简单易做，老百姓容易接受。但这些检查对胃肠道疾病而言却意义有限，有些甚至可能会给患者带来误导。以肿瘤标志物为例，目前许多体检中心都将肿瘤标志物列入体检项目，如CEA，CA199，CA125……，然而这些检查结果数据异常不代表就有肿瘤，数据正常也不能代表没有肿瘤，其在肿瘤发现尤其是早期发现中没有太大价值。因此，体检宣传应该摒弃噱头，多增加一些像胃镜肠镜这样更有实用价值的项目。需要正确认识胃肠镜许多人觉得胃肠镜检查一定很痛苦，很可怕，其实，胃镜检查主要不适感觉是恶心，肠镜主要是腹胀，这些不适感对绝大多数人而言都是可以耐受的。如果心里过于恐惧或者特别敏感的，还可以选择无痛胃肠镜检查。切记，不要因为恐惧害怕就放弃检查，胃肠道体检一定要做胃肠镜，以免遗漏病变。总之，无论您有无症状，都要记得做胃肠镜检查。切记，只有包含胃肠镜检查的体检才是真正意义上的全面而科学的体检！