荆门市第一人民医院科普号

摘自《应对乳腺癌专家谈》中国协和医科大学出版社主编徐兵河一、放疗是机器越先进，治疗效果就越好吗？机器只是放疗必需的一个硬件设备，先进的机器往往具有一些方面的优势，但是因病而异。有些病情，常规的机器也能取得同样的疗效。放疗是一个团队的工作，需要放疗医生、物理师、技师、工程师等人员的密切配合。放疗涉及治疗方案的决策、放疗计划的制定和验证、放疗实施以及机器的定期检测等等一系列环节。机器越先进、技术越复杂，质量控制和质量保证的要求越高，所以放疗不是光靠机器，医务人员的技术水平更重要。二、乳腺癌放疗患者回家后，对家人有辐射吗？乳腺癌放疗患者回家后，可以安全的和家人接触，没有辐射。乳腺癌患者最常接受的是体外放疗，患者躺在治疗床上，机器发出射线，对准肿瘤进行照射。射线使人体细胞发生损伤，但患者体内没有放射源，对周围接触的人没有危害。极特殊情况下，患者接受放射性粒子植入肿瘤的放疗时，医生会有相应的嘱咐。三、乳腺癌患者放疗期间适合做哪些运动？乳腺癌患者放疗期间除了术后的功能锻炼外，可以适当运动，如散步、慢跑等（骨转移等特殊病情患者需要征求医生意见）。适当运动可以减轻疲乏感，改善食欲和睡眠。但最好不要打球或游泳，因为打球时上肢活动量过大，可能会引起上肢水肿；游泳池内的氯对放疗野内的皮肤有刺激。注意运动不要过于激烈，运动量不要过大，如果运动后第二天觉得浑身酸痛，就说明运动过量了。运动时出现任何不适症状，如气短、疼痛肿胀等，用立即停止运动，及时就医。四、乳腺癌放疗期间，是否需要避免夫妻生活？放疗期间，可以正常进行夫妻生活。但要采取避孕措施，若不慎妊娠，放射线对胚胎有害。五、乳腺癌放疗影响生育功能吗？单纯的术后辅助放疗，如进行乳房和高危淋巴引流区的放疗，不会影响生育功能。只有直接照射卵巢或子宫一定剂量后，才可能对生育功能造成影响。、六、乳腺癌放疗效果好坏的判断标准是什么？放疗效果的判定标准根据病情而异。如果患者体内有可摸到或影像检查可以发现的肿瘤，放疗后可以通过查体和影像检查比较肿瘤是否缩小，所以一般在放疗结束后一个月复查，疗效比较可靠。如果肿瘤已经手术彻底切除，进行术后辅助放疗，放疗后需要定期复查，如果放疗部位无肿瘤复发，就说明放疗有效。七、乳腺癌患者放疗后如何复查？乳腺癌患者放疗后需要终生定期复查。复查主要包括两个方面：放疗的疗效和放疗的不良反应，需要按医嘱定期全面检查和随诊。不同科室要求的复查时间和检查项目是围绕同一个患者制定的，是没有冲突的。八、放射治疗有痛苦吗？放射治疗本身毫无痛楚，每次治疗时间10-20分钟。在放疗开始前，治疗技术员会为患者进行治疗摆位，患者要尽量放松。当治疗摆位确定后，患者会被单独留在治疗室内接受放疗。治疗进行期间，技术人员会在隔壁房间，通过闭路电视小心观察情况。如有需要，患者可以通过对讲机与治疗技术员通话，如果体位固定后讲话不方便，可以将腿抬高或举起手臂等动作，技术员会立刻进来给予帮助。九、放疗期间在衣服穿着方面应注意什么？放疗期间建议患者穿柔软宽松、吸湿性强的纯棉类内衣，避免粗糙及化纤类衣物，以减少照射区皮肤的摩擦和刺激。颈部接受放疗，上衣最好穿无领开衫，便于穿脱，不要穿硬领衬衫。因照射区皮肤非常敏感，应避免强烈的阳光照晒及冷风吹，外出时注意防晒和保暖。乳腺接受治疗，建议不带胸罩，保持舒适。放疗后皮肤会较以前脆弱，需要长期特别呵护。

放疗是乳腺癌术后治疗的重要手段。在过去的40年，早期乳腺癌保乳手术加全乳放疗的局部复发率已经从10%降到2%。全乳切除术后放疗可以使腋窝淋巴结阳性的患者5年局部-区域复发率降低到原来的1/3～1/4。乳腺癌术后放疗适应证早期乳腺癌保乳术后早期乳腺癌保乳术后首次放疗应在术后4～6周内，切口愈合后开始放疗。可采用三维适形或调强技术。全乳照射剂量45～50 Gy，1.8～2 Gy/次，5次/周。全乳照射结束后，一般需要瘤床区补量10～16 Gy，5～8次。在无淋巴引流区照射的情况下也可考虑「大分割」方案，即2.66 Gy，16次，总剂量42.5 Gy，或其他等效生物剂量的分割方式。乳腺癌根治术或改良根治术后具有下列高危预后因素之一,需术后放疗：（1）原发肿瘤最大直径≥5cm，或肿瘤侵及乳腺皮肤、胸壁；（2）淋巴结转移≥4个。（3）淋巴结转移1～3个的T1/T2患者,其中包含至少下列一项因素的患者复发风险更高，放疗更有意义：年龄≤40岁，腋窝淋巴结清扫数目＜10个时转移比例＞20%，激素受体阴性，HER-2/neu过表达等。胸壁和锁骨上是最常见（80%）的复发部位，是术后放疗的主要靶区；T3N0患者可以考虑单纯胸壁照射术后辅助放疗，常规剂量为50Gy/5周/25次，对于高度怀疑有残留的区域可局部加量至60～66 Gy。在乳腺癌临床实践中考虑放疗时不得不直面3个问题：放疗是否适合所有保乳术患者？哪些患者适用大分割放疗？哪些患者需区域淋巴结照射？下面一起来讨论下。>>1.哪些保乳术后患者可减免放疗？上面提到，放疗虽然可降低乳腺癌复发率和死亡率，但在很多亚组分析中，放疗的获益其实很小。因此，如何确定放疗的适用人群非常重要。纳入636例患者随访12.6年的CALGB 9343研究证实，70岁及以上、病理Ⅰ期、激素受体阳性、切缘阴性的患者绝对复发率低，全乳放疗后乳房水肿、疼痛等不良反应消退缓慢，可以考虑单纯内分泌治疗而不行放疗。在该研究中，远端转移发生率为5%，这些很可能均是Luminal A型。根据PRIMEⅡ的研究结果，65岁及以上、肿块最大直径≤3 cm、激素受体阳性，可接受规范的内分泌治疗的患者也可以考虑减免术后放疗。保乳术后的放射治疗，应该在分子分型和传统预后因素整合的基础上，筛选到能够安全避免放疗的患者。目前多个研究正招募ER阳性/HER2阴性Luminal A型乳腺癌患者进行相关研究。可能还存在其他类型保乳术患者无需进行放疗，但是目前，研究证实的还只是上述患者类型。>>2.哪些患者适用大分割放疗？相较于常规放疗，大分割放疗有许多益处，比如可以缩短治疗时间，使放疗更简便经济。但大分割化疗对设备和技术的要求也更高。纳入4451例患者随访近10年的START研究显示，与常规分割放疗相比，大分割放疗更加安全有效、远端转移率低、正常组织损伤小、总生存率高。基于START研究结果，大分割放疗得到极大应用。但是，大剂量淋巴结照射及其可能影响上臂丛神经，临床实践中还是要严格限制大分割放疗的适用人群。目前尚不清楚该研究结果是个例还是具有普遍性，相关评估研究正在英国和丹麦进行，预期在未来几年就会公布结果。如果结果有异，这对大分割放疗来说是致命一击。>>3.哪些患者需区域淋巴结放疗？关于这个问题，目前争议较大，尚无专家共识。ACOSOG Z11研究表明，≤3个腋窝前哨淋巴结阳性I～II期乳腺癌患者全乳放疗术后，腋窝淋巴结清扫和前哨淋巴结清扫生存无差异。MA20研究和EORTC研究均证实了中等复发风险患者通过区域淋巴结放疗可以显著改善10年无病生存率。依据MA20研究结果，新鲜出炉的2016年NCCN指南V1中，区域淋巴结放疗适应IIB推荐分别上升为对腋窝淋巴结阳性≥4个的I类推荐及1～3个的IIA类推荐。虽然指南有这种推荐的改变，但是实际上腋窝淋巴结阳性≥4个的患者，既往乳腺癌扩大根治术结果显示内乳区阳性的比例也只有30%～40%左右，若要作为I类推荐进行内乳区放疗，也就意味着60%～70%患者可能被过度放疗。区域淋巴结放疗可降低局部区域复发率，同时也有不良反应。在MA20研究中，2～3级上淋巴水肿、放射性肺炎发生率增加，而且放疗剂量的增加会损害肺和心脏，这可能诱发其他肿瘤。区域淋巴结放疗适应证的关注重点在于综合考虑Z-11和MA20的结果，平衡区域淋巴结放疗的获益与不良反应。推荐对内乳区前哨淋巴结活检判断内乳淋巴结有无转移，以此来指导个体化的内乳区放疗，而不推荐对所有腋窝淋巴结阳性≥4个患者进行放疗。术后放疗降低复发转移风险2005后EBCTCG开展的两项荟萃分析证实，乳房全切术或保乳术后放疗可减少局部复发风险和死亡风险。MA20研究表明全乳照射+区域淋巴结照射并未改善淋巴结阳性或高危淋巴结阴性行保乳术或辅助全身治疗的乳腺癌患者总生存，但可明显降低复发和远端转移风险。乳腺癌区域淋巴结示意图2008年～2011年，波士顿DanaFarber肿瘤中心的Jay Harris教授等证实乳腺癌局部复发主要与肿瘤亚型、HER2状态、年龄有关，而与治疗方法、肿瘤大小、淋巴结状况无显著相关。如，三阴性乳腺癌5年局部复发率为6%，而Luminal A型乳腺癌仅1%；年轻患者较年长患者的复发风险高。

唑来膦酸是第三代双膦酸盐，能够抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，目前在临床中广泛应用。唑来膦酸的活性是氯膦酸二钠（第一代双膦酸盐）的2000倍，具有改善骨质、减少骨相关事件等作用。1.唑来膦酸的作用机制是什么？唑来膦酸与骨有高度的亲和力，能够优先到达骨代谢活跃的部位，被破骨细胞摄取，抑制破骨细胞的成熟，抑制成熟破骨细胞的功能，抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集。最终抑制破骨细胞介导的骨质重吸收过程[1]。2.唑来膦酸的主要用途有哪些？①骨转移，能够减少骨相关事件（病理性骨折、骨痛、高钙血症、脊髓压迫综合征）；②骨质疏松（尤其是内分泌治疗导致的骨质疏松）；③配合其它药物治疗骨转移导致的高钙血症。3.使用唑来膦酸的注意事项有哪些？①了解患者是否有牙科疾病，以及近期内是否有牙科手术史，这些情况可能导致颌骨坏死的发生；②查明患者的肾功及离子情况；③对阿司匹林过敏者慎用本品；④本药慎与氨基糖甙类药物同时应用，慎与利尿剂同时应用。因这些药物均能降低血钙；⑤慎与影响肾功能的药物同时使用，如治疗多发性骨髓瘤时，与沙利度胺同时使用可能增加肾功能损害发生的风险。4.唑来膦酸的使用时限为多久？随着使用时间的增加，出现肾功损害及颌骨坏死等事件的风险增加。使用唑来膦酸20次发生颌骨坏死的风险是6.7%，使用36次的风险是31.7%。现有结论认为，对于骨转移患者，唑来膦酸应使用至不能耐受或一般情况显著下降。对于辅助治疗，每6月使用1次，有临床试验设计时限为5年。5.唑来膦酸有哪些不良反应？①多数应用唑来膦酸的患者不会产生不适反应，多数不良反应轻微，但用药前应充分向患者交代。②较为严重的不良反应有肾功能损害、颌骨坏死。③最常见不良反应为发热，出现发热后可予解热镇痛药物。④应用本药后常有短暂的骨痛增加，也可有短暂的关节痛、肌肉痛。⑤离子紊乱：低钾血症、低镁血症、低磷血症、低钙血症。⑥贫血、粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少，低血压。⑦结膜炎。⑧其它不良反应有：乏力、胸痛、腿部浮肿、恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛、吞咽困难、厌食。⑨本药的毒副反应多为轻度和一过性的，多数情况下在1~2天内自动消退。6.唑来膦酸应如何使用？成人每次4mg，使用100 ml的等渗氯化钠注射液或葡萄糖溶液配注，滴注时间>15min。治疗骨转移应每3~4周使用1次，辅助治疗为每6月1次。因唑来膦酸与钙可形成螯合物，忌与含钙溶液配伍。7.唑来膦酸是否具有抗肿瘤活性？唑来膦酸能够诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤新生血管形成（通过抑制VEGF实现），并与化疗药物有协同作用。9.唑来膦酸能够应用于成骨性骨转移的治疗吗？因为双膦酸盐抑制了破骨细胞活性，成骨性骨转移能否应用唑来膦酸一度具有争议。现有研究证实，成骨性骨转移病灶中破骨细胞的活性也会增加，抑制破骨细胞活性可以减少成骨性骨转移的发生[4]。因此，唑来膦酸可以应用于成骨性骨转移的治疗。10.早期乳腺癌患者，是否应辅助应用唑来膦酸？研究表明：早期乳腺癌患者辅助应用唑来膦酸提高了5年生存率，但仍需进一步研究证实。停经和激素情况与唑来膦酸的疗效可能有一定的相关性。11.绝经后内分泌治疗导致的骨质疏松应如何应用唑来膦酸？根据骨矿物质密度值检测情况，T≤-2.5，每6月使用唑来膦酸4mg，并补充钙剂和维生素D；-1＞T＞-2.5，可以考虑使用唑来膦酸。下列因素存在2个或2个以上者，可以考虑唑来膦酸治疗：T<-1.5，年龄>65岁，吸烟，有髋关节骨折家族史，50岁以后有脆性骨折史，BMI<20kg>6月。也可应用FRAX工具（WHO骨折风险因子评估工具）评估骨折风险，根据骨折风险制订治疗方案。

肺结核和肺癌并存是指先后在病人同侧肺或不同侧肺内出现病变，经痰结核菌检查和病理学检查确诊为肺结核和肺癌，两种病同时存在(concomitant或concurrent或coexistent)的疾病，其中结核病可以是活动型肺结核，也可以是不活动肺结核。近几十年来，随着结核病化疗的进展，结核患者寿命延长、老年肺结核增多，而肺癌发病率亦呈上升趋势，两病并存机会增多，所以肺结核与肺癌之间的关系也日益受到人们的重视和警惕。发病机制 早在1810年Bayle曾有关于肺结核合并肺癌的记载，其后Rokintansky提出肺结核很少合并肺癌的说法。近几十年随着肺结核患者和肺结核死亡的高龄化，两者的合并在世界各地屡有报道，因而引起肺结核合并肺癌是否偶合的争论。我国于1965年1开始陆续有报道肺结核合并肺癌的病例及有关的研究。肺结核和肺癌并发的特点 肺结核并发肺癌较少,临床病例不足1%，尸检病例约2%左右,但是肺结核病人发生肺癌率较健康人群发生肺癌高7%～30%;而肺癌并发肺结核较多，临床病例约10%～15%，尸检病例则高达30%左右,肺癌病人发生活动性肺结核率较健康人群高约25%左右，如1973年2莫斯科市对81350名居民拍胸片检查，40岁以上男性，原有肺结核者，发生肺癌的比无肺结核者高4倍；日本资料肺结核并发肺癌为0. 09%～0.9%，肺癌并发肺结核为7.2%；中国于氏报道3肺结核病人发生肺癌的危险度为健康人群的2.5倍以上；李氏报道4肺结核并发肺癌为2. 2%；不少文献资料说明，肺结核并发肺癌与肺癌并发肺结核，都呈现逐年增多趋势，很值得大家警惕和重视。 肺癌和肺结核并存发病性别和年龄也有所不同：IIoJIetaeB cⅡ所报道肺结核与肺癌并存的患者中，男性占89. 8%，50岁以上者占84. 6%,说明两病并存男性明显多于女性，年龄以50岁以上为最多。发病部位以同侧同一肺叶多见，对侧肺不同肺叶少见。肺癌与肺结核并存常见的病理类型是鳞癌,未分化癌，腺癌，支气管肺泡癌等,鳞癌居多，小细胞肺癌少见。肺结核与肺癌并存早期很难发现,有78%病例先患肺结核5—20年以上,发现肺结核并发肺癌时，肺癌多在后期，尤其中心型肺癌更是如此。肺结核并发肺癌而又能早期确诊的仅占28. 9%，其余约有25%经3～6个月，30%经6～12个月，14. 8%经1-2年2.6%经2年或2年以上才得以确诊,其确诊成功率只有25.5%，经尸检才获确诊者占18.8%。这些都说明，在肺结核并发肺癌的早期诊断较困难。肺结核与肺癌并发原因 肺结核并发肺癌与肺癌并发肺结核虽逐年增多的趋势，一致认为与以下原因有关: 1．结核病回升，老年结核相对较多 人类结核病流行中儿童与青年结核病下降快，老年结核病下降慢，结果在年龄段构成比中，老年结核病相对较多，即所谓的结核病向老年人推移。人类寿命延长，人口老龄化逐渐增多，老年结核病人也随之增多。年龄与免疫功能成反比，年龄越大免疫功能越低，老年人结核病越多。结核病化疗的进展与完善，死亡的少，未治愈的结核病人延长寿命也能进入老年期，这些因素都导致老年结核相对较多。 2．肺癌逐年急剧增多 从20世纪20年代至今，全球肺癌的发病率与死亡率均呈逐年急剧上升趋势，目前世界各地区与国家统计报告肺癌的发病顺位，均居所有恶性肿瘤的前三位，多数已居第一或第二位。 3．老年肺结核与肺癌的好发年龄互相偶合肺结核向老年推移，老年是肺癌的好发年龄，部分肺结核与肺癌的发病年龄互相偶合。 由于老年肺结核相对较多，肺癌又逐年急剧增加，肺结核与肺癌的发病年龄相互偶合，导致肺结核并发肺癌与肺癌并发肺结核逐年增多。肺结核与肺癌并存之间的关系 从1854年至今100多年的研究讨论，肺结核与肺癌之间尚未得出明确的因果关系，目前对肺结核与肺癌并存之间的关系的认识，可归纳为三种观点。 1．肺结核与肺癌拮抗论，持这种观点的依据有： (1)与肺结核紧密相接的肺区不易发生癌，反之，肺癌多发部位结核病较少；结核与癌衔接处血管交通支被结核病变破坏时，不利于癌的发生、发展及转移。 (2)有人用卡介苗作为肺癌的免疫治疗，认为接种卡介苗可激活网状内皮系统，从而抑制癌的生长。 (3)有人观察发现肺癌手术后结核病的疗效，认为合并肺癌者比单纯肺结核者为佳。 (4)据病理解剖学资料，认为同一肺叶内肺结核与肺癌并存时，两者病灶相距较远；结核肉芽组织细胞可吞噬肿瘤细胞。 (5)结核病变可以阻止癌细胞的早期淋巴结转移，并能推迟癌细胞向胸膜侵犯。 2．肺结核与肺癌无关论，持这种观点的依据有： (1)从流行病学观点认为肺结核与肺癌并存增多，是由于肺癌发病率上升与老年肺结核增多之故，而两者在发病学上没有什么特殊关系。 (2)据大量切除的肺结核标本病理检查发现，虽有不同程度的支气管上皮病理性增殖和变形，但均未发现癌变。 (3)在瘢痕癌病理检查中，分析瘢痕形成多数是由于矽尘或炭末沉着，而结核钙化灶极少。 (4) Jnider对肺结核并发肺癌130例，与单纯肺癌154例对比癌的发生部位，探索结核与癌的关系，其结果癌组织类型和发生部位两组很相似，证明结核存在的局部因素与肺癌发生无关。 (5)国内也有一些学者认为，肺结核与肺癌两者之间无因果关系，肺结核不是肺癌的病因因子，认为肺结核与肺癌并存是一种机遇和巧合。 3．肺结核与肺癌有关论，持此观点的理由有： (1)关于肺结核与肺癌的流行病学研究，认为与以下因素有关： 1)肺结核患者并发癌、特别是肺癌，为高发。 2)肺癌患者既往患肺结核者多。 3)从流行病学模式看，两者可能存在某种程度的数量化关联，两者若关联密切，有必要查证是否有共同的原因。例如，外因：吸烟，职业性接触、放射线、医疗、饮食；内因：内分泌、代谢或免疫的紊乱和改变等。报道有免疫功能不全者，肺结核与肺癌合并发生的多，其他宿主原因，家族因素也不能忽视。 (2)陈旧性肺结核钙化的淋巴结能直接刺激邻近的支气管而导致恶变。 (3)结核性瘢痕阻碍淋巴引流，导致致癌物质局部浓度升高，促进肺癌的发生。 (4)结核病灶纤维化所致的局部支气管扭曲、扩张、支气管纤毛上皮破坏，滞留焦油中的苯并芘和含有胆固醇致癌物质，长期刺激肺组织而发生癌变。 (5)结核性空洞壁的柱状上皮，或囊状扩张的支气管壁的柱状上皮，均发生增殖性改变，导致鳞状上皮化生，继之恶性变。 (6)有人认为抗结核药物利福平(RFP)有致癌作用，引起肺腺鳞混合癌多见，但应有更多的实验材料证实。 (7)肺癌患者由于营养障碍和精神负担，接受手术治疗、化疗，放疗后，机体免疫力减弱，可以促进结核感染，或使已静止的结核病恶化，认为癌对结核菌或结核病变有话化作用，可以侵蚀陈旧性结核病灶而释放出结核菌。反之，肺结核病灶的干酪样坏死，空洞形成、纤维化乃至癍痕形成，均可使正常组织细胞减少，引起细胞免疫功能下降，增加并发肺癌的机会。因此，肺结核与肺癌可互为诱发因素。 总之，认为肺结核是造成肺癌的诱因，或肺癌可以使已静止的肺结核复发。 尽管上述观点相互间有分歧，但目前多认为结核性瘢痕发生癌变可能性大。但对结核性瘢痕发生癌变原因也有不同看法。有的认为瘢痕内缺氧是形成上皮细胞癌变原因；瘢痕内弹力纤维促使上皮细胞发生异常增生；有的还认为瘢痕内胆固醇和沉着炭末有致癌作用。病理变化 1．肺结核与肺癌并存从病理上可分为两种类型。 (1)混合型：为两种病变位于同一肺叶，互相混杂存在，即癌细胞与干酪坏死灶，结核性肉芽组织和瘴痕组织等相互交织成索状物的瘤体，结节中心常有钙化。 (2)非混合型：为两种病变孤立存在，分布于同侧肺叶不同部位或对侧肺叶。 从组织类型分析，混合型以腺癌和肺泡癌多见，非混合型以鳞癌为多。 2．肺结核与肺癌并存从肺结核活动程度上观察，在病理上亦可分为两种类型。 (1)非活动性肺结核并发肺癌：约61.1%残余结核病变没有活动性，有明显的纤维化陈旧硬结病灶者占53.1%，肺或肺门淋巴结钙化者占31.5%，肺硬化或纤维化者占13. 6%，有1.8%胸膜等硬变。 (2)活动性肺结核并发肺癌：则以慢性纤维增殖性结核为多见，空洞或纤维空洞型占38. 9%，纤维局灶型占32.1%，其他类型少见。病人往往有明显的结核中毒症状。 在结核瘢痕组织，陈旧性结核病灶，结核性肉芽肿或厚壁空洞内，肺泡上皮呈显著增生和癌变。癌变组织分化程度较低，细胞呈索状覆衬于瘢痕组织条索的边缘，越远离瘢痕其分化程度越高。当癌变侵及结核病灶或使其恶化时，可见明显炎症反应，主要呈现以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润临床表现 肺结核和肺癌临床上都可有咳嗽、咳痰、咯血或痰中带血、胸痛、呼吸困难、发热、疲乏及消瘦等症状,并取决于其发生部位、类型、发展阶段和并发症而有不同的症状和体征。肺癌早期常有刺激性咳嗽和痰中带新鲜血丝,肺结核的咳嗽无特异性,常为整口痰血,并有低烧,盗汗,乏力症状.肺结核和肺癌早期可无任何体征，后期一般可有持久不变的局限性哮鸣音,呼吸音较低（支气管全部阻塞后则呼吸音消失）。继发感染时局部可闻及湿啰音。晚期患者肿瘤压迫附近脏器时可产生相应的体征：如常可发现患侧肺不张、胸腔积液、上腔静脉压迫综合征、颈交感神经麻痹综合征或骨转移等体征。浅表淋巴结以颈部、锁骨上和腋窝淋巴结肿大最为常见。 肺结核合并肺癌时，常出现刺激性咳嗽或呛咳，持续性剧烈胸痛，反复咯血；症状加重，未合并糖尿病但体重锐减，贫血，消瘦；有的病人可能会出现阻塞性肺炎，引起高烧不退，或者出现胸腔积液，特别是大量血性胸腔积液；有的活动性肺结核抗结核治疗后，结核病灶好转，痰菌阴转，在继续化疗中，症状却加重。有些病人长期X线观察为非活动性肺结核，但却出现新病灶者；还有些病灶发生在肺结核好发部位的肺结核患者，正规治疗后，未见明显疗效，这些均应考虑到肺结核是否合并结核的可能性，肺癌合并肺结核时，往往是肺癌病例，出现典型的低烧、盗汗、乏力等结核中毒症状，胸片显示同侧其它肺叶或对侧肺出现新病变；另外肺癌经过手术或化疗、放疗后，在好转或经过良好的病程中，突然高热，有呼吸道症状，X线片显示肺部弥漫性病变，要考虑肺癌并发血行肺结核或无反应性结核。实验室检查 1．痰液检查怀疑肺结核并发肺癌的患者，应进行痰抗酸杆菌及癌细胞检查。 (1)痰抗酸杆菌检查注意事项 1) 一般肺结核并发肺癌时，痰菌阳性率较高。由于已接受抗结核药物治疗．痰菌阳性率降低。因此痰菌阴性不能排除肺结核，痰菌阳性也不能排除肺癌。 2) 肺结核并发肺癌时空洞的引流支气管被癌灶压迫时，痰菌可阴性。若引流支气管通畅，痰菌阳性率较高。 3)当肺癌转移至肺外围部时，可使结核病灶恶化排菌或癌直接侵及邻近结核病灶，使其溶解恶化排菌。 4)癌组织可侵及破坏纤维瘢痕组织，使陈旧性结核病灶复发、排菌。 (2)痰癌细胞检查注意事项 1)当怀疑肺结核并发肺癌时，应反复检查痰癌细胞，以期及早发现。 2)近肺门区的癌性空洞，痰癌细胞阳性率较高，若引流支气管受压，痰癌细胞常呈阴性。 2．胸液检查注意事项 （1）胸液细胞学和抗酸杆菌检查：癌性胸液细胞学检查阳性率较高，而结核性胸液结核菌检出率较低，但癌性胸液多呈血性，液量较多，抽液后回升快；结核性胸液多呈草黄色渗出液，液量较少，抽液后回生较慢，一般不难做出鉴剐。 (2)胸液腺苷脱氨酶(ADA)和癌胚抗原50u/l.，胸液ADA与血清ADA比值>1，有利于结核性胸液的诊断，如<50U/I。，胸液ADA与血清ADA比值<1，则提示是恶性肿瘤或其他非结核性疾病。ada是诊断结核性胸膜炎有价值的指标，对鉴别恶性肿瘸和结核所致胸腔积液具有较重要的意义。腺癌性癌性胸液中cea值明显增高，有作者提出胸腔积液中cea含量>10～15ng／ml为诊断癌性胸腔积液的标准。若胸液中CEA增高的同时，血清CEA也相应增高，诊断意义更大。 3．PPD皮肤试验对可疑肺结核或可疑肺癌的病例，都必须作PPD皮肤试验，对两病的鉴别诊断有一定参考意义。 4．特殊检查 （1）纤维支气管镜检查对有肺不张、阻塞性肺炎、支气管结核、弥漫性阴影的肺癌、肺结核或粟粒型肺结核等病例，经纤维支气管镜剧检或恬检常可确诊。病因诊断率可高选95.4%。 （2）经胸壁肺穿刺活检对肺野孤立性阴影，外围型肺癌患者，经痰菌或细胞学检查仍束确诊时，可进行经胸壁肺穿刺活检辅助诊断。病变部位难以确定者，可在X线、B超或CT引导下进行活检。 （3）胸腔镜检查胸腔积液诊断困难时，可做胸腔镜检查进行胸膜活检以明确组织学诊断，诊断率可达93%～96%。胸腔镜检查的优点；①取活检标本的部位准确；②取检物大，创伤小；③合并气胸机会小；④未能明确病因的胸液诊断的病例，经胸腔镜检查大部分可以确诊。 （4）电视纵膈镜检查：电视纵膈镜是诊断疑难纵膈性疾病的常规方法，是肺癌分期、结节病和不明原因纵膈淋巴结增大等的金标准。在肺癌和肺结核的常规鉴别诊断方法仍不能凑效时，如纵膈淋巴结第1，3，4，7组淋巴结增大时，电视纵膈镜检查可做首选。影像学表现 1．X线特征 肺结核与肺癌并存的X线表现虽然错综复杂，但仍有如下的X线特征。 1）.在高效抗结核药物治疗下病灶增大或增多。 2）．在抗结核药物治疗过程中出现纵隔阴影增宽，肺叶或全肺不张。 3）．单侧肺门区或肺叶内出现直径>3cm孤立块状或球形阴影，典型者边缘呈短毛刺或脐状凹陷或分叶征。 4）．除肺结核病变外，并有不规则偏中心的厚壁空洞，内壁不规则或有岛屿样突起，痰菌反复检查均呈阴性。 5）．在抗结核药物治疗下，出现胸腔积液征，反复抽水处理，症状未见好转，胸腔积液增长迅速，经X线检查在大量胸腔积液中或能见到浓密块状阴影，纵隔无明显向对侧移位。 6）．病变在抗结核药物治疗下未见吸收，或大部分病变已有吸收而阴影反而增大，或出现新病灶。 7）．肺结核并发肺癌，常因有结核病变存在而延误肺癌的发现。为防止漏诊误诊，必须仔细系统地阅读既往胸片进行比较，必要时进行胸部CT、MRI检查，辅助诊断。 2．胸部CT诊断 肺结核与肺癌并存CT诊断较为困雄，特别是在肿瘤的早期，两者的 CT表现缺乏特征性，笔者通过本组病例CT表现极其病程进展情况，认为下列征象应疑有肺癌与肺结核并存之可能。 1）.肺结核患者CT复查时，应与前片对比，一旦发现有病灶扩大，不管是否抗痨治疗都应高度警惕以区别是结核的恶化还是并发肺癌。 2）.对于有多年肺结核病史且已达癌龄的患者虽经治疗， CT显示胸部病灶反而增大或出现新的阴影，不能简单认为是结核的耐药性所致。 3）.在抗结核化疗的过程中，肺内某一部位的浸润性病灶吸收，而其它部位的浸润性病灶持续存在或扩大倾向，此时应做痰菌检查，如痰菌阴性，则应考虑与癌并存的可能性。 4）.肺部原有的结核灶经复查无变化，但一侧肺门影增大，经复查有持续增大倾向时应疑有癌的发生。 5）.结核病灶愈合过程中由于纤维瘸痕组织的牵拉收缩，易导致肺不张，如肺部病灶纤维化不明显，或在非结核部位出现肺不张，应考虑肺癌的可能诊断及鉴别诊断 对一个可疑肺癌患者，在肺癌很多的检查诊断方法中，临床医师普遍存在着盲目性，紊乱现象，造成很多漏检，重复检查与过检现象。要避免这些现象，临床必须建立一套高效、快速的肺癌早期检查诊断方法与步骤，作为肺癌的检查诊断常规，按制度遵照执行。 肺结核的早期诊断其实不易，痰结核菌涂片和培养是诊断肺结核的金标准，然而痰涂片的阳性率只能达到30%，也就是说70%的肺结核病人早期得不到诊断，需要经血清免疫学检查、经皮肺穿和纤支镜检查，才能确诊，甚至有些病人需要开胸肺活检确诊。这类结核病我们称之为菌阴结核病。其诊断要点是：①具有典型肺结核临床症状和胸部X线表现；②抗结核治疗有效；③临床可排除其他非结核性肺部疾患；④（支气管肺泡灌洗液BACF）检出抗酸杆菌；⑤支气管或肺部组织病理检查证实结核性改变；⑥结核菌皮肤试验（PPD 5 u）强阳性；血清抗结核抗体阳性；⑦痰结核分支杆菌PCR加探针检测阳性；⑧肺外组织病理检查证实结核病变。诊断菌阴肺结核以1～5项为主要指标，6～8项为参考指标。具备1～6中3项或7～8条中任何1项可确诊肺结核与肺癌并存的临床及X线表现错综复杂，早期诊断相当困难。只有依靠病史、临床表现、X线所见、实验室检查和特殊检查综合分析，才能提高诊断的准确性。尤其是肺结核并发肺癌或肺癌并发肺结核的早期诊断，只有早期诊断、早期治疗，才能提高存活率，提高生活质量。特别是结核病防治人员要提高肺癌的认识，对肺结核患者的症状、体征或X线检查结果有疑点，用肺结核不易解释者，要高度怀疑肺癌的可能。 1．早期诊断路径： 1)疑似肺癌或肺结核的早期诊断路径: 疑似肺癌或肺结核早期检查诊断的三个步骤：即第一步常规检查，第二步非手术活检，第三步手术活检。除少数病例外，多数病例应按步骤检查，即检查方法宜采用先简单、后复杂，先无创性、后有创性，先损伤性小、后损伤性大的方法，循序渐进，分第一步常规检查：常规检查包括：①常规x线检查：肺癌的常规x线检查依据条件又有两种情况，一是无CT条件者，拍正位、侧位与断层胸片；二是有CT条件者，拍正位胸片与胸部CT片，CT片可以代替侧位片与断层片。胸部常规X线检查的目的在于：确定肺部有无病变，病变定位在何肺叶或肺段，将可疑肺癌分型为中心型、周围型或弥漫型，定位与分型后，可给第二步非手术活检提供选择检查方法的依据。②痰细胞学检查：可以达到定性诊断目的。③结核菌素试验：凡是可疑肺癌或可疑肺结核病例，都必须作结核菌素试验，对两病的诊断作用很大。常规X线检查、痰细胞学检查、结核菌素试验是每个可疑肺癌病例必不可缺的、最简单的、无刨性的常规检查。④可疑肺癌患者若有胸腔积液，必须抽胸液送细胞学检查以及胸水ADA检测和胸水中查找结核杆菌，如有可做培养加药敏，如未找到胸水结核杆菌，可用PCR扩增技术来检测胸水中结核杆菌DNA，同时胸膜穿刺活检作组织学检查。⑤若有表浅淋巴结肿大，质硬，压痛者，应行淋巴结穿刺怍细胞学检查，或淋巴结摘除作组织学检查。这种方法比纤支镜活检和经皮肺活检风险小、诊断正确率高。不过。临床医生要仔细触摸，即使是很小但很硬的淋巴结也有意义，这种方法尤其适合不能耐受纤支镜检查和经皮肺穿风险者。以上5项检查应当同步进行．部分肺癌快者可以在1周内确定诊断。第一步常规检查结果不能确定诊断者，则进行第二步检查。 第二步非手术活检：根据X线检查的解剖分型确定活检方法：①中心型和弥漫型：首选纤支镜检查，即经纤支镜支气管活检，经纤支镜肺活检、刷片及BALF作细胞学检查；③周围型：首选经皮穿刺肺活检。文献报告经过第一，第二两步检查后，80%—90%的肺癌能在2周内确诊，仅有10%～20%的病例仍不能确立诊断，需要进行第三步检查。 第三步手术活检：过去一贯的传统认识，开胸活检是肺癌最后的临床诊断方法，在所有其它的检查方法不能确立诊断时，才作开胸活检。但当今一致主张：凡是肺内孤立球形病灶，直径在3cm以下，难以进行经纤支镜肺活检和经皮穿刺肺活检者，或特别是病灶直径在3cm以上者，提倡尽早剖胸探查（局限性开胸肺活检），无论是良性或恶性病变，均有早期诊断和治疗的双重意义。 2)已确诊为肺结核,怀疑并存肺癌的早期诊断路径肺结核患者如出现刺激性咳嗽或呛咳，持续性剧烈胸痛，反复痰中带新鲜血丝者，或者是肺结核在正规抗结核治疗下，症状却加重，体重锐减，贫血，消瘦，胸片或胸部CT显示出现新的病灶，尤其伴有肺不张，出现阻塞性肺炎，或胸腔积液，特别是大量血性胸腔积液病人，应该想到肺癌可能性，首先仔细询问病史，特别是吸烟病史，再次仔细触摸表浅淋巴结是否肿大、质硬和压痛，如有可和病人及家属沟通后行淋巴结穿刺和活检。同时根据新出现病灶的位置，安排纤维支气管镜检查或经皮肺穿刺活检；这些检查如仍不能明确诊断，不能解释新的症状和病灶出现的原因，可考虑观察一月后，再做复查上述检查，必要时可剖胸肺活检，剖胸入路可用电视胸腔镜辅助或小切口，术中可行快速冰冻切片，根据结果决定手术方式。但是值得注意的是，这类病人如决定手术活检，则须全面考虑。 3)已确诊为肺癌,怀疑并存肺结核的早期诊断路径 。肺癌病例的同侧其它肺叶或对侧肺出现新病变，并有低热、盗汗、乏力等血沉快等中毒症状应考虑肺癌并发肺结核；或者肺癌经过手术或化疗、放疗后，在好转或经过良好的病程中，突然高热，有呼吸道症状，X线片显示肺部弥漫性病变，要考虑肺癌并发血行肺结核或无反应性结核。此时应积极检查痰结核杆菌，至少3次以上，如发现阳性，即做培养，同时做一些相关检查，如结核菌素实验，结核抗体检查等，虽然这些检查特异性不高，但是可以作为佐证辅助诊断。 2．肺结核与肺结核合并肺癌的鉴别诊断 肺结核和肺癌本身的鉴别就具有一定的难度，特别是和菌阴肺结核病的鉴别。如肺结核和肺结核合并肺癌的鉴别更属不易。由于肺结核与肺癌并存的临床表现及X线表现错综复杂，且两病的症状、体征和X线表现有相同之点，也有不同之点。因此，为避免临床上的误诊，特别是肺结核合并肺癌时的误诊，一定要有如下认识，①认识菌阴肺结核临床表现的不典型和肺癌的多变性，特别是肺腺癌。②掌握肺结核和肺癌的影像学特点。③综合分析菌阴肺结核和肺癌的症状、体症、影像学及实验室检查结果的相关性。④密切进行鉴别诊断，排除其他肺部疾病。⑤诱导痰检查。⑥支气管镜检查：涂片、吸取液、洗涤液、肺泡灌洗液、刷检、活检及术后痰检作细菌学及组织细胞学检查。⑦分子生物学诊断：聚合酶链反应（PCR）⑧病理学检查。⑨诊断性抗结核试验治疗，即使有效也不能绝对排除肺癌。其实最为关键的是：1．临床医生在诊断疾病时，思路要开阔，确诊为肺结核后，始终要有肺结核、肺癌并存这个概念2．如发现40岁以上肺结核病人出现剧烈刺激性咳嗽，痰中带血丝的肺癌专属症状，胸片显示有阻塞性肺炎，肺不张影像，胸部CT显示结核病变同侧或病变内部出现和以往不同的块影时，即应考虑到肺癌的可能性。3．经过各种检查仍不能确诊的病人，观察时间最好不要超过1个月，必要时开胸肺活检。治疗 肺结核与肺癌并存的治疗原则：非活动性肺结核患者，以治疗肺癌为主。活动性肺结核或排菌患者，则应进行抗结核治疗，可按初始、复治化疗方案给予治疗，以改善患者机体抵抗力，有利于治疗肺癌各项措施的落实，减轻患者痛苦，提高疗效及生活质量，延长生存期。 1982年前苏联有作者报道肺结核与肺癌并存时，只有13. 8%病例可能外科手术。北京市结核病胸部肿瘤研究所胸外科于1965～1986年发现肺癌合并肺结核27例，能行外科手术者14例(占52.0%)。我们将肺结核，肺癌并存分为如下几种情况，以利于临床分类治疗： 1．非活动性肺结核并存肺癌：以治疗肺癌为主，治疗肺结核为辅。如病人为非小细胞肺癌，则应先进行TNM分期，后根据分期确定治疗方案。原则上讲，如病人心肺肝肾功能许可，I--IIIa期的非小细胞肺癌可考虑做肺癌根治术；IIIb和IV期的病人则考虑保守治疗，全身情况允许的话，肺癌的化疗和抗结核的化疗同时进行，如病人身体较虚弱，耐受不了肺癌的化疗，则可考虑用中医和免疫疗法。如病人为小细胞肺癌，则建议直接化疗和抗结核治疗。 2．活动性肺结核并存肺癌： 1）如病人为小细胞肺癌，全身状况许可，建议病人直接化疗和抗结核治疗，化疗过程中应密切观察病人的肝肾功能变化和血象。 2）如病人为非小细胞肺癌，按肺癌术前准备常规进行纤维支气管镜、肺功能、血气分析检查，并对肺癌进行分期。如无肺切除禁忌症，可考虑手术。 A）如病人为I--IIIa期，肺癌病变和肺结核病变位于同一肺叶，且无支气管内膜结核者，可考虑行肺癌根治术。 B）如病人为I--IIIa期，肺癌病变和肺结核病变位于同一侧，但不同叶且无支气管内膜结核者，如结核病变轻微而不耐药者，可直接行单叶肺癌根治术，如肺结核病变为大块干酪样变或厚壁空洞或是耐药性肺结核，可行全肺切除术。 C）如病人为I--IIIa期，肺癌病变和肺结核病变分别位于不同侧别，或是具有双肺具有结核病变，如肺功能许可，可行单叶肺切除术，尽量避免全肺切除。年龄大的病人应另作考虑。 总之，不管是肺癌还是肺结核，只要病变局限，都是可以考虑切除的，但是肺结核相对于肺癌的治疗上讲，肺癌对病人的危害更大，因此应放在主要来考虑，但是也应因人，因病而宜。肺癌的应根据病理学类型、病期、病变部位、大小、范围及全身情况等来选择一种或多种治疗方法的综合疗法。最大限度地合理应用包括手术、放疗、抗肿瘤药物化疗、免疫疗法、中药、选择性支气管动脉药物灌注和激光等多种治疗方法，以提高存活率。而肺结核的化疗仍应根据肺结核的化疗原则，完成疗程。预后 关于肺结核与肺癌并存的预后，一般认为是不良的。主要原因是患者高龄、肺功能减低和病处晚期，一般情况差，手术切除率低。但有作者认为较单纯肺癌的预后还略好。这是因为淋巴通路被结核炎症破坏，淋巴结发生纤维化和钙化，使肺癌细胞通过淋巴途径转移受到限制。宋言峥上海市公共卫生临床中心擅长：肺癌（普通及合并HIV）、肺结核、肺气肿、支气管扩张、肺曲菌球、脊柱结核、骨结核、胸壁结核、结核性腹膜炎、结核性胸膜炎、脓胸、纵隔淋巴结核，支气管胸膜瘘的外科治疗等。简历：宋言峥，男，胸外科（结核外科）主任，主任医师，复旦大学硕士生导师，目前担任中华医学会结核病分会委员，上海市金山区医学会肺外科学组组长，中国防痨协会临床专业委员会骨关节结核学组副组长，中国防痨协会临床专业委员会外科学组委员，中国脊柱脊髓损伤委员会脊柱结核学组委员，上海市医学会结核病分会委员，上海市中西医结合学会胸外科专业委员会委员，上海市中西医结合学会骨伤科专业委员会委员 。《国际抗癌联盟》（UICC） Life Member，香港大学外科学系GB Ong Fellow，美国马里兰大学临床医学中心访问学者；曾在美国进修2年、香港进修6个月；目前在上海（复旦大学附属）公共卫生临床中心（中山医院南院）胸外科工作，主要从事结核病和肺癌等的外科治疗。

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会胰腺癌发病呈快速上升趋势。2017年美国癌症协会发布的数据显示，美国胰腺癌新发病例数男性列第11位、女性列第8位，居恶性肿瘤死亡率第4位。中国国家癌症中心最新统计数据也显示，胰腺癌位列中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位，居大城市（北京、上海）人群恶性肿瘤死亡率的第5位2,3。胰腺癌的诊治现状不容乐观，但在肿瘤学新理念的推动下临床诊疗水平近年取得明显进步：（1）多学科协作诊疗模式（Multidisciplinary Team，MDT）得到普及，由多学科专家根据肿瘤临床及分子生物学特征，结合病人体能状况制定出个体化治疗方案，贯穿诊疗全程。1.胰腺癌的诊断：胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，常表现为上腹部不适、腰背部痛、消化不良或腹泻等，易与其他消化系统疾病相混淆。病人食欲减退，体重下降，出现症状时大多已属中晚期。1.1胰腺癌危险因素的筛选：（1）长期吸烟、高脂饮食、体重指数超标、过量饮酒、伴发糖尿病或慢性胰腺炎等是胰腺癌发病的危险因素。（2）CDKN2A、BRCA1/2、PALB2等基因突变被证实与家族性胰腺癌发病密切相关。1.2实验室检查：（1）糖类抗原CA19-9是目前最常用的胰腺癌诊断标记，具有以下临床特征：①血清CA19-9>37 U/ml作为阳性指标，诊断胰腺癌的灵敏度和特异度分别达到78.2%和82.8%。②约10%胰腺癌病人呈Lewis抗原阴性，CA19-9不升高，此时需结合其他肿瘤标记物如CA125和/或癌胚抗原（CEA）等协助诊断。③发现CA19-9升高者，排除胆道梗阻或胆系感染等因素后则高度怀疑胰腺癌。（2）血糖变化也与胰腺癌发病或进展有关：①老年、低体重指数、无糖尿病家族史的新发糖尿病者，应警惕胰腺癌的发生。②既往长期罹患糖尿病，短期出现血糖波动且难以控制者，亦应警惕胰腺癌的发生。③前瞻性研究显示空腹血糖每升高0.56 mmol/L，胰腺癌发病风险增加14%。（3）其它诸多生物靶标如外周血内microRNA、ctDNA、外泌体内Glypican-1等12,13,14-17也具有潜在临床应用前景，尚待高级别循证医学证据的证实。1.3影像学检查：影像学技术诊断胰腺癌的基本原则为：①完整(显示整个胰腺)；②精细(层厚1~3 mm的薄层扫描)；③动态(动态增强、定期随访)；④立体(多轴面重建，全面了解毗邻关系)。（1）增强三维动态CT薄层扫描是目前诊断胰腺癌最常用的手段，能清晰显示肿瘤大小、位置、密度及血供情况，并依此判断肿瘤与血管（必要时采用计算机断层血管成像，Computed Tomography Angiography，CTA）、邻近器官的毗邻关系，指导术前肿瘤的可切除性及新辅助化疗疗效评估。（2）磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）除显示胰腺肿瘤解剖学特征外，还可清晰地显示胰腺旁淋巴结和肝脏内有无转移病灶；且在与水肿型或慢性肿块型胰腺炎鉴别方面优于CT。磁共振胰胆管造影（Magnetic Resonance Cholaniopancreatography，MRCP）与MRI薄层动态增强联合应用，有助于明确胰腺囊/实性病变（尤其是囊腺瘤、IPMN的鉴别诊断），并进一步明确胰、胆管的扩张及侵犯情况，诊断价值更高。（3）正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（Positron Emission Tomography-Computed Tomography，PET/CT）显示肿瘤的代谢活性和代谢负荷，在发现胰外转移，评价全身肿瘤负荷方面具有明显优势。（4）超声内镜（Endoscopic Ultrasonography,EUS）在内窥镜技术的基础上结合了超声成像，提高了胰腺癌诊断的敏感性和特异性21；特别是EUS引导细针穿刺活检（Fine Needle Aspiration，EUS-FNA），成为目前胰腺癌定位和定性诊断最准确的方法。另外，EUS也有助于肿瘤分期的判断，对T1-2期胰腺癌的敏感性和特异性分别达到72%和90%；而对T3-4期敏感性和特异性分别为90%和72%。1.4病理学检查：组织病理学和/或细胞学检查是诊断胰腺癌的“金标准”。除拟行手术切除的病人外，其余病人在制订治疗方案前均应力争明确病理学诊断。目前获得组织病理学或细胞学标本的方法包括：（1）EUS或CT引导下穿刺活检；（2）腹水脱落细胞学检查；（3）腹腔镜或开腹手术下探查活检。2.胰腺癌的病理类型：根据WHO分类，胰腺恶性肿瘤按照组织起源可分为上皮来源和非上皮来源，其中上皮来源的主要包括分别来自于导管上皮、腺泡细胞和神经内分泌细胞的导管腺癌、腺泡细胞癌和神经内分泌肿瘤以及各种混合性肿瘤。本胰腺癌指南中主要针对导管腺癌（包括腺鳞癌、胶样癌（黏液性非囊性癌）、肝样腺癌、髓样癌、印戒细胞癌、未分化癌、伴有破骨样巨细胞的未分化癌等特殊亚型）和腺泡细胞癌。4.胰腺癌的外科治疗：根治性切除（R0）仍是目前治疗胰腺癌最有效的方法。术前应开展MDT讨论，依据影像学评估将胰腺癌分为：①可切除胰腺癌，②交界可切除胰腺癌，③局部进展期胰腺癌，④合并远处转移的胰腺癌。4.1可切除胰腺癌的手术治疗：（1）胰头癌：推荐根治性胰十二指肠切除术。①包括完整切除胰头部及钩突，并行区域淋巴清扫。要求胆管、胃或十二指肠、胰颈和肠系膜上动脉切缘阴性。②微创根治性胰十二指肠切除术在手术安全性、淋巴结清扫数目和R0切除率方面与开腹手术相当，但其“肿瘤学”获益性有待进一步的临床研究证实，推荐在专业的大型胰腺中心由有经验的胰腺外科医生开展。(2）胰体尾癌：推荐根治性胰体尾联合脾脏切除术。①微创胰体尾切除术的手术安全性和根治性与开腹手术相比无显著差异，已获得较为广泛的应用与认可，但其“肿瘤学”获益性仍需进一步临床研究证实.推荐在专业的大型胰腺中心由有经验的胰腺外科医生开展。②根治性顺行模块化胰脾切除术（Radical Antegrade Modular Pancreatosplenectomy，RAMPS）在提高肿瘤R0切除率和淋巴清扫方面具有优势，但其对病人长期生存的影响有待临床研究证实。（3）部分胰腺颈部癌或胰腺多中心病灶的病人，可考虑行全胰腺切除。此类病人的手术操作及围手术期处理更加复杂，推荐在专业的大型胰腺中心由有经验的胰腺外科医生开展。（4）扩大淋巴结清扫或神经丛切除，以及联合动、静脉或多器官切除等的扩大切除术对胰腺癌病人预后的改善存在争论，仍需要临床研究验证。4.2交界可切除胰腺癌的手术治疗：（1）交界可切除胰腺癌病人能否从直接手术中获益，目前缺乏足够的循证医学证据，建议参加临床研究。（2）新辅助治疗是目前交界可切除胰腺癌病人首选的治疗方式。部分交界可切除胰腺癌病人可从新辅助治疗中获益。对于新辅助治疗后序贯肿瘤切除的病人，联合静脉切除如能达到R0根治，则病人的生存获益与可切除病人相当。联合动脉切除对病人预后的改善存在争论，尚需前瞻性大样本的数据评价。（3）不推荐这部分病人行姑息性R2切除，特殊情况如止血挽救生命除外。4.3局部进展期胰腺癌的手术治疗：（1）对CT或EUS引导下反复穿刺活检仍无法明确病理诊断的局部进展期胰腺癌病人，可行手术（腹腔镜或开腹）探查活检以明确病理诊断。（2）合并胆道及消化道梗阻的局部进展期胰腺癌病人，优先考虑内支架置入解除梗阻。当支架置入失败而病人体能状况尚可时，推荐开展胃-空肠吻合术或胆囊／胆管-空肠吻合术。（3）术中探查发现肿瘤无法切除但存在十二指肠梗阻的病人，应行胃-空肠吻合术；对暂未出现十二指肠梗阻，预期生存时间超过3个月的病人，仍建议行预防性胃-空肠吻合术；肿瘤无法切除而存在胆道梗阻，或预期可能出现胆道梗阻的病人，建议行胆总管-/肝总管-空肠吻合术。（4）术中探查判定肿瘤无法切除的病人，在解除胆道、消化道梗阻同时，应尽量取得病理学诊断证据。4.4合并远处转移胰腺癌的手术治疗：（1）不推荐合并远处转移的胰腺癌病人行减瘤手术。（2）部分合并远处孤立转移灶的胰腺癌病人经过一段时间的系统化疗，若肿瘤明显退缩且预计手术能达到R0切除，则推荐参加手术切除的临床研究。（3）对于合并胆道及消化道梗阻的远处转移的胰腺癌病人，优先考虑内支架置入解除梗阻。当支架置入失败且病人体能状态尚可时，才考虑开展姑息性旁路手术。5胰腺癌的化学治疗：理论上胰腺癌化疗前均应获得细胞学或组织学病理证据，并行MDT讨论。化疗策略主要包括：①术后辅助化疗，②新辅助化疗，③局部进展期不可切除或合并远处转移病人的姑息性化疗等。5.1可切除胰腺癌的化疗原则：（1）根治术后的胰腺癌病人如无禁忌证，均应行辅助化疗。（2）辅助化疗方案推荐以吉西他滨（Gemcitabine，GEM）或氟尿嘧啶类药物（包括卡培他滨[Capecitabine]、替吉奥以及5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸[5-FU/LV]）为主的单药治疗；体能状态良好的病人，建议联合化疗。（3）术后体能状态恢复较好的病人，辅助化疗起始时间尽可能控制在术后8周内，疗程达到6疗程及以上。（4）推荐针对于具有高危因素的可切除胰腺癌病人开展新辅助化疗，如：①较高水平的血清CA19-9，②较大的胰腺原发肿瘤，③广泛的淋巴结转移，④严重消瘦和极度疼痛等。2016年中国抗癌协会胰腺癌专业委员会多学科临床研究协作学组（Chinese Study Group For Pancreatic Cancer，CSPAC）专家共识推荐具有术前血清学特征“CEA+/CA125+/CA19-9≥1000 U/mL”的可切除胰腺癌病人接受2~4个疗程的新辅助化疗。（5）新辅助化疗后行根治手术且术后无复发或转移证据的可切除胰腺癌病人，建议MDT评估后继续开展辅助化疗，方案参考前期新辅助化疗的反应或临床研究结论。5.2交界可切除胰腺癌的化疗原则：（1）交界可切除胰腺癌病人的治疗策略目前缺乏大型临床研究数据支持，建议开展相关临床研究。（2）体能状态良好的交界可切除胰腺癌病人，建议开展术前新辅助治疗；术后经MDT评估后再决定是否追加辅助化疗。5.3不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌的化疗原则：（1）不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌总体治疗效果不佳，建议开展相关临床研究。（2）推荐不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌病人，依据体能状态选择一线化疗方案开展化疗。（3）一线化疗后出现进展的胰腺癌可依据已使用过的药物、病人合并症和毒副作用等选择非重叠药物开展二线化疗。二线化疗比最佳支持治疗更有效。对于具有微卫星不稳定性（Microsatellite instablity，MSI）或错配修复（Mismatch repair，MMR）特征的胰腺癌，在二线治疗中可考虑联合使用PD-1抗体。（4）一、二线化疗方案失败后的胰腺癌病人是否继续开展化疗存在争议，尚无明确化疗方案。6胰腺癌的放射治疗：6.1基本共识（1）对胰腺癌病人是否进行放疗需要由MDT综合评估后决定。由于胰腺癌的放射抵抗性较高，同时相毗邻的空腔脏器不能耐受高剂量放射，不能对胰腺癌给予根治性的高剂量放疗。所以对大多数胰腺癌而言，放疗是一种局部的姑息治疗。（2）放疗必须和化疗相联合；放疗期间的同步化疗，常用吉西他滨或氟尿嘧啶类药物52，作为放射增敏剂使用；同时放疗前可行诱导化疗或放疗后行辅助化疗。（3）术前新辅助放化疗对交界可切除胰腺癌是目前正在进行中的研究，尚无高级别循证医学证据。（4）放疗在局部进展期胰腺癌中的地位，虽然得到业界多数学者的认可，但尚未被前瞻性临床随机对照研究证实。EUS引导下的胰腺癌瘤体内放射性粒子植入的内照射技术，对于止痛有一定疗效，但其生存获益尚未证实。（5）对合并远处转移的胰腺癌，放疗作为姑息治疗，对缓解胰腺癌引起的腹背疼痛有一定疗效。6.2治疗原则：（1）可手术切除和交界可切除胰腺癌的新辅助放化疗：①存在以下高危因素的该类病人可考虑行新辅助放化疗：a）肿瘤浸润累及胰腺被膜外，b）肿瘤侵犯肠系膜血管，c）CA19-9明显升高≥1000 U/mL等。②新辅助放化疗增加手术切除率和阴性切缘比例，但无特定的新辅助放化疗方案。目前推荐2~6疗程诱导化疗后，行5-FU/GEM为基础的同期放化疗。③推荐新辅助放化疗后4~8周进行手术，但放疗所致的纤维化可使手术难度增加。④新辅助放化疗时，放疗总剂量为45~50.4 Gy，1.8~2.0 Gy/次，每周5次照射，也可使用总剂量36 Gy，2.4 Gy/次，每周5次照射。（2）胰腺癌手术切除后的放疗：①不推荐根治术后常规进行辅助放疗。②具有以下高危复发因素的该类病人可考虑行术后辅助放疗：a）淋巴结转移，特别是淋巴结包膜外浸润；b）切缘阳性（R1）；c）局部有病灶残留（R2）。③照射范围包括肿瘤床、吻合口以及邻近淋巴结引流区。但胆肠吻合口和胃空肠吻合口尽量避免照射。④放疗总剂量为45~50.4 Gy,分割剂量1.8~2 Gy/次，高复发危险的部位可加量5~9 Gy。（3）局部进展期胰腺癌的同期放化疗：①符合以下要求的该类病人可考虑行同期放化疗：a）局部进展期胰腺癌；b）一般情况好（ECOG 0-1）。②推荐行4~6疗程的诱导化疗后，再次对肿瘤状态进行评估：a）对无远处转移的病人进行同期放化疗或立体定向放射治疗（Stereotactic body radiation therapy，SBRT）66。b）诱导化疗期间若胰腺肿瘤局部进展，但只要没有发生远处转移，仍推荐进行同期放化疗。③同期放化疗的方案建议：a）以卡培他滨或替吉奥联合放疗。b）常规分割放疗，1.8~2Gy/次，每周5次，总剂量为45~54 Gy。如果肿瘤距离空腔脏器足够远，在不超过这一器官耐受剂量的前提下，放疗总剂量可以大于54 Gy。④不推荐肿瘤累及肠道或胃壁的病人接受SBRT。⑤SBRT的总剂量和分割剂量尚无明确的标准，目前推荐的分割剂量为30~45 Gy/3次，或25~45 Gy/5次。⑥无法耐受化疗的病人可尝试单纯放疗。⑦存在梗阻性黄疸的病人，放疗开始前需要行胆道引流，待黄疸消退后再开始放疗。(4)手术后局部肿瘤和/区域淋巴结复发的放化疗。对先前没有接受过放疗的病人，建议化疗后，同步放化疗。放疗剂量一般为45~54 Gy，每次剂量为1.8~2.0 Gy。(5)姑息放疗胰腺癌病人常伴的严重腹背疼痛。对于那些使用吗啡仍不能缓解疼痛的病人；或者由于使用大剂量的吗啡，不能耐受便秘等严重副作用的病人，可以使用姑息放疗止痛。②即使合并远处转移的胰腺癌，也可以使用姑息性放疗缓解疼痛。放疗剂量25~36 Gy，分割剂量为2.4~5 Gy/次。③对因转移性病变引起的局部剧烈疼痛如骨转移，也可以给予姑息放疗。总剂量30 Gy/10次照射。7其它治疗：7.1介入治疗：动脉内灌注化疗治疗胰腺癌的效果存在争议，建议参加临床研究。但需注意介入治疗的适应证和禁忌证。临床操作中建议：（1）若见肿瘤供血动脉，超选后灌注化疗。（2）若未见肿瘤供血动脉，建议胰头、胰颈部肿瘤经胃十二指肠动脉灌注化疗；而胰体尾部肿瘤则根据肿瘤范围、血管造影情况，经腹腔动脉、肠系膜上动脉或脾动脉灌注化疗。（3）对于伴有肝转移者经肝固有动脉灌注化疗，若造影见肝内转移灶血供丰富，可联合栓塞治疗。7.2最佳支持治提高胰腺癌病人的生活质量是最佳支持治疗的重要目的。（1）阿片类制剂是控制胰腺癌疼痛的主要药物。若阿片类药物不能控制疼痛或导致不能耐受的副作用，推荐使用神经丛切断、EUS引导下的神经丛消融术（Celiac Plexus Neurolysis，CPN）或无水酒精注射。（2）营养不良甚至恶液质在终末期胰腺癌病人中较为多见。首先应对病人进行恶液质的诊断与分期72；其次在判定全身营养状况和病人胃肠道功能状况基础上制订营养治疗计划：①生命体征平稳而自主进食障碍者，推荐营养支持治疗。②生命体征不稳和多脏器功能衰竭者原则上不考虑系统性营养支持治疗。③酌情选用能够逆转恶液质异常代谢的代谢调节剂，目前使用的药物包括鱼油不饱和脂肪酸、二十二碳六烯酸和沙利度胺等。（3）对于严重癌性腹水的病人，推荐留置腹腔导管引流；同时可以尝试腹腔热灌注疗法。（4）对于胰腺外分泌功能不足，进而引起营养物质吸收障碍者，可用胰酶替代治疗。7.3中医中药治疗：中医药治疗胰腺癌的循证医学证据不多，需要积极开展临床多中心研究。7.4其它治疗及其进展：主要包括去间质治疗、分子靶向治疗、免疫治疗等，目前多在临床试验阶段，可以进行临床研究。（1）去间质治疗：目前仍处于临床试验阶段，疗效尚不确定。（2）靶向治疗：目前推荐厄洛替尼联合吉西他滨用于局部进展或者合并远处转移的胰腺癌的治疗，但临床疗效不佳。尼妥珠单抗联合吉西他滨在德国的一项IIb期多中心临床研究中显示了较好的疗效（总生存时间由6.0个月延长到8.6个月，P=0.0341），尤其是对EGFR高表达和KRAS野生型的局部进展或合并远处转移的胰腺癌病人（1年生存率分别达到36.4%和53.8%），但结果仍有待III期临床研究的进一步验证。其它靶向治疗药物的疗效尚待评价。（3）免疫治疗：PD-1单克隆抗体pembrolizumab对高度微卫星不稳定性（MSI-H）或缺失错配修复（dMMR）的肿瘤病人具有较好的疗效。目前推荐用于具有MSI/MMR分子特征的合并远处转移的胰腺癌病人，但需要高级别循证医学证据的支持。（4）不可逆性电穿孔（Irreversible electroporation，IRE）又称纳米刀。该技术2011年被美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准应用于临床，主要针对局部进展期胰腺癌病人。2015年被中国食品药品管理协会批准用于胰腺癌和肝癌的治疗。该技术安全性和有效性需要临床研究证实。8胰腺癌病人的全程管理：（1）临床怀疑胰腺癌，但难以与自身免疫性胰腺炎、慢性胰腺炎等疾病鉴别诊断时，应对病人进行密切随访。随访项目包括CT、MRI等影像学检查和CA19-9、CA125、CEA等血清肿瘤标记物检查，必要时可重复行EUS穿刺活检和／或PET/CT检查。推荐随访时间为每2~3个月1次。（2）胰腺癌术后病人，术后第1年，建议每3个月随访1次；第2~3年，每3~6个月随访1次；之后每6个月随访1次。随访项目包括血常规、生化、CA19-9、CA125、CEA等血清肿瘤标志物，B超、X线、胸部薄层CT扫描、上腹部增强CT等。随访时间至少5年。怀疑肝转移或骨转移的病人，加行肝脏MRI和骨扫描。（3）晚期或合并远处转移的胰腺癌病人，应至少每2~3个月随访1次。随访包括血常规、生化、CA19-9、CA125、CEA等血清肿瘤标志物，胸部CT、上腹部增强CT等检查，必要时复查PET/CT。随访目的是综合评估病人的营养状态和肿瘤进展情况等，及时调整综合治疗方案。9胰腺癌综合诊治过程中的热点问题：9.1胰腺癌诊疗过程中MDT合作的重要性。原则上在有条件的中心，胰腺癌病人的诊断及治疗各个阶段均应开展MDT讨论，由多学科专家（胰腺外科、消化内科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科、介入科、营养科等）共同制定诊治方案并贯彻始终。9.2胰腺癌病理诊断过程中如何对活检部位进行选择？（1）无远处病灶的“胰腺占位”，病理取材部位是胰腺原发病灶。（2）高度怀疑合并远处转移的“胰腺占位”，取材部位可选转移病灶，如肝脏病灶。9.3关于胰腺癌临床诊断标准的制定？鉴于胰腺特殊的解剖位置和胰腺癌特殊的生物学性状，部分高度怀疑胰腺癌却无法获得明确细胞学或组织学证据的病人，在接受MDT专家讨论后，可以慎重做出临床决策，开展合理治疗。推荐做到以下几点：（1）具有完善的临床资料，包括全面、多次的血清学和各项影像学检查。（2）专业介入或内镜医生反复穿刺活检，并由经验丰富的多名病理科医生集中会诊后。（3）与病人及家属多次沟通，获得知情同意。（4）由MDT专家共同制定最终决策，治疗过程中严密监测。9.4如何对胰腺癌可切除性进行评估？（1）推荐增强的三维CT薄层扫描，甚至EUS，对胰腺癌局部侵犯程度进行评估。（2）推荐CT和／或MRI对肿瘤远处转移情况进行评估。（3）临床高度怀疑远处转移但CT/MRI没有证实的病人，推荐PET/CT扫描或腹腔镜探查。9.5在专业大型胰腺中心进行胰腺癌根治术的必要性？与小型中心相比，专业大中心实施的胰腺癌根治术具有更低手术并发症和围手术期死亡率，因此推荐由专业大中心的经验丰富的医生主持开展胰腺癌根治术及相关诊疗措施。9.6胰腺癌根治术前是否需要减黄？（1）术前胆道引流解除梗阻性黄疸的必要性存在争论。（2）高龄或体能状态较差的病人，若梗阻性黄疸时间较长，合并肝功能明显异常、发热及胆管炎等感染表现，推荐术前减黄。（3）术前拟行新辅助治疗的病人，亦应首先减黄。9.7如何选择合理有效的减黄方式？（1）拟行根治性手术的病人推荐ERCP下鼻胆管或塑料支架置入，或者经皮经肝胆管引流（Percutaneous Transhepatic Cholangial Drainage，PTCD）。拟行微创胰十二指肠切除术的病人，建议PTCD减黄。（2）对于局部进展期不可切除胰腺癌或合并远处转移者，推荐ERCP下金属支架置入术。（3）合并上消化道狭窄、梗阻，或曾行消化道重建手术等不能开展ERCP下支架置入的梗阻性黄疸病人，或ERCP下支架减黄失败的病人，推荐PTCD。9.8关于微创手术在胰腺癌中的应用？（1）微创胰十二指肠切除术手术安全性近年来不断提高，但作为一种复杂、高风险手术，需要较长时间的学习曲线和手术量的积累。其“肿瘤学”获益性仍需进一步验证。推荐开展临床研究或在专业的大型胰腺中心由有经验的胰腺外科医生实施此类手术。（2）微创胰体尾切除术微创优势明显，在国内外广泛应用，手术安全性与开腹手术相比无显著差异，但其“肿瘤学”获益性仍需高级别循证医学证据证实。推荐参加临床研究或在专业的大型胰腺中心由有经验的胰腺外科医生实施手术。（3）对可疑局部不可切除和／或可疑远处转移的胰腺癌病人，推荐开展腹腔镜探查。腹腔镜探查可发现腹膜和肝脏等脏器表面微小转移，并可切取活检，弥补目前影像学检查分期的不足，具有诊断和更精确的分期价值，推荐剖腹手术前积极开展。如结合腹腔镜超声检查，有助于详细了解肿瘤与血管的关系，判断肿瘤可切除性。9.10扩大切除能否提高胰腺癌手术疗效？（1）目前尚无明确的胰腺癌扩大切除指征，推荐开展多中心临床研究。（2）扩大切除的基本要求是做到R0或R1切除，不推荐开展R2切除术。（3）推荐开展能达到R0切除标准的联合门静脉或肠系膜上静脉切除，否则不建议实施这一扩大手术方式。（4）扩大淋巴结清扫或神经丛切除对病人长期生存的影响存在争论，尚需临床研究证实。（5）针对交界可切除/局部进展期病人，转化治疗后扩大切除较姑息性治疗更能带来生存获益。9.11标准胰头癌根治术中是否联合第16组淋巴结清扫？2016年CSPAC专家共识不推荐具备以下特征的胰头癌病人开展第16组淋巴结清扫：（1）肿瘤为交界可切除。（2）术前高血清肿瘤负荷（CEA+/CA125+/CA19-9≥1000 U/mL）。（3）第16组淋巴结呈弥漫性转移。9.12血清肿瘤标记物能否预测胰腺癌手术切除率并判断预后？血清肿瘤标记物如CA19-9可以在影像学检查基础上提示并预测手术疗效，但其准确性仍需要大规模临床研究来证实。目前证据表明：（1）术前血清CA19-9水平越高，胰腺癌手术切除率越低。（2）手术前后血清CA19-9变化与病人术后生存密切相关。

张师容，靳 伟，刘 亮，虞先濬复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科，复旦大学胰腺肿瘤研究所，上海市胰腺肿瘤研究所，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032 胰腺癌被称为“癌中之王”，是恶性程度最高的消化道肿瘤，确诊后5年生存率低于8%。据美国癌症协会统计，2018年美国预计新发胰腺癌患者55 440例，因胰腺癌死亡人数达44 330例［1-2］；而到2030年胰腺癌预计将成为美国第2大癌症死亡原因［3］。同期我国国家癌症中心发布的最新数据也显示，中国胰腺癌发病率上升到恶性肿瘤的第10位，癌症相关死亡率位于第6位。在某些大城市，胰腺癌的发病率已上升至第7位，死亡率升至第5位［4］。因此，胰腺癌作为危害人类健康的重大公共卫生问题，是目前基础或临床研究的重点。本文对2017年胰腺癌研究中取得的重大进展进行综述。1发病因素 胰腺癌的发生、发展与遗传背景、环境因素、基础疾病及生活习惯息息相关。目前认为吸烟、肥胖、糖尿病、慢性胰腺炎及胰腺癌家族病史均与胰腺癌的发病有关。既往研究表明，常规服用阿司匹林及非甾体抗炎药可降低胰腺癌发病风险，但Khalaf等［5］通过大型前瞻性队列研究却发现，常规服用这类药物并不能降低胰腺癌的发病风险，值得关注的是在亚组分析中，糖尿病患者服用此类药物可降低胰腺癌的发病风险。同样2017年希腊约阿尼纳大学医学院研究人员推翻了血浆中25-羟维生素D3水平是胰腺癌的独立预后因素这一观点，通过大样本对比发现，血浆中25-羟维生素D3与包括胰腺癌在内的7种常见肿瘤发病风险不存在线性因果关系，因此不支持维生素D缺乏症筛查和维生素D补充作为预防原发性胰腺癌的策略［6］。美国哈佛大学医学院研究人员通过测量白细胞端粒酶长度与端粒酶逆转录酶基因区突变后发现，端粒长度缩短及端粒酶逆转录酶基因区中rs401681、rs2736100和rs2736098这3个单核苷酸多态性可增加胰腺癌的发病风险［7］。 近年来，胰腺癌发病因素的研究已不止步于回顾性分析，而是更加深入探讨其发病机制，以期帮助临床实践划分高危人群，辅助疾病预防与治疗。Zaytouni等［8］研究发现，精氨酸酶2在肥胖促进胰腺癌发生、发展的过程中发挥了关键作用，肥胖可诱导胰腺癌细胞线粒体中表达精氨酸酶2，促进细胞的氮代谢，不断生成尿素，避免肿瘤细胞氨积累，从而促进肿瘤细胞的生长。德国慕尼黑大学Renz等［9］通过小鼠模型发现，慢性心理压力导致胰腺癌的发生是由于局部微环境中儿茶酚胺类激素形成反馈调节，从而上调神经营养因子增加交感神经和局部去甲肾上腺素的积累进而促进癌症的发生、发展。美国MD安德森癌症中心研究人员基于一项大规模的回顾性研究分析结果，纳入包括人体测量指标、生活习惯及实验室检查在内的临床上广泛使用的16个指标，为新发糖尿病患者建立了胰腺癌风险筛查模型，为胰腺癌早期筛查诊断提供了新思路［10］。2基础研究 随着生物学技术的不断进步及二代测序的应用，2017年，我们在胰腺癌基础研究方面取得了长足的进步，使我们从基因组学、代谢组学和独特的肿瘤微环境方面更深层次地了解胰腺癌，为推动胰腺癌的早期诊断和有效治疗奠定了坚实的基础。2.1基因组学研究进展 二代测序是对传统测序一次革命性的进步，随着其在胰腺癌研究领域的运用，胰腺癌基因组学的研究取得了重大突破。有研究通过基因组学、转录组学和蛋白组学分析手段对150例胰腺癌患者进行大规模芯片检测，鉴定出常见的体细胞突变基因，包括KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4、RNF43、ARID1A、TGFβR2、GNAS、RREB1和PBRM1；KRAS野生型肿瘤包含GNAS、BRAF、CTNNB1和其他RAS通路基因的改变，这项研究为揭示胰腺癌发生、发展的分子机制提供了重要线索［11］。在胰腺癌抑癌基因中，TP53基因具有重要地位，超过75%的患者存在TP53失活突变。近日美国斯坦福大学医学院Mello等［12］发现一种罕见的TP53激活性突变，即p53第二转录激活区域存在p5353,54位点突变，导致p53成为一个“超级肿瘤抑制蛋白”，其可选择性激活Ptpn14基因，通过编码抑制剂减少Yap蛋白的表达，从而抑制胰腺癌的发生、发展，研究人员指出，在未来可以利用“p53-Ptpn14-Yap”轴的超级抑癌作用，研制一种模拟激活p53突变信号通路的新疗法，进而抑制胰腺癌的进展。另一项针对突变基因的研究是加拿大多伦多大学研究人员通过全基因组CRISPR-Cas9的筛选，发现RNF43突变性胰腺导管腺癌细胞的增殖依赖于Wnt-FZD5信号通路，特异性结合FZD5和FZD8抗体能够有效抑制RNF43突变型的肿瘤细胞增殖，从而抑制胰腺癌的生长［13］。 早期转移是胰腺癌的重要特征，美国约翰霍普金斯大学医学院Makohon-Moore等［14］通过对4例胰腺癌患者26处转移灶进行全基因组测序，结果发现，每个转移灶的驱动基因均含有相同的突变，且转移细胞之间的基因相似性比正常细胞高。这一结论挑战了既往认定的转移是严重基因不稳定的产物，验证了驱动基因突变在患者转移灶中“一致性”的观点，为胰腺癌晚期患者靶向治疗提供了理论基础。美国约翰霍普金斯大学医学院研究人员发现，远处转移肿瘤细胞的染色质存在大范围的重新编码，这样的表观遗传学改变增加了肿瘤细胞在肺、肝脏中的适应能力［15］。冷泉港实验室研究人员发现，FOXA1表达增加能够增加增强子的活性，增强子重编程能够使肿瘤细胞返回到一种更接近发育上的“原始状态”，增强了肿瘤细胞的转移能力，从而促进胰腺癌的远处转移［16］。进一步表观遗传学的研究，为未来研究胰腺癌转移机制提供了新的方向。2.2代谢组学研究进展 胰腺癌具有独特的代谢特征，随着对其代谢组学的不断探索，人们逐渐认识到胰腺癌独特的代谢生物学特征与其本身的癌基因特征及肿瘤微环境中各种细胞的相互作用有关［17］。近期研究认为糖代谢会影响吉西他滨的耐药，美国埃普利癌症研究中心Shukla等［18］发现，MUC1可以调节并稳定HIF-1α的表达，从而引起肿瘤细胞非氧化磷酸戊糖途径增加和嘧啶合成增加，增加三磷酸脱氧胞苷的含量，从而竞争吉西他滨的结合位点，使胰腺癌对吉西他滨产生耐药。此外，胰腺癌细胞大范围的表观遗传学改变也与非氧化磷酸戊糖途径相关，特殊的糖代谢活动可以帮助转移的肿瘤细胞迅速适应微环境［15］。即使在葡萄糖缺乏的情况下，胰腺癌细胞也能够通过O-GlcNAc糖基转移酶对延胡索酸酶进行糖基化修饰，维持肿瘤的生长［19］。胰腺癌独特的糖代谢活动也为我们提供了研究靶向药物的新思路。肿瘤细胞自身来源的5-HT通过自分泌或旁分泌作用于HTR2B受体，增加了肿瘤细胞在代谢应激条件下的有氧糖酵解，为细胞的生长提供大量的原料。其中，HTR2B受体的抑制剂SB204741能够显著抑制小鼠模型中胰腺癌细胞的生长。目前，SB204741已进入肺动脉高压的临床试验，因其安全性较好，在未来有可能作为胰腺癌治疗的一种候选药物［20］。 近期胰腺癌蛋白质代谢研究也取得了新的突破。美国MD安德森癌症中心发现，在胰腺癌中，驱动基因KRAS消失导致SMARCB1表达降低，部分细胞转变为具有高侵袭性、高转移性的间充质亚群，该亚群的生长高度依赖于蛋白质代谢，破坏细胞内蛋白质的合成可有效阻断侵袭性间充质亚群的出现。针对高度依赖蛋白质这一“弱点”，为靶向高侵袭性细胞提供了治疗策略［21］。此外，有研究发现，胰腺癌细胞实际上可以直接摄取细胞外的蛋白质，如白蛋白与胶原蛋白［22-23］。Davidson等［22］在小鼠模型中利用氮同位素标记白蛋白后发现，肿瘤能够自主通过巨胞饮作用摄取并利用细胞外的白蛋白，补充生长所需的氨基酸。当抑制巨胞饮作用后，可降低肿瘤内的氨基酸水平，进而抑制肿瘤生长。由于活化的KRAS能够增加丝氨酸合成途径酶的表达，并因此促进丝氨酸从头合成，在切断胰腺癌小鼠模型饮食中的丝氨酸和甘氨酸后，并不能有效地控制肿瘤的生长，因此近期Nature报道“饮食疗法”在胰腺癌治疗中效果不佳［24］。2.3肿瘤微环境研究进展2.3.1免疫细胞及免疫效应分子 肿瘤相关的巨噬细胞是胰腺癌免疫微环境的重要组成部分，具有促进间质及血管生成，参与肿瘤细胞免疫逃逸等作用［25-26］。2017年美国纽约大学医学院研究人员发现，肿瘤微环境中巨噬细胞表面高表达Dectin-1，通过结合胰腺癌细胞表面凝集素9，导致其由M1促炎型转变为M2促癌型，后者参与肿瘤细胞免疫逃逸，提示Dectin-1有望成为胰腺癌免疫治疗的新靶点［26］。侵犯肿瘤内部的巨噬细胞具有异质性，不仅来源于炎性单核细胞，也来源于胚胎巨噬细胞，前者在抗原提呈方面发挥主要作用，而后者能够在肿瘤进展过程中，促进局部纤维化和细胞外基质重塑。明确肿瘤相关的巨噬细胞来源及功能的异质性可为今后相应靶向研究提供依据［27］。Griesmann等［28］研究发现，通过给胰腺癌小鼠模型中注入氯膦酸脂质体可减少胰腺和其他器官中的CD11b阳性单核巨噬细胞，从而可以减少肝、肺转移灶的形成。Nywening等［29］研究发现，双重靶向肿瘤相关的CXCR2+中性粒细胞和CCR2+巨噬细胞，能够破坏髓样募集并增加胰腺癌化疗敏感性。 美国纪念斯隆-凯特林癌症中心研究人员发现，在生存期较长的患者中，浸润T细胞具有多克隆、处于激活状态和肿瘤特异性等特点［30］。随后研究人员对肿瘤组织内肿瘤抗原进行分析建模，纳入肿瘤抗原与病原体抗原的相似度以及与T细胞抗原受体的结合能力等多种因素后建立肿瘤抗原质量适应模型，该模型可较好地预测胰腺癌患者术后的生存期。该研究进一步指出，MUC16(CA125)作为重要的免疫抗原热点，在生存期较长的患者肿瘤组织内高频存在；更为重要的是MUC1(CA125)在胰腺癌转移进程中存在免疫重塑的现象。这项研究为胰腺癌及其他肿瘤的免疫治疗提供了新思路。2.3.2间质细胞及间质分子 胰腺癌具有丰富的间质，目前认为胰腺癌的发生、发展与间质微环境密切相关［31］。胰腺星状细胞在激活状态下，能够分泌细胞外基质与细胞因子，参与胰腺纤维化及肿瘤细胞转移过程。近期研究表明，自噬是促进胰腺星状细胞活化的关键分子，结合133例胰腺癌患者临床资料发现，星状细胞自噬可提示患者易于复发，预后较差；在体内试验中，阻断胰腺星状细胞自噬能够有效改变细胞外间质状态，降低胰腺癌的侵袭性［32］。减少间质细胞成分，如纤维细胞、星状细胞，抑制细胞外基质的产生，可以增加局部化疗药物的浓度［33-34］。缺氧也是胰腺癌微环境的重要特点，Chiou等［35］研究发现，缺氧是肿瘤转移的重要因素，在肿瘤微环境中，缺氧能够诱导转录因子BLIMP1上调，而转录因子BLIMP1是促进肿瘤转移的关键分子。 上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transformation，EMT)是目前认为促进转移的主要驱动因素［36］。Krebs等［37］研究发现，EMT因子Zeb1是促进癌前病变形成和侵袭转移的关键分子。删除Zeb1分子，可以抑制胰腺癌细胞干性、增殖能力及可塑性，使肿瘤细胞维持上皮样变化。Martinelli等［38］研究发现，GATA6抑制体外实验中EMT变化和体内实验中肿瘤细胞转移，GATA6具有独特的促上皮变化和抗间质变化细胞功能。GATA6低表达预示患者预后较差，对5-FU/亚叶酸不敏感，因此，GATA6可以作为术后辅助治疗一个标志物。3临床诊疗新进展3.1诊断技术新进展 临床上常规的超声内镜在诊断胰腺囊性病变时准确度较差，近期Zhang等［39］利用能够观察到细胞结构变化的散射分光镜技术，对组织的反射光谱进行分析，同时开发出相应诊断算法，诊断胰腺囊性病变准确度高达95%。优化后的探头在胰腺癌早期诊断中显示出潜在优势。 液体活检与传统的组织活检相比有着迅速、便捷及损伤小等优点，成为近年来的研究热点［40-41］。2017年美国约翰·霍普金斯医院应用高通量测序技术，分析115例(胰腺癌患者、IPMN患者及健康对照者)胰液中基因突变，结果发现，与对照组相比，胰腺癌患者胰液中存在TP53/SMAD4等突变(P<0.000 1)。通过严密检测4例患者连续胰液样品后发现，在2例患者胰腺癌确诊1年前的胰液中发现了SMAD4/TP53突变，提示应用高通量测序技术检测胰液中的基因突变，在临床上筛查患者及进行风险监测的应用价值［42］。Cheng等［43］通过对10例Ⅳ期胰腺癌转移患者循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)进行外显子测序并在180例转移患者中进行验证，在BRCA2、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、KDR和ERBB2基因位点中发现5个体细胞突变位点，其中ERBB2基因外显子17突变是晚期胰腺癌患者的独立预后因素，同时发现ctDNA可用于胰腺癌的复发诊断与治疗后疗效检测。 除了对新指标的探索，对传统肿瘤指标的研究也不断深入。CA19-9是目前临床上最重要的肿瘤标志物，Kim等［44］将CA19-9联合血浆凝血酶敏感素-2用于早期诊断胰腺癌，表现出一定的优势。Mayerle等［45］利用包含鞘磷脂、脯氨酸在内的9种代谢产物联合CA19-9，可有效的鉴别胰腺癌和慢性胰腺炎。但在临床上存在5%~10%的Lewis抗原阴性不分泌CA19-9的人群，限制了CA19-9在临床上的应用，Luo等［46］研究发现，CA12-5及CEA相比其他肿瘤指标具有较高的敏感性和特异性，可作为Lewis抗原阴性的人群中CA19-9的补充，可提示患者预后并作为检测疗效的指标。3.2外科治疗新进展 手术是目前唯一可能治愈胰腺癌的治疗手段，能够显著延长患者的生存时间。2017年德国癌症研究中心统计了2003—2016年美国和欧洲6个国家的胰腺癌手术状况，发现手术切除率为13.2%~21.2%，与患者年龄、生活水平、肿瘤分期及大小部位有关。近10年只有美国、荷兰和丹麦胰腺癌手术切除率呈上升趋势；但总体而言，各个国家手术切除率并不高［47］。3.2.1术式选择 随着机器人辅助外科系统和高清腔镜技术的出现，微创手术成为胰腺癌治疗的新趋势。一项大型回顾性研究发现，微创胰腺远端切除术与开放性胰腺远端切除术相比，尽管手术过程存在切除筋膜和淋巴结较少的缺点，但患者总生存时间、严重并发症发生率及90 d死亡率差异无统计学意义；且微创手术具有出血量少、住院天数短的优点［48］。Klompmaker等［49］通过多中心大样本回顾性队列研究发现，目前临床上选择开腹手术还是微创手术主要考虑肿瘤生物学行为、肿瘤大小和患者体质量指数，但这样的选择标准并没有降低手术死亡率，也不能成为限制微创手术应用的条件。因此，临床上究竟选择开腹还是微创，仍需要探索新的标准，以确定哪些患者能从微创手术中获益。3.2.2手术切缘 胰腺癌的手术切缘与患者预后密切相关，但切缘范围目前仍存在争议。第8版AJCC分期已更改为“1 mm”标准，但第8版UICC指南仍采用“0 mm”标准。来自法国的研究人员Delpero等［50］报道了一项多中心前瞻性研究，结果显示，单因素分析中R1<1 mm(P<0.001)与R1<1.5 mm(P<0.001)均与患者预后相关，同时该研究指出，相比于手术切缘，淋巴结侵犯在提示患者预后方面更有价值。但英国利物浦肿瘤研究中心提出了相反的结论，在分析1 r0="">1 mm的患者中位生存期为24.9个月，R1<1 mm的患者为25.4个月，R1(0 mm)阳性切缘患者为18.7个月，与R0患者差异有统计学意义。相比R1<1mm的患者，R1(0 mm)与患者预后、术后复发密切相关，因此，用“1 mm”标准来反映患者预后是不准确的［51］。但无论R1选择“1 mm”标准还是“0 mm”标准，手术都应该力求R0切除。Nitschke等［52］研究表明，对于术中冰冻切片切缘阳性的患者，应再次切除部分胰腺，以达到R0切除的目的，延长患者生存时间。3.2.3围手术期管理 术后胰瘘作为胰腺手术最常见和最具危险性的并发症，一直是外科医师面临的棘手问题。一项临床试验报道，胰腺远端切除术中使用聚乙醇酸网格包裹胰腺残端可明显减少术后B级和C级胰瘘的发生率(P=0.04)［53］。Ecker等［54］研究发现，对于胰瘘风险评分为高风险的人群(FRS7~10)使用外用支架和避免预防性奥曲肽能够明显减少术后胰漏的发生。术后第1天引流液淀粉酶是术后胰瘘良好的预测指标。Maggino等［55］报道，2 000 U/L可作为远端胰腺癌切除术后第1天引流管淀粉酶的临界值，其灵敏度为74.3%，特异度为62.1%，可为患者术后早期拔除引流管提供临床依据。3.3内科治疗新进展3.3.1新辅助治疗 因新辅助治疗具有可以减小肿瘤大小、提高手术切除率及提高R0切除率的优势，近年来其地位不断提高［56］。对于临界可切除胰腺癌，2017版NCCN指南认为均需要行新辅助治疗；对于可切除的胰腺癌，是否行新辅助治疗目前仍存在争议，指南建议对于存在CA199增高、原发灶较大、局部淋巴结转移、严重消瘦及严重疼痛的高危人群手术切除前可行新辅助治疗；对于能够完整手术切除的患者，不建议常规行新辅助治疗，可参加相关临床试验。两项临床试验NCT01521702(Ⅲ期)和NCT02172976(Ⅱ/Ⅲ期)目前正在进行中，我们期待它的结果来指导临床决策。3.3.2辅助治疗 一项Ⅲ期多中心随机对照临床试验(ESPAC-4)对比了吉西他滨联合卡培他滨与吉西他滨单药在术后胰腺癌患者中的疗效和安全性。试验结果表明，吉西他滨联合卡培他滨组患者的中位总生存期为28.0个月，而吉西他滨单药组为25.5个月(P=0.032)，两组3~4级不良反应发生率差异无统计学意义，因此，吉西他滨联合卡培他滨可作为胰腺癌术后辅助治疗新的标准方案［57］。 作为第1个研究靶向药物在胰腺癌辅助治疗中疗效的Ⅲ期临床试验(CONKO-005)，吉西他滨联合厄洛替尼并未得出令人满意的结果，吉西他滨联合厄洛替尼相比吉西他滨单药无进展生存期均为11.4个月(P=0.26)，中位总生存期分别为24.5个月和26.5个月(P=0.61)。因此，对于R0切除术后的胰腺癌患者，使用吉西他滨联合厄洛替尼对比吉西他滨单药行辅助治疗，没有延长无进展生存期和总生存期［58］。3.3.3晚期胰腺癌内科治疗 近期关于晚期胰腺癌靶向治疗的临床试验均以失败告终。尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼已被证实联合吉西他滨可改善局部进展和(或)转移性胰腺癌患者预后，但生存获益有限，未获临床广泛采用。凡德他尼作为VEGFR2、RET及EGFR的新型酪氨酸激酶抑制剂，英国利物浦大学一项Ⅱ期临床研究(ViP研究)显示，与吉西他滨单药化疗相比，凡德他尼联合吉西他滨也未改善晚期胰腺癌生存情况，凡德他尼组和安慰剂组中位生存期分别为8.83个月和8.95个月(P=0.303)，该试验同样得出皮疹能提示患者较好的预后［59］。西班牙的一项Ⅱb期临床试验报道了卡培他滨+吉西他滨+厄洛替尼在治疗晚期胰腺癌患者中的疗效，结果显示，相比于吉西他滨+厄洛替尼对照组，卡培他滨联合吉西他滨+厄洛替尼并不能延长患者的无进展生存期及总生存期［60］。对于胰腺癌患者在以吉西他滨为基础的一线化疗失败后，Chung等［61］报道了司美替尼联合MK-2206对比mFOLFOX的Ⅱ期临床试验(SWOG S1115)，结果显示，司美替尼联合MK-2206与mFOLFOX中位总生存期分别为3.9和6.7个月(P=0.15)，无进展生存期分别为1.9和2.0个月(P=0.02)，表明双靶向KRAS突变下游的MEK和PI3K/AKT通路并不能为一线治疗失败的晚期胰腺癌患者带来生存获益。酪氨酸激酶抑制剂对胰腺癌的治疗是否就此止步呢？通过鉴定生物标志物筛选出能够在靶向治疗中获益的亚组人群及皮疹作为抗癌治疗指示作用的机制，是未来的研究方向。 对于存在腹腔转移的胰腺癌患者，Satoi等［62］报道了多中心Ⅱ期静脉和腹腔注射紫杉醇联合S-1治疗胰腺癌腹腔转移的研究结果，36例存在腹腔转移的患者中位总生存期为16.3个月，1年生存率为62%，有效率与疾病控制率分别为36%和82%，因此，该方案有望成为临床上控制腹膜转移的治疗方案。3.3.4新兴治疗方式 随着人们在外泌体研究领域实验技术的革新［63］，外泌体在胰腺癌研究领域不断取得突破性的进展。2017年美国MD安德森癌症中心的研究发现，在胰腺癌小鼠模型中，经基因改造过的外泌体(被称为iExosome)携带小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)，可靶向胰腺癌细胞中的KRAS突变，从而抑制胰腺癌的远处转移并延长小鼠的生存时间，在这个过程中，CD47及巨吞噬作用可促进肿瘤细胞对iExosome的摄取［64］。该结果显示出外泌体在胰腺癌治疗中蕴藏的巨大潜力。近年来，胰腺癌免疫治疗也取得了一些进展，例如，在一项单臂多中心Ⅱ期临床研究中，新型肽混合疫苗较吉西他滨单药显示出治疗优势［65］。通过改变药物的运输方式，利用纳米级别的运输载体，如双酶敏感的吉西他滨纳米载体、纳米包裹的神经因子的siRNA，可增加血液中的稳定性，从而增加局部药物浓度，从而提高药物的有效率［66-67］。4结语 胰腺癌是严重危害人类健康的疾病，疾病进展快，患者预后差，早期病情隐匿，手术切除率低，化疗有效率低。临床诊断与治疗目前仍存在诸多难点。但随着胰腺癌基础研究的不断深入，诊断技术的日益提高，各种新药的相继面世，胰腺癌诊疗终将进入精准化、个体化及规范化的时代。（来源：中国癌症杂志）

肺癌是我国乃至全球实体瘤中的常见病和高发病。根据2017年中国癌症年报登记数据显示，肺癌居城市地区男性发病率第一位，仅此于乳腺癌居城市地区女性发病率第二位。很多患者、家属以及社会大众谈到肿瘤或是化疗会产生一种无名的恐惧感，认为得了肿瘤就给人生判了死刑，需要化疗就会出现不可想象的副作用。那么随着医学科技的不断进步，化疗药物在不断改良，各类靶向药物及免疫检查点抑制剂相继问世，不仅减轻了传统化疗带给患者的痛苦、副作用，更重要的是带来了更长的生存期。肺癌根据病理类型的不同，主要分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。病理类型的不同，其治疗策略及药物应用也是截然不同的。在此给大家简单介绍非小细胞肺癌常见的化疗药物及其不良反应，减轻大家对于化疗的恐惧感，建立对抗肿瘤治疗的信心，并对治疗期间出现的症状做到心中有数。一、非小细胞肺癌化疗的适应证肺癌的治疗应当采取综合治疗与个体化精准治疗相结合的原则。根据患者的机体状况、肺癌的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋势，采取多学科综合治疗的模式，有计划、合理地应用手术、化疗、放疗、分子靶向和免疫治疗等手段，以期最大程度地提高患者生存率、延长生存时间、控制肿瘤进展、改善患者生活质量。那么哪部分肺癌患者适合进行内科治疗呢？对于有可能经手术完全切除的肿块，可选择新辅助化疗即术前化疗来降低临床分期，提高手术切除率同时减少手术过程中的肿瘤细胞播散机会。也可在手术后结合术后病理是否存在高危因素进行术后辅助化疗。对于进行局部放射治疗的患者，也可同时进行化疗，一方面通过化疗药物达到放疗增敏作用，另一方面发挥化疗的全身治疗作用，减少远处转移的发生率。而对于晚期肺癌则通过化疗改善生活质量、延长生存时间。经常会有患者家属担心化疗副作用大，家人身体无法承受。那么在临床中是如何评估患者的体质能否耐受化疗呢？大多数情况下，患者需要一般状况较好，血象和肝肾功能正常才能耐受抗肿瘤治疗。但是对于年老体弱、既往接受过多程化疗或（及）放疗、肝肾功异常、明显贫血、白细胞或（及）血小板减少、营养不良、有发热、感染或其他并发症、已经有明显恶液质的患者需要慎重考虑化疗方案以及剂量，除非所患是敏感肿瘤或是存在肿瘤内科相关急症，及时化疗能够明显改善患者症状及一般状况。当然，化疗的耐受性除了与疾病状态、患者身体素质相关还与化疗方案中的药物、剂量强度相关，需要临床医师根据患者的情况适当的对指南中推荐的方案及剂量做出调整。二、不良反应很多患者家属认为化疗期间或者用完化疗药后多观察一天，没有反应就不会有什么事情，这种观念是不对的。化疗药物的不良反应主要包括两大类，一类是急性和亚急性不良反应，指用药后当时和疗程内出现的过敏、恶心呕吐、腹泻；血液学、肝肾功能、手指麻木、皮疹、手足综合征和脱发等。另一类为长期不良反应，指在停药后或停药后多年出现的不良反应，包括神经毒性、造血系统障碍、间质性肺炎、心脏毒性、内分泌失调、畸胎、第二肿瘤等。通常指的不良反应为前者。化疗药物不良反应的严重程度可以采用一定的标准来评价。世界卫生组织（WHO）标准是评价抗肿瘤药物的经典标准，由轻到重将其分为0、I、II、III、IV度。下面阐述临床中常见的化疗不良反应及处理：1、骨髓抑制骨髓抑制是指骨髓中的血细胞前体的活性下降。骨髓抑制是多数化疗药的常见毒性反应,大多数化疗药均可引起有不同程度的骨髓抑制,使周围血细胞数量减少,血细胞由多种成分组成,每一种成分都对人体起着不可缺少的作用,任何一种成分的减少都会使机体产生相应的副反应。白细胞数值＜1.0×109 /L，特别是＜0.5×109 /L，患者发生发热、严重细菌、霉菌或病毒感染机会会大大增加。血小板＜50.0×109 /L，特别是＜20.0×109 /L则处于出血危险，可发生各种黏膜、腔道出血、脑出血、胃肠道及妇女月经期大出血等。因此要求患者在化疗疗程内或是治疗结束一段时间内，定期复查血常规。“未雨绸缪”总好过“亡羊补牢”。 重点关注白细胞、中性粒细胞、血小板、血红蛋白、红细胞水平。治疗：需要根据骨髓抑制的分级，进行及时治疗。通常白细胞＜2.0×109 /L或者粒细胞＜1.0×109 /L，需应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行升白治疗。当白细胞＜1.0×109 /L或者粒细胞＜0.5×109 /L，可考虑适当应用抗菌药物预防感染，一旦出现发热应立即做血培养和药敏，并给予广谱抗生素治疗，同时给予G-CSF。血小板＜50.0×109 /L可皮下注射白介素11（IL-11）或血小板生成素（TPO）并酌情应用止血药物。血小板＜20.0×109 /L属血小板减少出血危象，应予输注血小板及较大剂量止血药物治疗。血红蛋白＜100g/L，可皮下注射促红细胞生成素（EPO），同时注意补充铁剂等造血原料，必要时输注红细胞。2、消化道反应（1） 恶心/呕吐恶心/呕吐是最常见的消化道反应。有效控制恶心/呕吐对化疗的顺利进行和提高患者的生活质量具有重要意义。恶心/呕吐按发生的规律可以分为以下5类：①急性呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，多于用药后5-6小时最高峰，一般24小时内缓解。②迟发性呕吐：于用药24小时后出现，常见于顺铂。③预期性呕吐：前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心、呕吐，属于条件性反射，发生率18%-57%。④突破性呕吐：指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐；⑤难治性呕吐：指预防性或解救性止吐治疗均失败的呕吐。化疗药物的种类、剂量和给药途径是决定恶心/呕吐严重程度最主要的因素。抗癌药物致吐性强弱按引起呕吐的发生率高低分为高致吐性（90%）、中致吐性(30-90%)、低致吐性(10%-30%)和极低致吐性(<10%)。化疗药物引起呕吐的机制：化疗药物引起呕吐是一个复杂的过程(详见图1)，呕吐的完成实质上受一系列神经冲动支配。现有的止吐药物主要通过抑制呕吐的神经递质或其受体而达到抑制呕吐的目的。按照作用对象的不同，可分为多巴胺受体拮抗剂，如甲氧氯普胺；5-HT3受体拮抗剂（昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼）；皮质类固醇；苯二氮卓类；大麻类；NK-1受体拮抗剂，如阿瑞匹坦。根据抗癌药物的致吐性强弱并结合患者的特点制定止吐方案。（2）便秘因化疗药所致的神经毒性作用于胃肠道平滑肌，使之蠕动减弱，进而出现肠麻痹。同时，由于患者化疗期间合并用药较多，如止吐药物、阿片类镇痛药，也容易引起便秘。因此，便秘也是化疗期间极为常见的消化道反应。具体的防治措施有:①进行饮食调节，选择富含纤维素性的饮食，高纤维素性食物能够吸收并维持小肠中的水分，有助于粪块软化，利于排出。如绿色蔬菜、水果、木耳、粗粮。②适当运动有助于胃肠道蠕动。③应用恰当的粪便软化剂或缓泻剂，常用药物有：乳果糖、聚乙二醇、番泻叶、开塞露，必要时可由医护人员进行灌肠处理。（3）食欲减退为化疗常见的胃肠道反应，因患者不思饮食，影响营养摄取，使病人身体衰弱，降低对化疗耐受性，影响化疗的进行。处理：①给予适当的止吐药物，使恶心、呕吐减少到最低程度，相应改善患者的食欲。②必要时化疗同时给予甲地孕酮或甲孕酮增强食欲、胃肠动力药或复方消化酶改善肠道功能。③少吃多餐，给患者所喜欢的食物。④给高蛋白、富含维生素、易消化的饮食，要少而精，多变化品种，以提高病人的食欲，增加热量，改善营养状况。（4）腹泻因化疗药使胃肠道上皮细胞损伤，增加肠管蠕动，影响水分和营养的吸收，而发生腹泻。治疗方面，排查腹泻原因有无胃肠道感染造成腹泻，进食低纤维、高蛋白食物并补充足够液体。避免进食对胃肠道有刺激性的食物；多休息；给止泻药，如蒙脱石散，严重时用洛哌丁胺。腹泻严重者，必要时静脉补充液体和电解质。其他化疗常见的不良反应还包括肝肾毒性、神经毒性、脱发、心肺毒性、药物局部皮肤反应以及对性腺的影响，将在下面非小细胞肺癌常见化疗药物部分分别说明。三、非小细胞肺癌常见化疗药物及方案组成化疗药物即细胞毒类药，通过不同的作用机制发挥抗肿瘤活性，可根据其作用的分子靶点进行分类。常见非小细胞肺癌化疗药物的作用机制汇总如下图所示，在药物举例中分别阐述。（1）培美曲塞本药为一种多靶点叶酸拮抗药，具有广谱抗肿瘤活性，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，从多个途径抑制嘧啶和嘌呤的合成，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。500mg/m2，单药或与铂类联合使用，每21日重复1个周期。培美曲塞治疗过程中必须补充叶酸和维生素B12。推荐剂量叶酸或含叶酸的维生素一日350-1000μg(治疗前第5-7日以及治疗过程中使用，并在治疗结束后继续使用21日)，建议剂量400ug/天；肌内注射维生素B12，一次1000μg(治疗前1周使用，随后每3个疗程使用本药滴注的当天，肌内注射维生素B12)。培美曲塞治疗前1天、当天和第2天应口服地塞米松4mg左右，一日2次，减少皮疹的发生。mg/m2是什么意思呢？它为化疗药物的剂量单位。研究发现某些肿瘤的疗效与化疗药物在单位时间内的剂量相关，即为剂量强度。定义为每周按照体表面积每平方米的剂量（mg/m2每周），而不计较给药途径（如静脉滴注、静脉注射、肌肉注射、口服等）。那么体表面积是如何计算呢？体表面积是根据患者的身高和体重按照一定的公式计算得出，又高又胖的人比又低又瘦的体表面积小，所以进行化疗都要要求患者量身高和体重。不良反应：培美曲塞可以抑制机体内还原型叶酸的生成，而叶酸的缺乏可导致严重的不良反应。补充叶酸和维生素B12后可以大大减轻骨髓抑制和胃肠道不良反应，且不影响疗效。而口服地塞米松能有效地预防皮疹的发生。常规补充叶酸和维生素B12后，最常见的不良反应为恶心、疲乏和呕吐，骨髓抑制发生率较低。（2）吉西他滨吉西他滨为一种胞嘧啶核苷衍生物，为嘧啶类周期特异性抗肿瘤药物，其活性物质可抑制DNA的合成从而发挥抗肿瘤活性。一般用法为800-1250 mg/m2，静脉30-60分钟，超过60分钟会导致不良反应加重，每周1次，连续2周停1周（即在第1、8天静脉滴注，第15天休息，每3周重复1次为1个周期）。剂量调整主要根据血液学毒性，肝肾功能作为参考。吉西他滨的剂量限制性毒性是骨髓抑制，对中性粒细胞的抑制和血小板均较常见。其他常见的不良反应包括轻到中度的消化道反应，少数患者出现过敏反应，表现为皮疹、皮肤瘙痒。（3）紫杉醇紫杉醇是一种新型抗微管药物。1963年，从太平洋西北岸的短叶紫杉树皮中发现并提取。用法：由于紫杉醇为植物提取抗肿瘤药物，最常见的不良反应就是过敏反应。为防止患者发生过敏反应，应用紫杉醇治疗前12小时给予糖皮质激素如地塞米松10-20mg，而后治疗前30-60分钟给予抗组胺类药物，苯海拉明肌注或口服50mg,静脉注射西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。单用剂量一般为135-200 mg/m2。联合用药时剂量酌情减低，135-175mg/m2，3-4周重复。不良反应：①过敏反应：大部分过敏反应发生于用药后的最初10分钟内，严重反应常发生在用紫杉醇后2-3分钟内。常见临床表现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹、低血压。如出现严重过敏反应应立即停药并给予对症治疗。②骨髓抑制：为主要的剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞减少，血小板减少较少见，一般在用药后8-10日发生，15-21日恢复。剂量限制性毒性指药物的某些主要的毒副作用成为限制继续增大化疗药物剂量的主要原因。③神经毒性：周围神经病变的发生率为52%，表现为轻度麻木及感觉异常，严重神经症状的发生率为4%。④心血管毒性：可有低血压和无症状的短时间心动过缓。⑤关节及肌肉痛：见于55%病例，常出现于用药后的2-3日，数日内恢复。⑥胃肠道反应：常见恶心/呕吐、腹泻、黏膜炎，一般为轻度至中度。⑦其他：肝脏毒性、脱发等。紫杉醇引起的脱发，治疗结束后多可恢复。（4）多西他赛又名多西紫杉醇，其前体是从欧洲紫杉针叶中提取，经半合成而获得此药，其作用机制与紫杉醇相同，对多种实体瘤具有抗肿瘤活性。常用剂量60-75 mg/m2，静滴1小时，每三周重复1次。为了预防液体潴留综合征和过敏反应，推荐在使用多西他赛前一日开始口服皮质激素，如地塞米松8mg，每12小时1次，连用5日。不良反应：①主要剂量限制性毒性是中性粒细胞减少。②过敏反应：部分病例可发生严重过敏反应，其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。停止滴注并立即治疗后病人可恢复正常。部分病例也可发生轻度过敏反应。如脸红，伴有或不伴有瘙痒的红斑，胸闷，背痛，呼吸困难，药物热或寒战。③皮肤反应：常表现为红斑，主要见于手、足，也可发生在臀部，脸部及胸部的局部皮疹，有时伴有瘙痒。临床多见指（趾）甲病变。以色素沉着或变淡为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。④液体潴留综合征，特点是进行性外周水肿（如下肢水肿），胸腔积液和腹水，这一没有生命危险的综合征见于接受多西他赛多程治疗的患者。在停止多西他赛治疗后，液体潴留逐渐消失。⑤其他常见不良反应还包括：脱发、恶心呕吐、腹泻、口腔炎、感觉运动与视神经毒性，乏力等。（5）长春瑞滨一种抗微管药物，属于长春花生物碱类抗肿瘤药物。本品仅供静脉使用。单药治疗：常用量为每周25-30mg/m2。联合化疗：依照所用方案选用剂量和给药时间。一般25-30mg/m2。药物必须溶于生理盐水，于短时间(15-20分钟)静脉输入，然后静脉生理盐水冲洗静脉。不良反应：①血液系统：粒细胞减少。贫血常见，但多为中度。②神经毒性：外周神经毒性：一般限于深腱反射消失，感觉异常少见。长期用药可出现下肢无力。植物神经毒性：主要表现为小肠麻痹引起的便秘。麻痹性肠梗阻罕见。③胃肠道毒性：便秘。恶心呕吐常见，程度较轻。④呼吸道毒性：与其他长春花生物碱相似。本品可引起呼吸困难和支气管痉挛。这些反应可于注药后数分钟或数小时内发生。可见有中度进行性脱发和下颌痛。⑤静脉用药外渗可引起局部皮肤红肿，严重刺激甚至坏死。建议应用本方案时采用深静脉置管，临床中常用PICC置管，即经外周静脉穿刺中心静脉置管，是利用导管从外周手臂的静脉进行穿刺，导管直达靠近心脏的大静脉，避免化疗药物与手臂静脉的直接接触，加上大静脉的血流速度很快，可以迅速冲稀化疗药物，防止药物对血管的刺激。因此能够有效保护上肢静脉，减少静脉炎的发生，减轻患者的疼痛，提高患者的生命质量。（6）顺铂顺铂为铂的金属络合物，具有广谱抗肿瘤活性。用法：一般剂量：①每次30mg/m2,每日1次，连用3天为1周期，可作适当水化利尿。②每次20mg/m2,每日1次，连用5天为1周期，可作适当水化利尿。大剂量：每次80-120mg/m2，静滴，每3-4周1次。为预防本品的肾脏毒性，需充分水化：顺铂前一天补充液体2000ml(葡萄糖或生理盐水)，顺铂使用当日输注等渗盐水或葡萄糖溶液3000-3500ml，并用氯化钾、硫酸镁、甘露醇及呋塞米（速尿），每日尿量2000-3000ml此剂量必须正规水化利尿，以免发生严重肾毒性，每次给50mg/m2以上时也应给予正规水分利尿。胸腔内给药：对于中大量胸腔积液患者，可给予局部胸腔内给药减少胸水的形成。不良反应：①肾脏毒性：顺铂上世纪70年代用于临床以来，经多年的广泛研究，对此药正反两方面的认识更加深入。其抗瘤谱广，被临床广泛应用，为了提高顺铂的抗癌效果，人们逐步在增加顺铂的用量，但由于剂量的增大，药物毒性也逐渐增加，尤其是肾毒性，它已成为提高顺铂剂量的主要限制性毒性。近年来在解决顺铂肾毒性方面进行了大量的研究工作，并取得进展，而形成大剂量顺铂疗法。目前采用水化与利尿（甘露醇与速尿输注）是减轻肾毒性较好的方法。一般在大剂量顺铂给药前后给足液体量（如生理盐水或葡萄糖）3000-4000ml，给予适量氯化钾、硫酸镁电解质，应用甘露醇或呋塞米达到利尿作用。由于液体量大，大剂量顺铂前要注意监测心功能，治疗中经常监测血清电解质、尿素氮和肌酐等。②胃肠道反应，每次用药30mg/m2以上，其发生率为100%，主要为呕吐，于用药后2小时开始，6-8小时达高峰，持续24小时以上，食欲减退和恶心持续1-2天，有的可延续1周。故使用本品时需并用强效止吐药。③神经毒性：神经损害如听神经损害所致耳鸣、听力下降较常见。末梢神经毒性与累积计量增加相关，表现为不同程度的手、脚套样感觉减弱或丧失，有时出现肢端麻痹、躯干肌力下降等。④骨髓抑制，一般不重。（7）卡铂卡铂为第二代铂类抗癌药，其给药剂量目前多采用曲线下面积（AUC）来计算剂量的方法，这样计算出的卡铂剂量，可取得最大疗效并避免不可耐受的毒性。每次剂量一般按AUC=5给药，骨髓抑制为其剂量限制性毒性，表现白细胞和血小板减少，一般在用药后14-21日出现。肾毒性和胃肠道反应较轻，故不需水化利尿。耳毒性、神经毒性和脱发少见。表2 常用非小细胞肺癌一线化疗方案四、疗效评价实体瘤疗效评价也有专门的评价体系，目前多采用RESIST1.1（新的实体瘤疗效评价标准）的评价标准评估抗肿瘤效果。化疗期间通常每2周期复查胸部CT客观评估肿瘤的变化情况，肿块变小或是变化不大考虑该化疗方案是有效的，可以继续应用。当肿块增大超过一定程度，提示疾病进展，此时则考虑调整治疗策略，更换化疗方案或是其他治疗手段。当然抗肿瘤治疗的疗效也并非刻板的参考REIST1.1的评价标准，还需要结合患者的一般状况、肿瘤标记物等综合评估。

【摘要】软组织肉瘤是一类间叶来源的恶性肿瘤，可发生于全身各个部位，各年龄段均可发病。由于发病率低，种类繁多且生物学行为各异，如何规范诊疗一直是临床工作的难点。外科治疗仍然是软组织肉瘤唯一可获得根治和最重要的治疗手段，但在某些肉瘤类型或某些情形下需要进行化疗和放疗，靶向治疗也显示出了良好的前景。目前，对于如何实施规范的多学科综合治疗，如何配合应用各种治疗手段，尚缺乏普遍认可的共识。中国抗癌协会肉瘤专业委员会和中国临床肿瘤学会以循证医学证据为基础，同时吸纳了部分已获认可的专家经验和研究心得，深入探讨了软组织肉瘤的多学科综合治疗，形成了中国专家共识以期为临床诊疗活动发挥指导性作用。【主题词】肉瘤；软组织肿瘤；诊断；治疗；规范一、概述 软组织肉瘤是一组源于黏液、纤维、脂肪、平滑肌、滑膜、横纹肌、间皮、血管和淋巴管等结缔组织的恶性肿瘤,包括起源于神经外胚层的神经组织肿瘤,不包括骨、软骨和淋巴造血组织。软组织肉瘤起源于中胚层的间充质组织中的多能干细胞,各种病理类型在发生部位、转化细胞类型和组织病理学特征等方面具有鲜明异质性。 软组织肉瘤发病率大约为1.28/10 万~1.72/10万,占成人全部恶性肿瘤的0.73% ~0.81%,占<15岁的儿童全部恶性肿瘤的6.5%。软组织肉瘤可发生于任何年龄人群,男性略多于女性,几乎可发生于身体任何部位,50%~60%发生于肢体,其中约15%~20%位于上肢,35%~40%位于下肢,20%~25%位于腹膜后或腹腔,15% ~ 20%位于躯干的胸腹壁或背部,5%位于头颈部[1] 。软组织肉瘤区域淋巴结转移率不足4%,但是透明细胞肉瘤(27.5%)、上皮样肉瘤(16.7%)、血管肉瘤(13.5%)和胚胎型横纹肌肉瘤(13.6%)等淋巴结转移率超过10%。未分化肉瘤常有较高的区域淋巴结转移率,一旦出现预后极差,其临床意义等同于内脏转移。远处转移部位以肺(50%)最常见,其次为骨(7%)、肝(4%)和脑,再次为腹膜后和其他软组织[2] 。肢体肉瘤最常见的转移部位是肺,而腹膜后和胃肠道肉瘤最常转移到肝脏。二、诊断与鉴别诊断(一)好发部位和年龄 软组织肉瘤有19 个组织类型和50 个以上的不同亚型[3] 。各国不同类型软组织肉瘤发病率的数据不同,综合各大诊治中心的数据,其中未分化多形性肉瘤最多见(25%~5%),其次是脂肪肉瘤(25%~30%)、平滑肌肉瘤(12%)、滑膜肉瘤(10%)和恶性周围神经鞘膜瘤(6%)。 对于发病部位,肢体以未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤和滑膜肉瘤最多见,其中脂肪肉瘤好发于臀部、大腿和腹膜后,滑膜肉瘤最常见于中青年的关节附近,腺泡状软组织肉瘤多发生于下肢[4] 。腹膜后以脂肪肉瘤最多见,其次是平滑肌肉瘤,内脏器官60%为平滑肌肉瘤,是子宫和泌尿生殖系统最常见肉瘤。恶性周围神经鞘膜瘤多沿四肢神经分布,少见于腹膜后和纵隔。侵袭性纤维瘤病(硬纤维瘤)、脂肪肉瘤和肌原性肉瘤是最常见的胸壁肉瘤。软组织肉瘤虽可发生于各年龄组,横纹肌肉瘤好发于儿童,胚胎型横纹肌肉瘤多见于青少年头颈和眼眶,而多形性横纹肌肉瘤好发于成人躯干,滑膜肉瘤好发于中青年人,未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤、恶性周围神经鞘膜瘤和平滑肌肉瘤多见于中、老年人。( 二)物理检查 软组织肉瘤的诊断主要依靠物理检查、影像学检查和病理检查三者结合,目前尚无可靠的实验室检查可作为诊断依据,全面详尽的物理检查是必不可少的诊断环节。经验丰富的专科医师可以根据肿块的部位、大小、质地、活动度、生长速度和区域淋巴结等初步判断其良、恶性及其可能的组织来源。良性肿瘤呈膨胀性生长,基本上不侵犯其周围的骨、血管和神经组织,触诊大多活动度较好,质地相对也较为柔软,其生长较为缓慢,往往不伴有疼痛和酸胀等局部症状。一旦发现肿块生长加速或伴有临床症状时,要及时就诊进行活检,明确病理诊断。常见软组织肉瘤中,胚胎型横纹肌肉瘤生长速度最快,其次是未分化多形性肉瘤,分化较好的黏液脂肪肉瘤生长缓慢。透明细胞肉瘤、滑膜肉瘤、上皮样肉瘤、血管肉瘤、胚胎型横纹肌肉瘤和未分化肉瘤等易发生淋巴结转移。(三)影像学检查 在选择检查方法前,应充分考虑到各种检查方法的优缺点,根据检查部位和诊治要求以选择合适的检查方法。1. X 线摄影:X 线平片对软组织肉瘤的定性和定位诊断敏感性和特异性都不高,只有在肿瘤内有较多的钙化、骨化或以成熟的脂肪组织为主的病变中,X 线有特征性表现,才显示出一定的诊断价值[56] 。另外,X 线平片可以清楚地显示肿瘤邻近骨骼的改变,可帮助显示软组织肿块与邻近骨与关节的关系。2. 超声检查:超声检查的优势在于:(1)鉴别浅表软组织肿块性质:特别是对于神经源性肿瘤、脂肪瘤、血管瘤、各种囊肿和动静脉畸形有较高的诊断价值;(2)区域淋巴结检查:主要用于手术前、后检查易于发生淋巴结转移的软组织肉瘤;(3)腹盆腔和腹膜后检查:用于了解该部位软组织肉瘤的范围及其与周围组织的关系,发现肿瘤肝脏等腹盆腔器官转移;(4)超声引导下穿刺活检:操作时间短,准确性与CT 引导相当。3. CT 检查:CT 具有理想的定位效果和较好的定性诊断能力,增强扫描可以明确显示肿块的大小、边界及其与周边各相邻组织的关系[7] 。对于细小钙化、骨化及骨质破坏的显示优于磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI);对于腹盆腔和腹膜后软组织肉瘤的检查,CT 增强扫描也显示出更多的优越性,但其对软组织的分辨力仍不及MRI;对于早期发现软组织肉瘤肺转移和胸腔积液,胸部CT检查可作为首选。四肢黏液样脂肪肉瘤的患者容易出现腹腔转移,需要常规进行腹部CT 检查。腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤和血管肉瘤患者容易出现头面部转移,需要常规进行头颅CT 检查。在诊断和鉴别诊断困难时,根据治疗的需要可以采用CT 引导下穿刺活检,具有损伤少、费用低和准确性高的特点。4. MRI 检查:MRI 具有较CT 更好的软组织分辨率,又具备多平面扫描、多序列检查的特点,可以从各种不同的角度和方向准确显示病变的部位及其与周围结构的关系,还可以通过增强扫描或磁共振血管造影检查以明确病变血供及其与邻近血管神经干的关系。软组织肉瘤内某些特殊成分在MRI 序列中有特定的信号特征,可以通过选择MR 的不同回波序列帮助确定病变的病理性质,正确区分软组织肿块、手术后改变或术后复发等。MRI 是目前四肢和躯干、脊柱等部位软组织肉瘤诊断与鉴别诊断、分期、手术治疗方案制订、术后随访的首选影像检查方法。软组织肉瘤于MRI 引导下穿刺活检定位更准确,可以避免穿刺到坏死、囊变和出血部位,提高活检成功率,但费用相对较高。5. 核医学检查:(1)发射型计算机断层成像术:全身骨骼放射性核素显像是早期发现软组织肉瘤骨转移的首选方法,由于假阳性率较高,其不能作为诊断依据,可进行疾病分期、预后判断和疗效观察等。对于发现可能出现病理性骨折的危险部位、肿瘤与骨骼的相互关系等帮助不大。(2)正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography/ computedtomography, PETCT):不同组织来源和不同性质的软组织肉瘤对18 F脱氧葡萄糖(18 FFDG)的摄取有一定的差异,目前无法单纯通过最大标准化摄取值确定肿瘤的组织来源、良恶性和恶性程度分级。由于PETCT 显示软组织肉瘤的大小、范围及其与周边组织的关系等局部细节不如CT 和MRI,因此,不作为手术前常规的检查手段,目前主要用于判断软组织肉瘤的手术后残留、复发和远处转移,对于转移性软组织肉瘤可以帮助寻找原发病灶。(四)病理学检查1. 病理类型、病理分级、分期:目前软组织肉瘤的病理类型仍沿用2013 年版世界卫生组织软组织肉瘤新分类法,软组织肉瘤的分级采用法国国家抗癌中心联合会(FNCLCC)组织学与病理学分级法,软组织肉瘤的TNM 分期沿用2010 年美国癌症联合委员会/ 国际抗癌联盟(AJCC/ UICC)第7 版,但不包括卡波西肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、纤维肉瘤(硬纤维瘤)以及由硬膜、脑、实质脏器和空腔脏器发生的肉瘤。2. 病理与细胞学检查:(1)软组织肉瘤的病理标本处理和大体标本检查至少应包括以下内容:①标本拍照:分别拍摄新鲜状态下和固定后的大体形态,包括切面情况。②标本固定:有组织库的单位,在标本固定前取小块新鲜肿瘤组织,液氮或超低温冷冻保存, 以备分子检测所需。标本应在离体30 min内充分固定,标本固定前需用染料标识各切缘,体积大的肿瘤需分层剖开后再固定。固定液采用中性福尔马林,固定时间不超过48 h。③标本取材:包括肿瘤和各切缘组织。具体的取材数量视具体情况而定,体积较小者全部取材,体积较大者尽可能多取肿瘤组织,并包括坏死灶和肉眼可见的正常组织等不同区域。(2)完整的软组织肉瘤病理报告包含内容参见文献[8]。(3)软组织肉瘤穿刺活检标本的处理和要求:①细针穿刺活检标本:细针穿刺活检获得的是细胞,缺乏组织的完整性,病理诊断的局限性较大,难以做出准确诊断,仅能用于与上皮组织的鉴别,足够量的标本有可能确定肿瘤的性质,但是分型较为困难。因此,无法替代软组织肉瘤的组织病理学诊断。②空芯针穿刺活检标本:空芯针穿刺活检是目前最常用的活检手段,定性诊断较细针穿刺活检容易,但毕竟标本量有限,明确病理分型有其局限性,最终有待术后病理诊断证实。③软组织肉瘤的术中冰冻诊断:原则上不主张进行术中冷冻切片诊断,对一些可能需要采取重大手术(如截肢或半骨盆切除等)的病例,应尽可能在术前明确病理诊断。(4)病理科医师对手术标本的基本要求:①将标本送至病理科前做好标本各切缘的定位标记工作,便于病理医师准确报告各切缘情况。②有组织库的单位应由专职人员在不毁损标本的情况下留取少量新鲜的肿瘤组织。③有条件进行标本预处理的单位应将术后离体标本迅速送至病理科,或者在30 min 内用中性福尔马林固定标本,对体积较大的肿瘤应分层剖开完全浸泡于固定液内,以使标本得到充分固定。三、多学科综合诊治原则及流程 目前软组织肉瘤的诊治仍强调遵循多学科综合诊治原则,需要多学科综合诊治的主要是诊断疑难复杂或在治疗上各学科存在争议的软组织肉瘤患者,组织骨与软组织肉瘤外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科和介入治疗科等相关科室的专家进行讨论。根据患者的年龄、身体基本状况、病理类型和肿瘤侵犯范围等,认真阅片分析病情,依据最有利于患者疾病治疗和改善预后的原则,制订出有计划、按步骤地逐步实施的整体治疗方案,尽量让患者在治疗计划中获得最大的收益。但是对于已经获得R0切除、病理级别较低的Ⅰ级或部分Ⅱ级软组织肉瘤,术后予以定期随访或局部辅助放射治疗即可,无需所有病例均一成不变、刻板地进行多学科讨论。软组织肉瘤的多学科综合诊治流程见图1。四、外科治疗(一)总论 正确的外科手术是治疗软组织肉瘤最有效的方法,也是绝大多数软组织肉瘤唯一的治愈措施[9] 。手术的目标不仅是完整切除肿瘤,而且要求获取安全的外科边缘。术后功能恢复与安全边界发生矛盾时,通常以牺牲部分功能为代价。 通常,安全外科边界是指MRI 显示软组织肉瘤边缘或反应区外1 cm 处,手术是在保证安全外科边界基础上追求完整切除肿瘤。对于体积较大、较深或侵犯邻近大血管、神经、关节和骨骼等重要组织的肿瘤,预计一期手术难以达到根治切除,而对化放疗相对敏感的肿瘤,需要术前放化疗和介入治疗等手段使肿瘤体积缩小、坏死和形成明显的假包膜,从而为手术获得安全外科边界创造条件。不规范的手术操作往往会导致:(1)非计划再次手术,即软组织肉瘤患者在第1 次手术时,因各种原因导致肿瘤残留(R1~R2 切除)或切缘未达到安全外科边界,需接受计划外再次手术;(2)人为破坏肿瘤包膜不能完整切除肿瘤;(3)活检穿刺道不包括在手术切除的范围内;(4)手术中反复挤压肿瘤组织等影响外科手术治疗的成功率。规范的手术操作建议:(1) 术前基于病理和MRI 等资料制订手术方案,设计最佳瘤体取出路径和重建所需的技术准备;(2)将活检道与肿瘤作为一个整体同时切除(3)直视下必须努力获得安全边界,必要时可以同期进行2 个方向的显露,如躯干和骨盆的软组织肉瘤;(4)误入肿瘤时无论是否达到肿瘤实质,均应立即严密缝合并扩大切除;(5)贴肿瘤面切除时需要特别标记,并在术后获取切缘信息;(6)切除的标本必须标记极相,并要求病理医师出具边缘是否残留的评价报告;(7)肢体位置较深的高级别软组织肉瘤,尽量实施间室切除或间隙切除。 软组织肉瘤手术不推荐常规清扫区域淋巴结,对于容易发生淋巴结转移的透明细胞肉瘤、上皮样肉瘤、血管肉瘤、胚胎型横纹肌肉瘤和未分化肉瘤等,应常规检查淋巴结。如影像学检查怀疑有淋巴结转移,应在切除原发肿瘤的同时行淋巴结清扫术,术后病理若证实区域淋巴结转移且侵及包膜外者,需要术后放疗。软组织肉瘤的综合治疗流程见图2。(二)四肢软组织肉瘤的外科治疗1. 诊断推荐:四肢软组织肉瘤术前应尽量明确病理诊断,通过影像学检查了解肿瘤与周边组织的关系后再制订相应的手术方案。(1)首选的影像学检查为MRI,活检或术前需要进行增强扫描,必要时选择弥散成像、脂肪抑制等功能,以便进一步鉴别肿瘤的类型。如MRI 无法清晰显示病灶与周围组织的相互关系,推荐行增强CT 作为补充。(2)活检主要采取空芯针穿刺和切开活检2 种方式。空芯针穿刺活检明确诊断后,可对手术者制订完整的手术方案提供帮助。切开活检创伤较大,只用于空芯针穿刺活检无法明确诊断的患者。术中冰冻切片病理诊断的准确率与病理学家诊断软组织肉瘤的水平密切相关,仅推荐有条件的医院开展。切除活检仅用于初步诊断为良性肿瘤,且可以一次完整切除的患者。2. 外科治疗:严格按照肿瘤外科的原则进行R0切除依然是治疗四肢软组织肉瘤的主要手段,广泛切除可明显降低局部肿瘤的复发率和死亡率,一旦无法达到R0 切除,需要进行术前放化疗和介入治疗,否则有必要进行截肢。 术前诊断为化疗敏感型肿瘤,如尤文肉瘤/ 原始神经外胚层肿瘤、胚胎型横纹肌肉瘤和其他小圆细胞恶性肿瘤,实施术前全身化疗不仅可有效地降低肿瘤负荷、提高R0 切除的比例、防止出现早期肿瘤远处转移,而且可以根据肿瘤坏死率选择术后化疗方案。3. 手术方式:四肢软组织肉瘤手术治疗的标准方式有以下几种:(1)间室切除;(2)广泛切除;(3)截肢。 积极推荐间室切除和广泛切除,可能保留肢体的全部或部分功能。如果肿瘤侵犯多个间室或主要血管、神经,不能达到间室切除或广泛切除,保肢手术不可能获得满意的外科边界,截肢手术将使患者获益。截肢的适应证:(1) 重要血管、神经束受累;(2)缺乏保肢后骨或软组织重建条件;(3)预计假肢功能优于保肢;(4)患者要求截肢。区域或远处转移不是截肢手术的禁忌证。4. 局部复发的外科治疗:局部复发的软组织肉瘤,无论是否合并远处转移,局部复发灶均可以考虑手术切除,基本要求是将复发肿瘤和皮肤切口在内的瘢痕组织一并切除。切除方式:(1)根治性切除:在解剖结构允许的情况下完整间室切除或关节离断;(2)扩大广泛切除:切除复发肿瘤和瘢痕组织,及其周边>5 cm 正常组织;(3)边缘切除:切缘通过复发肿瘤瘢痕的切除;(4)广泛切除:切缘通过正常组织,但切除范围未达到扩大广泛切除术的要求。一期完整切除困难者,仍然可以选择术前化、放疗和介入等治疗手段。低级别肉瘤未出现远处转移可以仅仅手术切除,原则上无需术后全身化疗。高级别肉瘤需要在全身治疗的基础上,待复发病灶稳定后再进行手术切除,术后辅助化、放疗。5. 远处转移的外科治疗:软组织肉瘤最常见的远处转移器官是肺,是否能够完整切除转移病灶对患者的生存期至关重要[10] 。孤立病灶一次性手术切除,可切除的多发转移者建议经化疗病情稳定后再接受手术治疗。对于化、放疗较敏感的多部位转移灶经化、放疗病情控制后,姑息性切除影响患者生活质量的病灶,也已经被学界广泛接受。(三)躯干软组织肉瘤的外科治疗 硬纤维瘤(纤维瘤病)、脂肪肉瘤和肌原性肉瘤是最常见的胸壁肉瘤。脊柱是骨转移癌和多发性骨髓瘤的好发部位,发病率是原发骨肿瘤的30 倍以上,其次是原发性骨肿瘤,软组织来源的肿瘤相对较少,主要是发生于神经末梢的脊索瘤和神经鞘瘤、血管肉瘤以及来源于椎旁软组织的未分化多形性肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤等。胸部软组织肉瘤多以无痛性肿块作为首发症状就诊,脊柱旁软组织肉瘤早期可能侵及脊髓或神经根,可能出现相应部位疼痛和运动和(或)感觉神经功能障碍。躯干和脊柱软组织肉瘤R0 切除率明显低于四肢,其局部控制率和预后远不如四肢。脊柱及其椎旁软组织肉瘤邻近脊髓、神经根及其周边的重要血管,手术中难有清晰的肿瘤边界,且需考虑保留脊髓、神经功能,即使Enbloc 手术有时也很难达到R0切除。术前病理诊断为化、放疗敏感肿瘤者推荐术前化、放疗后再择期手术。术中注意保护脊髓、神经和重要血管,术后再进行化、放疗可以提高局部控制率。对于肿瘤无法彻底切除者推荐先行减瘤手术,缓解肿瘤对脊髓及神经的压迫,改善症状,提高患者生活质量。(四)腹、盆腔软组织肉瘤的外科治疗 腹、盆腔软组织肉瘤包括腹膜后、盆腔侧壁以及腹、盆腔脏器来源的软组织肉瘤,占所有软组织肉瘤的10%~15%,多见于50 岁左右的患者。腹膜后和盆壁来源的软组织肉瘤主要的病理亚型是脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、孤立性纤维瘤和神经鞘膜瘤,脏器来源的软组织肉瘤最常见的是子宫平滑肌肉瘤。该部位的肉瘤预后较肢体和躯干软组织肉瘤差,手术完整切除和病理分级是影响预后的主要因素。 手术仍是腹、盆腔软组织肉瘤获得根治的唯一可能手段,一期完整切除肿瘤是决定患者长期生存的最重要预后因素。因该部位解剖结构复杂,肿瘤常累及相邻的器官和重要的血管、神经等结构,术前需有充分的预估,常需要多学科团队协作共同完成手术。1. 首次手术是患者获得可能根治的最佳时机,最佳的手术方式和切缘需要根据肿瘤的病理级别和分期而定:低级别肉瘤应尽可能做到广泛切除,高级别肉瘤需要手术联合放化疗等手段综合治疗,不推荐腹腔镜手术。2. 手术计划应以详尽的影像学和病理学诊断为基础:应充分认识到不同类型肿瘤不同的生物学行为和预后,一般不建议根据术中冰冻切片的病理结果决定手术切除范围,也不建议进行探查性手术。冰冻病理仅在处理如血管平滑肌肉瘤或评估神经切缘等特殊情况下有辅助作用。对放化疗敏感的肿瘤提倡术前新辅助放化疗直至肿瘤明显缩小,力求获得完整切除[11] 。3. 肉眼残留或镜下切缘阳性增加了局部复发的风险:如肿瘤紧邻不能安全切除的结构或器官,术后放疗可以提高肿瘤的局控率,并延长无复发生存期。姑息减瘤术仅对某些低级别的肉瘤是一种合理的治疗选择,对于高级别肉瘤患者虽然可以暂时缓解部分临床症状,但不能改善总生存时间,手术并发症和死亡率都很高,需要对手术利弊进行权衡[12] 。4. 可切除的局部复发病灶,应努力争取获得再次完整切除:对于组织学分级高、进展迅速、无复发间期短和多灶性的肿瘤,应谨慎选择再次手术的患者。部分经过选择的患者可能从放疗、化疗、局部热疗中获益[13] 。5. 经影像学检查发现以下情况时应判断为肿瘤不可完整切除:(1)广泛的大血管动脉、腔静脉和(或)髂血管侵犯(腔静脉和髂血管受累是手术的相对禁忌证);(2)广泛的腹膜种植;(3)多部位远处转移;(4) 肠系膜根部主要大血管侵犯;(5) 椎体和(或)脊髓侵犯。五、放射治疗 局部广泛切除+辅助放疗目前是可手术切除、病理高级别软组织肉瘤的标准治疗模式,放疗的疗效取决于软组织肉瘤的病理类型和肿瘤负荷量。通常,病理高级别软组织肉瘤,如尤文肉瘤和横纹肌肉瘤等对放疗的敏感性较高,肿瘤负荷量愈小放疗效果愈好。不同病理类型软组织肉瘤的放疗时机、放射野设计和射线种类与能量、照射剂量和分割方式等的选择仍有待进一步达成统一意见[1416] 。(一)主要方式1. 单纯放疗:单纯放疗是软组织肉瘤治疗最常应用的放疗方式,放疗剂量和照射野视不同大小、部位和病理类型的软组织肉瘤而定,常规剂量为50~75 Gy,分25~38 次完成[17] 。2. 同步放化疗:主要针对身体状况良好、无严重脏器疾患的中青年患者,局部控制率高于单纯放疗,尤其适用于恶性程度高和肿瘤体积较大的软组织肉瘤患者。同步放化疗中采用的化疗增敏药物主要有阿霉素、异环磷酰胺和顺铂等。视患者情况,可以使用单药或联合用药,如AI 方案(阿霉素+异环磷酰胺)、AD 方案(阿霉素+达卡巴嗪)或MAID 方案(美司钠+阿霉素+异环磷酰胺+达卡巴嗪)等同步放化疗[1819] 。3. 序贯放化疗:序贯放化疗是指在放疗前、后使用化疗,其局部肿瘤控制率不及同步放化疗,但优于单纯化疗或放疗,血液学和胃肠道等不良反应相对同步放化疗较轻,适用于无法耐受同步放化疗的患者[20] 。4. 立体定向放射治疗(stereotactic body radiationtherapy, SBRT): 主要包括γ 刀、X 刀、射波刀、TOMO 刀以及属于高LET 射线的质子和重粒子照射。目前SBRT 用于脊髓侵犯、神经根受压等治疗效果优于普通直线加速器治疗,治疗进展缓慢的孤立性远处转移灶的软组织肉瘤有较好的近期疗效[2124] 。(二)主要类型1. 术后辅助放疗(1 类推荐):可以杀灭手术后残存的肿瘤细胞,减少局部复发甚至远处转移的机会。主要适应证:(1)病理高级别肿瘤;(2)肿瘤最大径>5 cm;(3)手术切缘阳性或未达到安全外科边界,肿瘤侵犯周围血管、神经;(4)肿瘤位置表浅、体积小、病理低级别、手术已达到安全外科边界者,术后辅助放疗不作推荐[23] 。2. 术前放疗(2A 类推荐):对于肿瘤较大、较深,与血管神经关系密切,局部切除困难或预期无法达到安全外科边界者,术前放疗联合或序贯化疗、介入治疗等可能缩小肿瘤体积,提高R0 切除或保肢治疗的概率[25] 。3. 姑息性放疗:主要适应证:(1)对于经术前抗肿瘤治疗仍无法手术切除或手术可能严重影响肢体功能、无法保肢或拒绝截肢的局部晚期软组织肉瘤患者;(2)针对局部晚期无法手术切除肿瘤导致的各种并发症,如疼痛、急性脊髓压迫症和肢体功能障碍等。主要目的:(1)较长时间控制局部肿瘤生长;(2)尽量延缓或减轻局部严重症状,提高生活质量;(3)联合或序贯化疗、介入等其他治疗方法,达到延长患者总生存时间的目的[2628] 。六、内科治疗(一)内科治疗的地位与作用 病理高级别的软组织肉瘤患者,初诊时10%已发生了转移,即使肿瘤局部控制良好,术后仍有40%~50%的患者会出现局部复发,>50%的患者会发生远处转移。因此,软组织肉瘤特别是高级别软组织肉瘤,需要多学科综合治疗已成为共识。内科治疗作为全身治疗手段,化疗有助于提高肿瘤R0切除率、增加保肢机会,还可以降低术后复发转移风险,对于复发转移的晚期患者可延长患者的总生存期和提高生活质量。(二)化学治疗化疗仍是当今软组织肉瘤最重要的内科治疗手段,分为新辅助化疗、辅助化疗和姑息性化疗等。1. 新辅助化疗:对一期切除困难或不能获得R0切除,且对化疗敏感的成人高级别软组织肉瘤,可以使用新辅助化疗。具体适应证:①化疗相对敏感的高级别软组织肉瘤;②肿瘤体积较大,与周围重要血管神经关系密切,预计无法一期R0 切除或保肢治疗;③局部复发需要二次切除或远处转移行姑息手术前。术前化疗推荐方案:阿霉素(ADM)±异环磷酰胺(IFO)方案或MAID 方案(美司钠+阿霉素+异环磷酰胺+达卡巴嗪)[2932] 。 隔离肢体热灌注化疗不仅能使肿瘤局部获得更高的药物浓度,还可以利用局部热效应(38℃ ~39℃)进一步杀灭肿瘤细胞,提高肿瘤广泛切除率、增加保肢治疗的机会,能否带来生存获益目前尚无法最终定论。隔离肢体热灌注化疗可与术前静脉化疗、放疗等治疗手段同步或序贯进行,因联合治疗不良反应较重,推荐功能状态( performance status,PS) 评分0~1 分、病理分级为2~3 级且肿瘤体积巨大、肿瘤与重要血管神经关系密切预期常规新辅助化疗后仍难以获得R0 切除或需要保肢的患者采用[3334] 。2. 辅助化疗:对于Ⅰ期有安全外科边界的软组织肉瘤患者,不推荐辅助化疗;对于Ⅱ~ Ⅲ期患者,建议术后放疗±辅助化疗,对有以下情况的Ⅱ~Ⅲ期患者强烈推荐术后辅助化疗[35] (2A 类推荐):(1)化疗相对敏感;(2)高级别、深部、直径>5 cm;(3)手术未达到安全外科边界或局部复发二次切除后的患者。横纹肌肉瘤建议术后辅助化疗12 个周期,骨外骨肉瘤12~15 个周期,骨外尤文肉瘤16 ~ 18 个周期。除此以外的其他软组织肉瘤的辅助化疗一致推荐ADM±IFO 方案,建议化疗6 个周期。3. 姑息性化疗:对于不可切除的局部晚期或转移性软组织肉瘤,积极有效的化学治疗有利于减轻症状、延长生存期和提高生活质量。对于多次多线化疗失败,已经证明很难从化疗中获益,且美国东部肿瘤协作组体能状态(Eastern Cooperative OncologyGroup Performance Status, ECOGPS )评分>1 分的患者,不推荐再次化疗。(三)化疗药物及方案1. 一线化疗药物及方案:ADM 和IFO 是软组织肉瘤化疗的两大基石,一线化疗方案推荐ADM 单药75 mg/ m2,每3 周为1 个周期,不推荐增加ADM的剂量密度或序贯除IFO 以外的其他药物[3639] 。表阿霉素(EPI) 和聚乙二醇脂质体阿霉素(PLD)的不良反应,尤其是心脏毒性和血液学毒性均小于ADM,但治疗软组织肉瘤的疗效并不优于ADM[40] 。因此,对于患心脏基础疾病不适合使用ADM 以及ADM 已接近最大累积剂量的晚期软组织肉瘤患者,一线使用EPI 和PLD 的依据不足,有 ADM 化疗失败者使用PLD 获益的报告[41] 。与ADM 相比,IFO 无疗效和不良反应优势。对于无法耐受或拒绝蒽环类药物的患者,一线化疗可推荐IFO 单药8~10 mg/ m2,每3 周为1 个周期,不推荐大剂量IFO(12 ~ 14 g/ m2 )或持续静脉滴注作为辅助治疗[4243] 。 与ADM 单药化疗相比,ADM+IFO 方案以及其他含ADM 的联合化疗方案尽管可以提高有效率和无进展生存时间,但也增加了不良反应,并未显示出总生存优势[4445] 。因此,不常规推荐作为一线辅助化疗。对于希望通过化疗尽快缩小肿瘤、缓解症状或因此而获取手术切除机会的<60 岁、ECOGPS 评分为0~1 分的患者可作为一线推荐,但需要注意药物剂量和及时防治不良反应。2. 二线化疗药物及方案:一线化疗失败的软组织肉瘤目前尚无公认的二线化疗药物及其方案。对于一线化疗已使用过ADM+IFO 方案且PFS≥1 年者,可以考虑再次使用原方案治疗,以下均为1 类推荐:(1)一线化疗未用ADM 和IFO:ADM±IFO 方案。(2)一线化疗已用ADM 或IFO:ADM 和IFO 两药可以互为二线。(3)一线化疗已用ADM 和IFO:ADM或IFO 单药高剂量持续静脉滴注[4649] 。使用ADM±IFO 方案辅助化疗后不足1 年复发或转移者,可选用以下药物单药或联合化疗(2A 类推荐):(1)吉西他滨(GEM):平滑肌肉瘤和血管肉瘤的二线化疗药物。(2)达卡巴嗪(DTIC):平滑肌肉瘤和孤立性纤维瘤的二线化疗药物。(3)曲贝替定(ET743):欧洲药品管理局批准曲贝替定1.5 mg/ m2,每3 周为1 个周期,用于治疗蒽环类药物和IFO 治疗失败,或不适合这些药物治疗的晚期软组织肉瘤患者,主要用于治疗平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤,尤其是黏液样/ 圆细胞型脂肪肉瘤[5052] 。(4)艾瑞布林(E7389):艾瑞布林1.4 mg/ m2,第1、8 天,每3 周为1 个周期。平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的二线化疗药物[53] 。(5)联合化疗:GEM+多西他赛可作为平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤的二线首选化疗方案,GEM+DTIC、GEM+长春瑞滨作为二线联合化疗方案,较单药有生存优势[5456] 。(四)分子靶向治疗 分子靶向治疗目前尚无软组织肉瘤辅助和新辅助治疗指征,主要作为局部晚期无法手术切除或转移性软组织肉瘤的二、三线治疗。美国食品和药物管理局于2012 年4 月26 日批准, 培唑帕尼(pazopanib)800 mg,口服,1 次/ d,治疗既往化疗失败、除脂肪肉瘤和胃肠道间质瘤以外的晚期软组织肉瘤。该药也是目前唯一取得治疗软组织肉瘤(非脂肪肉瘤和胃肠道间质瘤)适应证的分子靶向药物(2A 类推荐)[5758] 。七、软组织肉瘤复发转移的诊治 软组织肉瘤术后复发转移率与分期、病理类型和发生部位密切相关,初次治疗不规范也是引起软组织肉瘤复发转移的重要原因。(一)诊断 肺是软组织肉瘤最常见的转移部位,其次是骨,肝脏则是腹腔和腹膜后软组织肉瘤最常见的转移部位。透明细胞肉瘤、上皮样肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、胚胎型横纹肌肉瘤和未分化肉瘤出现区域淋巴结转移较多见。一旦发现软组织肉瘤复发转移征象,应及时进行系统检查,包括发现临床症状、原发灶部位和区域淋巴结超声检查以及可能发生转移组织器官的影像学检查等。(1)局部复发:临床疑为术后局部复发者,应首先选择增强MRI 和(或)CT影像学检查。四肢、躯干、脊柱部位首选增强MRI;胸部、腹盆腔及腹膜后可首选增强CT 检查;头颈部需要增强RI 结合CT 检查,并与术后影像资料进行动态比较。对于影像检查无法确定局部复发者,建议在CT 或超声引导下对可疑病灶采取穿刺活检,无法活检者可以检查PETCT。(2)远处转移:远处转移早期大多缺乏明显临床症状,多在常规复查或局部复发后全面检查时被发现。(二)治疗复发转移的软组织肉瘤患者首先需要全面评估患者一般状况,明确复发和转移灶的部位、大小、数量以及与邻近重要组织器官的关系,明确治疗目的后,再制订个体化治疗方案。(1)对于有可能获得第二次完全缓解(CR2)的病例,应在系统化疗等全身治疗基础上积极采取手术等局部治疗。化疗敏感或既往化疗获益的肿瘤,可以先全身化疗或局部动脉灌注化疗等,待病灶缩小、病情稳定后再行手术。对血管神经侵犯无法保肢的患者,可以考虑截肢手术。(2)多发性转移、已经无法治愈的患者以延长生存期、提高生活质量为治疗目的。对于预期能够从化疗中获益的患者,可以使用二线化疗,以延缓疾病进展。对于有可能导致截瘫、病理骨折、肢体受压导致血栓形成、严重疼痛的病灶应积极开展姑息性手术、放疗和射频消融等局部治疗,提高患者的生活质量。(3)对于病理低级别、生长缓慢、化疗不敏感或既往化疗未能获益且全身广泛转移的患者,不推荐三线及以上的药物化疗。 临床实践中首先推荐使用在中国大陆获得软组织肉瘤适应证并上市的药物;其次是使用已在国外获得适应证并上市,但在中国大陆未上市的药物;再次是使用在国内外均未获得适应证,但获得相关国家临床指南和专家共识推荐的药物;最后才是参考临床研究文献的报道结合多学科协作模式讨论结果和临床医师的个人治疗经验使用药物。治疗前需要与患者及家属详细交代上述情况以获得理解,并签字同意。积极推荐所有复发和转移患者参加国内外新药临床试验。八、预后与随访(一)预后因素 软组织肉瘤的预后取决于治疗后是否复发、转移和疾病进展时间,初诊时肿瘤的分期、分级和初治方法的规范性是与复发和转移有关的主要因素。通常肿瘤部位位于四肢者的预后优于位于躯干者,位于四肢和躯干者优于位于腹和盆腔者,头面部软组织肉瘤预后往往较差。目前公认的影响预后因素主要有:(1)肿瘤本身:初治时肿瘤大小、深浅程度、病理分型和组织学分级、发生部位及其与周围血管、神经、关节等重要组织的关系。(2)治疗方法:首次手术切除能否达到安全外科边界,术后辅助化、放疗是否按时、规范。(3)复发或转移发生的时间,转移部位,转移病灶的数量,化、放疗疗效以及能否再次获得CR2。(二)随访 除了常规询问相关的病史和体格检查以外,根据不同的部位选择不同的影像学检查项目,间叶源性肿瘤不常规推荐检查肿瘤标志物。病理中、高级别软组织肉瘤患者术后前2~3 年每3~4 个月随访1 次,之后每年随访2 次,5 年后每年随访1 次;低级别患者前3~5 年内每4~6 个月随访1 次,之后每年随访1 次[59] 。

食管癌的典型症状是吞咽困难。食管癌常用的治疗方法之一是放疗。但放疗的患者，易出现食道粘膜水肿，发生放射性食道炎，加重吞咽困难，导致严重的饮食障碍。久而久之，形成营养不良。严重影响放疗效果，甚至发生静脉栓塞，危及生命。因此，饮食护理是食管癌患者放疗期重要的护理环节。食管癌患者饮食护理原则食管癌患者在饮食时应遵循以下原则：尽量减少对食道的刺激。以流质、半流质为宜，温热要适中；以生津、润滑且刺激胃肠蠕动增加的饮食为宜；禁食干、炸、辛辣饮食。食管癌患者饮食护理方法饮食体位 不同时期，不同部位的食管癌患者应采用不同的饮食体位，对保证饮食通畅有明显效果：①食道前壁癌，吞咽食物时应采取后倾坐位；②食道后壁癌，吞咽食物时应采取正坐位或站位；③治疗食物梗阻，吞咽时应采取站位。适当的饮食温度 为减轻食管癌患者饮食时对食道的刺激，应采用温热进食法，一般为37摄氏度，以利于食道平滑肌松弛、扩张，减轻进食阻力，防止饮食梗阻。保持口腔清洁 饭前，采用薄荷香型的牙膏刷牙，去掉口腔异味。薄荷生津，可刺激唾液腺分泌增加，刷牙后喝温开水润滑食道。对于食道水肿者，饭前还应适当给予解痉止痛剂。饮食后的护理 食管癌患者由于病灶在食道内，饮食后食物残渣容易留存其表面，不利于愈合。所以，饭后漱口并吞咽生理盐水100ml左右冲洗食道，清除食物残渣。增加饮水量 放射线可抑制唾液腺等消化腺的分泌，从而引起患者口渴。因此，食管癌患者在放疗期间要适当增加饮水次数和饮水量，每天应在3000ml左右。以白开水或淡茶水为主，可适当辅以果汁、豆浆、奶液等。果汁可刺激唾液腺等消化腺分泌增加，可多次少量饮用。选择适当的饮食种类高蛋白饮食 食管癌患者，特别是晚期患者，蛋白质消耗量增加，且进食困难，极易造成体内蛋白质缺乏，引起消瘦、浮肿、乏力，抵抗力低下。所以，应给予高蛋白质饮食，每日摄入量应大于80克。以豆制品（依次为：黄豆、绿豆）、瘦肉制品（依次为：猪瘦肉、牛肉）、鸡鱼蛋制品（鸡、带鱼、鸡蛋等）、奶制品等食物合理佐以水果、蔬菜为宜。高维生素饮食 维生素具有防癌抗癌的作用，所以，各个时期的癌症患者都要给予维生素含量高的饮食。特别注意选用以下几种：高维生素A饮食：维生素A能减少正常细胞成分的改变和破坏，使正常细胞推迟衰老；有抗癌、防癌作用。含维生素A较高的食物依次有：猪肝、鸡蛋、带鱼、牛奶、韭菜、小白菜、花生米等。高维生素C饮食：维生素C（又名：抗坏血酸），可降低血中胆固醇等有害物质，增加血管壁的韧性和弹性，防止血管壁破裂出血。含维生素C较高的食物依次有：青椒、小白菜、韭菜、西红柿、芹菜、水果等。高热量饮食：食管癌患者进食困难，很难维持肌体所需热量。为此，应给予高热量饮食。含热量较高的食物依次有：花生米、黄豆、小米、麦面粉、海带、苹果等。适当食用含防癌的微量元素饮食：有关研究表明钙、铁、硒、钼等微量元素有一定的防癌作用。含钙较高的食物依次有：黄豆、小白菜、芹菜、牛奶等；含铁较高的食物依次有：海带、玉米面、猪肝、绿豆、小米等；含硒、钼较高的食品有：豆制品、萝卜、蘑菇、黑木耳、海带、紫菜、大白菜、小米、大蒜、洋葱等。特殊症状的饮食护理食管癌患者放疗后发生食物梗阻和便秘是突出症状。加强饮食护理可以防止其发生。1.食物梗阻的饮食护理：食道平滑肌对冷刺激特别敏感，遇到冷食物容易痉挛引起食物梗阻。所以，应避免进冷饮食。出现食物梗阻时，应给予温食醋口服。食醋可解除食道平滑肌痉挛，治疗食物梗阻有特效。2.便秘的饮食护理：食管癌患者的便秘主要是由于饮食量少，特别是绿色蔬菜的食用量少和放射线抑制消化腺分泌所致。通过合理的饮食护理完全可以防止其发生。方法如下：①养成晨起一次性饮水和定时排便的习惯并适当增加活动量；②增加食用纤维素含量高的绿色蔬菜、水果（每天30克以上），可选用芹菜、韭菜、菠菜、白菜等，以促进肠蠕动，解除便秘。癌症患者机体需要量增加，加之食管癌患者一般具有进行性吞咽困难的症状，大多数病人只能进食流食，靠静脉点滴葡萄糖以维持营养，机体消瘦，体质差。因此饮食管理方面需提供合理化和妥善的饮食方案以保证机体足够的营养摄入，使患者能够更好的耐受放疗带来的不良反应以及癌细胞的侵袭。参考文献：1.唐玉娜. 饮食护理干预对食管癌患者放疗期间营养状况的影响[J]. 中国社区医师,2011,12(34):268-269.2.师艳艳. 食管癌病人同步放疗及化疗的营养支持及护理[J]. 全科护理 , 2010,8(15): 1363-1364.- END -

CA125 是大家非常熟悉的肿瘤标记物，现主要用于卵巢癌的辅助诊断和术后监测。为何 CA125 也在正常人中存在？为什么一般只有上皮性卵巢癌才出现 CA125 升高？CA125 的正常值是如何界定的？为何血 CA125 升高，又常在非恶性疾病和某些生理状况下出现？本文尝试回答这些问题。CA125 的得名如今 MD Anderson 癌症中心的大牛 Robert C Bast Jr，1980 年前后，刚刚结束专科医生培训，在波士顿开始了肿瘤科医生的职业生涯。Bast 对一名病理类型为卵巢浆液性乳头状囊腺癌病人的癌组织进行了体外培养，通过杂交瘤技术获得了 166 种单克隆抗体，他依次编号为 OC 1～OC 166，OC 就是 Ovarian Cancer 的缩写。筛查发现，第 125 号抗体（即 OC125）对卵巢癌细胞的敏感性和特异性都很高，是一种理想的检测卵巢癌细胞的单克隆抗体。图 1 Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma研究报告[1]发表在 1981 年高分 SCI《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation) 上。随后，Bast 将 OC125 这种单抗所识别的细胞表面物质叫做「癌抗原 125」——CA125。CA125 在哪里？有何功能？Bast 后来发现，健康人中，凡是由胚胎期体腔上皮发育而来的组织（卵巢表面上皮除外）基本都产生少量 CA125。此外，眼角膜和支气管粘膜上皮也分泌CA125[2]。因此，在健康人中，血 CA125 维持于较低水平。CA125 也发挥一些生理功能。比如，它可作为细胞粘液的组分，参与润滑作用；也可作为机械屏障和粘附分子，抵御异物和感染[3-5]。CA125 一般在什么病中升高？研究发现，CA125 在大多数病理类型为上皮性卵巢癌患者中升高；而在其他类型的卵巢癌中并不升高。为什么？一个看似逻辑的解释是：正常的卵巢表面上皮可能本身就产生少量的 CA125，如果不发生癌性增生，表面上皮细胞数量少，血 CA125 就维持在一个较低的水平。但当卵巢表面上皮癌变，数量急剧增多，产生的 CA125 也相应增加。因此，卵巢癌病人血中 CA125 就出现了较高的水平。可是前面已提到，与周边的腹膜相比，正常卵巢表面上皮并不产生 CA125，只不过，癌变之后，恶变的上皮会产生大量 CA125。原因若何？目前还不清楚。但它至少告诉我们：与周边的浆膜和腹膜相比，尽管都由体腔上皮发育而成，正常的卵巢表面上皮，却属于一种分化相对不成熟的上皮。这种组织学上的不成熟性，可能是表面上皮成为卵巢上，最易癌变的成分的重要原因。组织结构存在，必然伴随着功能。尽管卵巢表面上皮确切的生理功能还不清楚，但不成熟上皮的存在，本意肯定不是为了发生卵巢癌。一个可能的原因是：卵巢需要不断排卵，排卵造成的表面缺损又需要修复。保留这种相对不成熟的表面上皮，可能就是为了适应这种修复的需要。总之，CA125 急剧升高，表明原本不能产生 CA125 的卵巢表面上皮，获得了产生 CA125 的能力。而这一能力的获得，则提示卵巢表面上皮可能发生了恶变。其他恶性肿瘤的 CA125 升高前面已提到，由胚胎期体腔上皮发育而来的上皮，大多都能产生 CA125。但是，一些并非由体腔上皮发育成的器官，其发生肿瘤（比如胰腺癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、甚至晚期的肺癌和肝癌）时，偶尔也观察到了 CA125 不同程度的升高。这是为什么？仔细分析这些病例，我们常可发现，这些病例都存在或多或少的腹膜、胸膜累及。因此，多数情况下，可能并不是癌症本身导致了 CA125 升高（也有少部分肿瘤自身也产生 CA125），而是原发肿瘤播散转移，累及到腹膜、胸膜等组织——这些组织恶性增生，CA125 的产生增加。非恶性肿瘤也会有 CA125 升高？自从 CA125 用于辅助诊断卵巢癌开始，它也在不断地困扰着临床医生的诊断和决策。最难鉴别的是子宫内膜异位症（以下简称内异症），也常伴有 CA125 升高。尽管内异症 CA125 水平一般有限（多在 200 U/mL 以内），但血值高于 1000 U/mL的患者也时有报道。有一例 IV 期内异症，血 CA125 竟高达 7900 U/mL。其 CA125 升高的原因，考虑是散在的内异灶侵蚀和破坏了腹膜，大量 CA125 释放入血所致。一个证据就是，内异症血 CA125 水平与其改良 AFS 分期呈正相关，而这一分期也正好反映患者腹膜受侵犯和粘连的程度。另外易混淆的疾病就是结核性胸腹膜炎和盆腔炎。其 CA125 升高的病生理机制同样也可能是由于胸腹膜受到比较广泛的破坏导致。一位结核性腹膜炎患者，CA125 的血值竟高达 7988 U/mL，在通过系统地抗结核治疗后恢复正常。其他疾病，如卵巢囊肿蒂扭转、大量腹水以及宫外孕等，同样可出现 CA125 升高，大多也是出于不同程度累及了腹膜的原因 8。其他情况的CA125 升高妊娠时和月经期，肝肾功能不良时，CA125 也会出现升高。早孕期 CA125 升高可能是因为 CA125 会在羊膜和胚胎的体腔上皮细胞中产生。月经期，一些健康女性也出现血 CA125 升高。原因之一可能是因为经血逆流，刺激腹膜；另一方面也可能因为子宫内膜血窦开放，内膜表面的 CA125 入血。正常分娩和剖宫产后也可出现 CA125 一过性升高，原因可能也和月经期相似。在一些爆发性肝衰或肾衰的病例中，也观察到了 CA125 升高。据推测，这也可能与 CA125 在循环中清除减慢有关。但 CA125 确切的代谢机制，目前并不清楚。图 4 见参考文献 9CA125 多高才算高？目前，临床多以 35 IU/mL 为参考上限，也有机构以 65 IU/mL 为临界值来鉴别良恶性卵巢肿瘤。为何采用这两个数值？这就不得不提 Bast 在 1983 年发表在《新英格兰医学杂志》上的研究，该研究的两个结论一直沿用至今：1.确立 35 IU/ml 作为临界值；2.上皮性卵巢癌患者，术后及化疗后，血 CA125 水平与肿瘤的复发和进展呈正相关。经过将卵巢癌患者血 CA125 水平与健康人，良性疾病，非妇科肿瘤患者这三种不同人群进行比较发现，以 35 IU/mL 为临界值，诊断卵巢癌敏感性是 82%；而以 65 IU/mL 为临界值，敏感性为 74%，略下降，而对恶性肿瘤诊断的特异性大大增加，接近 100%。为什么不以 65 IU/mL 作为临界值，牺牲掉 8% 的敏感性，确保接近 100% 的特异性呢？或者，为什么不采用比 35 IU/mL 更低的数值，大幅提高敏感性，以保证上皮性卵巢癌的检出呢？要兼顾诊断卵巢癌复发是一个重要原因！因为血值在 35 IU/mL 以下的卵巢癌患者，即使复发，CT 及「二探」手术都很难有阳性发现——即无法诊断为「临床复发」。以 35 IU/mL 作临界值，既能指示卵巢癌临床复发，又能最大程度地保证卵巢癌的检出率，因此作为理想界值沿用至今。随着影像学的发展、「二探手术」逐渐弃用，采用 35 IU/mL 作为临界值是否合适，也是当前具有争议的话题。比如，PET-CT 就能在 CA125 水平未升至 35 IU/mL，甚至只有 17.6 IU/mL 时发现复发病灶。综上所述，CA125 升高可在很多良恶性疾病中或一些生理状态下出现，但是其升高机理是不一致的。卵巢癌 CA125 升高主要是由于恶变的卵巢上皮获得了分泌 CA125 的能力，大量的癌细胞产生过多的 CA125 所致；而良性疾病 CA125 升高的原因，则多是在病理状况下，破坏了本来就可产生 CA125 的正常组织（比如腹膜），CA125 入血所致。因此，前者血值一般较高，后者相对较低。另外，我们还应了解血 CA125 不同临界值的流行病学意义，这样，我们才不会在海量的临床数据中迷失方向。作者：大连医科大学附属第一医院妇产科肖祯编辑：汪小鱼 | 图片来源：Shutterstock参考文献：1.Bast RC, Jr., Feeney M, Lazarus H, Nadler LM, Colvin RB, Knapp RC. Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma. The Journal of clinical investigation 1981;68:1331 - 7.2.Kabawat SE, Bast RC, Jr., Bhan AK, Welch WR, Knapp RC, Colvin RB. Tissue distribution of a coelomic-epithelium-related antigen recognized by the monoclonal antibody OC125. International journal of gynecological pathology : official journal of the International Society of Gynecological Pathologists 1983;2:275 - 85.3. Kufe DW. Mucins in cancer: function, prognosis and therapy. Nature reviews Cancer 2009;9:874 - 85.4.Perez BH, Gipson IK. Focus on Molecules: Human mucin MUC16. Experimental Eye Research 2008;87:400 - 1.5. 王宜生，徐丛剑. CA125 升高患者的良恶性鉴别方法研究 [博士学位论文]: 复旦大学; 2012.6. Auersperg N, Wong AS, Choi KC, Kang SK, Leung PC. Ovarian surface epithelium: biology, endocrinology, and pathology. Endocrine reviews 2001;22:255 - 88.7. O'Brien TJ, Tanimoto H, Konishi I, Gee M. More than 15 years of CA 125: what is known about the antigen, its structure and its function. The International journal of biological markers 1998;13:188 - 95.8. KDB B. Very high CA125 due to Non-neoplastic lesion of Ovary. Nepal Journal of Obstetrics and Gynaecology 2012;7:52 - 4.9. Tolman CJ, Vaid T, Schreuder HW. Extremely elevated CA-125 in benign ovarian disease due to stretch of the peritoneum. BMJ case reports 2012;2012.10. Fularz M, Adamiak P, Czepczynski R, et al. Utility of PET/CT in the diagnosis of recurrent ovarian cancer depending on CA 125 serum level. Nuklearmedizin Nuclear medicine 2015;54:158 - 62.11. 盛修贵，张小玲，付政，李慧芹，李庆水，马志芳，李大鹏，陈真云. 正电子发射体层显像-CT 检查联合 CA125 连续检测诊断早期无症状的复发性卵巢上皮性癌的价值. 中华妇产科杂志 2007;42:460 - 3.