中山大学孙逸仙纪念医院口腔科科普号

颌骨囊肿一般因为早期无任何症状，发现时候就已经很大了。做完整刮治手术，会导致剩余骨质较为薄弱，引起下颌骨骨折。若节断性切除后做骨移植，对于一个良性肿瘤来说，患者所付出的代价较大。付出代价多大，可以参照文章《分享|腓骨瓣修复上颌骨缺损手绘》。虽然不是同一疾病，但修复方式相同，十分直观。因此，有一种“试一试”的治疗方式，就是将囊肿开窗。有袋化的开窗减压术是通过将囊肿衬里缝合到口腔黏膜上，将囊肿转化为袋状。做上塞治器或者置引流管。患者每天用盐水冲洗囊腔，如果到了一年，囊肿明显缩小，那么就会有骨质形成。那时再进行手术，不仅完整刮除的概率较高，而且还避免了骨折和骨修复。同时最大程度保留了颌骨的形态。这种治疗在保存重要的解剖结构和恒牙方面比直接刮治术并发症少。其缺点是病理组织留在原位，会产生粘连，在随后的刮治过程中，需要更加仔细刮除，以免复发。另外，成釉细胞瘤、鳞状细胞癌或骨内黏液表皮样癌可由含牙囊肿内的细胞发展而来。颌骨囊肿开窗减压术在20世纪60年代提出，但未成为主流。随着功能外科的普及，该观念得以被人接受。据研究，其成功率大致有70%～85%之间。同时，缩小不明显的患者也有不同程度的缩小。该术最可能发生的并发症即是感染。术中应当注意不要暴露太多骨面，同时将黏膜和囊壁缝合。术后，会有食物残渣掉入腔内，但如果每日认真冲洗，一般不会造成感染。

关于面瘫的文章，之前写过两篇，今天写第三篇。前面两篇是老号写的。第一篇是面瘫中最常见的一种类型，就是贝尔氏面瘫。一般通过急性期的扩血管、抗水肿激素治疗可以缓解。康复期辅助理疗，可以改善功能。第二篇是关于陈旧性，或者叫晚期面瘫的皮瓣修复，通过游离皮瓣，进行血管和神经吻合。可以恢复部分功能。但这并非是面瘫的全部。如果你面瘫了，一个医生让你去拍个CT。绝对不是过度诊疗。因为颅内的占位，也可以造成面瘫。同时，口腔颌面外科最常见的腮腺肿瘤，如果是恶性的，也会累及面神经。造成面瘫。如果仅仅通过理疗，或者针灸。不仅没有效果，还耽误病情。病例一，男，37岁，右侧腮腺导管癌，cT4bN0M0，ⅣB期。现病史：2023年5月底患者开始出现右侧面瘫症状，右侧嘴巴紧绷及右侧闭眼不全为主，2023年6月初就诊某中医院，诊断为“面瘫”，予“针灸理疗”+“营养神经药物”治疗，未完全好转，之后完善MRI检查，建议来我院就诊。2023年8月1日来我院门诊就诊，行穿刺活检，病理示：“涎腺导管癌”。现行MDT制定后续治疗方案。专科检查： 颜面不对称，右侧面部较饱满突出，右侧腮腺区见一巨大肿物，上至眶底平面，下至下颌骨下缘，前过咬肌前缘，后近乳突区，皮肤表面光滑，肿物偏硬，界欠清，无明显触痛，无出血。右侧面部表情肌瘫痪，右侧皱眉额纹消失，右侧眼睑闭合不全，右侧口角下垂，右侧鼻唇沟变浅。舌体伸舌居中，活动自如。开口度、开口型基本正常。余口腔黏膜无红肿、破溃、斑块等，口内卫生一般，双侧腮腺导管口无红肿溢脓。双侧颞下颌关节无明显异常。双侧颈部及颌下未扪及肿大淋巴结。病例二，女 63岁，现病史：2个月前，2023年4月23日患者开始出现右侧面瘫，2023年4月25日就诊于外院，予“甲钴胺+抗生素+维生素B”治疗，具体剂量不详，无明显好转。2023年5月5日就诊于广州高端私立医院神经内科，排查脑卒中可能，继续予“弥可保0.5mgtid+维生素B110mgtid+维生素B610mgtid营养神经”，“银杏叶提取物1mltid改善局部循环”，及“针灸理疗+面部神经操”，诉稍有好转。2023年5月23日理疗时发现右侧腮腺区肿物，之后逐渐肿大，2023年6月27日就诊于某私立肿瘤医院，行“影像学检查和右腮腺区肿物粗针穿刺活检术”，病理示“恶性肿瘤，符合中-低分化腺癌，倾向为导管源性可能。”。2023年7月5日因“右侧面瘫、右侧腮腺肿物伴偶有疼痛”来我院进一步诊治，拟诊断为“[右侧腮腺腺癌]”收入我科。起病以来，体力情况良好，胃纳良好，睡眠情况良好，大便正常，小便正常，体重无明显减轻。专科查体：颜面不对称，开口度、开口型异常，右侧面部表情肌瘫痪，右侧皱眉额纹消失，右侧眼睑闭合不全，右侧口角下垂，右侧鼻唇沟变浅，。右侧腮腺区耳下及耳后见一肿物，约50mm40mm30mm，后至乳区域，前至咬肌前缘区，上及对耳屏部，下至下颌角区，皮肤表面光滑，质偏硬，边界欠清，触痛明显，无出血。舌体伸舌居中，活动自如。余口腔黏膜无红肿、破溃、斑块等，口内卫生一般，双侧腮腺导管口无红肿溢脓。双侧颞下颌关节无明显异常。双侧颈部及颌下未扪及肿大淋巴结。由于担心触犯互联网的规定，就不放患者照片了。但从文字描述中，已经可以知道：这两个患者都出现了面瘫，同时都求助于针灸和理疗。结果等到面部变形，或者转诊检查后，才发现是腮腺恶性肿瘤。而第一个患者，肿瘤侵犯了颅底和海绵窦，基本失去了手术的机会。而第二个患者，理疗和推拿导致胸锁乳突肌大面积水肿，颈部摸起来硬硬的，我们和影像科老师研究半天，也不知道这是水肿，还是转移了。可以预见，随着全科诊疗和私立医院的兴起，一些易于推广的治疗，如理疗、针灸会更加深入人心。不怪全科医生孤陋寡闻，因为腮腺肿瘤确实是小众疾病。就连患者都说，查了很久，都不知道这个病去哪里看。所以，规范的诊疗，对全科医生尤为重要。在病人出现面瘫的时候，首先排除颅内肿瘤或者其他区域肿瘤性病变，是最为关键的。排查了这项后，再结合体征，确定是否是贝尔氏面瘫。再根据发病时间，到底是急性期，还是晚期。可以选择不同的治疗方案。这是思考问题的方式。这里并不是说针灸和理疗不适合。大家可以看到，针灸和理疗，适用于面瘫中特定时期。而治疗前，若是照个CT，就绝对不会出现这样的情况。患者和医生，都应该有极其清醒的思维。今天讲了下面瘫为什么要拍CT。接下来几天会介绍下腮腺的恶性肿瘤。

药物相关性颌骨坏死（medication-inducedostenecrosisofthejaw,MRONJ)是一种慢性骨坏死暴露的疾病，通常伴有疼痛、原发或继发感染。临床上，患者主诉一般是口臭、饮食和言语困难。通常表现为：口腔黏膜溃疡，骨暴露，伴有剧烈疼痛。病变一般是持续性的。对于口服阿仑膦酸盐的患者，MRONJ的发病率为1:10000～1:25000。以下是可以引起MRONJ的3种主要药物：1、双膦酸盐双膦酸盐是一类用于治疗骨质疏松和恶性骨转移的药物。其通过抑制破骨细胞的募集和活性来抑制骨吸收，从而缩短破骨细胞的寿命。此类药物可在体内存留数年，患者会出现生理骨沉积和骨重塑受损。同时，双膦酸盐类药物具有抗血管性，可直接杀伤肿瘤。成为一种重要的抗癌药物。常见的双膦酸盐类药物有：第一代双膦酸盐类药物：依替膦酸钠第二代双膦酸盐类药物：氯膦酸钠、帕米膦酸钠和替鲁膦酸钠最新一代双膦酸盐类药物：阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠以及伊班膦酸钠、唑来膦酸。2、RANK配体抑制剂RANK配体抑制剂（地诺单抗，狄诺塞麦）是一种抗RANK配体（RANK/L）的人源化抗体，可抑制破骨细胞功能和相关的骨吸收。3、抗血管生成药物通过与干扰血管生成信号级联的各种信号分子结合，干扰新血管的形成。准备服用抗吸收药物的患者的口腔护理对于即将接受放疗的患者，口腔医生应该开展抗吸收药物治疗前的情况调查。大多数MRONJ发生在患者服用抗吸收药物6个月或更长时间后。如果可能，抗吸收药物治疗应该在侵入性手术后4-6周开展。同时，口腔预防、龋齿控制和牙体保存至关重要。要加强口腔卫生护理。及时对患牙及牙周病变进行处理。服用抗吸收药物患者的口腔护理建议口腔医生按照现有指南，突出预防。消除潜在的感染部位，同时进行口腔修复。同时，予以预防性的口腔卫生指导。发生药物性颌骨坏死患者的口腔护理对于已经确诊MRONJ病变的患者。主要治疗目的是改善患者的舒适感。治疗应当针对消除和控制疼痛、防止骨外露。如果暴露的骨头有尖锐的边缘，应予以消除。文献报道的MRONJ治疗方式，比如小清创、下颌骨节段切除等，都未能证明彻底有效。由于双膦酸盐半衰期特别长，因此停药后，一般不会发生愈合。停止口服双膦酸盐类药物6-12月后，部分自发性游离或清创伤口，会发生愈合。抗生素如青霉素V、阿莫西林或克林霉素有助于减少局部感染发生。

教科书和指南，是指导临床医生工作的重要文献工具。另外，还有一般的临床科研文献，比如前瞻性的研究、回顾性的研究、个案总结以及综述心得。传统医学，还有一类医案。教科书一般权威，但滞后。指南一般一年修订2-3次。而其他的研究，也可以做参考。回顾性研究的证据级别较低。而个案总结和医案的证据级别是最低的。但是有时候，对于罕见的病情，无法进行大规模临床研究。这类报导也可为医生的工作，提供指导依据。还有一类，叫做基础研究。这里指的“基础”，权威的分法是分为解剖、生理、病理学、医学生物学这几个方向。也有的医学院，将药学院作为基础医学的一部分。最近几十年，分子生物学大大发展。人们把“基础医学”和“基础研究”等同于研究分子机制，这是错的。甚至临床医学，也泡在实验室做WB。但因为只有不懂的，才是高大上的。所以，当这些技术涌入的时候，人们往往失去了方向。近几年，随着技术的普及，这样的趋势被有所控制。基础研究得出的结论，是证据级别最低的。其中，研究的级别，从低到高分别是细胞、小鼠、狗、灵长类动物。毕竟，撒一包盐在培养皿，癌细胞也会死光。往往，三期临床试验和meta分析，是提供指南依据的文献。然而，这也代表着，指南是很死板的。比如，同样一种药，药商不一样，可能存在细微差别。很多研究证实作用效果差不多。但是A药有临床三期，B药没有。指南里就会推荐A药。化药年代，不同厂家的药，化学式一样，那还好办。但是生物医药年代，很多药物蛋白结构不同，结合位点不同，就十分严格了。另外一种情况，临床三期写的是晚期肿瘤有效，指南里就会写推荐晚期病人使用。在一个药物安全性和有效性都得到证实的情况下，晚期病人有效，早期必然也有效。因为没有证据，所以指南里不会写。所以，你知道早期病人也有效，但是指南里的适应症会限制到晚期，你这时候使用，都叫超适应症用药。一般出现这种情况的原因，是晚期患者结束战斗快，得出结论速度快。如果晚期有效，才可以开展早期研究，不然就存在疑似耽误病情的伦理问题。另外，早期病灶本身患者可以获得很长生命，观察时间也久，得出结论也久。还有一种情况，因为每个试验，都会有年龄限制，比如18-65岁。那么，在药物说明和指南上，没有证据显示65岁以上人群使用会如何。所以，一般在说明书上就写适用于18-65岁人群。这就限制了临床医生的使用。指南虽然有种种限制，但是在医疗技术规范化推广的时候，有重大用处。发达国家施行的分级诊疗制度，全科医生就是在指南范围内，对一部分病人进行处理。如果难度提高，就会转诊到专科医生处。这几年，医疗提倡规范化。医生要规范化培训，医院也要规范化建设。指南越来越受重视。很多基层医院的医生喝酒的时候会说：“我们虽然是小医院，但是很正规，因为是按照指南来的。”大学附属医院的医生，也十分重视指南。虽然他们往往不按指南进行治疗。因为每个医院都会有独门绝技，比如有的医院的诊断水平十分高超，有的医院放疗设备非常好，有的医院手术技能非常厉害。还有的医院icu非常强，人家不敢做的手术，你都敢做。做了去了icu，都能治好出来。那么，指南的指导意义就差了，指南里的有些方案，不仅要考虑有效，还要考虑可及性。经常，一个老牌大医院的医生，到另外一个老牌大医院去学习，会发出赞叹：“我x，你们这里是这么搞的。”然后大骂：“我们医院xxx部门、xxx科真是拖后腿，不然我们也这么搞。”但是大学附属医院的医生也看指南，因为要发文章，做科研。要看看指南里怎么说，我能不能改变指南。还有一类人，十分关注指南。就是那些老说别人不按指南治疗的人。前段时间，这方面的新闻确实不少。指南的设定，会有不少条件。比如，你认为这样的治疗更加有效，发表了文章。写信给NCCN，要求他们重视。但NCCN也很为难，会回信说：“在美国，这样的治疗是集中在社区医院做的，他们的治疗，完全达不到你文章中说的精度，然而，你的文章说要做到如何如何，患者才能最获益。是因为在中国，这样的治疗是在专科医生手下完成的。”（这个故事，是别人的真实故事，在此只能隐姓埋名表达个意思，不然有人看着我指中国医疗技术好，美国差，肯定心里不爽）。所以说，不完全按照指南治疗，并不是不规范行医。有时候指南要考虑到普适性。有位老前辈给我们讲过一个故事：有个患者在微信群里观察，发现跟着A教授治的，都得到很好的结果，而跟着B教授治的，都得到了较差的结果。后来，发现B教授是死板得执行指南，规范到死的诊疗模式。还会有患者，告诉你xx国家，这个病如何治疗？我给他说这在我们本科学习中都有定论了。然后他要给你议论一番。我只能说任何地域和专科，都会有局限性。所以，如果观察仔细，会发现，任何指南都会提一句话：仅供参考。治疗要参考指南，但不是要和指南一样。超适应症治疗和有依据地改变治疗方式，也是应对指南僵化的一种方式。但是：如果指南或研究明确禁止的治疗，你要是尝试，那就是违规了。因为这代表，这个治疗已经有相当证据表明是错误的。

一、免疫检查点抑制剂（Immunecheckpointinhibitors,ICIs)    ICIs包括抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）抗体等药物。ICIs引起的免疫相关不良反应（Immune-relatedadverseevents,irAEs)的发生，一般认为是两方面造成的。一方面是irAEs构成免疫耐受的经典突破，导致自身抗原反应性和病原性自身抗体的产生或原发性自身免疫疾病。另外一方面，不同的免疫致病机制会导致irAEs，进而每个受影响的器官中会出现不同的病理学表行。二、流行病学和分级    ICIs所致的irAEs发生率为54%-76%，可发生于多器官中，中位发生时间为治疗开始后的2-16周。其按美国癌症协会不良反应可分为G1-G5（CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,CTCAE，网址：https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_archive）。特定的irARs发生的时间和频率不同，通常在前4周发病的概率较高。不同的癌肿可能驱动不同器官特异性免疫微环境的改变而出现不同的irAEs。在ICIs中，ipilimumab最常见的irAEs为皮肤毒性、胃肠道毒性和肾毒性，Pembrolizumab为关节痛，肺炎，和肝脏毒性。Nivoluma则主要表现为内分泌毒性。Atezolizumab最常发生甲状腺功能低下。三、IrAEs的临床特点1、广泛性：多器官受累。2、滞后性：往往在治疗后数周出现。3、不可预测性：需要早诊断和适当治疗。4、不同ICIs产生的不良反应谱不同。5、与化疗相比，发生率低，耐受性好，且大多数是可逆的。四、IrAEs诊疗流程：预防、检测、评估、治疗和监测1、预防：在治疗前进行IrAE进行宣教，密切观察ICIs治疗后出现的不适。2、检测：治疗前后的基本实验室和影像学检查。包括：影像学检查，一般血液学检查，皮肤黏膜检查，甲状腺功能检查，肾上腺及垂体功能检查，静息或活动时到血氧饱和度检查、心肌酶等。3、评估：患者用药后出现新症状或原症状是否加重。4、治疗：       1级反应，严密监测下继续治疗，神经系统及血液系统毒性除外。     2级反应，停止治疗，直到症状或实验室指标恢复到1级反应或更低。可给予糖皮质激素，如泼尼松0.5-1mg/（kg d）或等剂量其他激素。     3级反应，停止治疗，给予高剂量糖皮质激素，如泼尼松1-2mg/（kg d），或等剂量其他激素。激素应持续4-6周以上。对于某些使用高剂量激素48-72小时后仍未改善的反应，可选择英夫利昔单抗（Infixiamab）（很好记，“应付利息”）。或症状恢复到1级反应或更低时，可考虑恢复治疗，但应该谨慎。     4级反应，永久停止治疗。    对于不同级别的irAEs，应当采取分级管理，标本兼治的原则。同时，对于某些特定器官的特异性irAEs（胰腺炎、垂体炎）等，应完善专科会诊和转诊。5、监测：     症状体征及定期实验室检查。

注：本文中对治疗中出现的不良反应称为副作用，在临床试验中称为不良事件。随着肿瘤免疫治疗的应用及相关临床试验成为热点，如何提高免疫相关的不良事件的识别、判定的科学性和稳健性，提高临床试验说明书撰写质量和患者用药安全。在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价技术指导原则》。现整理如下：1）免疫相关不良事件（irAE）的定义抗肿瘤药物/治疗临床试验中，经判定与免疫机制有因果关系的所有级别的药物不良反应。另外，需注意，irAEs实际上是抗肿瘤药物作用机制介导引起的“不良反应”。需要明确其范围。如上图。2）判定医学考虑IrAE是由免疫机制介导发生的，临床表现主要与免疫细胞的活化相关，具有如下特征：A）通常为脱靶免疫反应，可累及单个或多个器官系统；B）部分产品的剂量-暴露量-安全性特征不明确，低剂量也可能导致严重irAE;C）发生时间多样，部分在用药后较快发生（如细胞因子释放综合征通常在48小时内发生)，并迅速加重；部分具有迟滞效应，在用药数月后发生；部分在停药后发生并持续加重；D）部分irAE的发生率极低，需大样本和长时间观察才能暴露；E）不同作用机制的产品可具有相似的irAE。基于上述irAE的特点，在临床试验中，往往难以完全参照ADR（药物不良反应）判定的一般原则进行判定，进一步考虑因素如下：(1)针对目标irAE(包括疑似irAE)是否使用了全身类固醇治疗、其他免疫抑制治疗或内分泌替代治疗，以及治疗后转归；(2)病理检测结果（如有）；(3)靶点免疫学机制；(4)事件与治疗的时间相关性，包括长期用药后发生，重新用药后事件是否再次出现或加重，以及停药后发生并加重的情形；(5)该事件同靶点药物已报告并明确为irAE;(6)目标irAE严重程度，单器官还是多器官/系统累及；(7)患者自身免疫疾病病史和基线疾病状态；(8)安全性相关生物标记物的支持（如有）；(9)排除其他病因，与临床表现相似的非免疫事件的重要临床鉴别诊断（如免疫相关性肺炎和感染性肺炎）；（10）排除其他可导致目标不良事件的合理解释（例如感染，合并用药和基础疾病）；3）判定流程在产品总体医学判定上，申办者可结合研究方案的定义、数据收集等各方面考量，制定科学的流程进行判定。当前针对irAE总体判定流程，包括但不限于以下方式：(1)基于试验总体AE通过预设流程进行综合评价。(2)在研究者判定结果基础上，申办者按照预先设定的流程进一步评价汇总。研究者通常基于医疗经验进行irAE判定；申办者在研究者判定的基础上，基于在既往临床试验中获得的经验，再次进行irAE判定。(3)采用预设医学逻辑进行计算机程序判定。需要考虑程序预设医学逻辑的科学性、严谨性和全面性，并经过充分验证。4）说明书免疫相关不良事件的呈现(一)一般原则研究者是临床试验中AE药物相关性的首个判定主体，直接与受试者接触掌握其全面临床信息，因此，研究者的评价结果有重要的价值。建议在SCS等研究资料中，合理呈现研究者和申办者的判定结果，提供申办者的详细评价流程，CTCAE严重等级4~5级判定不一致的病例宜有合理的分析解释。说明书通常呈现经申办者判断、技术审评部门核定后确认与药物相关的不良反应。建议采用本指导原则所推荐的irAE定义，并参照已发布的《抗肿瘤药物说明书不良反应数据汇总指导原则》和《抗肿瘤创新药上市申请安全性总结资料准备技术指导原则》，以汇总形式在说明书【不良反应】项下呈现irAE。原则上，说明书【不良反应】信息的撰写基于申办者汇总判定后的数据。说明书中应呈现重要器官/系统（如免疫相关性心肌炎、免疫相关性肺炎和免疫相关性内分泌疾病)的irAE信息，包括临床试验中发生率较高的irAE,以及发生率低但可导致严重后果的irAE。可合并情况下，建议以术语簇形式呈现irAE(例如免疫相关性内分泌疾病)，减少呈现单个PT术语所导致的发生率分散和临床关注度的下降，汇总同时建议准确呈现单个免疫相关事件的发生率，如垂体炎、甲状腺功能减退症、肾上腺功能不全和糖尿病等。在系统性呈现iAE时，建议涵盖如下因素：目标irAE在临床试验中的汇总累积发生率、严重级别3级及以上事件发生率、导致死亡结局的irAE发生率、典型临床表现、至事件发生时间、持续时间、是否导致治疗暂停或终止、剂量-暴露量-效应特点（如有）、高危人群特征（如有）、预后和临床转归等。建议明确目标irAE需要使用系统性皮质醇激素、其他免疫抑制剂治疗或内分泌替代治疗的比例以及转归，为医患提供更有价值信息。对于不同适应症，如果特定irAE在某个特定肿瘤类型下具有显著的性质、频率或严重程度差异，呈现时应加以强调同靶点产品可能具备的相似的irAE特征，靶点机制相关的严重、罕见和需要特别关注的irAE可能因产品当前暴露量和访视时间有限而尚未报告，因此，建议在说明书中提示本品尚未报告但同类上市产品已报告的irAE,以充分提醒医患用药风险。(二)特殊情形的考虑(1)对照设计的临床试验，在CSR和SCS中可考虑呈现试验组和对照组的irAE,但当对照组为安慰剂或非免疫治疗药物/疗法时，不建议在说明书中呈现安慰剂/阳性对照药的irAE。(2)对照临床试验中采用交叉设计时，由于试验组和对照组交叉人群所接受的免疫治疗方案和暴露时间可能不同，建议在CSR和SCS中单独呈现交叉人群的irAE。在说明书【不良反应】撰写中，可参照《抗肿瘤药物说明书不良反应数据汇总指导原则》，将相对同质人群的irAE数据汇总呈现。(3)免疫联合治疗设计的试验，判定irAE与其中特定药物的相关性存在一定挑战，当前有如下建议：①如免疫联合治疗与单药治疗具有相似的irAE特征，建议明确irAE与联合治疗的相关性，不过度强调与某一目标药物的相关性。与单药相比，免疫联合治疗在irAE性质、频率或严重程度方面观察到提高时，呈现时应加以强调。②如免疫联合治疗与单药治疗具有显著不同的irAE特征，建议尽可能明确iAE与方案中的单药的相关性。(4)免疫联合非免疫治疗中，如果免疫与非免疫治疗具有相似的AE特征（例如，免疫治疗和靶向治疗均已知与甲状腺疾病有关)，经充分医学评价仍无法确定所观察到的AE是irAE还是非irAE时，须用保守方法，将AE视为irAE,不应仅依据两者特征相似，而排除irAE。总结：本技术指导原则旨在阐述药品监管机构当前对抗肿瘤治疗临床试验irAE的评价和说明书撰写考虑，目标是提高安全性报告和说明书等资料质量，加强对参与临床试验的受试者和上市后用药的患者人群的保护。本技术指导原则尚不能涵盖抗肿瘤治疗中iAE识别、判定和说明书撰写的所有情形，鼓励研发从业者与药品监管机构及时沟通，持续完善本指导原则。

今天，我们来聊一聊放疗后相关的肉瘤。 口腔颌面部的肉瘤，不管是骨组织来源的肉瘤还是软组织来源的肉瘤，都是比较难治的。由于肉瘤的发生在口腔颌面部的几率较小，仅仅占口腔肿瘤的1%，全身肉瘤的5%。所以，各个单位治疗的方式，很难达到共识。 其中有一种情况，是患者原来因为鼻咽癌或者其他癌症进行过放疗，在5年以后出现在原肿瘤以外的地方，出现肉瘤。这种几率，在放疗后的患者中，大概占千分之一。属于小众中的小众。在医学上，称为“第二原发癌”。 这类病人的治疗，是以手术为主的综合治疗。因为在全身其他地方，肉瘤的手术范围是跨关节切除，以保证切地彻底干净。这就对颌面部的肉瘤根治带来了困难。一般而言，下颌骨较小的肉瘤，可以保证充分切除。但是上颌骨的肉瘤，很难保障切除范围。因为，很容易牵涉到颅底等重要结构。如果肉瘤出现复发，又容易以非常迅速的速度生长。 一般出现放疗相关的肉瘤，比较难以引起重视。很多放疗后的颌骨，会有坏死或者炎症，伴随疼痛。有的时候，肿瘤和颌骨坏死一起发生，比较难以判断。颌面部的神经麻木，是肉瘤侵蚀神经的一个比较重要的临床症状。如果出现这样的情况，应该在复诊的过程中，及时反馈。 一般肉瘤，对放疗是有比较好的反应的。但是放疗相关的肉瘤，对放疗的反应较差。同时，因为伴随颌骨坏死，很难加大剂量，进行彻底的放疗。 化疗对于这类疾病，有一定的效果。不管是术前化疗，还是术后化疗。常见药物主要有甲氨蝶呤(M)、异环磷酰胺（I）、博来霉素、顺铂(P)及阿霉素(A)等。目前最常见的诱导化学疗法是MAP或MAPI，为期10周。对于40岁以上的患者，推荐使用AP双重疗法，有较好效果。下图可见各种化疗方案的效果。 在免疫治疗方面，现在得到的结果是比较沮丧的。很多免疫治疗的方式，在I期和II期临床试验得到了阴性结果。我们常见的免疫检查点抑制剂，比如PD-1抑制剂，也未能显著提高治疗效果。 靶向治疗，在肉瘤中，是可以有所作为的。但是现在所有的靶向药，都非针对肉瘤开发。而是和其他肿瘤有类似的靶点的超适应症用药。主要的靶向治疗药，归纳如下，划线部分为比较常用及有前景的治疗方式： ■受体酪氨酸激酶（RTK）相关途径 针对RTK设计的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是目前骨肉瘤靶向治疗中取得进展最快的药物类别。以安罗替尼、阿帕替尼为代表的国产TKI，以及瑞戈非尼、帕唑帕尼等为代表的进口药物，在大量的骨肉瘤临床实践中已经明确了其重要价值。 ■ TP53 FDA和EMA授予了TP53抑制剂APR-246（PRIMA-1 MET）的孤儿药和快速审批通道资格。 ■ 细胞周期相关分子 CCNE1扩增、RB1失活、CDK4/6扩增等，其中CCNE1扩增在多个瘤种中被认为与化疗耐药有关。CCNE1扩增在骨肉瘤中出现频率可高达30%以上，虽然目前没有直接针对CCNE1的靶向药物，但通过作用于其下游的细胞周期蛋白CDK1/2/5/9、使用多靶点CDK抑制剂如Dinaciclib进行治疗，从理论上是可行的，亦有团队使用骨肉瘤PDX动物模型得到了明确的治疗效果。。 ■ PTEN-PI3K-AKT-TSC1/2-mTOR通路 较为高频的突变为PTEN及TSC1/2，其中抑癌基因PTEN的突变出现在超过50%的高级别骨肉瘤中。 肉瘤二线治疗药物中的依维莫斯就是典型的mTOR抑制剂，已被列入美国国家综合癌症网络（NCCN）治疗指南 PI3K突变在骨肉瘤中较为少见，且该药有导致血糖升高的副作用。 ■ BRCA及同源重组修复缺陷HRD PARP抑制剂如奥拉帕利在BRCA突变/HRD患者中能产生“合成致死”的效果。 ■ ATRX与端粒相对于能导致PARP抑制剂敏感的HRD，ATRX突变反倒会导致端粒延长（ALT）保证同源充足修复。ATRX突变在骨肉瘤中占20%-30%左右，在其他肿瘤包括软组织肉瘤中也颇为常见，曾经被认为是“不可靶”的突变。但近期的基础研究发现，ATRX突变驱动肿瘤的过程依赖一种叫ATR的蛋白激酶，因此研究人员开发了ATR抑制剂针对ATRX突变患者。 ■ 极光激酶A/B 极光激酶（Aurora kinase，AURK）拥有诗意的名字，但AURK家族的突变如AURKA、AURKB会导致肿瘤的发生发展，其在骨肉瘤中也不鲜见。AURK家族突变的肿瘤可对多种常规治疗方式耐药，而AURK抑制剂的研发为这类肿瘤带来了一定的希望。目前已有部分临床试验尝试探索AURKA、AURKB抑制剂对骨肉瘤的作用，但离临床正式应用仍有很长距离。 ■ MAPKKK-MAPKK-MAPK通路 以RAS-RAF-ERK为代表的MAPKKK-MAPKK-MAPK通路也是多种肿瘤中频繁出现突变的高危通路。在骨肉瘤中，虽然RAS（包括KRAS、NRAS等）和RAF（包括BRAF等）的突变在骨肉瘤中并不频繁，但抑癌基因NF1的突变在骨肉瘤中频率不低。NF1的失活突变会导致RAS的异常激活，后者通过MAPKKK-MAPKK-MAPK的级联放大对肿瘤细胞的生长提供非常强烈的信号。 另外，在一些研究中，溶瘤病毒的使用得到较好的效果。但是对于病毒载体和基因靶点，有较多选择，还没有定论。 最后说下题外话，颌面部肉瘤的发病率是极小的，同时放疗后产生肉瘤的概率也很小。之前有很多名称，比如放疗诱导的肉瘤等。这样的说法，就表示和放疗具有因果关系。那就不是很客观。医学上，称这类癌症，叫第二原发癌。因为很多肿瘤病人，他属于易患癌的体质，他如果不做放化疗，也肯能可能导致复发，也可能在其他地方长一个新的肿瘤（原发）。如果诊断为复发，那么病理分型会和原发肿瘤一致。也就是复发的肿瘤细胞，一般是原来肿瘤细胞的后代。而第二原发，一般是独立的。也就是说，可能原来是个鳞状细胞癌，现在是个肉瘤。 但是，很多保险公司，如果看到病历。他会认为，第二原发癌会和原来肿瘤有关系，或者和放疗有关系。尤其他看到诊断是：放疗后颌骨肉瘤。这个病种又十分罕见，所以保险公司欺负你，你也没办法联合他人杯葛，同时他损失你一个客户，可能也不会有太大影响。但是对你来说，可能就是绝对天大的损失。这个时候，需要很明确得坚持立场，进行斗争，保护合法权益（文章封面，是星巴克员工发现有女孩被搭讪，在杯子上写道：“你是否安全，如果有危险，掷杯为号。如果合法权益得到侵犯，也需要寻求帮助。

昨天来一个患者，家属自己也是医生。 聊天中谈起，他妈妈这个病，在他们那里很多。 我问是哪里，他说是潮汕。 每个地区，都有其流行的癌症。据我观察，都是和自己文化中值得骄傲的那部分有关。我的老家，还吃水产，曾经爆发过甲肝大流行，天气潮湿，容易发霉。妇女喜欢吃蜂皇浆养生。肝癌和乳腺癌的发病率较高。上海的医生说，你们那怎么这种病那么多。但是，烟雨江南，蟹虾等，正是江南人为之骄傲的东西。 潮汕人也一样，有其特色文化。爱喝茶，从早泡茶到晚上。于是，就有 一个活标本，就是南澳岛，他们食道癌发病率极高。因为他们喜欢生了炉子喝茶。现在看到抖音上，推销闲适的生活，在环境优美，装修高档的房间里闲坐，边上一个壶，煮着茶。我就心里害怕。茶有百利，但就是凉了喝最好。 而导致潮汕地区，口腔癌高发的，另外一种风俗，就是吃腌鱼，腌肉。和家属闲聊之中，还说到以前不论男女，都是十几岁就开始抽烟。 过去80年，美国人癌症病死率下降26%，基于喜人的成果。拜登签署计划，决心在未来25年内，将癌症病死率下降50%。而这其中，我们中国可以做什么？之前，有几篇关于人口的文章，我总是说人口多不一定好。一个人到底是能给社会多大贡献，还是多大拖累，取决于很多因素。如果生了很多，三四十岁就开始得各种病，不如少生点，做好该做的，可以工作到八十岁。那么，从美国过往的经验，其实还是可以学到很多。本文开头，说那么，其实就是想说：如果控制好抽烟，普及冰箱并保证食物新鲜以及烧吃较烫食物，那么就可以取得较好的结果。 往期，我写过几篇关于癌症的文章：《癌症面面观》，《一个真正的“灰犀牛”正在来临》等，这篇文章，其实有些重复内容。但是，很多信息，确实需要反复陈述，才能深入人心、深入人性。那么，不妨再一另一种方式，呈现一下防癌的要点。 远离11种病原体 包括： 1种细菌：幽门螺旋杆菌； 7种病毒：乙肝病毒、丙肝病毒、人乳头状瘤病毒（HPV）、EB病毒、人类免疫缺陷病毒等。 3种寄生虫：泰国肝吸虫、华支睾吸虫（肝吸虫）、埃及血吸虫。 防晒，减少皮肤癌风险 阳光照射是导致皮肤癌的最大风险因素。几乎86%的黑素瘤皮肤癌和90%的非黑素瘤皮肤癌(包括基底细胞癌和鳞状细胞癌)与太阳紫外线辐射有关。限制你患皮肤癌风险的最有效方法是限制你的阳光照射。避免太阳直射，并涂防晒霜，是十分有必要的。 减少不必要的医疗放射 IARC认为，所有的电离辐射都有致癌性。2006年数据显示，48%的电离辐射来自于医疗设备（如CT），包括诊断和治疗过程中暴露。 医用电离辐射与多种癌症相关，CT风险最大。一名40岁的男士和女士接受单次CT冠脉造影后，其终生患癌风险大约分别为1/600和1/270，但头部CT的风险要小得多（分别为1/11080和1/8100）。 不过，老年人接受这些检查时风险偏低。 减少室内建筑材料放射 氡污染、甲醛污染、苯污染等都会对身体健康造成影响。其中，氡污染已经被世界卫生组织确认为仅次于烟草的第二大致肺癌物质。据美国国家研究委会估计，美国3%-4%的肺癌死亡可通过减少室内氡暴露来预防。 ▍① 氡：一种有放射性的气体，广泛存在于自然界中。建筑材料是室内氡的最主要来源，如矿渣砖和装修使用的天然石材以及瓷砖和洁具等陶瓷产品。 ▍② 甲醛：主要来源于装饰装修和家具所使用的人造板，如复合地板、大芯板、密度板以及装修使用的白乳胶和布艺制品等。 ▍③ 苯：主要来自溶剂型木器漆、油漆、溶剂型胶合剂和清洁剂等。 戒烟 控烟是防癌的“头等大事”！1991年以来，美国癌症死亡率降低了26%，其中一半以上归因于吸烟率的下降。 限酒 1987年，国际癌症研究机构（IARC）首次将酒精归为致癌物。过量饮酒可造成身体多方面不良影响，至少与7种癌症有关（英国科学月刊《成瘾》）。 美国癌症协会建议，每日饮酒量女性不能超过1份，男性不能超过2份。而《中国居民膳食指南》（2016）建议，男性一天饮用酒精量不超过25克，女性不超过15克，否则即为饮酒过量。 控制体重 肥胖不仅会增加患心脏病、糖尿病、骨质和关节疾病的风险，还会增加患癌症的风险。超过20种不同类型的癌症与肥胖有关，其中最显著的是直肠癌、子宫内膜癌和食管腺癌。 详细：各种癌症与肥胖的关系↓↓↓ 图片来源：梅斯医学 健康饮食 培根、火腿、香肠、热狗都被世界卫生组织列为第一组致癌物。食用加工过的肉类会增加18%的结肠直肠癌风险。红肉也会缩短人的寿命，增加患结肠癌的风险，特别是当肉被烤或烧烤，甚至是轻微烧伤的时候。虽然红肉的致癌风险远不及吸烟的风险高，但减少红肉的摄入量，并限制食用加工肉类只会降低你患癌症的风险。 每天吃各种各样的食物——水果、蔬菜、谷物、蛋白质和乳制品——每天都要摄入大量的食物。还意味着观察你摄入的油脂、脂肪、钠和糖。越能避免发胖，就越好。在你的一生中，保持你健康的身高体重，可以降低你患心脏病、糖尿病和癌症的风险。从今天开始健康饮食吧！ 运动 体育锻炼不仅有助于减肥或保持体形，而且对癌症也有预防作用。运动似乎降低了激素水平，改善了我们的免疫系统功能，降低了胰岛素和胰岛素样生长因子的水平，也降低了身体脂肪。 研究表明，每天至少进行30-60分钟的中等到高强度体育锻炼的人患癌症的风险会降低，尤其是乳腺癌和结肠癌的风险。此外，其他几种癌症的发病率也有所下降，包括前列腺癌、肺癌和子宫内膜癌。 为了预防癌症，美国运动指南建议： ▌成年人每周至少应进行150分钟中等强度有氧运动（如快走）； ▌或75分钟高强度运动（如慢跑）； ▌或等量的两种运动组合。 进行癌症筛查 对于大多数癌症来说，如果能及早发现并治疗，存活就会更大。要定期进行以下癌症筛查： 乳腺癌筛查、宫颈癌筛查、结肠直肠癌筛查、丙型肝炎病毒筛查、艾滋病毒筛查、肺癌筛查、肥胖等。

在肿瘤的过程中，这几年总有一些新的概念，比如生物治疗、免疫治疗、分子治疗、基因治疗、靶向治疗。 有的概念宽泛，有的概念狭窄。有的概念包含着另外一个概念。和患者交流起来比较困难。 魏则西事件，给生物治疗在人们心中造成了负面的影响。 今天说下肿瘤的免疫治疗，也叫免疫检查点抑制剂。免疫治疗并不是民间所谓：提高免疫力，抵抗肿瘤。他属于肿瘤的生物治疗。因为不是特定靶点基因，所以不能算是靶向治疗。 免疫治疗的作用机制，并不是靠药物直接杀死癌细胞。比如PD-1，他是通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫性疾病，但它也可以防止免疫系统杀死癌细胞。PD-1的作用，相当于一个警察系统里的腐败分子，被贿赂了。而PD-1抑制剂的运用，则是阻断这个过程。让T细胞去杀灭肿瘤细胞。这项成果，获得了2018年的诺贝尔奖。 人们对肿瘤的认识，分为几个阶段。第一，人们知道他是可以无限制生长的。于是开始手术切除。第二，人们发现肿瘤会远处转移，切除的肿瘤会转移和复发。由此，产生了化疗和放疗的治疗方式。第三，就是人们发现肿瘤具有免疫逃避的特性，被贿赂的T细胞，不去消灭肿瘤，导致了肿瘤的逃逸。 免疫治疗的产生，在非霍奇金淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤里，产生了极其神奇的效果。但并不代表，他可以取代之前的治疗模式。这种疗法的产生，仅仅是给肿瘤的综合治疗提供了一些新的方法。 同时，免疫治疗并不是没有任何副作用了。虽然相比化疗，免疫治疗的不良反应小很多。但是，有个别患者会产生极其严重的副反应，比如免疫性肺炎，免疫性心肌炎等。另外，一些患者长期使用免疫治疗，也会出现T细胞耗竭的情况，从而产生其他部位的新生原发肿瘤。 总之，任何一项新的治疗方式都有其效果和适应症，不应神话，更不应抹黑。只有不断探索，才能得到最佳给药的模式。

今天早上起来，突然发现公众号的阅读量翻了十倍。开微两个月，从一开始每天三四十的访问量。到后来稳定在200-500。这几天正想着，如何才能突破平台期，突然一天来了2600的阅读，真的是很惊喜。但是昨天的文章，并没有带来点击。于是查了下流量跟踪，发现是前几天的一篇《不要让癌症患者强行乐观》，一夜之间带来了2000+流量。而且在第二天白天也有持续的输出。和一位关注我公众号的朋友聊了下。他说：“其实我也觉得，这篇写得比较好。” 那个话题来自于之前看的一本书，《The human side of cancer：living with hope，coping with uncertainty》。其实，关于肿瘤患者怎么样应付特殊的心理状态，还有很多话题可以讲。比如说：一个来访者做了手术，切了下颌骨，她和她弟弟都是佛教徒，她说是自己杀业太重；曾经一段时间，科学强行要和道德一起解释，包括中世纪的西方和东方的宗教和科学家，都会把一些客观的规律解释为道德的因果。这其实是很有趣的事情，这样的患者，虽然离真相很远，但是离内心很近，也比较听从医生的指点。反而，唯物主义者对事情看得太准确，依从性方面却走向了反面。 Francis Peyton Rous，在1966年的诺贝尔奖获奖演讲中说：“肿瘤以一种独特又令人恐惧的方式摧毁一个人，像人机体自身一样变得高度繁殖，疯狂蔓延，掠夺营养，且不受控制。” 正因为如此，癌症给人们带来巨大的恐惧和未知。所以我觉得在给肿瘤患者心理建议的前，很有必要明确一下，肿瘤的本质是什么？正因为大家脑中，映射出的肿瘤，是不同形象的。所以才有不同的处理心理反射。有的恐惧、有的忏悔、有的懊恼、有的绝望。搜索公众号，有许多这样的文章描述和解释癌症。他们或多或少将癌症归结为一种原因：一种高科技、一种农药、或者一种不同于传统的生活方式。从而，又或多或少提出一种解决路径：多吃大蒜、远离某些自己没法弄懂的新东西、回到“自然（恶劣）的环境”中去。 癌症的本质1: 癌症是起源于正常组织的 大量事实证明，各种不同的肿瘤，常常起源于他们各自的自身组织，而非外界入侵体。简单得说，肿瘤是由体内一群失去了组成正常组织能力的细胞构成的。可以把癌症看做一类细胞功能异常的疾病。 经常有患者问，家里有了癌症患者，会不会传染。癌症的这条特性，就告诉你了。 癌症的本质2:肿瘤起源于机体内特定类型的细胞 曾经有一个患者给我说，现在医学的名词，都是一个集团编出来的。以前没有那么多病，现在编出来那么多病。有这样的想法，其实很正常。比如，有的人得了口腔癌，病理的报告是：口腔鳞状细胞癌。有的人得了胰腺癌，病理报告是：胰腺导管癌，或者腺癌。有人得了肺癌，就更加一头雾水：肺非小细胞肺癌。或者加上高分化、低分化。再细一点，把分型标在后面。 所以，如果一个人只认识字，知道民主和自由的权利。但是并没有建立科学思维或者具有专业知识的话。就会写一本书《医疗的真相》，然后大谈阴谋论，最后把这些都归结为商业阴谋。为了赚钱而编造的阴谋。这样的书确实也存在。 那么，这些名词究竟是什么意思呢？口腔是我们摄入食物、语言的器官，相当于人体的海关。鳞状细胞则是这个海关的墙，这堵墙是由排列整齐的分层的鳞状细胞构成，你可以理解成三四层紧密排列的海关边防战士。癌，就是这些细胞的无序生长。那么口腔鳞状细胞癌，用好理解的方式解释，就是：人体海关边防部队的集中腐败团伙。这个团伙早期腐败，只在局部海关作乱，叫原位癌。串联起来，突破了基底细胞，变成一个部门利益集团，根据范围大小，就有不同分期，打击方式也不一样。如果腐败蔓延，形成和其他部门的利益链条，抗拒中央调查，那么就转移了。不仅无法提供海关的职能，为机体提供关税，还不断得向机体掠夺营养。有点像不断希望央行救市的房地产行业。 那么，胰腺导管癌、肺小细胞肺癌也是如此。有的朝代是阉党成了癌，有的朝代是藩镇成了癌。 癌症的本质3:肿瘤是多阶段多步骤发展而来的 恶性肿瘤，遵循着从正常组织到增生组织到发育异常到成瘤到迁徙迁移的路径发展。一个突变的基因，驱动肿瘤细胞异常，再到发展成肿瘤，往往有十年左右的时间。而一个瘤体，成倍增长或者远处转移，则只需要几个月时间。 癌症的本质4:肿瘤由单克隆发育而来 这句话，一般人听不懂。其实讲的就是，一个瘤子是由一个细胞复制发展而来的。还是由一堆细胞复制发展而来的。答案是前者。也就是，一个肿瘤里所有癌细胞，都有一个共同的祖先。他可能就是你身体某个部位曾经的正常细胞。之所以如此，才有之前的讨论。如果说，这个肿瘤的所有细胞的祖先是口腔鳞状细胞，我们就叫他口腔鳞状细胞癌。 曾经有一次查房，闹了一个笑话。教授查完体后，嘟哝了一句：“是从哪里来的？” 教授是在想，这个肿瘤是有哪个器官的哪个细胞发源的。患者家属听到了，接了一句：“哎，你这病啊，教授都不知道这病咋得的。” 顿时，整个治疗组出现了“佛祖拈花，迦叶尬笑”的气氛。 癌症的本质5:肿瘤表现出能量代谢异常 大多数正常细胞，是通过糖酵解，将丙酮酸运送到线粒体内，获得36个ATP分子和二氧化碳。而大多数肿瘤细胞，依赖糖酵解，产生乳酸，只获得2个ATP分子。这个效应叫做：Warburg效应。 怎么理解呢？很抱歉，我又要拿反腐败作为例子了。普通的社会成员，平时省吃俭用，一顿饭吃10块钱。但是腐败分子，一顿饭吃1000块钱。而且腐败分子还时不时聚餐。有人批评他们浪费，他们说他们带动了消费，你看多么的繁荣？肿瘤，就是这个虚假繁荣且浪费的腐败机构。 癌症的本质6:癌症在不同人群中发生的频率有很大的差异性 这点很好理解，大家也观察得到。癌症的本质表明它是一种机体紊乱、生物学秩序崩溃的疾病。而相近的群体，往往因为接触相同的环境，而表现出比较类似的癌症疾病谱。 比如韩国人爱吃泡菜，他的胃癌发病率全世界最高。广东汕头有个岛，叫南澳岛，岛上的居民起床后生炉子泡茶，一早到晚有饮茶的习惯，表现出食道癌高发的情况。 人的一生，平均要形成10的16次方个细胞。每次经过复杂的细胞生长和分裂，都会出现许多出错的地方。因此，人的一生中，细胞发生灾难性事件的概率是很大的。如果你在避免生活习惯中的致癌因素，可以使得你肿瘤导致的死亡率下降。但是其他疾病，也会夺去你的生命。而如果你活的够长，肿瘤早晚也会找到你。 相反：如果全人类的肿瘤都可避免。人的平均寿命，也只会提高3年。 这样看，你就不需要对肿瘤有什么恐惧了。虽然不恐惧，但是得了还是要早发现早治疗。 癌症的本质7:特定生活方式提高患癌风险 这条没有必要细说了。在各种科普中，已经不停得被提起。大家做到不要抽烟、不要喝酒、不要吃腌制品、不要吃烫的食物等等。 这也是所有这些教条里最简单但是最难做到的。 肿瘤的本质8 某些化学和物理因素能够诱发肿瘤 好了，这里要敲黑板。记住它、远离它。 这篇文章写的比较长，估计也没有多少人可以读完。后期，我会根据里面可以讨论的话题，再着重推出较为细致的科普。敬请大家关注（在看）。