吴宇医生的科普号

能不能用尿液查癌能不能用尿液查癌？回答这一问题，要先从泌尿系统的解剖结构和它的生理功能说起：泌尿系统由肾脏、输尿管、膀胱及尿道组成，它的主要功能是排泄。泌尿系统排泄的是机体代谢过程中所产生的各种不为机体所利用或者有害的物质。此外，排泄物中还包括一些随食物摄入的多余物质，如多余的水、矿物质、无机盐和多肽等。如此看来，排泄物应该都是以分子的形式排出体外的。我们可以通过抽血查病人体内的癌生化指标来帮助医生诊断恶性肿瘤，比如如甲胎蛋白、癌胚抗原等，这些都是蛋白质分子。那么尿液里有这些指标？能查出并且帮助诊断肿瘤吗？很遗憾，这些分子还是太大了，正常情况下，肾脏是不能把这些大分子过滤到尿液里。除非在病理情况下，例如发生了肾小球肾炎，肾脏的滤过膜受到损伤，这些大分子蛋白质，甚至是红细胞也可以漏出到尿液里。因此，想利用尿液查癌的生化指标是不现实的。既然正常情况下，尿液里没有大分子蛋白质、也没有细胞。那么为什么在尿常规体检单上还会看到有上皮细胞、红细胞、白细胞这些报告呢（图1）？皮肤会脱屑，泌尿道（包括了肾盂、输尿管、膀胱和尿道）上皮当然也会脱落细胞，这就是报告单上的上皮细胞。至于白细胞，那是因为发生了炎症，有尿道感染，尿道上皮的血管渗漏了白细胞。尿检报告里发现红细胞，除了前面提到的肾小球肾炎，当尿路上皮出现了损伤，如结石、尿路感染和肿瘤等对上皮造成损伤时，也会有红细胞的检出。图1这样就很清楚了，通过尿液里的成分查肺癌、肝癌、肠癌等非泌尿系统肿瘤，看来是缘木求鱼。但是，用尿液可以检测尿路上皮来源的肿瘤。 那么如何用尿液发现尿路上皮癌？ 正常的尿路上皮有凋亡的上皮细胞脱落，尿路上皮癌的肿瘤细胞更容易脱落。除此以外由于肿瘤的侵害，还造成上皮血管破坏，导致出血而表现为血尿，癌症病人往往因为血尿就诊（图2）。图2在医学中，诊断尿路上皮肿瘤有金标准，那就是通过膀胱镜、输尿管镜或手术取得新生物组织做病理诊断，是属于有创伤性检查，病人痛苦。局麻下行膀胱镜检查时，若是病人膀胱比较敏感，无法配合检查，往往以失败告终，再次全身或半身麻醉下行膀胱镜检查。全麻下输尿管镜检查往往因为有效组织不够，难以让病理科医生做出有效的判读，结果也难以让医生满意。那么有没有无创性尿路肿瘤检查的方法呢？既然肿瘤细胞也有分泌肿瘤标记物及脱落细胞，于是利用检查尿液肿瘤相关分子及细胞就走进了尿路上皮肿瘤的无创性诊断应用。尽管美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了一系列为规避泌尿内镜检查而开发的以尿液为基础的检测方法。包括尿膀胱肿瘤抗原(BTA)、尿核基质蛋白22(NMP22)、荧光原位杂交技术(FISH)以及免疫荧光检测(1mmunoCyt)、UroVysion、CxBladder等，其中一些测试的敏感度介于62％和69％之间，特异性介于79％和89％之间。然而，由于分析性能不一致，成本或技术专业知识的要求，无法实现标准化，尚未发生将这些方法整合到常规临床实践中。临床这些脱落细胞学也是病理学范畴。正常凋亡脱落上皮细胞与脱落的肿瘤细胞在显微镜下形态完全不一样，肿瘤细胞核大怪异（图3），正常细胞细胞核小而圆润（图4）。图3图4为了和炎症、结石、结核和肾炎等非肿瘤性疾病鉴别，医生要详细询问病史（非常重要），还要做一系列检查，包括尿常规（图1）、尿培养（图5）、尿脱落细胞学（图6）、B超、X线片，甚至膀胱和肾脏的磁共振等等。请注意这里出现了尿脱落细胞学检查，这对诊断肿瘤是至关重要的。图5图6尿脱落细胞学检查如此重要，每个怀疑肿瘤病人都需要检查。那么它的表现如何？结果是差强人意，因为这些需要人的眼睛去判读，很大程度依靠病理医生的经验，就难免会有走眼的时候。尿脱落细胞学具有特异性好，但缺乏敏感性，不同级别尿路上皮癌的敏感性在29~84%之间。由于尿路上皮癌具有较高的复发和进展比例，术后患者需要进行频繁地随访监测，往往很痛苦。因此，临床需要准确、无创性的方法，既能用于早期诊断，又能用于膀胱癌复发和进展监测。并且比脱落细胞病理检查更敏感的技术。那就是利用新一代测序技术的发展，针对23对染色体全面检测，并通过计算机算出染色体的不稳定性，能够实现肿瘤判读标准化、智能化，这种方法命名为UroCAD，是苏州宏元生物联合长海医院共同开发的新一款方法。下篇介绍。

UroCAD 功能多面性---尿路感染诊断 利用新一代测序技术的发展，针对23对染色体全面检测，并通过计算机算出染色体的不稳定性，同时计算出尿液中微生物异源性DNA的这种方法命名为UroCAD，是苏州宏元生物联合长海医院泌尿外科共同开发的新一款方法。 UroCAD通过核酸序列异常以及计算所得染色体拷贝数异常情况，除了阐明恶性疾病所特有的染色体不稳定性分布特征，诊断泌尿系上皮肿瘤外还能阐明不同尿路疾病的异源核酸分布情况，公开了尿路感染患者常见异源核酸序列以及其分布、比例，这对临床上尿路系统疾病鉴别诊断、治疗、监测及预后评估具有很大的意义，尤其是鉴别血尿待查感染性因素，为早期诊断及鉴别诊断和制定个体化治疗方案提供科学依据。 基因突变通常与肿瘤相关，具体包括特定癌基因突变，整个染色体或者染色体片段拷贝的缺失或扩增。含有与肿瘤发生相关的基因突变、染色体或者染色体片段的扩增和缺失经常是肿瘤发生所特有的，对肿瘤基因突变以及染色体不稳定区域的检测，临床上收集膀胱疾病患者尿液样本，通过全基因组测序及计算机测算，能够阐明患者所特有的基因突变、染色体不稳定性分布特征，已经可以用于肿瘤诊断。 目前临床常规微生物检测没有大规模的直接检测病毒及未知病原体的方法，且细菌培养的阳性率也仅为20%～35%，使得医生在治疗不明原因感染时束手无策。通过高通量全基因组测序，阐明感染患者所特有的微生物序列，为血尿待查临床鉴别诊断提供了多元化科学依据。 UroCAD检测尿路系统疾病所特有的人及微生物序列片段、基因突变、染色体不稳定性的分布特征，除了提供膀胱癌患者全部染色体不稳定性分析，包括膀胱肿瘤常见的9个染色体区域：1q、5q、6q、7p、8q、9q、10q、13q、17p外。还能提供一组我国尿路感染患者中常检测到的微生物序列，包括41个特征序列片段。 典型病例： 一个男性患者，62岁，2019年十月发现输尿管狭窄，持续加重，反复检查，当地医院尿液脱落细胞学有恶性细胞，输尿管镜检查提示不典型增生，外院病理会诊认为是尿路上皮癌，结果------？，是否泌尿上皮肿瘤导致？患者及家属、包括医生都很纠结。因为诊断为肿瘤，意味着病人要行一侧的肾及全输尿管切除术，丢掉一个肾脏并且手术较大，对人的创伤也很大。 后来行UroCAD检测，提示尿路结核感染，无肿瘤风险。 患者术后病理结果提示为良性病变 患者及家属着急，等不及UroCAD结果，进行了右肾及右输尿管全切除术，由于是炎性病变导致手术困难，手术输尿管粘连严重，出血较多，病人手术时间很长并且进行输血。 通过这一个典型的病例，证明了UroCAD功能的多面性，不仅仅是肿瘤的诊断，还能够诊断尿路感染。所谓一举多能。

科普文章-1：膀胱癌的无创尿液诊断 -染色体不稳定性 【膀胱癌】 膀胱癌是世界范围内发病率最高的泌尿生殖系统恶性肿瘤之一。其高危因素包括高龄、吸烟、工业接触等。多数膀胱癌经手术治疗后，复发率较高，并且约15%-30%的膀胱肿瘤复发后病情进一步发展，故膀胱癌术后患者均需要长期复查，因此早发现和积极的随访对膀肤癌患者的预后极为重要。 【尿液检测】 以往诊断膀胱癌的主要手段是膀胱镜，另一个是收集尿液里面的细胞来看看是否有癌细胞。对于膀胱镜来说，它的准确性比较高，但由于膀胱镜是有创性检查，特别对于男性病人来讲，操作过程会比较痛苦。目前无创性检查主要就是搜集尿液里面的沉渣，依靠人工肉眼来判断是否有癌细胞。 【染色体异常】 几乎所有的膀胱癌都有染色体不稳定性，并且，肿瘤的恶性程度越高，染色体紊乱的程度越大。人类有23对染色体，除外性染色体，其他常染色体异常，往往说明细胞发生了异常，利用肿瘤细胞染色体不稳定性这一特性可以用来诊断肿瘤，它的优势是特异性还不错，劣势是敏感性很低。这几年发展比较成熟的就是FISH技术，是一种荧光原位杂交的技术，它是无创的。 FISH技术的基本原理就是针对膀胱癌有很多染色体，最主要有几条染色体，第九号、十一号，它们很容易在某些部位断裂，这个断裂的部位，假如用一些带有荧光的探针就能够检测到这些部位（荧光探针便于人眼识别和判读），或者是某些部位，它的基因是否在这个地方产生改变或者断裂。这个检测有一个评分标准，当达到了2个点，或者某个很重要的基因看到有这种改变，就可以诊断为膀胱癌。 通过这种FISH检测的方法，一是避免了原来用膀胱镜的痛苦，另外，它也比传统的细胞屑病理敏感性从30%提高到了80%以上。而且这是个无创的方法，对病人来说比较容易接受。但是FISH检测只是选取22对人常染色体中的4~6条，那么这种方法肯定会漏诊其他没有检测到的染色体不稳定，随着新一代测序技术的发展，针对23对染色体全面检测，并通过计算机算出染色体的不稳定性，这种方法命名为UroCAD，是苏州宏元生物联合长海医院泌尿外科共同开发的新一款方法，比FISH更全面，更客观（不需人工判读）更简便，以往FISH检测需尿量200ml以上，而UroCAD方法只需20~50ml尿液，大大简化了患者的要求，通过临床试验，该方法的特异性与敏感性远胜过临床正在使用脱落细胞学检测及FISH等，是一种无创、经济、可重复、并同时满足高检出率和低误诊率的检查并用于膀胱癌的诊断。是目前国际上最先进的检测方法。这样，通过使用UroCAD可以减少甚至避免膀胱癌患者终身随访中，长期行膀胱镜检查带来痛苦及不便。