浙江省中医院神经内科科普号

脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）是遗传性共济失调的主要类型，是指由遗传因素所致的以共济运动障碍为主要临床表现的一大类神经系统疾病，患病率约为1-5/10万。目前已有40多种SCA亚型被描述。SCA的发病与种族有关，在中国，以SCA3亚型最常见。该病最常见的发病机制为基因内编码谷氨酰胺的CAG重复扩增，这部分亚型与CAG重复次数有关，另外性别和年龄因素也参与其中。该病的共同特征是青中年发病、常染色体显性遗传和共济失调，还可伴有口齿不清、意向性震颤及认知障碍等。另外该病会有遗传早现的现象，即在同一家系中发病年龄逐代提前，症状逐代加重。目前临床诊断该病，除了根据症状体征和影像学检查以外，均应进行基因诊断，通过基因测序可准确判断该病亚型及CAG扩增次数，从而更精准的指导治疗和遗传咨询。迄今通过药物可一定程度上改善该病症状和延缓病情进展，但尚无特效治疗。随着基因检测技术和分子生物学的发展，希望对脊髓小脑性共济失调有的治疗有新的突破。

2020年发布的《中国卒中报告》显示：我国卒中患病率为1114.8/10万，年发病率为246.8/10万，死亡率为149.49/10万[1-2]。在全球范围内，我国已经成为卒中终身风险最高和疾病负担最重的国家[3]。其中，约1/3的卒中患者会经历卒中后认知障碍（post-strokecognitiveimpairment，PSCI）[4]，生活质量及生存时间受到严重影响，是目前卒中疾病负担的重要原因，并成为当下国际卒中研究的热点和临床干预的重点。蓝线代表卒中事件前的认知变化，黄线代表卒中事件后无PSCI的认知变化，红线代表卒中事件后出现PSCI的认知变化，黄色、红色虚线代表了卒中后不同速率的认知变化。不同患者因自身个体、卒中及认知损伤性质以及诊疗方法的差异，卒中前和卒中后的认知轨迹均存在明显的异质性。PSCI：卒中后认知障碍。 药物治疗推荐：胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、卡巴拉汀可用于PSCI的治疗，改善患者的认知功能和日常生活能力（Ⅰ级推荐，A级证据）；胆碱酯酶抑制剂加兰他敏对PSCI可能有效，但安全性和耐受性较差（Ⅱa级推荐，A级证据）；美金刚的安全性和耐受性较好，对卒中后失语可能有效（Ⅱa级推荐，B级证据）；甘露特钠可改善轻中度AD的认知功能，但在PSCI中的作用仍需大样本临床试验进行研究（Ⅱb级推荐，B级证据）；丁苯酞、银杏叶提取物、尼麦角林、尼莫地平、胞磷胆碱和己酮可可碱可能改善VCI的认知功能，但在PSCI中的作用仍需大样本临床试验进行研究（Ⅱb级推荐，B级证据）；小牛血去蛋白提取物和奥拉西坦对改善PSCI的认知功能可能有效，仍需大样本临床试验进行证实（Ⅱb级推荐，B级证据）；养血清脑颗粒、消栓肠溶胶囊、脑心通等中药可能改善VCI的认知功能，治疗PSCI的作用尚需进一步临床试验证实（Ⅱb级推荐，B级证据）。 参考资料：[1]王拥军，李子孝，谷鸿秋，等.中国卒中报告2019（中文版）[J].中国卒中杂志，2020，15（12）：1251-1263.[2]中国卒中学会，卒中后认知障碍管理专家委员会.卒中后认知障碍管理专家共识[J].中国卒中杂志，2017，12（6）：519-531.[3]中国医师协会神经内科分会认知障碍专业委员会，《中国血管性认知障碍诊治指南》编写组.2019年中国血管性认知障碍诊治指南[J].中华医学杂志，2019，99（35）：2737-2744.[4]中国卒中学会，卒中后认知障碍管理专家委员会，徐俊.卒中后认知障碍患者门诊管理规范[J].中国卒中杂志，2019，14（9）：909-922. 

糖尿病足是导致我国糖尿病患者致残、致死的严重慢性并发症之一，其发病率高，治疗困难，花费巨大。糖尿病足指糖尿病患者因糖尿病所致的下肢远端神经病变和/或不同程度的血管病变导致的足部溃疡和/或深层组织破坏，伴或不伴感染。糖尿病高危足指糖尿病患者未出现足溃疡但存在周围神经病变，不管是否存在足畸形或周围动脉病变或足溃疡史或截肢(趾)史。糖尿病足常分为3种类型，即神经型、缺血型和神经-缺血型。《中国糖尿病足诊治指南（2020年）》对于糖尿病足的药物治疗推荐如下。扩张血管药物治疗目前临床所用的血管扩张药包括脂微球前列地尔注射液、贝前列素钠、西洛他唑、盐酸沙格雷酯、丁咯地尔和己酮可可碱等。西洛他唑是一种强效磷酸二酯酶III抑制剂，2007年被泛大西洋协作组织(TASC)II指南推荐作为治疗间歇性跛行的一线药物[19]盐酸沙格雷酯是一种多靶点循环改善剂，对血小板以及血管平滑肌的5-羟色胺2受体具有特异性拮抗作用，从而抑制5-羟色胺2受体导致的血小板凝聚，抑制血管收缩和平滑肌细胞增殖。在前列腺素类药物中，脂微球前列地尔注射液的疗效和耐受性最好。己酮可可碱为非选择性磷酸二酯酶抑制剂，能够抑制血小板磷酸二酯酶活性，使环磷酸腺苷升高[1]，从而使二磷酸腺苷下降，达到抑制血小板黏附及凝聚的作用，降低血液黏滞度，预防血栓形成[2];同时，可刺激血管内皮细胞释放前列腺素，抑制内皮细胞合成内皮素，进而发挥扩张血管的作用[1]。并且己酮可可碱可以降低粒细胞肿瘤坏死因子α的转录水平，抑制炎症因子的表达[3]。抗血小板药物治疗在糖尿病足患者，氯吡格雷是有适应证的抗血小板药物。抗凝血药物(肝素、低分子肝素及口服抗凝血药物)目前没有明确的证据支持在糖尿病足前期的间歇性跛行阶段应用抗凝血治疗 参考资料：[1].《中国糖尿病足诊治指南》中国临床医生杂志2020年第48卷第1期[2].张词侠,张桂林,李志勇,等.己酮可可碱的药理特性和治疗用途的研究进展[J].中国临床药理学杂志,2008,24(1):74-77.[3]吴升华.己酮可可碱的药理作用及其应用[J].临床荟萃,1996,11(9):404-406.[4]郝嘉,郭红,肖颖彬.己酮可可碱的药理特性和临床新用途[J].中国新药与临床杂志,2002,21(3):183-186. 

脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)，又称马查多-约瑟夫疾病，是国内最常见的遗传性共济失调类型。目前对该病的了解越来越多，但仍然没有逆转的治疗方法。最近一期Ann Neurology刊文美国密歇根大学的Paulson教授的研究结果，成功在转基因小鼠模型中，使用反义寡核苷酸（ASO）靶向治疗SCA3基因ATXN3，在疾病的分子、神经病理、电生理和行为特征方面，均取得良好的表现，这对于进一步开展临床试验奠定了基础。研究方法: 首先体外筛选最有效的靶向ATXN3的ASO-5，在症状早期的转基因SCA3小鼠（Q84/Q84）中，脑室注射该药。首先在小鼠8周龄时，进行了一次ASO注射后，每隔四周记录小鼠的各种变化，观察对ATXN3抑制情况和疾病相关的病理改变。在21周龄时，小鼠接受第二次重复脑室注射，继续观察其运动功能等改变，直到29周。研究结果：通过脑室内注射ATXN3基因靶向的ASO-5药物，可以观察到突变ATXN3基因的表达减少，其致病的毒性蛋白聚集也明显减少，行为方面可以显著改善SCA3小鼠的运动障碍，推测和修复浦肯野神经元放电频率和后超极化缺陷有关。解读：这项临床前研究证实了ATXN3基因靶向ASOs作为疾病修饰治疗SCA3策略的有效性，这些结果支持下一步在SCA3及其他类似疾病中，开展临床试验，有望取得较好的结果。这是继去年Nature刊文ASO治疗SCA2实验结果之后，又一令人鼓舞的消息。目前ASO治疗脊髓肌萎缩症（SMA）、强直性肌营养不良DMD已经得到美国FBA和欧盟EMA批准，并且多项ASOs治疗ALS和HD等神经遗传变性疾病的临床试验正在开展，我们期待早日在SCA患者中开展临床试验，并取得良好结果，造福广大被疾病困扰的病友。参考文献：McLoughlin HS, Moore LR, Chopra R, et al. Oligonucleotide therapy mitigates disease in Spinocerebellar Ataxia Type 3 mice. ANNALS OF NEUROLOGY 2018.

众所周知，目前没有任何有效的方法治疗神经退行性疾病，遗传性共济失调是神经退行性疾病的一种，随着病情进展，严重影响患者的生活质量。来自美国犹他大学的神经病学团队，在动物模型中，利用反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides，ASOs）治疗脊髓小脑性共济失调2型（SCA2），取得令人欣喜的效果，为临床治疗该病提供了新的思路，这项研究成果于2017年4月份发表在Nature杂志上。反义寡核苷酸是通过人工合成，与目的基因或mRNA某一区段互补的核酸片断，可以通过碱基互补原则在DNA水平或者mRNA水平上，封闭基因的表达。SCA2是遗传性共济失调亚型之一，为常染色体显性遗传，致病机制是ATXN2基因发生动态突变，蛋白水平出现多聚谷氨酰胺，出现毒性导致神经元细胞死亡。该团队通过筛选152个反义寡核苷酸，找到其中最有前景的寡核苷酸ASO7，可以下调ATXN2 mRNA和蛋白质表达，使SCA2表型延迟发作。经脑室注射到ATXN2 - Q127小鼠模型后，发现ASO7定位于小脑的浦肯野细胞，ATXN2表达减少了75%，从而在蛋白水平减少了毒性蛋白的产生。和对照组相比，注射ASO7治疗的症状小鼠可以改善运动功能。在另外一种小鼠模型BAC-Q72中也取得类似的良好效果。在上述两种动物模型中，应用ASO7治疗后，在小脑浦肯野细胞中表达的几种SCA2相关蛋白水平均回复正常，包括Rgs8、Pcp2、Pcp4、Homer3、Cep76和Fam107b。值得注意的是，在BAC-Q72小鼠中，即使出现运动障碍超过12周，再开始应用ASOs治疗，浦肯野细胞的发射频率也恢复正常。这些发现支持反义寡核苷酸（ASOs）是治疗人类脊髓小脑性共济失调等神经退行性疾病的一种有前途的方法。其实早在1978年就已经证实ASOs可以在体外抑制病毒的复制，但后来因为该药的靶向性差，生物活性和对正常组织的毒性效应等问题，使得该药迟迟不能应用到临床。随着科技发展，通过化学修饰逐渐解决了上述问题，近期的一系列临床试验也取得成功。目前FDA已经批准ASOs介导的两种药物eteplirsen and nusinersen，用于分别治疗肥大型肌营养不良（DMD）和脊髓性肌萎缩症（SMA），令人鼓舞。另外尚有多项临床试验正在进行，如亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化等。反义寡核苷酸相关治疗技术，有望打破目前众多疾病的治疗僵局，使饱受病痛折磨的患者恢复健康，期待这一成果尽早转化应用到包括SCA在内的其他神经遗传病患者身上，造福广大病友。参考文献：1.Scoles DR, Meera P, Schneider MD, et al. Antisense oligonucleotide therapy for spinocerebellar ataxia type 2. Nature 2017.2.Rinaldi Carlo, Wood Matthew J A. Antisense oligonucleotides: the next frontier for treatment of neurological disorders.[J] .Nat Rev Neurol, 2018, 14(1): 9-21.

脊髓小脑性共济失调（SCA）是一组常染色体显性遗传的神经系统变性疾病，发病率在5.5人/10万，主要临床表现为走路不稳、构音障碍和眼球运动障碍等，目前已经有40多种SCA亚型报道，其中35种致病基因获得明确。SCA38是由于ELOVL5基因发生突变导致的疾病，该病好发于中年人，表现为逐渐进展的步态共济失调，特征性表现是往往伴随高弓足和嗅觉减退。头颅PET-CT可见小脑代谢减低，但大脑皮层一般不会受累。致病基因ELOVL5于2014年被首次克隆，该基因编码长链脂肪酸合成延长酶，在小脑浦肯野细胞上特异性高表达。主要产物为二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA），均属于Omega-3不饱和脂肪酸。SCA38患者往往会有血清DHA水平不足，致病基因过度表达，从而导致异常蛋白增多。来自意大利布雷西亚大学的神经病学专家Barbara Borroni教授，开展了一项Ⅱ期临床试验，通过补充DHA治疗SCA38患者，证实该疗法安全有效，可以改善患者临床症状和小脑代谢。该临床试验入组了10例SCA38患者，试验分为两个阶段，第一阶段将患者随机分为两组，双盲-安慰剂对照，观察16周后，第二阶段开放试验随访40周，观测指标包括临床评估SARA及ICARS评分、FDG-PET、神经电生理和血清学检测。第一阶段观察16周后，发现补充DHA组患者临床症状改善优于对照组（SARA评分下降2.7分，P=0.042）。随后两组开放均补充DHA，继续随访40周，同基线水平比较，发现患者SARA评分和ICARS评分均显著下降（分别为2.2，p=0.008; 3.8, p=0.02）。临床头颅影像学FDG-PET也显示小脑代谢得到改善，另外血清学水平ELOVL5蛋白表达较基线水平回落。DHA是为人熟知的营养补充剂，耐受性好，可以透过血脑屏障。近些年来，类似DHA的不饱和脂肪酸应用于诸多神经变性疾病，取得一定效果，而备受瞩目。动物模型中证实，不饱和脂肪酸参与中枢神经系统的正常发育，缺乏会引起脑功能受损。通过DHA补充替代治疗，有望延长患者的生活自理时间，改善患者生活质量，减少医疗成本。这项Ⅱ期临床试验，虽然取得令人欣喜的结果，但是也存在诸多不足：第一，入组病人数量太少（只有10例），代表性不够高；第二，在随机双盲对照试验阶段中，只有SARA评分有改善，但作为共济失调临床评价的另一重要指标ICARS评分，并未见到统计学差别；另外，治疗前后，血清DHA水平并未见到明显差别。期待开展更大规模的Ⅲ期临床试验，尤其是症前患者进行补充DHA，临床治疗效果才见分晓。本研究只针对SCA38患者，并不适用于其他SCA亚型。对于SCA1型和Friedreich共济失调，脑脂肪酸和磷酸减少的这些类型，补充DHA是否有效，需要临床研究进一步证实，推测对于早期阶段的患者，也许可从中获益。参考文献：Manes M, Alberici A, Di Gregorio E, et al. Docosahexaenoic acid is a beneficial replacement treatment for spinocerebellar ataxia 38. ANNALS OF NEUROLOGY 2017;82:615-621.