最近门诊来咨询肺移植的肺纤维化病人很多,肺纤维化是什么病,究竟该如何治疗?许多人都不是太清楚,但病人往往非要等到濒死状态才想到肺移植,这时病人一是等不到肺源移植,二是根本没有办法转运到无锡移植,我给大家科普一下。特发性肺纤维化IPF是一种病因不明,慢性进行性纤维化性间质性肺炎,病变局限在肺脏,好发于中老年男性人群,主要表现为进行性加重的呼吸困难,伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍,导致低氧血症、甚至呼吸衰竭,预后差。胸部高分辨率CT(HRCT)晚期肺移植切除的病肺硬如石头,没有任何弹性IPF是一类慢性进行性加重的疾病,肺功能逐渐恶化,因呼吸衰竭或合并症而死亡。IPF患者的自然病程呈现异质性,大多数患者表现为缓慢渐进性病程,几年内病情稳定。部分患者病情进展较为迅速,少部分患者经历一次或几次急性加重,进展为呼吸衰竭或死亡,病人中位生存期2-3年,相比较肺癌来说,肺纤维化可以说是一个不是肺癌的肺癌,肺纤维化专家共识如下。http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzNDA0Mjc4OA==&mid=2652200205&idx=1&sn=2892989b4d29a36de897d7597179d29a&scene=2&srcid=0718p14W5QOD6Y4p5W46NiTK#wechat_redirect因为这病的凶险,所以在欧美国家发现肺纤维化要及时的进行肺移植评估以给病人排队等待肺源的时间。具体评估时机:1.任何肺功能:有组织学或影像学证据的普通型间质性肺炎(UIP)或非特异性间质性肺炎(NSIP)2.肺功能不全:用力肺活量(FVC)<80%预计值,肺一氧化碳弥散量(DLCo)<40预计值3.存在任何肺疾病引起的呼吸困难或功能障碍4.需要吸氧,甚至只在运动时。5.对于炎症性肺间质病,经过一段时间的药物治疗,呼吸困难、氧需求、肺功能无改善。具体肺移植时间:1.随访6个月,FVC下降超过10%(注意,如果下降超过5%,也预示预后不佳,有时需要列入等待名单)2.随访6个月,DLCo下降超过15% 3.六分钟步行试验,氧饱和度低于88%或者距离少于250米;或者随访6个月,距离下降超过50米4.右心导管或二维心超证实的肺高压5.曾因呼吸功能下降,气胸或急性加重而住院。如果按照这国外的移植标准目前我国将有数千的纤维化病人可考虑肺移植,可惜目前病人考虑移植均是来的太晚,因为来的太晚濒危才考虑肺移植,病人体质极度虚弱,术后往往因为心衰、或者无力咳嗽肺部感染等原因去世;或者太晚了许多病人等不到肺源就去世了。许多病人不早做准备,濒危了只能包商务飞机转运病人等不到供肺即将去世只能用ECMO维持生命病人在ECMO维持下进手术室肺移植因此必须忠告病人及家属不要濒危了恶液质了才想到肺移植,你们亲人的命运完全掌握在你们自己手里,尤其是肺移植、医生只能是在某些方面帮病人一把,手术完美也不等于病人能活下来,术后康复关键还是要靠自己的全身状况,术后一口痰咳不出,医生百倍的努力都没用,想移植的病人一定要早作准备,也希望呼吸科医生科学宣传肺移植、及时转诊推荐肺移植。有关肺纤维化肺移植的手术方式,主要是单肺移植、双肺移植,一般年纪大的病人做单肺移植,手术损伤小恢复快;50岁以下尽量做双肺移植。双肺移植时两个前胸切口2004年在我们中心完成的右单肺移植,病人目前健在。双肺移植术前、术后CT按照国际心肺植学会的统计肺移植治疗肺纤维化术后五年生存率在50%,10年生存率30%左右。双肺移植的长期生存率较单肺移植高。我们中心目前每年100多例肺移植,50%以上的病人是肺纤维化,术后病人最长生存己超过12年,目前生存良好。
1、什么样的病情可以肺移植? 答:简要说来,肺移植适应证主要包括以下几项 A.慢性阻塞性肺疾病 BODE指数7-10的患者或者有下列表现之一者 a)因急性高碳酸血症入院治疗的历史(PCO2>50mmHg) b)氧疗后无效的肺动脉高压和或肺源性心脏病 c)FEV1<20%、DLCO <20%或者弥漫性肺气肿 B.肺纤维化 a)组织学或影像学证实UIP或下列中的任何一项 一氧化碳弥散量少于39% 6个月内用力肺活量低于10%或者更多 6分钟步行试验中氧饱和度下降至88%以下 高分辨CT显示蜂窝状改变(纤维分数>2) b)组织学改变证实NISP和下列任何表现之一 一氧化碳弥散量减至35%以下 用力肺活量(FVC)减少10%或者更多,或者6个月内一氧化碳弥散量降低15% C.肺动脉高压 a)心功能III级或IV级,目前药物治疗已发挥至极 b)6分钟步行实验低于350米 c)静脉前列腺素E或者类似药物治疗无效 d)心脏指数小于2L/min/m2 e)右心房压超过15mmHg D.其他疾病 a)肺淋巴管肌瘤病 b)支气管扩张 c)肺泡细胞癌 d)结缔组织病 e)艾森曼格综合征 其他各种原因引起的终末期肺疾病 2、什么时候需要到医院尽早肺移植评估? 答: 符合肺移植适应症的患者,预计生存期不足两年,疾病内科治疗无效,肺部病情进展加速,氧气依赖或需要呼吸机辅助呼吸,活动耐受度明显下降,生活质量差,有些病情如卧床不起,动则胸闷气喘,更需尽早行移植评估。 3、为什么病人选择肺移植时机不能太晚? 答:国外病人选择肺移植是为了改善生活质量、享受生活。而我国的病人选择肺移植是为了救命,所以目前国内外肺移植受者的理念不同,导致的结果也不一样。目前供体短缺,患者经过肺移植评估后则进入等待名单,供肺等待时间平均约为3-6月,若病人肺移植时机太晚,等待的死亡率高达20%以上,另外患者由于基础条件差,移植后恢复慢、费用高、短期内死亡率高、长期生存也影响。4、肺移植的费用具体多少? 答: 手术费用人民币60万左右,病情不同费用不等,我们强烈建议您在经济充裕且有持续收入的条件下进行手术。5、病人到无锡医院做肺移植需要什么流程? 答: A. 判断是否为肺移植适应证? a)将患者病历资料、影像学资料(CT、心超等)发送到移植中心邮箱(chenjingyu333@sina.com),或可直接携带至肺移植门诊,完成初步评估 b) 初步评估通过,需住院行数天完善全面评估,然后在医院附近租房维持等待供肺。B. 心理准备,有强烈的动机,坚强乐观的心态 ,对肺移植已经有较深的了解,从而积极配合治疗 C. 经济准备 :各地医保政策不同,肺移植前需要详细了解 ,肺移植术后需维持服用免疫抑制药物,并定期复查,每年费用人民币6-10万元左右 D. 调整生理状态 :体重控制在最佳体重的70%-130%,能有必要的营养支持 、肺功能康复锻炼 E. 等待肺移植 :根据伦理委员会意见进入等候移植名单 、等待期间定期随访,控制感染、加强营养,让患者能在最佳状态下接受移植手术 6、家属来无锡专家门诊需要准备什么材料? 答:患者既往疾病诊治的相关资料,病历复印件,胸部CT,心超,血型等所有辅助检查,既往用药情况,目前病人的生活状态,病人到场最好,若病人缺席,需要有病人近期的照片和近期视频资料 7、病人病情恶化呼吸困难如何转运来无锡? 答:病人病情恶化时转运艰难,可联系当地120急救车,车上具有较为完善的抢救措施,氧气和呼吸机储备充足,若实在太远,经济条件好,可尝试联系航空公司包医疗专机转运,若病人情况无法耐受,条件许可,可先行体外膜肺氧合机器转流后再转运。 8、如果病人无法转运来无锡可以请无锡专家来当地医院肺移植吗? 答:当地医院有移植资质,或向卫计委申请后具有移植资质后,医院具有一定的医疗技术水平,有开展移植的能力,由当地医院医务处发会诊单,经我院讨论通过后,同意开展手术,进行备案,等待供体有合适供体,我院移植专家可去当地医院进行移植手术。 9、做完肺移植的效果、如何才能长期生存? 答: 出院前对肺移植受者予以术后康复、自我护理、合理用药、身体锻炼、饮食、生活习惯,以及相关移植科普知识和依从性教育,交待出院后注意事项和随访计划。 遵循严格的术后随访制度,建立受者病人档案,术后接受长期随访,定期监测免抑制药物的血药浓度,定期复查心脏超声、肺功能、血气、胸部影像学检查等,根据病情需要决定是否行气管镜检查。 目前发达国家肺移植5年生存率65%、10年生存率45%。10、怎样联系到无锡移植专家? 陈静瑜:肺移植中心主任陈静瑜副院长出诊时间:每周一上午8:00门诊,地点:无锡人民医院特诊中心三层,需要病人外院病历、CT、心超、血型等资料,如果病人不来,家属手机录下病人生活呼吸状况视频带来,以便全面了解,预约电话0510-85351902 刘峰副主任医师,每周四上午 胸外科门诊,门诊B区3楼本文系刘峰医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
作者单位:214023 南京医科大学附属无锡市人民医院 胸外科、肺移植科Email:chenjingyu333@yahoo.com.cn 与肝、肾移植相比,肺移植手术的发展在我国相对滞后。据统计,2008年我国人体器官移植总量居世界第二位:全国累计完成肾移植86800例,占全球54%;肝移植14643例,占全球40%~45%;而肺移植165例,仅占全球的0.86%。根子据卫生部肺移植注册登记系统的统计2010年全国肺移植只有31例, 与肝、肾移植相比悬殊很大。步伐待加速1983年多伦多肺移植中心首次成功实施肺移植后,20年来肺移植已在实验成功的基础上发展成为治疗终末期肺病的惟一方法,使越来越多的终末期肺病患者获得了新生。目前,肺移植手术的适应证包括肺间质纤维化、肺气肿、支气管扩张、肺结核、肺动脉高压以及淋巴管平滑肌瘤病等,主要以肺气肿和肺纤维化为主。据统计,2000年后全世界肺移植总量基本稳定在每年2500多例,到2009年年底全世界共完成肺移植约32000多例。我国大陆地区的肺移植要追溯到1979年,北京结核病研究所辛育龄教授等尝试为两例肺结核患者进行肺移植,因急性排斥及感染无法控制,分别于术后7及12天把移植肺切除。经过长期停顿后,从1994年1月~1998年1月期间,我国北京、广州等地共开展了近20例肺移植术,但只有北京安贞医院陈玉平报导的两例患者长期生存,余下患者均在术后短期内死亡。当时肺移植因为术后并发症多、存活率低,全国临床肺移植工作停滞了5年。2002年9月无锡市人民医院成功实施了国内首例肺移植治疗肺气肿,随后在江苏无锡相继召开了五次全国肺移植会议,对我国的肺移植工作的发展起到很大的推进作用,随后至今我国又一次掀起了开展肺移植的高潮。目前根据2006年5月起实施的《人体器官移植条例》、《人体器官移植技术临床应用管理暂行规定》,全国有87家医院作为第一批通过卫生部人体器官移植技术临床应用委员会审核的单位,但其中有资质开展肺移植的医院仅有20多家。据统计,自2002年以来,全国至少有十多家医院开展了肺移植手术,除了亲属活体捐赠肺叶移植没有长期存活的病人外,其他肺移植术式:单肺、双肺、肺叶移植手术均已成功开展,而且大部分病人长期存活,但目前全国肺移植总数仍仅有200多例,全国每年仅有无锡市人民医院肺移植数量超过10例以上,与肝、肾移植相比我国开展肺移植技术的数量和质量还有待提高。近年来无锡市人民医院已完成了102例肺移植,历经8年探索,术后管理经验的积累,肺移植技术及术前、术后管理得到大步发展,在患者年龄大、身体条件差的情况下,无锡人民医院肺移植1、3、5年的生存率达到了74%、58%和42%,接近了国际水平。目前医院成为国家卫生部负责肺移植的注册单位,2010年肺移植项目获得了中华医学奖。肺移植患者术后生活质量得到了极大的提高,许多肺移植术后多年的病人先后参加了4次全国移植受者运动会,与肝、肾移植受者同场竞技毫不逊色。技术待成熟当前,制约心肺移植发展的主要技术障碍是受体死亡率高、术后早期肺移植物失功、慢性排斥长期生存率低等,这也是目前国际上肺移植研究的重点。肺不同于肝、肾,它是一个空腔脏器,冷缺血保存时间只有4~6小时,而且有严重的缺血再灌注损伤,可能导致早期移植肺再灌注水肿,肺功能丧失。因此,移植过程中对供肺的获取、保存、植入、再灌注的要求较高。由于肺是对外开放的器官,肺移植后的早期感染(包括细菌、病毒、霉菌三大感染)非常常见,并且是导致受体死亡的主要原因。同时,国内的肺移植患者在术前身体条件普遍较差,多数曾大量使用抗生素,耐药现象严重,这反过来加大了肺移植术后感染控制的难度。此外急性排斥反应作为移植后常见的并发症之一,也是影响肺移植发展的重要因素。尽管肺移植后患者须终身服用抗免疫抑制剂,用药剂量和药物浓度水平均超过了其他的实质性器官移植的水平,但肺移植术后的急性排斥反应要多于肝、肾移植。因此肺移植病人的长期成活与拥有一个多学科合作团队,包括外科医师、呼吸内科医师、麻醉科医师、ICU监护医师、物理治疗师和护士等的配合及围手术期管理是密切相关的。观念待更新除了技术原因之外,导致肺移植手术在我国发展相对滞后的最大原因在于,患者对肺移植的认识不够。由于文化、理念的差异,我国的患者不到万不得已不选择肺移植。目前我国每年肝移植总数为1500例,肾移植3000例左右,而肺移植每年仅有30-40例左右,仅利用了2%的供肺资源。这和国外发达国家完全不同,在美国因为供体缺乏,能得到供肺进行肺移植的病人控制在65岁以下,也就是说大于65岁的病人就无法肺移植了,法律规定要将有限的肺源给相对年轻的病人用,国外的病人预计生存期为2年时就开始排队等待肺源进行肺移植准备了,但尽量如此在在美国列入肺移植等候名单的病人每年还是有40%的病人没有等到肺源而死亡。相比我国大量的肺源都浪费了,但为什么还有病人等不到肺源而死亡呢,关键是我们的病人目前几乎到了濒死状态才来寻求肺移植,不要说等二年,就是等一、二周有时都不行了。而目前肺移植病人除了呼吸机支持外,没有其他有效办法,而肾移植病人不做移植也能依靠血液透析长期生存。目前我院尝试引进国外人工心肺机(ECMO)应用于等待肺移植的病人支持,但此技术最多也只能维持数周,而且时间长了,移植成功率低,因此我们目前不缺肺源,缺的是观念。据统计来无锡行肺移植术前评估的患者绝大部分均是终末期肺病患者,甚至是高龄患者,全身情况较差,其中不少经救护车转运来,并在等待供体的过程中死亡。更有甚者,生命垂危濒临死亡时,才考虑来我无锡紧急行肺移植术抢救治疗。8年来无锡人民医院百例肺移植患者中,有12例是长期呼吸机依赖(占了12%)的,最长的病人气管切开呼吸机维持了20个月才来肺移植;而在美国,呼吸机依赖患者接受肺移植者仅占1.2%。另外,我国不少患者对生活质量要求不高,宁愿在呼吸很困难的痛苦情况下生活,也不愿意冒手术的风险,这种生活观念是很难在短期内改变的。此外,还有部分医务人员对肺移植尚不理解,至少是认为肺移植尚不成熟,不愿建议患者接受肺移植。1998年美国和欧洲已经有了统一的“肺移植的选择标准”,如果按照此标准选择肺移植患者的话,在我国至少有数万人是肺移植的潜在受者。我国目前接受肺移植的患者年龄大、基础条件差、高危因素多,很多患者直到呼吸机依赖才要求实施肺移植,国外的患者接受肺移植是为了改善生存质量,而在我国是为了救命。制度待完善美国曾统计,做1例肺移植手术本身要支付30万美元,是几种大器官移植中费用最高的,其中还不包括术后随访、长期应用免疫抑制剂的经费。而我国肺移植受者病情重、体质弱、术后恢复慢,我们在精打细算的情况下开展这项工作,也需30万~50万元人民币。另外,目前我国肝、肾移植手术费用分别为30万、10万人民币左右,且均已经列入国家医疗保险,而肺移植在我国大部份省市却没有列入医疗保险。30万~50万元人民币的肺移植费用对大部分普通居民来讲,确实昂贵不易承受。目前,在江苏省肺移植已列入二类医保报销范围,患者个人仅需支付40%的费用,而且术后免疫抑制剂的经费个人仅需支付10%,其余费用列入医保报销,由国家补贴,大大减轻了患者的负担。今后我国应该一视同仁,其他地区也应尽快将肺移植列入医保报销范围。总之、肺移植是治疗终末期肺病的唯一有效方法,尽管肺移植已是一项成熟的技术。但是鉴于以上因素,肺移植在我国难以推广,但相信只要不断努力,随着社会的进步,人们观念的改变,相关制度的不断完善,肺移植一定会恩泽广大患者。
#尘肺病人救助# 这几年尘肺病的肺移植成功率达到了90%,因为病人年轻,许多病人肺移植术后均快速康复,但尘肺病人因为没有经费支持,许多年轻的生命都去世了。《人间世》第二季第一集拍摄团队的真实记录我们无锡肺移植团队救治尘肺病人肺移植的经过,得到了社会各界的广泛关注。 这些年,我作为全国人大代表,通过调研及自已对尘肺病人的救治经验,每年会提交有关尘肺病人的诊断、预防、医疗救助的建议,整体上我国对尘肺病人的诊断、预防及救助已经越来越重视,目前已经有效扼止了新增病人的数量。 这几年许多医院派团队来无锡学习肺移植,向国家申请拿到了开展肺移植的资质,2021年又有6家医院拿到肺移植资质希望开展第一例,我准备继续介绍1-2位尘肺病人到外院开展肺移植,介绍的尘肺病人去别的医院手术,移植费用仅需自理30万,其他所有的费用可以有刚刚拿到肺移植资质,想开展肺移植的医院从科研经费中支持,至少可减免了病人一半的费用,届时我本人会去会诊扶持开展第一例肺移植手术,另外病人的术后管理,我们团队也会具体追踪支持直至康复出院。 近年来我以这种方式挽救了许多的尘肺病人,记得有位尘肺病友李志(附图)8年前就是以这种方式我带他去外省做的肺移植。快速康复后恢复正常工作,今年还和我去跑了无锡马拉松。 此微博欢迎转发,你也可以微博打赏捐款,费用将用于尘肺病人的肺移植救治,有合适的病友也可以私信联系我,让我初步评估后推荐移植,我希望以这种方式拯救到更多的尘肺病人。
为了解决部分患者治疗需求,无锡市社会保险基金管理中心与阿斯利康制药有限公司达成合作协议,自2017年1月1日起,由阿斯利康制药有限公司提供治疗非小细胞肺癌的药品吉非替尼片(商品名为易瑞沙),供应给无锡市区非小细胞肺癌患者使用(限EGFR指标为阳性的患者)。 易瑞沙(药品规格为:0.25g×10片)的使用实行责任医师和定点供应制度,个人负担比例执行江苏省医疗保险特药待遇的规定。由指定责任医师(见附件)开具药品外购证明,市社保中心(广瑞路2号三楼)登记备案,发放《江苏省医疗保险特药待遇证》,参保患者凭证在无锡汇华强盛医药连锁有限公司广瑞路门市部划卡购药。 特药易瑞沙的供应采用购买与免费供药相结合的办法,参保患者前24盒(约8个月)的用药费用,由基本医疗保险基金与个人共同负担,职工基本医疗保险参保患者个人负担25%,居民基本医疗保险患者个人负担30%,其余部分由医疗保险基金负担。24盒后,由阿斯利康制药有限公司委托有关专业机构免费供药。 参保患者应遵守江苏省医疗保险有关特药的规定和无锡市区有关易瑞沙使用章程,依据规定就医、出具药品使用证明、按规定登记、购药或领取免费药品,出现下列情形之一的,后续医保支付及免费供药资格将自动终止: 患者按照RECIST标准出现肿瘤进展(包括原有病灶增大或出现任何的新转移灶),不适合继续使用易瑞沙药品治疗的; 患者无法提供随访要求的胸部CT或核磁共振的检查结果报告或无法向医生提供原始片子 ; 项目责任医师认定患者出现疾病进展或严重不良反应; 患者提供不实的申请材料; 患者将药品出售或转赠他人; 患者不能按要求每两个月亲自到项目注册医生处复查病情; 患者自愿退出的。
为了解决部分患者治疗需求,无锡市社会保险基金管理中心与阿斯利康制药有限公司达成合作协议,自2017年1月1日起,由阿斯利康制药有限公司提供治疗非小细胞肺癌的药品吉非替尼片(商品名为易瑞沙),供应给无锡市区非小细胞肺癌患者使用(限EGFR指标为阳性的患者)。 易瑞沙(药品规格为:0.25g×10片)的使用实行责任医师和定点供应制度,个人负担比例执行江苏省医疗保险特药待遇的规定。由指定责任医师(见附件)开具药品外购证明,市社保中心(广瑞路2号三楼)登记备案,发放《江苏省医疗保险特药待遇证》,参保患者凭证在无锡汇华强盛医药连锁有限公司广瑞路门市部划卡购药。 特药易瑞沙的供应采用购买与免费供药相结合的办法,参保患者前24盒(约8个月)的用药费用,由基本医疗保险基金与个人共同负担,职工基本医疗保险参保患者个人负担25%,居民基本医疗保险患者个人负担30%,其余部分由医疗保险基金负担。24盒后,由阿斯利康制药有限公司委托有关专业机构免费供药。 参保患者应遵守江苏省医疗保险有关特药的规定和无锡市区有关易瑞沙使用章程,依据规定就医、出具药品使用证明、按规定登记、购药或领取免费药品,出现下列情形之一的,后续医保支付及免费供药资格将自动终止: 患者按照RECIST标准出现肿瘤进展(包括原有病灶增大或出现任何的新转移灶),不适合继续使用易瑞沙药品治疗的; 患者无法提供随访要求的胸部CT或核磁共振的检查结果报告或无法向医生提供原始片子 ; 项目责任医师认定患者出现疾病进展或严重不良反应; 患者提供不实的申请材料; 患者将药品出售或转赠他人; 患者不能按要求每两个月亲自到项目注册医生处复查病情; 患者自愿退出的。
EGFR突变的肺癌患者服用EGFR-TKI类药物如厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼后可以获益,但最终的治疗结果由于耐药性的出现而受到影响。50%以上的患者由于出现了T790M突变而产生了继发性耐药,一少部分患者的耐药是由于其他机制。耐药后的治疗应首先明确耐药原因、疾病进展部位和进展速度,然后再进行治疗选择。已有多种治疗应用于耐药后疾病进展的患者,本综述总结了针对T790M突变或非T790M突变耐药的治疗策略。 2004年,EGFR外显子突变成为第一个在非小细胞肺癌(NSCLC)中被发现的肿瘤驱动基因。之后,进行了一系列EGFR-TKI药物的III期临床试验,具有里程碑意义的研究包括:iPASS,WJTOG30405 ,NEJ002(gefitinib),EUTAC,OPTIMAL(elotinib),LUXLUNG3,LUXLUNG6(afatinib),这些标志性的临床研究的结果非常一致,有EGFR突变的晚期肺癌患者,一线使用TKI类药物优于一线化疗。美国已经批准3个TKI类药物(包括elotinib,gefitinib,afatinib)作为治疗有EGFR突变患者的一线治疗。但是患者在疾病缓解后约1年都会发生耐药。目前耐药后的治疗大部分仍停留在标准化疗,但是获得性耐药的靶向治疗越来越引起关注,本文将从七个方面进行综述。 ? 1.一代EGFR-TKI类药物的耐药机制? ? 临床前的研究和患者TKI耐药后的再次活检样本给我们提供了吉非替尼和厄洛替尼耐药机制的信息。耐药的肿瘤细胞发生了EGFR20外显子T790M的二次突变。与之类似的T315I突变在伊马替尼耐药的慢性粒细胞性白血病(CML)出现,这种阀门突变后增加了表皮生长因子受体对于三磷酸腺苷(ATP)的亲和力,从而减少药物结合降低了疗效。除了T790M,其他耐药机制也已确定。广义上,这些可以归为靶基因的改变(如EGFR的扩增和突变如T790M),下游信号通路激活(如,MET扩增或BRAF, PIK3CA突变),和表型变化(包括转化为小细胞肺癌或上皮细胞间充质改变) ? 2.肿瘤的异质性和疾病进展后的二次组织活检的局限性 ? 明确了诸多耐药机制后,在发生耐药时进行二次活检是推荐的诊疗方法。然而,这种方法有一定的局的限性。从实践方面讲,并不是所有的病人都可以在疾病进展时再次取到肿瘤组织。此外,越来越多的证据表明,一个活检标本也许不能完全代表耐药组织的内在异质性。例如,我们发现,在一名afatinib耐药患者的胸腔积液中,被分离出的单细胞克隆62%存在T790M突变但是38%是T790M 野生型(与预期相同的是所有克隆保留原来的表皮生长因子受体突变)。 活检组织同样具有异质性,不同的转移部位,同一部位的不同的活检组织标本,也会有不同的耐药机制。耐药机制的异质性是具有临床意义的。目前我们将T790M定义为一个二元制突变,或者阳性,或者阴性。然而,大约20%到30%的病人通过1块组织活检没有检测到T790M突变,但使用针对T790M突变的靶向药物后病情缓解,这表明他们可能有潜在的T790M突变阳性的克隆,处于检测水平以下。我们最近证明定量T790M突变可以预测靶向于T790M的CO-1686的疗效。虽然这还需要在未来通过大样本前瞻性研究来验证,但是它已表明,测量耐药的异质性可以影响临床决策,一个单一活检标本可能不会讲清楚整个故事。 ? 有新的证据表明,分析循环肿瘤DNA(ctDNA)可能更广泛获取同一患者的所有耐药克隆。例如, 通过ctDNA 检测到35名服用rociletinib的患者中,23名存在T790M突变,而这些患者组织检测T790M突变均为阴性。几个血液检测T790M突变的方法正在临床实验室改进认证中,可能会扮演一个越来越重要的角色。 ? 3.针对于T790M突变的靶向药 ? (1)二代TKI:尽管所谓的二代TKI类药物(afatinib neratinib和dacomitinib) ? 在实验室里显示出对抗T790M突变的能力但是它们应用于临床后却令人失望,gefitinib 和elotinib耐药的患者使用后ORR不足10%。这可能与二代TKIs狭窄的治疗窗有关,抑制野生型EGFR的浓度相比抑制T790M突变的浓度要低很多,因此在药物浓度在达到抑制T790M突变之前,皮疹、腹泻的不良反应就会呈现出来。因此,没有一个二代TKI类药物单用时,对gefitinib 或elotinib耐药的患者有确定的临床疗效。阿法替尼联合西妥昔单抗对于一代TKI耐药的患者ORR是29%,中位PFS是5.7个月(数据来源于一项IB临床研究),但同时毒性明显增加,90%的患者出现皮疹,71%的患者有腹泻症状,56%的患者用药后出现口腔炎。3-4级毒性的患者高达46%,13%的患者因为难以耐受不良反应而退出试验。因为针对耐药的其他治疗药物也可以获得,阿法替尼联合西妥昔单抗的治疗方案并没有被推荐使用,但是对于适合联合治疗的患者,可以作为一种选择。 ? (2)三代TKI? ? Osimertinib (AZD9291),虽然仅做了I期的AURA试验,但是结果非常理想,ORR达61%,中位PFS为9.6个月因此在2015年成为第一个被FDA批准的三代TKI类药物。Osimertinib毒性反应主要为轻度腹泻、皮疹、恶心。厌食为最常见的不良反应。另一个三代TKI rociletinib 的1/2 期TIGER-X研究的初步数据显示:46名有T790M突变的患者 ORR为59%。与osimertinib 不同的是rociletinib主要不良反应是高血糖, 36%的患者会发生。高血糖似乎是剂量依赖,推荐的治疗包括减少口服剂量和降糖药。其他的第三代EGFR-TKIs, EGF816、ASP8273 andHM61713也在临床开发中。 表1?已报道的三代TKI耐药机制 表2??正在进行的三代TKI联合治疗的研究 ? 4.针对于非T790M突变的耐药后治疗 ? 那些由于其他信号通路活化产生的耐药,包括MET扩增或PIK3CA,BRAF突变,有可能时应该考虑临床试验。转化为小细胞肺癌的患者,推荐EP方案化疗。值得注意的是,在第三代TKI在T790M阴性的患者中也有效。例如rociletinib在T790M阴性的患者中ORR是29%,osimertinib的ORR是21%。有效的原因可能为T790M突变具有异质性,因此血或组织检测为假阴性。rociletinib和osimertinib也可能对其他非T790M通路具有抑制作用。还需要进一步的研究。 ? 5.TKI耐药后的化疗 ? 虽然许多新的靶向药物的研究突飞猛进、但是标准化疗仍然是TKI耐药后一个重要的治疗方法治疗。事实上,与野生型患者相比,突变阳性的患者对于含铂双药化疗有更高的ORR在iPASS试验中卡铂联合紫杉醇方案的ORR在突变患者中较高,是未突变患者的2倍(分别为47.3%和23.5%)。在一线TKI耐药后如果耐药不是因为T790M突变或者其他存在靶点的耐药机制,患者又不能参加临床试验,那么建议这部分患者中非选择的腺癌患者接受化疗。 ? EGFR突变阳性肺癌患者的推荐治疗流程 ? 6.TKI耐药后治疗的一些特殊考虑 ? (1)疾病进展后继续服用TKI类药物 ? 许多突变阳性的患者第一次被诊断为影像学进展后可以继续安全的服用TKI类药物。通常这些患者的肿块增长是缓慢的,并且无症状,因此可能不需要立即转换为其他治疗。一项回顾性研究发现,一线厄洛替尼治疗失败的患者在疾病进展后中位的治疗改变时间为3.2个月,21%的患者在一年或更长的时间之后才换用其他治疗。那些使用一线TKI治疗后,疾病进展时间(TTP)长,肿瘤生长慢和那些没有新的胸腔以外转移的患者,继续使用厄洛替尼还会有较长时间的稳定期。Aspiration研究中患者在一线厄洛替尼进展后治疗方案不变,仍然可以获得二次进展前的3.1个月的稳定期。还有一些患者只有局部肿瘤进展,耐药机制存在异质性,针对此类患者可以选择TKI类药物联合局部治疗(放疗或手术)。 ? (2)发生耐药后TKI联合化疗 ? 对于TKI耐药的患者给与 TKI联合化疗的治疗方案目前还存在争议。 有回顾性研究发现,25%的患者在停用TKI类药物后发生疾病爆发性进展,这一研究结果促使医生在患者TKI耐药后给与TKI联合化疗,而不是停用TKI改为化疗。一些假说认为在TKI耐药后仍然有EGFR的敏感克隆存在,因此停用TKI后这些敏感克隆株的生长不再受到抑制,导致疾病快速进展。Impress研究为解决这一问题提供了数据,结果不支持在耐药后TKI联合化疗的治疗方案,联合组和单纯化疗组的ORR,PFS无差别。T790M野生型的患者存在从联合治疗获益的趋势(HR, 0.67; P = .07).还需要更多前瞻性研究来证明这一观点。 ? ?(3)中枢神经转移 ? 厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼均可以很好的治疗颅内转移,RR在60%-80%。TKI耐药后,如果患者出现颅内病灶进展,针对脑实质和软脑膜转移的治疗方法非常有限。脑部放疗(局部或全脑)可以考虑,但是长期治疗后的不良反应会对患者产生负面影响。因此,建议先给与全身化疗,出现神经系统症状或紧急情况时再给与放疗。那些在一线TKI治疗时就存在颅内转移的患者,可以使用间断高剂量厄洛替尼周疗的方法(最典型的是厄洛替尼1500mg,每周一次)。含培美曲塞的双药化疗方案也可以选择。Osimertinib的间断高剂量治疗和一些可以通过血脑屏障的EGFR靶向药(如AZD3759)正在研究中。 ? 7.未来治疗方向 ? ?(1)三代TKI耐药的机制 ? 近期,三代TKI耐药的病例已经多有报道,机制可能与T790M突变在治疗后消失有关。13例rociletinib耐药的患者中7例T790M突变消失,15例osimertinib耐药患者中,7例发生的了同样的情况。 另外,在三分之一osimertinib耐药和一例HM61713耐药的患者中观察到C7975突变, 这个点突变发生在EGFR与TKI不可逆结合后的残余部分。Rociletinib耐药后并没有观察到这一突变。一些一代TKI耐药的机制在三代TKI耐药后仍然可以被观察到。 ? ? (2)克服三代TKI耐药 ? 三代TKI越来越广泛的应用于临床,耐药后的治疗选择成为亟待解决的问题,异质性可能是出现耐药的主要原因,因此推测联合治疗比单药更能有效的治疗耐药。三代TKI不良反应轻,这也为联合治疗奠定了基础。bcl-2, MET, MEK, TORC1/2, 或其他靶点抑制剂联合rocilrtinib,osimertinib等三代TKI类药物的临床研究正在进行中。 ? 总结 ? TKI耐药后多种治疗模式可供选择,治疗的决策应基于突变机制。异质性是针对T790M突变靶向药物耐药的主要原因。应该鼓励患者在耐药后积极参加临床研究,耐药后肿瘤组织和ctDNA的进一步分析也非常重要。 ? 原文:Treatment of EGFR-Mutant Lung Cancers After Progression in Patients Receiving First-Line EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors,http://oncology.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2522374? ?
无锡市人民医院肺移植技术国内领先,去年完成临床肺移植106例,随着肺移植技术的开展,以及应用公民自愿捐献供体为唯一供体来源以来,供体紧缺的矛盾日益突出,在捐献的供肺中很多由于水肿、感染等因数导致氧合指数不达标而无法进行临床肺移植。 2015年10月,胸外科刘峰医生在医院和科室的安排下到多伦多总院(TGH)进行了为期三个月的进修学习。主要学习肺移植临床技术和相关实验室研究。其中离体肺灌注修复系统(EVLP)是学习的重点,EVLP系统最初发展于上世纪九十年代末,受困于供肺的短缺,开始研究无心跳供肺(donation after cardiac death ,DCD),希望能够扩大临床供肺的来源。最初由瑞典Lund大学Steen教授等建立EVLP模型并成功研制出一种可以防止肺水肿形成的特殊灌注液,被命名为Steen液。他们成功地通过EVLP成功地进行了DCD供肺质量的评估。多伦多肺移植中心在此基础上进行了改进,目的是修复那种以前认为不能用的供肺,即所谓的边缘性供肺。研究取得非常好的效果,并成功应用于临床,增加了供肺使用率。在学习的过程中得到了多伦多总医院大外科主任、肺移植首席专家Shaf Keshavjee教授的高度重视和指导,通过学习掌握了EVLP猪的动物实验模型建立以及人供肺EVLP的技术。图1 多伦多总院外科主任肺移植专家Shaf Keshavjee教授回国后在陈静瑜院长的指导下利用一例获取的氧合指数不达标的供肺进行实验室研究,成功的应用EVLP技术使该供肺水肿消退,氧合指数明显改善。为下一步研究奠定基础。图2 EVLP设备(无锡市人民医院器官移植实验室)图3 处理供肺连接EVLP设备图4 EVLP灌注前左下肺水肿明显 氧合指数174图5 EVLP后左下肺水肿明显消退,氧合指数340同时由于国外使用的EVLP灌注液Steen液价格昂贵,每瓶500ml国内价格高达18800元,一个EVLP案例需要使用6-8瓶Steen液。在此成功案例的基础上利用无锡市人民医院肺移植的平台优势计划用我院自行研制改良的LPD液配制EVLP灌注液,以减少费用。并以此进行进一步的实验室及临床科研,为我国肺移植事业做出贡献。
近日,我院胸外科成功实行了无锡市首例经剑突下切口胸腔镜下扩大胸腺切除术,患者恢复良好,不到一周顺利出院。 患者系64岁男性,胸闷气喘伴四肢无力一年余入院。诊断为重症肌无力伴胸腺增生。经过积极术前准备,拟手术治疗。按照传统的手术方式需要行胸骨劈开大切口手术或经右胸的胸腔镜手术。胸骨劈开手术创伤较大,而经右胸的胸腔镜手术可能会导致左侧心膈角清扫不彻底。胸外科在研究患者病情后决定采用经剑突下切口胸腔镜下扩大胸腺切除术,既能减轻创伤减少术后疼痛也可使手术彻底以达到预期手术效果的目的。手术历时1小时,术后患者肌无力症状明显缓解,无并发症,不到一周即顺利恢复出院。 剑突下胸腔镜手术与传统的胸腔镜手术相比,因切口在剑突下,周围无骨性结构,术中不压迫肋间神经,因此术后疼痛大大减轻,再帮助患者积极咳痰,促进肺复张,缩短了引流管留置时间和术后住院时间,患者十分满意。该手术方式还适用于双侧肺部病变如双侧肺大泡切除,双侧肺部病变切除,双侧交感神经切断术等。(胸外科 刘峰)
来源:现代快报日期:2014-02-13 07:29摘要:11日晚,无锡市人民医院心胸外科主任陈静瑜获悉,广州一24岁的脑死亡小伙捐出器官,肺源与小杨匹配。12日早上,无锡市人民医院肺移植团队的叶书高医生和周雯娟护士赶紧乘飞机飞往广州。 肺移植手术正在进行中 现代快报记者 陆媛 摄现代快报网电(记者 陆媛 毛丽萍) “我肺移植团队现正在广州某院评估一脑死亡小伙爱心捐献器官的肺源,肺源质量良好可以利用,马上将开胸获取,接下来由CZ3917航班飞无锡,因为获取的肺源必须在5小时内到医院,希望得到@中国南方航空的帮助,航班千万不要误点,无锡的呼吸衰竭女患者正在等待这肺源活命。”昨天下午,无锡市人民医院心胸外科主任陈静瑜的一则微博引起关注。小伙脑死亡捐器官 无锡医生飞往广州取“肺源”25岁的陕西姑娘小杨自幼患有先心病,16岁时做了手术后继发肺动脉高压,目前已呼吸衰竭,完全依靠氧气维持生命。在无锡苦苦等待了4个多月后,她终于等来了适合自己的肺源。11日晚,无锡市人民医院心胸外科主任陈静瑜获悉,广州一24岁的脑死亡小伙捐出器官,肺源与小杨匹配。据了解,此次捐赠器官的小伙名叫张俊杰,24岁,广东人,大年初四晚上骑摩托车遭遇意外车祸,头部严重受伤。家人不放弃一线希望,将他转院至广州中山大学附属医院。虽经医生全力抢救,终因伤势过重不治。张俊杰的家人悲痛之余,决定捐出孩子的心肝肾肺器官和眼角膜,以及遗体。12日早上,无锡市人民医院肺移植团队的叶书高医生和周雯娟护士赶紧乘飞机飞往广州。在广州中山大学附属医院的帮助下,叶书高对捐赠者的肺进行了评估。因为肺极易在治疗中受到损伤或感染,一旦出现这样的情况就意味着白跑一趟。好在捐赠者年轻,肺源质量较好,顺利地通过了评估。13点,叶书高、周雯娟和其他医护人员,开始联合取器官移植。大约40分钟后,成功取下肺源,几乎没有停留,两人立即奔赴广州机场,他们要赶16:05广州飞无锡的CZ3917航班。医生微博求助引发一场爱心接力此时,陈静瑜和肺移植团队最担心的就是飞机晚点。“获取的肺源必须在5小时内到医院。供体的冷冻保存时间是12个小时,12小时内必须完成两侧肺移植手术,留给我们手术的时间只有六七个小时。”于是,在无锡这头焦急等待的陈静瑜发了上述微博,呼吁航空公司能够帮助不要误点。令他没想到的是,该微博迅速被网友转发和评论。不少网友自发@中国南方航空,希望引起航空公司的重视。当陈静瑜和肺移植团队携带“肺源”到达白云机场后,南航机场值班主任在查看了相应运送器官的证件后,立即启动“绿色通行方案”:边与安检协调尽快通过,边向空管中心申请保障航班准点起飞。“绿色通道”随后打开:快速过安检,登上航班。16:05飞机准点起飞。而在微博发出后,无锡机场方面也主动联系了陈静瑜,表示该航班抵锡后,将为两名医护人员提供绿色通道。18点27分,飞机降落在无锡机场。叶书高说,无锡机场安排贵宾车接机,从飞机停稳到坐上医院的车,只花了5分钟。18点45分,装着救命肺源的冷藏箱被送进了无锡市人民医院手术室,叶书高和等候多时的医生们一起对肺源进行修剪,接下来,将植入患者胸腔,不浪费一点时间。