匡山医生的科普号

掐指一算，在我的医院生涯中与肿瘤直接斗争已经是第18个年头了，对于这个对手多少有了些认识，取象比类，肿瘤真的就像是黑社会。肿瘤的黑社会性质，可以从病因，诊断，特征和治疗等方面分析，结果如下。一.肿瘤的

最近运气好，夜班时病人都平安，黑眼圈正在缓解。午饭时美小护们聊天都是电视剧《庆余年》，完全听不懂，插不进，终于痛下决心破戒看电视剧。开始后才知道，就是个帅哥聚集地。我跟他们不同款啊，不断的思路跳脱。直

与X线放疗(XRT)相比，质子治疗(PBT)对附近正常器官的照射剂量更小，这对于肝癌(liver cancers)治疗特别有意义，因为平均肝脏照射剂量和低肝脏照射剂量都是放射性肝病(RILD)重要的预测指标。质子治疗已被证明可在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者中实现优异的长期肿瘤控制效果且毒性反应非常小。越来越多的数据支持质子治疗用于不可切除胆管癌或肝转移患者，特别是那些不适合XRT的肿瘤较大的患者。手术治疗为肝癌患者提供了长期疾病控制和治愈的最高可能性，但大多数患者由于晚期肿瘤负担和/或肝功能欠佳而不适合手术治疗。因此，对于大多数肝癌患者，建议非手术治疗。来自迈阿密癌症研究所和马里兰大学等机构的研究人员回顾了质子治疗原发性和继发性肝脏恶性肿瘤的基本原理、临床研究结果等。上期与大家分享了肝癌质子治疗的基本原理、肝细胞癌的临床研究，详情请见《肝癌的质子治疗(一)：肝癌质子治疗的基本原理、肝细胞癌的临床研究》。本期为大家带来胆管癌的临床研究。胆管癌的临床研究尽管不可切除胆管癌患者的基础治疗是系统性治疗，但对于无远处转移的患者，外照射放疗(external beam radiation therapy, EBRT)可能会大大改善患者长期临床结局。多项研究表明，即使对于较大的肿瘤，剂量递增的质子治疗亦可实现良好的局部控制率(LC)和总生存率(OS)，并无明显毒性反应发生。日本的回顾性研究表明质子治疗胆管癌的可行性。2014年，研究人员报告了28例晚期不可切除胆管癌患者质子治疗的临床结局，肿瘤中位大小为5.2 cm(范围为2~17.5 cm)。质子治疗的中位照射剂量为68.2 GyE，(中位BED10=75.8 Gy)。总体1年LC为67.7％，BED10>70 Gy的患者较BED10<70 Gy的患者1年LC有所改善(83.1％ vs 22.2％)。只有1例患者发生急性3级毒性反应(胆管炎)，3例患者发生晚期3级毒性反应(2例胆管炎，1例胆总管狭窄)。局部控制率(LC)：BED10>70 Gy或< 70 Gy。(图片来自参考文献2)2015年的研究结果与上述类似，20例不可切除的肝内胆管癌(IHC)患者，质子治疗的中位照射剂量72.6 GyE/22 f(BED10= 96.56 Gy)。其中12例以根治性治疗为目的的患者1年、2年和3年的LC分别为80％、60％和60％，1年、2年和3年的OS分别为82％、61％和38％；无≥3级毒性反应发生。MD安德森癌症中心的研究也为胆管癌治疗的照射剂量增加提供了证据。一项回顾性剂量反应分析，纳入79例接受质子治疗或光子放疗的不可切除的IHC患者。肿瘤中位大小为7.9 cm(2.2~17 cm)，中位随访时间为33个月(11~93个月)。照射剂量为35~100 Gy(中位照射剂量58.05 Gy)/3~30 f。照射剂量是影响LC和OS唯一且最重要的预后因素。BED>80.5 Gy的患者3年LC(78％ vs 45％; P=0.04)和3年OS(73％ vs 38％; P=0.017)有所改善。无明显治疗相关毒性反应发生。照射剂量对局部控制率(LC)和总生存率(OS)的影响。根据生物等效剂量(biologic equivalent dose , BED)＜80.5 Gy、80.5 Gy、＞80.5 Gy，使用Kaplan-Meier估计LC(A)和OS(B)，说明了较高剂量的优越性。作为连续变量分析的BED对LC(C)和OS(D)也有剂量效应。(图片来自参考文献3)前瞻性研究也支持使用消融剂量。2016年，麻省总医院等机构的研究人员于《Journal of Clinical Oncology》杂志发表了一项2期临床试验结果，研究针对无法切除的IHC(n= 37)，HCC(n=44)或混合IHC/HCC(n=2)的患者进行剂量递增的超分割质子治疗。肿瘤为单个或多个(最多3个)结节。IHC患者肿瘤中位大小为6cm(2.2~10.9 cm)。周围型肿瘤(距肝门>2 cm)的照射剂量为67.5 GyE；中央型肿瘤的照射剂量为58.05 GyE，均采取15次分割治疗。IHC队列的中位随访时间为19.5个月，患者2年LC为94.1％，2年OS为46.5％。仅4例患者(4.8％)发生3级毒性反应。下期将为大家带来肝转移癌质子治疗的临床研究，敬请期待。参考文献：1. Chuong M,Kaiser A,Molitoris J,et al. Proton beam therapy for liver cancers.J Gastrointest Oncol 2020;11:157-165.doi:10.21037/jgo.2019.04.02.2. Makita C, Nakamura T, Takada A, et al. Clinical outcomes and toxicity of proton beam therapy for advanced cholangiocarcinoma. Radiat Oncol. 2014;9:26. Published 2014 Jan 14. doi:10.1186/1748-717X-9-26.3. Tao R, Krishnan S, Bhosale PR, et al. Ablative Radiotherapy Doses Lead to a Substantial Prolongation of Survival in Patients With Inoperable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Retrospective Dose Response Analysis [published correction appears in J Clin Oncol. 2019 Apr 10;37(11):942]. J Clin Oncol. 2016;34(3):219-226. doi:10.1200/JCO.2015.61.3778.转载自：质子中国公众号

作者：梁晓穗很多人对肿瘤标志物的认识，都停留在“对它有印象，但具体不了解”的状态。它时而出现在大家的体检单上，时而出现在复查的化验单上。大家看到它出现，总会冒出不少疑问，例如：解放军总医院第八医学中心放疗科匡山我今年 35 岁，是每年都要去检查肿瘤标志物么？@彩纸上的白饭体检时显示肿瘤标志物数值偏高，我是得了肿瘤么？@不会呼吸的鱼我去医院做了个 X 光片检查，医生就让我去抽血检查肿瘤标志物，这是怎么回事？@仲夏狂想那究竟什么是肿瘤标志物？它是如何分类的？它的作用是什么？下面我们一起来了解一下。肿瘤标志物的定义及来源肿瘤标志物又称肿瘤标记物，是指特征性存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质。它能反映肿瘤的发生发展，并监测肿瘤对治疗的反应。肿瘤标志物存在于肿瘤患者的组织液、体液和排泄物中，可用免疫学、生物学及化学的方法进行检测。肿瘤标志物的来源：1、 肿瘤细胞的代谢产物，如：糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物。2、分化紊乱的癌细胞的基因产物，如：异位的 ACTH 片段，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿型同工酶。3、肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质，主要是某些细胞骨架蛋白成分，如细胞角质素片段抗原 21-1（Cyfra21-1），多胺类物质。4、肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物，如：VCA-IgA、EA-IgA。肿瘤标志物的常用种类目前，已被发现的肿瘤标志物有成千上万种，但广泛应用于临床诊疗的并不多。肿瘤标志物主要有以下几个临床种类：1、 血清癌胚抗原（CEA）：CEA 正常值小于等于 3.45 ug/L。最初医生在结肠癌患者中发现 CEA 升高，后来发现，在胃癌、尿道癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌、膀胱癌和宫颈癌患者中，有 30% 的患者血 CEA 会升高。2、 甲胎蛋白（AFP）：AFP 是最早被发现的肿瘤标志物，是诊断原发性肝癌的常用检查项目，约 87% 的原发性肝癌患者，AFP 高达 20 ug/L 以上。3、前列腺特异抗原（PSA）：PSA 参考值小于 4 ug/L，在前列腺癌中阳性率高达 30-86%，其升高水平与肿瘤密切相关。4、绒毛膜促性腺激素（HCG）：正常人血液中 HCG 浓度小于 5 ug/L，如患绒毛膜上皮癌，睾丸和卵巢的胚胎性恶性畸胎瘤者，HCG 可升高，且血、尿中的 HCG 的含量多少与预后相关联。肿瘤标志物的作用对肿瘤标志物的检测，一般是通过抽取受检者的血液样本进行测定。肿瘤标志物有以下几个方面的作用：1、肿瘤的早期发现。2、肿瘤普查、筛查。3、肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期。4、肿瘤患者手术、化疗、放疗疗效监测。5、肿瘤复发的指标。6、肿瘤的预后判断。7、寻找不知来源的转移肿瘤的原发病灶。需要明确的是，肿瘤标志物可以作为诊断恶性肿瘤的有力佐证，但不能用于对恶性肿瘤的最终确诊。确诊恶性肿瘤的金标准是病理学诊断，即需通过活检或手术，取一小块肿瘤组织放到显微镜底下观察，以看到癌细胞作为最终确诊的依据。另外，因患者个体差异等因素，肿瘤标志物的分析要结合临床情况，从多个角度进行比较，才能得出客观真实的结论。肿瘤标志物数值升高，要怎么办？对于肿瘤标志物升高，首先要明确其升高的幅度是轻微的还是显著的。若数值轻微超过参考值, 一般会被医生认为是“轻度升高”。若数值大幅升高，医生往往称其为“有意义”的升高。下面先看看几种常用肿瘤标志物，对应其可能存在肿瘤的部位，标志物的正常水平，以及一般被认为是“有意义”的升高值。因此，如果肿瘤标志物的数值只是轻度升高，即使超过了正常水平，也不一定是有意义的。而如果数值是“有意义”的升高，则需要进一步找寻原因。肿瘤标志物数值升高的原因，可能是身体的良性问题，如感染、吸烟等等，也可能是恶性肿瘤。医学上有许多方法可用于区别这种升高是不是恶性肿瘤导致的，但这并不意味着每个数值升高的受检者都需要立即做进一步的检查。面对肿瘤标志物数值升高，“高危人群”需要尽快进行进一步检查。如何鉴别自己是否属于高危人群？1、近亲亲属是否罹患肿瘤。如其母亲或家族中其他女性亲属有乳腺癌的既往病史，那么 TA 就属于乳腺癌的“高危人群”。2、是否接触过容易致癌的外来物质。如 TA 长期吸烟或接触“二手烟”、酗酒、食用腌熏食物，或是因工作原因接触过过量放射线或化学毒物，其发生癌症的可能性会明显升高。3、是否有癌症高发的自身因素。包括中老年人，既往有乙肝、慢性萎缩性胃炎病史等等。对于高危人群，当他出现肿瘤标志物数值升高时，患有肿瘤的风险相对较高，应进一步检查。主诊医生将根据肿瘤标志物提示的部位，为受检者选择相应检查，包括胸部 CT、腹部 CT、乳腺超声、前列腺超声、内镜检查等。若属于非“高危人群”的人，本身没有任何不适，且肿瘤标志物数值仅仅是轻度升高，其体内罹患肿瘤的可能性相对较低。他可以通过改善生活方式，如戒烟、戒酒、清淡饮食、规律作息等来减少干扰，并在 3-6 个月后再复查肿瘤标记物的情况。若数值没降下来，则可考虑完善上面提到的影像学检查。转载自：美中嘉和肿瘤防治公众号

2019 年 12 月 12 日，据美国有线电视新闻网 (Cable News Network, CNN) 最新报道，美国参议院以 72 : 18 的投票结果通过特朗普总统提名，同意 Dr. Step

近年来，肿瘤靶向治疗因其精准度高、全身副作用小，已成为肿瘤治疗不可或缺的重要手段。随着国内医学的进步和国际原研创新药的引进，靶向治疗不断取得突破性进展。一方面，通过一致性评价的国内靶向仿制药因其价格低廉，受到部分患者的青睐；另一方面，随着进口抗癌药零关税、抗癌药进医保、4+7 带量采购等一系列措施和政策的推进，进口原研靶向药的药物可及性也大大提升。原研药和仿制药各有优势，它们的区别到底在哪里？临床上，如何选择原研还是仿制靶向药？我们很荣幸地邀请到了上海交通大学医学院药理学崔永耀教授，来向大家谈谈原研药和靶向药的话题。为什么仿制药要开展一致性评价？仿制药疗效一致性评价是指，由国家药品监督管理局主导，对已经批准上市的仿制药，按照与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行的质量一致性评价。一致性评价要求对已经批准上市的仿制药品，在质量和疗效上与原研药能够一致，在临床上与原研药可以相互替代。据国务院发布《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。生物等效性原则上，仿制药与原研药允许存在一定差异。仿制药与原研药对比，药代动力学参数的几何均值在 80%~125%之内均可认为两者具有生物等效性。据崔教授介绍，开展仿制药一致性评价，保障仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上实现与原研药相互替代，不仅可以节约医疗费用，也有助于提升我国仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。生物等效不等同临床等效崔教授解释道，原研药和仿制药是有差异的，这个差异体现在疗效和安全性上。药物除了活性成分以外，还有辅料，其释放程度受到辅料的影响。辅料能使药物在特定部位释放，如果没有辅料的话，口服药物的化学结构可能在胃酸作用下发生改变，影响最终药物的吸收，最终影响疗效。原研药虽然有效成分是公开的，但药物生产工艺、药物晶型是不公开的。虽然，仿制药虽有效成分和原研药一致，在纯度上也达到了要求，但是在杂质分布辅料成分也很难一致。此外，原研药的工艺流程更是难以仿制。为什么原研药和仿制药有差距？崔教授总结了原研药和仿制药有差距的原因：一是研发过程有着巨大的差别。原研药的研发任务十分漫长而艰巨，整个历程最起码十多年，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床前和临床试验才得以获准上市；从安全性、有效性的观察时间上来说，原研药观察得相对来说比较充分，其药物的有效性和安全性具有丰富证据支持；上市后的IV期临床试验还能进一步把原研药的药物疗效、安全性发展到最佳状态。仿制药的评价仅有单剂量、短时间的评价，所以随着时间的推移，不确定是否会有潜在的风险存在。二是评价标准。也允许以原研药为对照采用生物利用度指标进行生物等效性对比研究，观察仿制药的吸收程度和吸收速率和原研药有没有统计学指标上的差异，如在80%~125%之内都被认为二者具有生物等效性。事实上，在生物利用度上仿制药与原研药存在20%的误差。两者的差异在药品说明书上也有所体现。崔教授指出了许多患者常出现的一项误区。原研药的说明书常常写着许多不良反应，患者看了以后，有人会觉得“这么多不良反应，不敢用了”；与之相反，仿制药的说明书通常比较简略。其实，原研药说明书是经过多年观察而制定得非常完善的；而仿制药研发时间短，潜在风险不明，所以说明书上不写。“但不写难道意味着没有风险吗？同一类化合物，难道它就没有风险吗？”崔教授强调，仿制药说明书的简略，反而在某种程度上意味着风险的存在。这种差距会带来什么后果？仿制药和原研药之间差距带来的后果，主要体现在疗效不佳和治疗中断率升高两个方面。对于许多疾病的治疗来说，维持血药浓度的稳定性非常重要。比如抗肿瘤药，药物需要有一个稳定的药物浓度、有效地作用相应的药物靶点、产生稳定的抑制肿瘤的作用。相对来说，原研药因其较好的制备工艺，能够让药物保持稳定的浓度释放。另外，仿制药的疗效和安全性存在差异性。有些患者往往不能耐受其不良反应，甚至发生治疗中断。在临床上，用仿制药的治疗中断率相对要比原研药高得多。对于癌症患者来说，治疗中断的代价是很高昂的，因为他们对生命有着强烈渴求，每一个治疗方案都是“救命稻草”；如果因为不耐受而放弃了这一方案，不得不说是非常遗憾的。对于肿瘤患者，由于病情进展较快等原因，药物之间的细微差异，很可能造成临床治疗结果的显著不同。崔教授举了个例子：2011年，欧洲血液病协会报道了一个在伊拉克进行的、用格列卫仿制药替换原研药的研究。该研究共纳入126例慢性白血病患者，在服用原研药获得疗效之后，换用仿制药治疗。3个月后，有17%的患者疾病进展到晚期；6个月后，又有16%的患者丧失疗效。所以，原研药给了患者高质量长生存，而仿制药给了患者生的可能。原研药和仿制药：怎么选择？崔教授坦言，对患者而言，医生当然要根据患者的具体情况进行选择；如果有两种药可选的，原研药和仿制药，医生应该如实告诉患者这两种药之间的差异，最终的选择权在患者手中。不过，由于原研药和仿制药之间存在价格差异，“个别患者一旦告诉他原研药与仿制药，他会认为你是让他买贵的药。”崔教授无奈地说。崔教授建议，一些特殊人群，比如老人、孩子、孕妇，应尽可能地用原研药。治疗窗比较窄的，和治疗危重疾病如肿瘤、心血管疾病等的药物，也应优先选择原研药。事实上，在国家采取的一系列进口药物零关税、抗癌药物进医保等政策调解之下，进口原研药的可及性已经有了极大幅度提升。比如从2018年起就被广泛关注的4+7带量采购政策，就大大提高了肺癌原研靶向药的可及性。2018年11月，原研吉非替尼片作为唯一中标4+7带量采购的进口肺癌原研靶向药，价格降到547元，降价幅度高达76%，医保后患者只需支付几十元到二三百元不等；2019年，4+7政策全国的覆盖面持续扩大，将会有更多的肺癌患者获益。崔教授坦言：“不能说没有的话就将就一下，最后达不到治疗目的。从药物经济学角度来说，患者付出的成本还是很大的，因为疾病进展或加重了，要花费更多钱，且不说对个体带来伤害。”针对目前患者中存在的认知误区，崔教授也希望，我们进行更多关于原研药和仿制药区别的科教宣传工作。“自己会做很多功课的患者和比较‘茫然’的患者是不一样的。”崔教授如是说。转载自：美中嘉和肿瘤防治公众号

“省吃俭用”一直是中华民族的传统美德但你知道么？若这一美德贯彻过头了就很容易引发祸患！01“省”出来的祸买菜捡便宜——营养流失多晚上超市经常会有打折蔬菜水果出售，而不少人为了省钱，会特意选择那个时间点购物。但是相较而言，新鲜的果蔬中含有的维生素C、类黄酮等营养成分较高；若把绿菜花、萝卜之类十字花科蔬菜切碎之后，在室温空气中放置6小时，一些物质的损失率可高达75%，还可能会产生一些对健康不利的物质。买菜、肉都要挑新鲜的；切好、搭配好的半成品食材最好少买。剩菜不舍扔——肠胃受累面对晚上吃不完的饭菜，有些人总喜欢放进冰箱，第二天，甚至第三天还在继续吃。冰箱不是保险箱，冰箱里的细菌数量随着使用时间的延长，可能会成百上千倍地增长，对于肠胃功能较弱的人群，很容易导致急性肠胃炎，出现上吐下泻等症状。绿叶菜、凉拌菜一定不能过夜；其他的在冰箱存放的时间不要超过24小时，而且一定要高温加热后食用。去掉发霉部分继续吃——肝损伤水果放久了会腐烂，而很多人都会把烂的切掉继续食用。但是，其实我们看到的发霉部分，是霉菌菌丝完全发展成型的部分，而那附近，还有很多不成型的、肉眼看不见的霉菌；而且有些霉菌，如存在于水果中的展青霉素，还是高温加热杀不死的，食用后易致肝中毒。霉变的花生、瓜子等坚果；长斑的鸡蛋、发芽的土豆等都是变质的，易引发中毒，为了安全起见，还是尽早扔掉。02“俭”出来的险看电视不开灯——眼疾隐患晚上关着灯看电视，是不少人的习惯，有人是为了省电费，有人是觉得昏暗的环境更易入睡。然而，亮的屏幕与昏暗的环境，二者反差大，会增加眼睛的疲劳程度，长期如此甚至引发青光眼。但也并不是说晚上房间的灯越亮越好，过亮会让视频的图像的对比度和灰度等级下降，图像变得层次不清，也容易造成视觉疲劳；还会抑制褪黑素分泌，影响睡眠。房间保持一定的亮度，如开一盏瓦数较低，光线柔和的灯；不要让光线直接照射在屏幕上。筷子、抹布一用几年——可能侵害机体健康筷子、砧板、抹布等厨房用具一用就是好几年，不用坏就不舍得扔。可是，洗涤剂可以洗去餐具表面的油脂，但不能除掉隐藏在凹槽、缝隙中的细菌、霉菌，像黄曲霉菌，易损伤肝组织，甚至诱发肝癌。而像抹布，用得越久，细菌越多，一条全新的抹布在家中使用1周后，细菌数量高达22亿。而这些细菌、霉菌会入侵人体的各个地方，如肺部、肝脏、心脏，甚至大脑，可能造成无法估量的危害。有裂痕的陶瓷器要更换；塑料制品一年一换；筷子3-6月定期更换；砧板要生熟分开，每半年更换1次；抹布每两天用沸水煮20-30分钟或者用专用消毒液浸泡30分钟，并每半个月更换1次。做饭不开油烟机——伤及呼吸系统英国曾有一项研究报告表明，在通风系统差、燃烧效能极低的灶具上做饭，相当于每天吸两包烟，易增加肺癌风险！食用油在高温下会发生变化，如菜油温度升高到60℃时会开始氧化；130℃时其不饱和脂肪酸物质开始分解，形成多种可能带有致癌物的化合物；150℃时其中的甘油会生成油烟的主要成分“丙烯醛”，对鼻、咽喉等产生刺激；200℃以上就会产生氮氧化物等强毒性物质，对呼吸系统特别是肺部影响很大。烹饪时应热锅冷油，同时还要减少爆炒和油炸等烹饪方式；做饭时既要开油烟机，又要开窗通风，炒完菜20分钟后再关闭抽油烟机；需定期清洁油烟机，保持滤网、油盒干净。03记“三”字，助健康俗话说“冰冻三尺，非一日之寒”想要健康离你更近一步得从养成好习惯做起吃得“杂”饮食上色彩多样、食材种类丰富，并且每样适量，就能起到平衡五脏，预防疾病的功效。动得“多”最近《英国医学杂志》的一项研究指出，哪怕只是做饭、刷碗这种程度的运动，只要每天坚持的时间够久，也能帮助延寿。因此，不要再被你的椅子、床深深吸住了，有时间就起来动一动，即使是伸懒腰、走动走动也可以。睡得“好”人在夜晚睡觉时，许多活动静止了，人体能有更多的能量用于进行身体损伤的修复；而且体内褪黑激素等荷尔蒙的分泌量会上升，它们会促进免疫细胞的生长与分化，减少人体的生病几率。睡得好的定义包括保持6-8小时睡眠时长，其中2-3小时要是深度睡眠；并设立固定的入睡时间和起床时间，养成规律的生物钟。转载自：美中嘉和肿瘤防治公众号