自然流产的发病原因复杂,涉及因素广,主要将其发病机制归纳为:遗传因素、生殖道异常、内分泌紊乱、感染因素和不明原因等,而作为男性受孕的精子在发生过程中精子细胞核由圆形变为长形,精子核高度浓缩,形成长形精子细胞,并进入附睾后进一步成熟,形成成熟的精子,而精核蛋白是成熟精子的主要蛋白,精子核的形态异常是精子形态畸形的主要类型之一,当精子畸形率高,提示精核蛋白有转化障碍,可能引起胚胎发育异常,导致自然流产或畸形儿。
精液检查须知 不孕症夫妇就诊,男方应首先到生殖医学科男科门诊进行精液常规 检查,取精须知如下 1,禁欲时间48小时~7天,一般3-5天为宜。 2.精液检査时间周一至周五全天,上午:8:00-10:30,下午14:30一16:30 周六周天上午8:00-10:30 取精前解小便,排空膀胱。 4.取精当日清洗外阴,在取精前洗净双手并擦干,避免残留液、衣物棉 纤维、阴毛等异物污染取精杯。 5,取精前2周最好保持身体状态良好,无特殊药物服用史和不良的生活 方式等。 6.取精最好采用手淫方式,把精液留在取精杯内,如有取精困难,请提前告知医务人员,不要在取精室内长时间滞留。 7.在家留取精液者必须提前告知我科男科医生,避免使用性交中断法, 也不要使用避孕套留取精液,在精液运送中要保持20-30℃,避免剧烈晃动,30分钟内送检。 8.采集精液尽量采集完整,避免精液涌到取精杯外。 9.保持取精室的清洁,清洁后的纸巾放入垃圾桶,禁止在取精室内大小 便。 10.留取精液时请照看好自己的随身物品,以免丢失。 11,报告出具时间精液常规检査1小时后出报告,如合并精子形态学检查或精子DNA碎片率检测,均需5个工作日出具报告,精浆生化 检査21个工作日出具报告。 12.报告查询检查结果可通过登陆厦门市妇幼保健院官网,或我科微信公众号点击检验报告査询。然后输入条形码上的10位数字査询。 13,报告打印到自助报告机上,扫描条形码,自助打印报告。自助报 告机分布在1号楼1楼及12楼大厅,3号楼4楼检验科大厅。 温馨提示首次精液检查流程 办卡,充费,买病历本(1,2.3号楼一楼、1号楼二楼、3号楼二、三楼设有挂号收费窗口),7诊室医生开单二+自助打条码一7号间编号领精液杯-到取括室手淫取精一送检标本至11号化验室, 时间到后自助打印报告-就诊咨询男科医学
男性如何保护自己的生殖能力 ·每天保证进食一定的蔬菜、水果等绿色食品 ·多食利于生精和提高精子活力的食物如核桃、鹌鹑蛋 花粉、坚果类食物以及其他高蛋白食物等 ·戒烟限酒,可少量饮用品质较好葡萄酒 ·避免食用腌制食品和高碳酸饮料 避免穿紧身内、外裤,建议穿宽松舒适的棉制品衣裤 ·避免在电焊现场、高温炉灶问、桑拿等高温环境逗留 ·避免接触有毒有害的化工用品,如农药、杀虫剂、油漆等 ·养成不随便用药习惯,如需用药请遵医嘱 ·保证每日充足睡眠,避免熬夜 ·计划怀孕前吕个月禁止接触放射线如X射线、CT、MRI等 ·计划怀孕前可服用少量维生素E. 有益于精子生发和活力的药物 ·建立科学规律的性生活,性生活频率建议2~3次/周(非经期),以保证女方受孕机会 ·保持心情愉快,努力营造欢乐祥和的家庭气氛 维生素C以及富含锌硒等
一、确立助孕指征一争决定接受试管婴儿/人工 授精助孕治疗 男、女方分别挂号(自助,预约或导诊台现场排号,普通号即可) 女方在女科诊室刷卡开检査化验单,男方在男科诊室刷卡开检查 化验单,各自去完成相关检查 同时准备。三证。 (夫妻双方身份证、结婚证及准生证原件) 请导诊台护士验。三证。,并在核对单签字确认有效后按要求的 格式复印。三证" 女方测量血压并记录 男女方各自完成所有检查并获取报告后分别带核对单就诊男、女 科医生一核对各自所有的检查化验报告(如有异常对症处理)并 复印留·底一女方带核对单就诊女科医生确定建档日期 女方带。三证补复印件、双方所有检查报告单原件(或复印件) 及女方门诊病历本(复印自己留存)到导诊台预约登记建档日期 并交单 夫妻在预约日带。三证"原件及一本新病历就诊导诊台一双方到 第5诊室签署知情同意书,一男女方分别就诊男女科医生建病历 进入辅助生殖助孕治疗周期
第一道障碍----女性生殖道: 精子必须穿过阴道、宫颈进入宫腔后才能到达输卵管并在那里等候卵子与其受精。 第二道障碍----女性卵子卵丘细胞: 卵丘细胞是紧贴卵子外面的数层颗粒细胞,这些细胞分散在凝胶样的透明质酸中,透明质酸是一种粘多糖,可被透明质酸酶降解,在精子头部顶体中含有透明质酸酶溶解卵丘细胞,而打开第二道障碍。 第三道障碍----女性卵子透明带: 精子穿透卵丘细胞后到达了透明带,精子头部顶体内含有不同成分的酶,其中最重要的是顶体酶,随着精子顶体酶的释放顶体膜上形成许多小孔,同时精子就结合于透明带随即顶体反应被激活,顶体反应释放大量的顶体酶,改变精子头部赤道板的细胞膜结构,为以后精子与卵子细胞膜融合作准备。所以精子头部顶体的完整及形态正常对于精卵之间的相互接触有重要意义。 第四道障碍----女性卵子卵膜 精子顶体溶解了透明带还需要最后一道障碍——卵膜,精子与卵子的结合导致卵膜发生一系列局部变化,最终导致皮质发应的发生,防止了多精受精的发生,同时精子的细胞核与卵子细胞核结合形成原核,数小时后形成合子,最终受精完成。所以,阴道内的酸碱度、宫颈黏液性状以及抗精子抗体的存在、精子顶体形态的完整性等等因素都会影响到受精。
对准爸爸来说精子的数量和质量是优生的关键因素,因而精子被称为优生之本。因此,凡是影响精子质量的因素,准爸爸应尽量排除,凡是有利优生的的条件,准爸爸应积极创造。为生一个健康宝宝做好孕前准备。1、生殖系统疾病及时治疗2、性爱要节制3、警惕药物和接触女性美容用品4、远离有害化学物质5、小心噪音6、热水澡不宜过频
显然,这是一个父母们十分关心的问题。可以说,智力也是有一定遗传基础的。我们看到,父母智商较高的子女往往比较聪明,反之亦然。统计资料表明,双亲智力正常者,其子女73%的智力正常;若双亲为一个智力低下一个智力正常者,其子女64%的智力正常;双亲均为智力低下时,其子女只有28%的智力正常*双亲一个智力低下一个智力缺陷时,子女只有10%的智力正常;两个智力都有缺陷的父母,其子女只有4%的智力正常。这说明智力与遗传有着密切的联系.但是,如果您仅根据上述数字就认为“龙生龙,凤生风”,孩子的聪明或愚笨完全是爹妈给的,那就未免失之偏颇了。在我们周围不乏有这样的例子,有些父母虽然都是高级知识分于,而他们的子女甚至连户学都不能毕业;而有的父母文化程度都比较低,孩子却得到了高等学位。这是因为产生智力的温床是大脑,而大脑的生长发育又受遗传和环境两方面国家的调节控制。首先,只有那些先天遗传宗质较好的孩子,才有可能在后天的培养教育因素的影响下,获得较高的智力。而对那些先天素质较差,例如有遗传缺陷等问题的孩子,施行同样的教育手段则收效甚微。同样道理,对那些天赋很好的孩子,加不适时进行教育,为其创造良好的生长环境,那么其先天具有的优越条件将随着时光的流逝而消失殆尽。 此外,某些有害因素的刺激也会影肉胎儿的大脑发育,进而影响智力。比如孕妇在怀孕期间患了某些疾病,受到放射线的照射,以及吸烟、酗酒、服药不当、营养不良等。可见,对孩子的智力来说,遗传与环境因素关系密切,缺一不可。我们既不能片而夸大遗传的作用,忽视环境的因素,也不能不顾遗传的影响,一味追求环境出素。只有两者兼顾,相辅相成,才能“外因通过内因而起作用”,使孩子的智能潜力得到最为充分的发挥。
提到优生,一般人可能认为只是要注意孕期的胎教。其实这是不够的。严格地说来,时间还应提前。俗话说:“兵马未动,粮草先行。”在怀孕前,夫妇双方都应重视饮食营养,以具备健康的精子和成熟的卵子,来保证孕育优质的胚胎。那么,对未来父母的孕前饮食应有什么要求呢?首先、要养成良好的饮食习惯。您也许认为自己吃得很好,但往往食物范围太窄。不同食物中所含的营养成分不同,含量也不等。有的含这儿种,有的含那几种;有的含量多,有的含量少,所以,应当吃得杂—些,不偏食,不忌嘴,什么都吃,养成好的膳食习惯,其次。在饮食中注意加强营养,特别是蛋白质、天机盐和维生素的摄人。各种豆类、蛋、瘦肉、鱼等都含有丰富的蛋白质;海带、紫菜、海蜇等食物合成较多;动物性食物含锌、铜较多;芝麻酱、猪肝、黄且、红腐乳中含有较多的铁;瓜果、蔬菜中台有丰富的维生素。孕前夫妇可以根据各自家庭、地区、季节等情况,有选择地科学安排好一日三餐,并注意多吃水果。这样,经过一段时间健体养神的缓冲期,双方体内储存了充分的营养,身体健康.精力允沛,为优生打下坚实的基础,再次,应避免各种食物污染。食物从其原料生产、加工、包装、运输、贮存、销售直至食用前的整个过程中,都有可能不同程度地受到农药、金属、真菌、毒素以及放射性核素等商害物质的污染,对人类及其后代的健康产生严重危害。因此,孕前夫妇在日常生活中儿其应当重视饮食卫生、防止食物污染。应尽量选用新鲜天然绿色食品,避免食用含食品添加剂、色素、防腐剂的食品,如市售饮料、罐头、卤肉、糕点、香肠及“方便食品”等。蔬菜应充分情洗干净,必要时可以浸泡一下,水果应去皮后再食用,以避免农药污染。尽量饮用白开水,避免饮用各种咖啡、饮料、果汁等饮品。在家庭炊具巾应尽量使用铁锅或不锈钠炊具,避免使用铝制品及彩色搪瓷制品,以防止铝元素、铅元素对人体细胞的伤害。
分类检 查 项 目说 明价格医保常规检查精液常规2~7天不排精,最好3~5天80否精子畸形率检查要求同上130否精子活率检查要求同上55否精浆抗精子抗体(MAR)要求同上75否精液白细胞感染学检查要求同上60否前列腺常规要求同上10是血常规采血无需空腹18是ABO及Rh血型及抗体采血无需空腹30是遗传学外周血染色体采血无需空腹403是Y染色体微缺失采血无需空腹120是地中海贫血基因检查采血无需空腹400否TORCH弓形虫IgM采血无需空腹35是巨细胞病毒IgM采血无需空腹40是单纯疱疹病毒IgM采血无需空腹35是风疹病毒IgM采血无需空腹35是精浆生化检查精浆果糖测定2~7天不排精,最好3~5天5否精浆柠檬酸测定2~7天不排精,最好3~5天75否精浆α-糖苷酶测定2~7天不排精,最好3~5天175否生精细胞无精子症生精细胞学检查2~7天不排精,最好3~5天130否性传播疾病梅毒采血无需空腹25是艾滋病抗体检测采血无需空腹67.5是支原体检测 采取尿道分泌物100是衣原体检测 采取尿道分泌物45是淋球菌培养检测 采取尿道分泌物100否真菌检测 采取尿道分泌物5是分泌物细菌培养 采取尿道分泌物80否体检项目乙肝两对半采血无需空腹40是丙肝抗体检查采血无需空腹25是肝功能采血需空腹41是肾功能采血需空腹62是血脂检查采血需空腹42是影像学胸部透视无特殊要求6是生殖系统彩超无特殊要求120是心电图检查无特殊要求25是 说明:此男性检查项目单仅供参考,一切均以实际为准。
白细胞精子症的研究进展 李 晶 综述; 刘睿智 审校 (吉林大学基础医学院细胞生物学教研室, 吉林长春130021)摘要: 白细胞精子症是男性不育的一个重要原因,目前对精液白细胞的分布、来源和作用尚完全不清楚。精液中增多的白细胞及其产物可对精子功能和精液质量产生影响,其中活性氧(ROS)的增加与男性不育关系密切。白细胞精子症的治疗和预防对改善精液质量有一定作用。关键词: 男性不育; 白细胞精子症; 活性氧中图分类号: R698 + . 2 文献标识码: A 文章编号: 100923591 (2006) 0820730204①Progresss in Leukocytosperm ia ResearchL I J ing, L IU Rui2zhiLaboratory of Cellular B iology, College of B asicM ed icine, J ilin University, Changchun, J ilin 130021, ChinaCorrespondence to: L IU Rui2zhi, E2m a il: lrz420@126. comAbstract: Leukocytospermia is a most common cause ofmale infertility, but the distribution, origin and role of leukocytes in semen are still controversial. Some reports on leukocytospermia have indicated its negative effects on semen parameters and even in vitro fertiliza2tion ( IVF). Recent literature hasmade it clear that themost deleterious effect of leukocytospermia is that the increased reactive oxygenspecies (ROS) may cause sperm damage, leading to significantly increased male infertility. The treatment and p revention of leukocyto2spermia have been p roven of help for imp roving semen parameters. N a tl J Androl, 2006, 12 (8) : 7302732, 736Key words: male infertility; leukocytospermia; reactive oxygen species 精液中细胞成分除精子外,还包括非精子细胞,如生精细胞、白细胞和生殖道上皮细胞等。精液白细胞数> 1 ×106 /ml为白细胞精子症。不育男性中白细胞精子症发生率为6. 8% ~32. 0%。现对白细胞精子症的研究进展作一综述。1 生殖道组织及精液中白细胞分布1. 1 白细胞分布 白细胞在男性生殖道组织中呈分区分布。正常生育男性睾丸间质及生精小管固有膜内可见大量单核/巨噬细胞,紧附在管壁外层及间质血管周围。睾丸中还存在极少量T细胞和B 细胞, T细胞分布于上皮及间质中,上皮内以T抑制/细胞毒(TS/C )细胞为主,间质和固有膜中以T辅助/诱导(TH / I )细胞为主,B细胞呈滤泡样聚集于间质中。附睾和输精管中淋巴细胞分布与其在睾丸中分布相似,即TS/C细胞主要位于上皮中, TH / I细胞主要位于间质和固有膜中。附睾和输精管上皮中还存在大量单核/巨噬细胞。精囊中也存在少量T细胞,主要是TS/C细胞,位于上皮。而前列腺中TH / I细胞趋向于管壁基膜分布, TH / I细胞及B细胞分布于间质。1. 2 白细胞分布的意义 精子是大分子抗原,抗原成分复杂。睾丸作为免疫豁免器官,具有分隔抗原物质的血2睾屏障和血2附睾屏障及其粘膜屏障,但血2附睾屏障较薄弱,精子能通过该屏障与机体免疫系统接触。正常男性生殖道中并不产生抗精子抗体(AsAb) ,限制抗体产生的机制还不清楚。目前认为,睾丸和附睾中巨噬细胞可通过吞噬作用消灭精子抗原从而限制抗体产生。分布于正常生育男性生殖道上皮及精液中的TS/C细胞,限制精子抗原的表达。当T细胞亚群分布发生变化,即TS/C细胞减少,而TS/C细胞增多时,AsAb产生增多。2 白细胞精子症患者精液白细胞来源白细胞精子症患者精液白细胞主要来自于不同类型感染,包括: ①非特异性感染,如细菌性或非细菌性前列腺炎、附睾炎、睾丸炎及精囊炎等。②非性传播性感染,如结核和腮腺炎引起的睾丸炎等。③性传播性感染,如淋病、衣原体、支原体感染等。感染或炎症发生后,精液中中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞增多。一些亚临床型生殖道感染的精液中也可检测到一定数目白细胞。然而,一些白细胞精子症患者精液细菌培养为阴性,这表明感染仅是白细胞精子症的原因之一。精液白细胞还有其他来源,自身免疫性睾丸炎患者的精液中白细胞增加[ 1 ] 。吸烟、吸食大麻、酗酒者精液白细胞也会增多。在血吸虫流行地区,白细胞精子症发生率和人群精液中淋巴细胞、嗜酸性粒细胞显著高于血吸虫非流行区[2 ]。单纯疱疹病毒(HSV)感染与白细胞精子症的发生有一定关系,但发生机制有待进一步研究[ 3 ] 。3 精液白细胞对精子功能的影响3. 1 精液白细胞 Tomlinson等[ 4 ]研究显示精液中白细胞增多或白细胞亚群分布变化并不影响精子质量,精液白细胞可通过吞噬作用清除畸形精子。Kiessling等[ 5 ]发现白细胞精子症者的正常形态精子增加。然而,新近研究得到不同结果。Arata de Bel2labarba等[ 6 ]的研究表明,精液白细胞增多导致精液量减少,精子密度、活力、受精能力降低。白细胞增加导致精子细胞染色质改变、精子DNA损伤、未成熟生精细胞和畸形精子数目增加[ 7 ] 。DNA损伤虽不影响体外受精率,但体外受精( IVF)或卵细胞胞质内单精子注射( ICSI)后怀孕率明显下降[ 8 ] 。Saleh等[ 9 ]研究显示白细胞精子症患者活性氧(ROS)产生率明显增高,精子运动能力降低。实验表明,精液白细胞与精子顶体损伤、胞质小滴、中段和尾段畸形及精子畸形指数( sperm deformity index, SD I)评分下降呈正相关[ 10 ] 。3. 2 精液白细胞产物 精液白细胞也可通过其产物对精子功能和精液质量产生影响。研究显示白细胞影响精子功能的主要机制是激活粒细胞和精子细胞释放大量ROS,导致精子顶体反应和卵细胞融合能力下降,DNA片段增加[ 11 ] 。白细胞产物白介素8( IL28 ) 、γ 干扰素(γ2IFN ) 和肿瘤坏死因子α( TNF2α)使精子运动能力降低, TNF2α启动细胞免疫,使精液中AsAb 产生增多,精液抗氧化能力降低[ 12 ] 。Maegawa等[ 13 ]证实精液中白细胞的主要作用是吞噬细菌和异物,但在AsAb存在的情况下,白细胞具有较强杀伤精子能力。白细胞含大量蛋白酶,如过氧化物酶、弹性蛋白酶和胶原酶等,这些酶在杀灭细菌的同时,也损伤精子,影响精液质量。4 ROS与男性不育精液中ROS主要来源于精子和白细胞。精子通过3种方式产生ROS: ①精子质膜NADPH (还原型辅酶Ⅱ) 2氧化酶体系[ 14 ] ; ②线粒体NADH (还原型辅酶Ⅰ)依赖的氧化还原酶体系,此体系是精子ROS的主要来源; ③122肉豆蔻酸盐2132乙酸盐2phor2bol2酯( PMA)诱导精子生成ROS[ 15 ] 。精液白细胞,特别是多形核白细胞和巨噬细胞受刺激后发生“呼吸爆发”,释放比未激活白细胞多100倍的ROS[ 16 ] 。ROS引起的脂质过氧化作用对精子产生多种损伤,如:膜脂质改变导致膜功能障碍和膜酶损伤;ROS对蛋白质和其他细胞成分的损伤;脂质过氧化产物特别是丙二醛(MDA)对细胞有毒性效应。ROS损伤线粒体内、外膜,使ATP生成减少,精子活力下降,前向性运动减弱。顶体膜损伤,导致顶体酶活性和顶体反应率降低,受孕率下降。ROS产生过多和抗氧化系统损伤引发氧化应激,使本身对ROS很敏感的DNA 碱基发生过氧化反应, 引起碱基修饰、DNA链断裂及染色质交联,从而加速生殖细胞凋亡,导致精子数量减少。白细胞精子症是引起男性不育的原因之一,而精液中ROS增加是白细胞引起不育的主要机制。精液中氧化应激和抗氧化反应与精子功能之间的关系见图1[ 17 ] 。5 精液白细胞检测及白细胞精子症的治疗和预防5. 1 精液白细胞的检测 WHO规定,当精液中白细胞数> 1 ×106 /ml,且以中性粒细胞为主时,即为白细胞精子症,但目前对这个诊断标准存在争议。近期研究发现,在ROS作用下,精液白细胞数< 1 ×106 /时,精子活动率和DNA 完整性明显降低,这提示WHO标准应重新评定[ 18 ] 。测精液白细胞的常用方法是经亮视野显微镜直接观察精液涂片。由于未成熟生精细胞也是圆形,不易与白细胞区分,故该方法准确性较低。经过Giemsa染色、Gram 染色和改良Papanicolaou 染色,白细胞和未成熟生精细胞也很难区分。活化白细胞可分泌弹性蛋白酶,弹性蛋白酶水平与精液中白细胞数目呈正相关,通过EL ISA法检测精液弹性蛋白酶水平可以检测白细胞数量。白细胞过氧化物酶染色技术能够准确检测精液中多形核白细胞数量,且操作简单,可重复,适用于临床。单克隆抗体技术以白细胞特异抗原存在为基础,可区分单核细胞、淋巴细胞和巨噬细胞,然而该方法操作复杂、试剂昂贵,只适合作研究工具及校正诊断标准。5. 2 白细胞精子症的治疗 由于白细胞精子症的病因并未完全明确,故对其治疗方法的研究仍在进行。精液细菌培养阳性的白细胞精子症患者,可用抗生素治疗。Skau等[ 19 ]进行了一项用广谱抗生素治疗白细胞精子症的研究,结果显示效果最好的广谱抗生素是强力霉素和甲氧苄啶联合使用磺胺甲基异唑,可以提高精液质量。生殖道感染应尽早治疗,配偶应同时治疗可以避免反复交叉感染。精液氧化应激状态(oxidative stress status, OSS)评估显示精液ROS过量时,抗氧化剂治疗有效。维生素C、维生素E、谷胱甘肽、辅酶Q10等对白细胞精子症起到有益的治疗作用[ 16 ] 。Oliva等[ 20 ]的研究显示酮替芬(Ketotifen)可有效改善精子运动能力和精子形态,为一种强效过敏介质阻释剂,能增加肥大细胞稳定性。此外,白细胞精子症精液可通过Percoll梯度离心优选出高质量精子,通过IVF可提高体外受精率和妊娠率。5. 3 白细胞精子症的预防 腮腺炎流行季节,儿童不宜频繁出入公共场所和流行区,应尽早使用抗病毒和提高免疫功能的药物。若患腮腺炎应隔离治疗,并采用有效治疗措施,避免向睾丸炎发展。注意个人卫生,避免不洁性行为,预防感染。泌尿生殖系统感染者,应进行相应检查,早期给予有效治疗,并避免夫妻间的交叉感染。改变不良的生活嗜好,戒烟戒酒,避免接触损害生育功能的物质如有害化学物质、某些重金属等,不要滥用影响睾丸发育和精子生成的药物,如抗癌药、激素类药及某些抗生素等。总之,随着基础和临床研究的深入,将阐明白细胞精子症的发生机制,也将建立明确的临床诊断标准。随着IVF和ICSI技术的完善,白细胞精子症将得到更好的治疗。参考文献[ 1 ] Menkveld R. Leukocytospermia [ J ]. Int Congr Ser, 2004,1266: 2182224.[ 2 ] Leutscher PD, PedersenM, Raharisolo C, et al. Increased p reva2lence of leukocytes and elevated cytokine levels in semen fromSchistosoma haematobium2infected individuals[ J ]. J InfectDis,2005, 191 (10) : 163921647.[ 3 ] KrauseW, Herbstreit F, SlenzkaW. Are viral infections the cause ofleukocytospermia [ J ] ? Andrologia, 2002, 34 (2) : 87290.[ 4 ] TomlinsonMJ, Barratt CL, Cooke ID. Prospective study of leuko2cytes and leukocyte subpopulations in semen suggests they arenot a cause ofmale infertility [ J ]. Fertil Steril, 1993, 60 (6) :106921075.[ 5 ] Kiessling AA, Lamparelli N, Yin HZ, et al. Semen leukocytes:friends or foes[ J ] ? Fertil Steril, 1995, 64 (1) : 1962198.[ 6 ] Arata de Bellabarba G, Tortolero I, Villarroel V, et al. Non2sperm cells in human semen and their relationship with semenparameters[ J ]. Arch Androl, 2000, 45 (3) : 1312136.[ 7 ] Alvarez JG, Sharma RK, Ollero M, et al. 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