松果体母细胞瘤是一种罕见且高度恶性的脑肿瘤,起源于松果体,松果体是大脑中产生褪黑激素的一个小结构。松果体母细胞瘤被列为世界卫生组织 WHO4 级肿瘤,以其侵袭性、广泛传播的潜力和不良预后而闻名。临床特征:松果体母细胞瘤通常会因脑脊液流动受阻而出现与颅内压升高相关的症状,例如头痛、恶心和呕吐。其他症状可能包括视觉障碍、睡眠障碍和帕里诺综合征,其特征是向上凝视麻痹、眼睑回缩和会聚-回缩性眼球震颤。这些肿瘤在儿童中更常见,可以发生在任何年龄。传统治疗方法:手术:第一步通常是手术切除,以减少肿瘤块并缓解脑脊液流动阻塞引起的症状。放射治疗:由于软脑膜扩散的风险很高,术后放疗是一种标准治疗方法。化疗:化疗通常与手术和放疗结合使用,特别是对于年轻患者,以延迟或减少放疗的需要,因为放疗对发育中的大脑有潜在的长期副作用。预后:松果体母细胞瘤的预后一般较差,五年总生存率在 30% 至 50% 之间。影响预后的因素包括手术切除的范围、诊断时是否存在转移性疾病以及患者的年龄。年轻患者,尤其是三岁以下的患者,由于放射治疗在该年龄组中的使用有限,因此预后较差。靶向治疗的突破为松果体母细胞瘤患儿带来希望我们团队近期研究发现松果体母细胞瘤靶向治疗的新靶点,为松果体母细胞瘤患儿带来希望,我们发现松果体母细胞瘤普遍存在γ-H2AX高表达。γ-H2AX是一种DNA修复和细胞DNA损伤响应的关键标志物。它是H2AX组蛋白的一种磷酸化形式,通常在DNA双链断裂(DSB)和其他DNA损伤事件发生后被形成。我们的研究发现,当γ-H2AX高表达时肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感。经过基础研究及伦理审批,我们申请了γ-H2AX阳性表达的儿童脑肿瘤运用PARP抑制剂的靶向治疗临床试验。注册号:ChiCTR2300076588。PARP 抑制剂主要针对聚(ADP-核糖)聚合酶 (PARP),它在碱基切除修复 (BER) 途径修复单链 DNA 断裂 (SSB) 中起着至关重要的作用。前期我们在PFA型室管膜瘤运用PARP抑制剂靶向治疗的临床试验中PARP抑制剂就体现出了优异的治疗效果和良好的耐受性,PARP抑制剂被证明是儿童脑肿瘤中一款极其优异的靶向药物。因此当松果体母细胞瘤患儿肿瘤组织中检测到γ-H2AX高表达即可入组我们的靶向治疗临床试验,我们的临床应用效果显著,这一治疗方案具有革命性意义,将显著改善松果体母细胞瘤患儿预后,影响深远。案例分享
儿童型弥漫性高级别胶质瘤,又称为胶质母细胞瘤(PediatricDiffuseHigh-GradeGliomas),是一种高度侵袭性的儿童神经系统肿瘤,主要发生在5至18岁之间的儿童和青少年中,在儿童神经系统肿瘤中占有显著比例。多数病例发生在10至12岁之间。临床表现:患有儿童型弥漫性高级别胶质瘤的儿童可能出现多种症状,具体表现因肿瘤的位置和大小而异。常见症状包括头痛、呕吐、癫痫发作、个性或行为变化以及运动功能障碍。由于这些肿瘤具有浸润性生长的特点,因此往往难以早期诊断,常导致治疗推迟。好发部位:大脑半球:这是儿童型弥漫性高级别胶质瘤最常见的好发部位之一。肿瘤可能出现在大脑的前脑叶、颞叶、顶叶或顶枕叶等区域。中线结构:儿童型弥漫性高级别胶质瘤有时也会出现在中线结构,如脑干或间脑中,这些区域对神经功能至关重要。大脑基底核区域:在一些情况下,这些肿瘤也可能发生在大脑基底核附近,对运动和感觉功能产生影响。传统的治疗方法:手术切除联合术后放化疗,由于儿童型弥漫性高级别胶质瘤的浸润性生长和脑内位置的复杂性,通过手术完全切除通常是困难的,手术的目标是最大限度地切除肿瘤,同时尽量保留正常脑组织和神经功能。因此手术通常会结合其他治疗方法,如放射治疗和化疗,以尽量控制肿瘤的生长和复发。传统治疗方案的预后:尽管采取了传统的积极手术切除联合放化疗方案,儿童型弥漫性高级别胶质瘤的预后通常较差,复发率高,长期存活率有限,中位生存期通常不到两年。靶向治疗的突破为儿童弥漫性高级别胶质瘤带来希望我们团队近期研究发现儿童弥漫性高级胶质瘤靶向治疗的新靶点,为儿童弥漫性高级别胶质瘤患儿带来希望,我们发现儿童弥漫性高级别胶质瘤普遍存在γ-H2AX高表达。γ-H2AX是一种DNA修复和细胞DNA损伤响应的关键标志物。它是H2AX组蛋白的一种磷酸化形式,通常在DNA双链断裂(DSB)和其他DNA损伤事件发生后被形成。我们的研究发现,当γ-H2AX高表达时肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感。经过基础研究及伦理审批,我们申请了γ-H2AX阳性表达的儿童脑肿瘤运用PARP抑制剂的靶向治疗临床试验。注册号:ChiCTR2300076588。PARP抑制剂主要针对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP),它在碱基切除修复(BER)途径修复单链DNA断裂(SSB)中起着至关重要的作用。前期我们在PFA型室管膜瘤运用PARP抑制剂靶向治疗的临床试验中PARP抑制剂就体现出了优异的治疗效果和良好的耐受性,PARP抑制剂被证明是儿童脑肿瘤中一款极其优异的靶向药物。因此当儿童弥漫性高级别胶质瘤检测到γ-H2AX高表达即可入组我们的靶向治疗临床试验,我们的临床应用效果显著,这一治疗方案具有革命性意义,将显著改善儿童弥漫性高级别胶质瘤的治疗和预后,影响深远。以下分享两个案例:案例一案例二
儿童型弥漫性高级别胶质瘤(WHO4级)之前又称胶质母细胞,肿瘤起源于星形胶质细胞和少突胶质细胞,具有高度侵袭性,大多数患儿采用联合治疗方法,包括手术及术后辅助放化疗,但即使采用最大程度的治疗,该类肿瘤复发率仍很高,总生存期约为1.5年-2年,5年生存率为5%,预后极差。本例患儿为外院丘脑儿童型弥漫性高级别胶质瘤术后复发病例,患儿,女,8岁,就诊于我院我科。入院后予以完善术前评估,增强MR提示患儿左侧丘脑靠近脑室侧有复发的肿瘤性占位,丘脑属于大脑功能区,在大脑功能中发挥极其重要的作用,丘脑区域的肿瘤往往因术中及术后严重的功能损伤及危及生命的并发症成为手术禁区,无法做到肿瘤全切除,而丘脑区域的胶质母细胞瘤因上述因素的叠加预后极差,因此肿瘤部分切除活检+术后靶向治疗成为了最优的选择。我们采用术中导航下肿瘤部分切除方式取到肿瘤组织,并保留了丘脑的完整功能,术后检测发现存在γ-H2AX蛋白高表达,γ-H2AX阳性表达是DNA双链损伤的标志物,提示该病人可能对PARP抑制剂敏感,因此入组我们申请的γ-H2AX阳性表达的脑肿瘤运用PARP抑制剂的靶向治疗临床试验,注册号:ChiCTR2300076588。PARP抑制剂主要针对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP),它在碱基切除修复(BER)途径修复单链DNA断裂(SSB)中起着至关重要的作用。前期我们在PFA型室管膜瘤运用PARP抑制剂靶向治疗的临床试验中PARP抑制剂就体现出了优异的治疗效果和良好的耐受性,PARP抑制剂被证明是儿童脑肿瘤中一款极其优异的靶向药物。该临床试验的原理是:在γ-H2AX阳性的脑肿瘤中,存在高水平的磷酸化γ-H2AX,表明存在DNA双链断裂(DSB)和广泛的DNA损伤。PARP抑制剂利用γ-H2AX阳性肿瘤中的这种DNA修复缺陷。当PARP被抑制时,SSB的修复受损,导致未修复的SSB积累。尽管SSB通常通过BER途径修复,但它们在PARP抑制剂的持续存在下导致它们在DNA复制或转录过程中转化为更具杀伤力的DSB。由于γ-H2AX阳性表达的肿瘤已经表现出大量DSB,因此DSB的进一步积累对肿瘤细胞来说变得势不可挡,最终导致细胞死亡,值得一提的是γ-H2AX阳性表达广泛的存在儿童常见的脑肿瘤中如儿童弥漫性高级别胶质瘤(胶质母细胞瘤),脑干肿瘤DIPG,室管膜瘤,髓母细胞瘤,脉络从乳头状癌等。经过十个疗程的靶向治疗,近期复查患儿丘脑区域占位消失,达到完全缓解。这一病例的治疗成功,成为了丘脑恶性脑肿瘤治疗的一个希望,也让儿童型弥漫性高级别胶质瘤不再是不治之症,这将挽救一大批病人的生命,意义重大。同时基于新靶点γ-H2AX开展的临床试验或将成为儿童脑肿瘤治疗的一个革命,开辟儿童脑肿瘤靶向治疗新纪元。案例分享
视路胶质瘤(Opticpathwaygliomas,OPG;也称为视神经胶质瘤)是发生在视神经、视交叉的低级别星形细胞瘤,通常是毛细胞星形细胞瘤,约占脑胶质瘤的2%,主要发生在儿童中。它们偶发于1型神经纤维瘤病(NF1)患者。OPG会由于肿瘤占位效应和视力丧失而引起临床症状。分子生物学特点:大多数毛细胞星形细胞瘤具有影响有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路信号传导的改变。最常见的单一改变是BRAF-KIAA基因融合,约占60%到80%,另外BRAFV600E点突变占5%至10%,这些分子遗传的独特改变为后续靶向治疗创造了条件。治疗方法:不建议进行根治性切除手术,因视路来源的肿瘤与视神经的解剖边界不清,激进的肿瘤全切容易导致视力的永久性损伤。因此微创活检+后续的辅助治疗成为了治疗的首选。前沿治疗靶向治疗——成为治疗视路胶质瘤的希望,复旦大学附属儿科医院神经外科目前利用活检的肿瘤组织,确定肿瘤的分子靶点,为患儿制定个体化的靶向治疗策略,在最大限度保障视力功能的前提下,治愈这类疾病。视路胶质瘤靶向治疗案例分享案例一案例二
儿童脑干(中脑、脑桥和延髓)肿瘤以神经胶质瘤多见,大约80%的儿童脑干胶质瘤发生在脑桥内,大多数脑桥肿瘤是弥漫性内生型桥脑胶质瘤(Diffuseintrinsicpontinegliomas,DIPG),常为高级别、局部浸润性,预后普遍较差,尽管采取积极治疗仍可迅速致命。传统治疗方法:手术——很难通过手术完整切除,因为它们是弥散性生长的,这意味着肿瘤没有明确的边界,因此不建议对临床诊断为弥漫性脑干胶质瘤的儿童进行除微创活检以外的手术操作。放疗——虽然放疗可能会引起肿瘤一定程度的缩小,但反应通常是短暂的,患者无法通过这种方法治愈。中位生存期约为10个月,两年总生存率低于10%。传统治疗方法的预后——弥漫性脑桥胶质瘤的预后较差,中位总生存期为10至11个月。五年生存率不到3%。治疗的新突破——靶向治疗我们近期发现针对脑干肿瘤靶向治疗的新靶点,并开展针对脑干肿瘤的靶向治疗临床试验,效果喜人靶向治疗——成为治疗脑干肿瘤的希望,根据肿瘤的分子亚型及基因改变,制定个体化的靶向治疗策略,有望治愈这类疾病。复旦大学附属儿科医院神经外科利用目前国内外最先进的无框架手术机器人系统,对脑干肿瘤进行微创活检,以在充分保证病人安全和功能的前提下,以最小的创伤取到肿瘤组织,并进一步检测,明确分子靶点,为每一位患者制定个体化的靶向治疗策略,我们研究发现脑干肿瘤普遍存在γ-H2AX蛋白高表达,γ-H2AX阳性表达是DNA双链损伤的标志物,提示该病人可能对PARP抑制剂敏感,这类病人可以入组我们申请的γ-H2AX阳性表达的脑肿瘤运用PARP抑制剂的靶向治疗临床试验,注册号:ChiCTR2300076588。PARP抑制剂主要针对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP),它在碱基切除修复(BER)途径修复单链DNA断裂(SSB)中起着至关重要的作用。前期我们在PFA型室管膜瘤运用PARP抑制剂靶向治疗的临床试验中PARP抑制剂就体现出了优异的治疗效果和良好的耐受性,PARP抑制剂被证明是儿童脑肿瘤中一款极其优异的靶向药物。该临床试验的治疗原理是:在γ-H2AX阳性的脑肿瘤中,存在高水平的磷酸化γ-H2AX,表明存在DNA双链断裂(DSB)和广泛的DNA损伤。PARP抑制剂利用γ-H2AX阳性肿瘤中的这种DNA修复缺陷。当PARP被抑制时,SSB的修复受损,导致未修复的SSB积累。尽管SSB通常通过BER途径修复,但它们在PARP抑制剂的持续存在下导致它们在DNA复制或转录过程中转化为更具杀伤力的DSB。由于γ-H2AX阳性表达的肿瘤已经表现出大量DSB,因此DSB的进一步积累对肿瘤细胞来说变得势不可挡,最终导致细胞死亡。脑干肿瘤靶向治疗病例分享病例一病例二
什么是丘脑?丘脑是位于大脑中央的蛋形结构。它被称为所有传入的运动和感官信息(听觉、味觉、视觉和触觉)从身体到大脑的中继站。就像中转站或火车站一样,身体的所有信息都必须首先通过丘脑,然后才能定向投射到大脑皮层(大脑最外层)的目的地,以进行进一步处理和分析。丘脑有什么作用?丘脑在大脑功能中起着重要作用,包括记忆、情绪、睡眠-觉醒周期、执行功能、调节一般皮质警觉反应、感觉(包括味觉、体感、视觉和听觉)信息的处理并将其传递到皮质和感觉运动控制。丘脑长了肿瘤怎么治疗?丘脑肿瘤约占儿童脑肿瘤的1-5%,由于丘脑和周围结构的基本功能对人体非常重要,鉴于与根治性手术切除相关的并发症及高死亡率风险,微创活检和辅助治疗等损伤性较小的治疗方法成为了首选。复旦大学附属儿科医院利用目前国内外最先进的无框架手术机器人系统辅助,对丘脑肿瘤进行微创活检,在充分保障患者安全及脑部重要功能的前提下,以微创的形式取到肿瘤组织,并进一步检测,明确分子靶点,为每一位患者制定个体化的靶向治疗策略,初步取得可喜的治疗效果。丘脑肿瘤靶向治疗案例分享案例一,丘脑星形细胞瘤的靶向治疗案例二,丘脑弥漫性高级别胶质瘤(胶质母细胞瘤)的靶向治疗
复旦大学附属儿科医院神经外科——脑肿瘤靶向治疗门诊开诊啦~靶向治疗的特点及优点:靶向治疗是使用药物攻击肿瘤细胞内的特定靶点,阻止肿瘤生长和扩散,而不会对体内健康细胞造成太大伤害的治疗方法。靶向治疗的优点在于其更加精准和个性化的治疗方式,可以减少不必要的副作用。此外,靶向治疗还可以提高其他治疗方法如放疗和化疗的效果,从而实现更好的治疗结果。靶向治疗目前对许多类型的儿童脑肿瘤非常有效,包括室管膜瘤、毛细胞星形细胞瘤、生殖细胞瘤、视路胶质瘤、弥漫性中线胶质瘤和其他难以治疗的具有挑战性的肿瘤。靶向治疗可以通过口服给药,这种治疗方式对于患儿及患病家庭来说都更加方便。靶向治疗的另一个优势是,它可用于治疗那些发病位于脑干或丘脑等功能区,很难通过手术切除的脑肿瘤,这种精准个性化的肿瘤治疗方法在改善患儿预后和生活质量方面显示出可喜的效果。开展的临床试验:团队在李昊主任的带领下致力于持续的研究和创新,并积极开展临床试验,在我们这里患儿可以获得最新和最前沿的治疗方法。比如PFA型室管膜瘤的靶向治疗临床试验(注册号:ChiCTR2100051395),是全球首个针对室管膜瘤的靶向治疗临床试验,相关研究走在了全球最前沿,一大批患儿得到了有效的救治。靶向治疗为儿童脑肿瘤的治疗带来新的希望,我们可以一起为患病儿童能过上健康快乐的生活而努力。脑肿瘤靶向治疗专病门诊信息门诊时间:周二上午及周六上午8:30-11:30;周五下午1:30-4:30出诊医生:就诊地点:上海市区闵行区万源路399号复旦大学附属儿科医院2楼A区预约途径:微信关注复旦大学附属儿科医院公众号-走进儿科-自费/医保-预约挂号
室管膜瘤(Ependymoma)是儿童颅内常见的脑肿瘤,好发于幕下后颅窝,其中以PFA(posteriorfossagroupA)亚型的发病率及恶性程度为最高,主要发生在平均年龄为3岁的儿童中。PFA型室管膜瘤复发率较高,2年复发率为80%,10年总体生存率为50%。室管膜瘤目前以手术和放疗为主要的治疗手段,但缺乏有效的化疗药物,尤其是三岁以下的婴幼儿,因无法接受放疗,术后整体预后较差,因此寻找到有效的靶向性的治疗药物成为改善这类患儿预后的希望。图1:PFA型室管膜瘤MR影像[1]CXorf67(chromosomeXopenreadingframe67)位于染色体的Xp11.22位置,只有一个外显子,编码503个氨基酸。CXorf67在绝大多数的细胞和组织中都不表达或表达极低,但有报道CXorf67在室管膜瘤的PFA亚型中普遍高表达。团队前期在研究Wnt信号调控DNA损伤修复时,通过磷酸化质谱,鉴定到CXorf67可能参与DNA损伤修复。团队通过系列实验研究发现CXorf67蛋白抑制了DNA损伤修复,并且主要抑制的是同源重组(HR)修复。因此CXorf67普遍高表达的PFA型室管膜瘤中,存在DNA双链修复缺陷即同源重组修复缺陷。图2:PARP抑制剂作用于CXorf67高表达的PFA型室管膜瘤的原理图[2]PARP抑制剂Poly(ADP-ribose)polymeraseinhibitors(PARPi)可以利用协同致死原理杀死肿瘤细胞。当PARP抑制剂阻断DNA单链断裂修复时,DNA复制产生双链,如果此时关乎细胞的双链修复即同源重组(HR)修复发生缺陷,那么细胞就无法进行DNA修复,从而导致细胞死亡(PFA型室管膜瘤已证实存在HR修复缺陷);而正常的人体细胞有完整的HR修复机制,所以不会被杀死,这是PARP抑制剂靶向治疗的原理。PARP抑制剂目前已被批准应用于治疗多种存在HR修复缺陷的肿瘤,团队研究人员通过建立PFA型室管膜瘤原代细胞系和人源肿瘤异种移植模型等实验,发现CXorf67高表达导致的HR抑制会增强PFA型室管膜瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性,如果和放疗联合效果更加显著。该研究成果已在国际权威肿瘤杂志CancerCell(IF31.7)上发表。以上研究揭示CXorf67作为一个重要的生物标志物,可以用于临床指导颅内PFA型室管膜瘤(H3K27me3-)采用PARP抑制剂的靶向性治疗。目前复旦大学附属儿科医院神经外科正在推广PFA型室管膜瘤靶向治疗的临床运用,开展了全球首个PFA型室管膜瘤靶向治疗临床试验,前期的用药证明,PARP抑制剂可以有效抑制PFA型室管膜瘤的生长,并能达到减瘤的效果,这是PFA型室管膜瘤治疗的一个重大的突破。欢迎广大PFA型室管膜瘤患儿来我院咨询。靶向治疗负责人:李昊主任(门诊时间:周二上午,周四上午特需门诊),余建忠主治医师(门诊时间:周二上午,周五下午,周六上午脑肿瘤靶向治疗门诊)。靶向治疗案例分享案例一案例二参考文献[1]余建忠,李昊,施伟,等.儿童颅内室管膜瘤的临床特点及其预后因素分析[J].中华神经外科杂志,2020,36(06):555-559.[2]2.JichangHan#,MengYu#,YiqinBai#;JianzhongYu#,FeiJin,ChenLi,RongZeng;JinghongPeng;AoLi,XiaominSong,HaoLi,DianqingWu;LinLi.ElevatedCXorf67ExpressioninPFAEpendymomasSuppressesDNARepairandSensitizestoPARPInhibitors[J].CancerCell,2020.