山东大学齐鲁医院小儿内科科普号

近期门诊上有些再生障碍性贫血和噬血细胞综合症的孩子存在口服环孢素的一些问题，在此说明几点：1. 环孢素（CsA）作为较为强效的免疫抑制剂，在儿童血液及免疫系统疾病中的应用广泛，包括非重型再生障碍性贫血，噬血细胞综合症，免疫性血小板减少症的二线治疗及干细胞移植后的预防排斥反应等等，通过抑制T细胞增殖分化，达到免疫抑制的作用。2. 口服剂型：包括水剂和胶囊，更换时应准确计算剂量，避免血药浓度过大波动。3. 初始口服剂量为5mg/(kg·d)，服用时需要避开就餐时间，一般推荐在餐前1小时以上或餐后2小时以上服用药物，避免食物代谢对血药浓度的影响，因其亲脂性较强，故脂溶性食物会影响CsA的生物利用度。4. 开始口服环孢素2周后监测血药浓度，监测血药浓度须在清晨服药前进行采血，即为谷浓度，采血之后再服药，建议外周血谷浓度维持在100-200ug/L，并尽量将峰浓度维持在300-400 ug/L。5. 待疗效稳定后12个月逐渐开始减量，请遵医嘱，同时应注意监测治疗相关的指标。6. 不良反应：主要包括消化道反应、齿龈增生、色素沉着、肝肾功能损害等，在保证疗效的同时尽量减轻药物不良反应，可给予相应对症处理，但不应自行减停，使血药浓度骤然下降。7. 用药期间需定期监测其血药浓度。CsA的血药浓度受许多因素影响，其中联合用药为主要因素。CsA主要经肝脏的CYP3A酶系统代谢，因此其他经 CYP3A 酶系统代谢的药物均可与之产生潜在的相互作用。对CYP3A酶活性产生诱导作用的药物可加快CsA的代谢，降低CsA的血浓度，如抗癫痫药（卡马西平、苯巴比妥）；而对CYP3A 酶活性产生抑制作用的药物则可以减慢 CsA 的代谢，提高 CsA的血浓度，如抗真菌药（氟康唑、伏立康唑）、H2受体阻断剂（西米替丁）、性激素类（达那唑）、大环内酯类抗生素（红霉素、阿奇霉素）等。8. 同其他免疫抑制剂一样，在接受环孢素治疗期间和停药半年内，不能够接种疫苗，待免疫功能恢复，可逐步接受必要的灭活和减毒疫苗。

ALL孩子们维持治疗阶段在家服药需要注意的问题比较多，希望爸爸妈妈们能尽可能在登记本上做好详细的记录，以便医生根据孩子的不同用药反应进行剂量的调整：1.首先用药期间一定要明确孩子的口服剂量，不同的危险度分型在不同阶段用药剂量是不同的，主要表现在地塞米松上，MTX和6-MP相对固定，但体重改变也会有剂量调整，所以出院前务必充分了解用药剂量，包括休疗时间和间隔等。2.维持期间最初的剂量确定阶段每周复查血象1-2次，剂量稳定以后每周查血象1次，同时复查肝肾功能；无明显毒副作用的孩子可适当延长肝肾功复查的间隔时间。3.维持治疗期间应根据血象将调整剂量使WBC维持在1.8×109/L至3.0×109/L之间，中性粒细胞在0.5×109/L至1.2×109/L之间（地塞米松后的一周内例外），血小板≥50×109/L；当WBC<2.0×109/L或中性粒细胞<0.5×109/L或plt<50×109/L，则应先停药并复查直至血象许可再继续维持治疗，且需要部分减量；而WBC>4.0×109/L或中性粒细胞>1.5×109/L而且6-MP漏服<25%，则需要增加剂量，这时请及时联系医生，不要自己擅自调整，因为孩子的血象影响因素很多，包括感染等情况均可引起白细胞或中性粒细胞异常增高或降低，需要综合分析，不支持根据一次血象擅自调整药量。4.肝功能监测要注意谷丙转氨酶及胆红素、白蛋白等指标，不建议常规口服保肝药，如有肝功损害请在医生指导下给予治疗；同时不建议家长由于过分担心肝功指标，不给予孩子充分蛋白质及其它营养的情况。维持治疗的时间较长，希望爸爸妈妈们能够在医生指导下确定适合自己孩子的剂量和用药方式，有问题及时沟通，保证疗效和用药安全。

疫苗接种是预防疾病的有效措施，人们关注疫苗接种的重点已经从疫苗接种是否有效预防疾病转变为疫苗接种的不良反应，尤其是在神经系统方面的不良反应，有关儿童癫痫与疫苗接种的时序性关联的报道严重影响疫苗接种计划的进行，为此意大利抗癫痫联盟联合意大利儿科协会、小儿神经科协会、小儿神经精神科协会分析评价了MEDLINE 和Cochrane Library数据库涉及疫苗接种后惊厥、癫痫性脑病的文献，包括脊髓灰质炎、肺炎链球菌、百白破、脑膜炎球菌、腮腺炎、麻疹、风疹、水痘、流感、甲肝、乙肝、结核、人乳头状瘤病毒等疫苗，2013年发布了癫痫与疫苗接种意大利指南，主要回答热性惊厥、癫痫、癫痫性脑病与疫苗接种的关系，现介绍如下。1.既往有热性惊厥史的儿童是否存在疫苗接种禁忌？是否有必要避免接种与热性惊厥发生风险显著相关的疫苗？1990年Griffin 等评估38171名疫苗接种儿童，在接种后3天内热性惊厥显著增加，而疫苗诱导的无热惊厥无明显增加。1994年Gale 等一项涉及358名儿童的病例对照研究，疫苗接种1周内热性惊厥风险增加，无热惊厥风险未增加。1996年，Farrington 等研究中证实热性惊厥在疫苗接种后3天呈3 倍增加。2002年Jackson 等报道疫苗接种后热性惊厥风险与其它发热原因相似。总之疫苗接种可能会导致热性惊厥风险增加。 在众多研究中涉及百白破疫苗和麻疹疫苗最多。1985年美国医学研究所研究发现百白破疫苗接种引起72000000 例轻微反应，10300 例热性惊厥发作，有慢性残疾164人／年和2-4人死亡／年。2001 年美国一项研究超过675000名疫苗接种儿童，其中超过34000名百白破疫苗接种的研究表明疫苗接种当天热性惊厥呈几乎6倍增加。2008年Davia 等通过给1～11月龄小儿家长发放调查问卷形式研究15069名接受全细胞百白破疫苗和13069名接受无细胞百白破疫苗（9242例未与肺炎链球菌疫苗联合，4485例联合肺炎链球菌疫苗）热性惊厥发生率低，只有第四次接种后2例全细胞疫苗和1例无细胞疫苗发生热性惊厥，这项研究未显示热性惊厥与肺炎链球菌疫苗相关，当然该研究以问卷形式收集资料有很多局限性。2012年Sun等发现3～5月龄婴儿注射第２2剂无细胞百白破—去活化脊髓灰质炎—B 型流感嗜血杆菌五联疫苗当天热性惊厥风险增加主要是与注射疫苗后发热有关，但发展成反复热性惊厥的绝对风险性低。总之百白破疫苗接种显著增加热性惊厥风险，且风险增加的原因与这类疫苗高发的发热副作用有关，剂量与年龄之间关系不清楚。2001年Barlow 等研究观察麻疹- 风疹-流行性腮腺炎三联疫苗与首次热性惊厥风险、反复惊厥风险和可能的神经系统发育异常之间的关联，这项研究包括超过675000名6岁以下儿童，且超过340000名显示出疫苗接种后热性惊厥的儿童被随访，热性惊厥与疫苗接种后8～14d 最相关，在疫苗接种后0～7d 和15～30d 没有显著增加热性惊厥风险，随后的无热惊厥和神经系统异常的风险性没有增加。2003年Davis 等meta 分析评估百白破疫苗和麻疹-风疹-流行性腮腺炎三联疫苗接种后热性惊厥和无热惊厥的风险，发现麻疹-风疹-流行性腮腺炎三联疫苗接种后热性惊厥风险增加1.5～3.0倍，发病高峰在疫苗接种后1～2周，但是要证实热性惊厥和疫苗接种有明确的关系非常困难，尤其困难的是区分哪些儿童接种了疫苗，哪些未接种疫苗，因为大多这个年龄段的儿童未接种百白破疫苗和麻疹-风疹-流行性腮腺炎三联疫苗时也会接种其它疫苗。2004年Vestergaard 等回顾研究丹麦1991～1998年出生的530000名儿童麻疹-风疹-流行性腮腺炎三联疫苗接种后热性惊厥风险，这些人群热性惊厥发生率比热性惊厥背景率高10％，在疫苗接种后2周内，热性惊厥相对风险率是2.75，这些研究人口被分成各种小组，包括癫痫家族史、热性惊厥史、早产、出生体重低于胎龄儿、社会经济地位等，这些小组之间热性惊厥发生率无显著不同，作者强调有热性惊厥史的儿童在疫苗接种15d内反复热性惊厥风险仅轻微增加。2007年Miler等收集了1998～2002 年900 名12～23月龄的儿童，在麻疹－ 风疹－ 流行性腮腺炎三联疫苗接种后6～ 11d 热性惊厥风险增加，15～35d 热性惊厥风险未增加。2009年Jacobsen 等研究麻疹-风疹-流行性腮腺炎-水痘四联疫苗和麻疹-风疹-流行性腮腺炎三联疫苗、水痘疫苗分别接种的两组儿童，纳入30000多名1～5岁儿童，接种后随访30天，研究显示在这两组儿童之间热性惊厥风险性没有显著差异，只是在疫苗接种后5～12d 麻疹-风疹-流行性腮腺炎-水痘四联疫苗组相对麻疹-风疹-流行性腮腺炎三联疫苗、水痘疫苗分别接种组热性惊厥有相对的增高。2010年Klein 等，评估了疫苗接种安全数据库中12～23个月龄接种麻疹-风疹-流行性腮腺炎-水痘四联疫苗和麻疹-风疹-流行性腮腺炎三联疫苗、水痘疫苗分别接种数据，发现首剂疫苗接种后7～10d 发热和惊厥增加，每2300剂麻疹-风疹-流行性腮腺炎-水痘四联疫苗导致1例额外的热性惊厥。总之麻疹-风疹-流行性腮腺炎三联疫苗接种显著增加热性惊厥风险，且风险增加的原因与这类疫苗高发的发热副作用有关，尤其在疫苗接种后2周内，需要进一步研究免疫接种后首次热性惊厥后反复热性惊厥和（或）癫痫的发生率。总之，一些疫苗，尤其是百白破疫苗（尤其是全细胞疫苗）和麻疹疫苗（尤其联合水痘）能引起发热和可能的热性惊厥；伴或不伴热性惊厥史的儿童，疫苗接种后热性惊厥发生率相似；疫苗接种后的热性惊厥并不比其它原因发热引起的热性惊厥频繁；疫苗诱导热性惊厥后的无热惊厥并不比无疫苗诱导热性惊厥儿童高。建议对有热性惊厥史的儿童疫苗接种无禁忌；不阻止父母给他们的孩子接种疫苗，但家长应被告知一些疫苗与热性惊厥及随之而来的惊厥有关，尤其是有热性惊厥史和（或）小于６岁的儿童。2. 癫痫儿童疫苗接种是否存在禁忌？是否需要避免任何与癫痫显著相关的疫苗接种？ 2001年Barlow 等研究了679942名接种百白破或麻疹-风疹-流行性腮腺炎三联疫苗儿童，并未发现疫苗接种后热性惊厥儿童随后癫痫的高风险性。2008年Berg总结了疫苗接种后癫痫的文献，认为如果存在疫苗接种后癫痫也是极低的。2010年Huang 等一项研究发现儿童年幼时接种无细胞百白破疫苗3d 内惊厥无增加，这些儿童年长后未发生癫痫。总之疫苗不引起无热惊厥和癫痫；疫苗接种后癫痫儿童的不良反应无增高，癫痫儿童没有疫苗接种禁忌；疫苗接种后癫痫风险性不阻止家长进行疫苗接种。3. 癫痫性脑病儿童疫苗接种是否存在禁忌？是否需要避免任何与癫痫性脑病显著相关的疫苗接种？ 2003年Jefferson 等对1969～2003年发表的文献进行了研究和综述，与无疫苗接种或安慰剂组对比，没有发现脑病与麻疹-风疹-流行性腮腺炎三联疫苗之间的相关性。2004年Moore 等对65000000剂疫苗接种研究发现脑病与百日咳疫苗之间缺少证据关系。2006年Ray 等对接种麻疹-风疹-流行性腮腺炎三联疫苗和百白破疫苗的2000000名儿童研究发现疫苗接种与疫苗后脑病风险增加无相关性。2008年Berg 等没能证实疫苗接种与脑病之间有任何相关性。由于婴儿痉挛症经典发病年龄在6个月，与常规疫苗接种年龄一致，1998年Goodman 等猜测婴儿痉挛症与百白破疫苗之间的时间关系，通过研究未发现疫苗接种增加婴儿痉挛症总病例数，未能证实两者之间的相关性，只说明疫苗接种缩短了惊厥发生间隔。2008年Guggenheim 等研究发现脑病事件后并没有接着发生婴儿痉挛症，驳斥了婴儿痉挛症起病与疫苗接种的紧密时序关联。Doose 综合征和Lennox‐Gataut 综合征常发生在较大儿童，因而很少有两者与疫苗接种之间关系的文献，仅有孤立且存在疑问的病例报道。2006年Berkovic 等的研究改变了关于疫苗接种潜在伤害的争论，流行病学研究不支持疫苗接种和持续脑损害之间关联的观点，在没有其它证据情况下，很难区分是否存在可能的相关性。Berkovic等回顾研究14名涉嫌疫苗性脑病的儿童，首次惊厥发生在疫苗接种后72 h 内，11例存在SCN1A 突变，最终诊断Dravet 综合征，其余3例虽然SCN1A 突变检测阴性，仍不能排除其它突变的可能，作者解释疫苗性脑病实际是基因决定。2010年Mcintosh 等回顾性分析40例Dravet 综合征临床特征和SCN1A 突变，总结认为疫苗接种可能触发Dravet 综合征更早发病，因为这些儿童本身存在SCN1A 突变，迟早会发生Dravet 综合征，可能是由于疫苗接种引起发热触发Dravet 综合征发病，疫苗接种不是疾病的首要因素。2011年Tro‐Baumann等回顾分析70例伴疫苗接种相关惊厥的Dravet 综合征病人，疫苗接种后27％发生惊厥，这些病人首先被报道的58％的疫苗相关事件是惊厥，说明疫苗相关的惊厥在Dravet 综合征是常见的，可能是其一个显著特征。疫苗接种与出生后第一年内起病的癫痫性脑病（Dravet 综合征、West 综合征）无因果关系，疫苗接种可能触发这些癫痫综合征提前起病；疫苗接种与疫苗后脑病风险增加无相关性。因而癫痫性脑病（Dravet 综合征、West 综合征）儿童无疫苗接种禁忌，没有依据阻止此类患儿的疫苗接种，但应详细告知患儿父母疫苗接种的风险，预防性使用抗癫痫?药物可能有帮助。对于存在SCN1A 突变的病人更早更积极的治疗［疫苗接种前后短时间内预防用退热和（或）苯二氮类药物］，联合抗癫痫药物治疗可能阻止进而发生的疫苗相关性惊厥和疾病的不良进展。总之，百白破疫苗和麻疹-风疹-流行性腮腺炎三联疫苗增加了热性惊厥风险，可能与疫苗接种后发热的副作用有关；疫苗接种不引起无热惊厥和癫痫，所谓疫苗接种后癫痫性脑病可能与基因突变有关，疫苗接种可能触发了疾病提前发病；因而对于患过或正在患此类疾病的儿童不存在疫苗接种禁忌，但需要详细的告知家长疫苗接种可能增加此类疾病的发生风险，对于Dravet 综合征和存在SCN1A 突变的儿童疫苗接种前后短时间内预防发热和抗惊厥治疗可能有一些帮助。

（继上篇）二.关于饮食 现在的食品安全确实是个社会问题，因此单纯从营养学的角度上探讨吃什么提高免疫力是有些片面的。有几个比较基本的关注点还是希望大家能够有所了解的：（一）营养的全面和均衡很重要 虽然网上很多文章对食品酸碱度及某族维生素等方面有大量的宣传，但我个人感觉很多研究是针对成人的，就孩子正处于生长发育期来讲，必要的蛋白质摄入，尤其是优质蛋白的摄入对于机体合成足够量的免疫细胞和相关因子是非常重要的；而维生素和纤维素多存在于新鲜蔬菜水果中，请注意新鲜，所以炖菜时大量的维生素就被破坏了，另外很多家长都认为吃绿叶菜才算蔬菜，但多数孩子比较小的时候都不太爱吃，其实像西葫、西红柿、黄瓜、茄子、冬瓜、红薯等等都是很有益且比较容易接受的蔬菜，而水果也真的不是贵的就好，像应季的常见水果都比进口或罕见的更有益。（二）在安全的基础上有所选择 事实上我也向很多专业的朋友咨询过，希望能了解哪些品牌或哪些成分的食物更安全，但确实缺乏统一的答案，但有几点是可以确定的： 1. 非加工的自然状态的食品比加工的要安全：比如熏肉和鲜肉我个人会选择买鲜肉回家自己做，所以烤肠，火腿，点心，各种果汁，我还是建议大家吃原汁原味的新鲜食品。 2. 再有营养的东西也不要固定一直吃，包括大家公认的营养较好的食品，像海参，阿胶，蜂蜜等等，一则孩子都是至阳的身体，不建议像老人一样补充，另一方面，现在纯天然非饲养的东西比较少了，因此尽管明确有的营养价值，也不建议大量补充，还是要注意营养均衡，什么都吃，肉蛋奶蔬菜水果，这其实做到不容易，很多孩子还是会偏食的，家长们要多一些耐心指导。

哮喘的典型表现是喘息，但是因为哮喘的气道高反应和可变的气流受限，有的孩子仅仅表现为胸闷，这时，有可能是另一种不典型哮喘，胸闷变异性哮喘。胸闷变异性哮喘的特点：反复发作的胸闷，时间在4周以上。活动及与冷空气、异味敏感。有特应性皮炎或者皮肤过敏史。对支气管扩张剂有效。支气管舒张试验阳性。排除其他疾病。

如果孩子长期咳嗽，有可能是咳嗽变异性哮喘，凡是符合以下特点的，应考虑：咳嗽大于4周，干咳为主，夜间就晨起明显。活动后或者大哭大笑后咳嗽加重。有特应性皮炎或者过敏性皮疹病史。对冷口气或者刺激性气味敏感。抗生素治疗无效。支气管舒张试验阳性。吸入糖皮质激素或者支气管舒张剂有效，停药复发。胸片等影像学正常。如果有上述表现或者部分表现，请到呼吸转科门诊就诊！本文系李福海医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

孩子得了血液系统疾病，家长总是有很多需要担心的地方，包括能否按时能住上院，能按时服药且肝功血常规正常，包括各种复查的骨穿腰穿结果等等，这些固然都很重要，但个人感觉还是要在化疗的同时一定重视促进孩子免疫系统恢复正常，否则那一簇坏细胞真的不知道什么时候就会再次复燃。免疫系统是个十分神奇的地方，有很多先天的因素，但也有很多后天调控的方向，以下是个人的一些小观点与大家分享。一.尽可能帮助孩子保持愉快的心情和正常的生活 快乐的心情可以释放很多有益的细胞因子，促进免疫系统正常工作，正如很多身患绝症的人放下所有包袱去游玩，回来发现肿瘤莫名消失了一样，很多疾病大人的疗效比孩子差，除了孩子机能恢复快，也跟心理负担是大有关系的。但事实上很多家长都觉得自己孩子生病了，得十分小心地照顾，不能出去玩，不能联系其他小朋友，每天都小心翼翼，大人总是一副紧张忧郁的表情，是会影响孩子的，在一个草木皆兵的环境里，不能这样不能那样，孩子是很难有快乐心情的，大孩子很容易从父母的表现中感受到危机，小孩子会不明白为什么父母总是没有笑脸，也会变得安静且时常惊慌。要知道如果大人都无法做到坚强和从容的话，要孩子坚强去面对是不现实的，因而家长确实要从中承担更多，积郁成疾对大人和孩子都是可能发生的，也是在漫长的治疗过程中最容易被忽视的东西。尽可能正常地安排孩子的生活，包括上学包括交友，都可以帮孩子充实起来，分散对痛苦的注意力，让孩子尽可能地快乐。 （未完待续）

生酮饮食是一种高比例脂肪、低碳水化合物以及适量蛋白质的饮食，主要用于治疗儿童难治性癫痫。生酮饮食起源于圣经，1920年开始在临床上用于治疗癫痫病，通过特殊饮食达到减少癫痫发作的目的。在生酮饮食过程中，机体利用脂肪降解产生酮体（主要是β-羟丁酸），在大脑中作为身体的储备能量，并产生抗惊厥的作用。我们科室（山东大学齐鲁医院儿科神经病房）于2009年11月份开始应用生酮饮食疗法治疗药物难治性癫痫，取得良好效果，至今共开展了近200例患者，其中80%的患者都有效果，更有20-30%的患者可以完全无发作。生酮饮食特别对婴儿痉挛、Doose综合征、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征、结节性硬化、葡萄糖载体I缺陷病等都有很好的疗效。生酮饮食至少坚持3个月，这期间家长作好饮食的记录、发作的情况和其他生活情况，精神、语言、运动方面的改善，临床脑电图的改变等，综合评估生酮饮食的效果。生酮饮食的适应症和禁忌症适应症禁忌症难治性癫痫： 婴儿痉挛脂肪酸的转运或氧化缺陷症Dravet综合征酮体合成或分解障碍LGS线粒体疾病Doose综合征严重的肝脏疾病结节性硬化丙酮酸羧化酶缺陷葡萄糖载体蛋白1（GLUT-1）缺陷症不能配合治疗的病人/看护人癫痫持续状态自闭症、肿瘤、肥胖生酮饮食的住院经过 生酮饮食住院治疗的时间为一周，期间由我科专职生酮饮食营养师进行生酮饮食宣教、如何进食生酮饮食、副作用的处理和出院后的培训等，详细过程如下：1、入院常规检查，包括血尿常规、肝肾功、血脂、生化、腹部和泌尿系B超，脑电图（近期做过可不做），抗癫痫药物血药浓度，遗传代谢筛查2、禁食：结果均正常后，中午12点开始禁食（15-24h），禁食期间从晚21:00监测血糖、血酮，6小时1次；直到酮体达到要求指标，停止禁食，食用酮食。3、生酮饮食：开始进食全天热卡的1/3，第二天2/3，第三天全量，期间仍监测血酮、血糖，使酮体达到稳定值4、观察副作用：如低血糖、酮症过度、胃肠道反应等，并教给家长如何预防。5、出院前的宣教：告知家长出院后的注意事项、定期复查项目；记录好患儿的饮食、发作和运动量等活动。6、定期复查：血尿常规、肝肾功、血脂、生化、腹部和泌尿系B超，脑电图，抗癫痫药物血药浓度。生酮饮食的维持患儿出院后，营养师会继续跟踪指导，并根据患儿的情况作出精细调节，调整后的信息和病情变化，会及时反馈到主管医生。另外，生酮饮食以外的情况，患儿可直接去门诊就诊。生酮饮食的终止生酮饮食至少坚持3个月，综合评估饮食效果，如果有效，一般要维持生酮饮食1-2年，然后逐渐降低饮食比例，直至酮体消失。如果无效，每周减小生酮饮食的比例，直至酮体消失。生酮饮食期间药物的变化生酮饮食期间药物是不变的，如果生酮有效，可以考虑减少抗癫痫药物，此时，建议去门诊调药。寄语生酮饮食是一种相对比较复杂的饮食过程，家长在确定做饮食前，一定要做好心里准备，了解全面后再入院治疗。生酮饮食互动交流QQ群：祝：早日康复