瑞安市人民医院感染科科普号

1. 食欲不振肝脏受损往往导致消化不好，严重的还可能出现厌食油腻、恶心、呕吐等。这主要是由于肝细胞受损，分泌胆汁的功能降低，影响了脂肪的消化。2. 易疲劳肝脏有问题导致的食欲不振和消化吸收受阻，会进一步让人出现能量不足的情况，长期如此便会导致人体出现容易疲劳、注意力不容易集中、头昏耳鸣等现象。3. 蜘蛛痣和肝掌一些肝硬化患者会出现蜘蛛痣和肝掌。蜘蛛痣常常见于脸部、颈部、前胸、后背等部位。肝掌则常出现在手掌两侧。4. 黄疸肝细胞破坏，胆红素来不及代谢，也可能有肝内胆汁淤积，引起黄疸，通常表现为眼睛、皮肤、尿液等发黄。5. 出血肝脏出现异常的时候就会造成凝血因子合成异常，这时候就会出现牙龈出血，鼻子出血等症状。出现以上症状时，请及时就诊。当然，多数慢性乙型肝炎患者早期发病并没有任何症状和体征，因此建议大家要定期找医生随访和检查，以早期发现，早期治疗，就可以大大改善预后，延长寿命与正常人无异。

我国重庆医科大学附属第二医院Liu等近日完成的一项系统评价和荟萃分析表明，慢性乙型肝炎（CHB）患者经抗病毒治疗获得HBsAg血清学清除后，其肝细胞肝癌（HCC）的发生风险有显著降低，然而对于肝硬化或年龄超过50岁患者，其HCC发生风险仍然较高，应该予以密切关注。

缩写：LAM 拉米夫定 ADV 阿德福韦LdT 替比夫定 ETV 恩替卡韦TDF 替诺福韦 NAs 核苷类似物IFN 干扰素 CHB 慢性乙肝HBIG 乙肝免疫球蛋白一、妊娠期妇女乙肝抗病毒药物的妊娠分级：LAM、ADV、ETV: C级LdT、TDF: B级（1）育龄妇女怀孕前有治疗适应症患者应尽量在孕前应用IFN或NAs治疗，以期在孕前6个月完成治疗（中国）。干扰素治疗有固定疗程，可选用IFN-a，但治疗期间需避孕（APASL)。（2）妊娠期抗病毒药物选择对于妊娠期间需进行抗病毒治疗的CHB患者，可以选用TDF或LdT抗病毒治疗（中国）。TDF因有更多试验数据而被多个指南列为一线推荐。（3）妊娠期抗病毒治疗减少垂直传播风险免疫耐受期妊娠患者血清HBeAg和HBV-DNA高载量是母婴传播的高危因素之一，研究提示抗病毒治疗可显著降低HBV母婴传播的发生率。未接受抗病毒治疗的怀孕妇女若HBV DNA 载量>2*10^6 IU/ml（中国）、>10^6~10^7 IU/ml (APASL、EASL)、>2*10^5 IU/ml (AASLD)，在与患者充分沟通、知情同意的基础上，可于妊娠第24~28周（中国）或28~32周（APASL, AASLD)或最后三个月（EASL)开始给予抗病毒治疗。可选用LdT，TDF, 或LAM。可于产后~3个月停药，并加强随访和监测。WHO指南则因目前积累证据不足，不建议为预防母婴传播而进行常规抗病毒治疗。（4）抗病毒治疗中意外妊娠中国指南对于应用IFN-α抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，建议终止妊娠 。其他指南仅提示将IFN和NAs妊娠C级药物改为NAs妊娠B级药物，未提终止妊娠。但因IFN有抑制增殖作用，因此在IFN治疗期间应采取避孕措施（APASL)。（5）男性患者抗病毒药物的生殖毒性应用IFN-α治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育。应用NAs抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs治疗对精子的不良影响，患者经充分沟通的情况后可考虑生育（中国）。二、哺乳期妇女（1）未抗病毒治疗的哺乳期妇女虽然可在母乳中检测到HBsAg，但只要新生儿接受了正规的免疫预防，无哺乳禁忌症。（2）采用NAs抗病毒治疗的哺乳期妇女NAs的哺乳级别尚未确定，对新生儿影响不详，多个指南意见尚未统一。APASL不建议服用药物期间哺乳。WHO则无明文禁止。三、 儿童患者（<18岁）< span=""> 儿童HBV感染者常处于免疫耐受期，通常不考虑抗病毒治疗。对于肝功能异常者，需长时间谨慎观察以判断有无自发血清学转换。对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗的安全性和耐药问题。（中国）（1）药物选择各个指南药物适应人群略有不同中国：普通IFN-α（2~17岁）、LAM（2~17岁）、ETV（2~17岁），ADV（12~17岁）和TDF（12~17岁）。2~11岁可选用IFN-α或ETV治疗，12~17岁可选用IFN-α、ETV或TDF治疗。APASL: 普通IFN-α >12个月、 LAM>3岁, ADV 或TDF >12岁,ETV>16岁。因有确切疗程，首先推荐IFN-α应用于HBeAg(+)患儿。AASLD: IFN-α-2b >1岁、LAM >2岁、 ETV >2岁、ADV>12岁、TDF>12岁。WHO: 对于有抗病毒指征的>12岁的儿童慢性乙肝患者，推荐TDF或ETV，2~11岁推荐ETV。（2）推荐剂量IFN-α儿童患者的推荐剂量为每周3次，每次3~6MU/m2。NAs药物LAM: 3mg/kg qd 最高剂量：100mg qd其他：四、肾功能不全患者（1）药物选择对于已经存在肾脏疾患及高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF。有研究提示，LdT可能具有改善GFR的作用对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用LdT或ETV治疗。IFN-α可用于肾功能不全者（WHO)，但不能用于移植患者（APASL)。TDF未推荐于Ccr<10ml/min未透析患者(WHO)。部分药物根据肾功能调整推荐剂量

2015年美国肝病研究协会年会（AASLD）公布了《2015 AASLD指南：慢性乙型肝炎的治疗》。该指南重点关注慢性HBV感染的抗病毒治疗方案，与疾病筛查、预防和监测等方面及特殊人群的诊断、监测和治疗相关的问题不做详细阐述，指南推荐要点内容如下： 免疫活动期CHB的治疗推荐意见1A：AASLD推荐对免疫活动期CHB（HBeAg 阴性或HBeAg 阳性）患者行抗病毒治疗，以降低肝脏相关并发症发生风险。（证据质量/确定性：适度；推荐强度：强）推荐意见1B：AASLD推荐免疫活动期CHB成人患者初次治疗首选Peg-IFN、恩替卡韦或替诺福韦治疗。（证据质量/确定性：低；推荐强度：强）1、免疫活动期CHB定义为ALT水平升高>2 ULN（正常值上限）或有重大组织学疾病证据，并且HBV DNA水平升高>2，000 IU/mL（HBeAg 阴性）或>20，000 IU/mL（HBeAg 阳性）。2、健康成人ALT的ULN为：男性30 U/L；女性19 U/L。3、目前除ALT≥2 ULN外，尚无充分证据支持或反对使用ALT标准。对于ALT水平>ULN，但<2 hbv="" dna="">2，000 IU/mL，无论其ALT水平如何，均推荐进行治疗。4、免疫活动期CHB患者ALT水平<2 ULN、HBV DNA水平低于阈值，在治疗时需要考虑的其他因素包括：年龄>40岁，有重大组织学疾病的可能性较高。HCC家族史经治史：—治疗中断（延迟）后几个月至几年内可能会出现Peg-IFN血清学获益（HBeAg 和HBsAg消失) 。—经NA治疗是发生耐药的一个风险肝外表现存在：有与肝病严重程度无关的治疗指征5、HBV DNA 水平应该与免疫活动期疾病相一致，推荐的临界值应该是证据充足的，不是绝对的，也不是治疗的需求。6、抗病毒治疗的头对头对比，不能显示出一种治疗方案在降低肝脏相关并发症风险方面的优势。然而，在推荐Peg-IFN、替诺福韦和恩替卡韦作为首选治疗时，所考虑的最重要因素是长期使用不会发生耐药。在Peg-IFN、替诺福韦和恩替卡韦中间做选择时需要考虑的患者特异性因素包括：—希望短期治疗—治疗副作用的预期耐药性（表4）—并发症：自身免疫性疾病、精神疾病不可控、血细胞减少症、严重心脏疾病、癫痫发作不可控和失代偿性肝硬化患者禁用Peg-IFN—拉米夫定耐药史（恩替卡韦不推荐作为首选）—计划生育：孕前Peg-IFN短期治疗或妊娠期使用安全的口服抗病毒药物最佳（表4）—HBV基因型：基因型A和B用Peg-IFN治疗比非A/B型获得HBeAg 和HBsAg消失的可能性更大—药物治疗成本7、从简化治疗角度看，Peg-IFN治疗优于非聚乙二醇化形式8、对于经Peg-IFN治疗患者，为期 48 周的治疗在多数研究中使用，并且是首选。这一治疗周期的HBeAg 血清学转换率为20%-31%，而HBeAg血清学转为抗-HBe的患者中，约65%其治疗后HBV DNA持续抑制<2，000 IU/mL。Peg-IFN联合NAs治疗后血清学或病毒学应答率不高，不推荐使用。9、以NA为基础的治疗方案的持续时间是一个变量，受 HBeAg 状态、HBV DNA抑制持续时间和失代偿性肝硬化的影响。肌酐清除率<50 mL/min的患者使用所有 NAs 时都需要调整剂量。10、在指导治疗决策包括治疗持续时间时，用无创检查评估疾病阶段或活检是有必要的。11、抗病毒药物治疗并不能消除HCC风险，对于高风险患者应进行HCC监测。免疫耐受期CHB的治疗推荐意见2A：AASLD不推荐免疫耐受期CHB成人患者进行抗病毒治疗。（证据质量/确定性：适度；推荐强度：强）1、免疫耐受期CHB定义为：以男性ALT水平≤30 U/L、女性ALT水平≤19 U/L作为ULN，而不是当地实验室指标ULN。推荐意见2B：AASLD建议免疫耐受期CHB成年患者至少每6个月进行一次ALT 水平检测，以监测免疫耐受向免疫活动或不活动的潜在过渡情况。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）推荐意见2C：AASLD建议成人年龄>40岁、ALT水平正常、HBV DNA水平升高（≥1，000,000 IU/mL）且肝活检提示明显坏死性炎症或纤维化的患者选择组应进行抗病毒治疗。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）1、在除外其他肝病原因后，肝活检显示中重度坏死性炎症或纤维化，可以考虑开始抗病毒治疗。HBeAg阳性免疫活动期CHB患者经NA治疗后血清转换为抗-HBe后的治疗推荐意见3A：AASLD建议血清转换为抗-HBe的无肝硬化HBeAg阳性成人CHB患者，在巩固治疗一段时间后停用NAs。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）1、在巩固治疗期间，需保持ALT水平保持正常、血清HBV DNA水平检测不到至少12个月。2、目前还不明确，巩固治疗时间越长能否使病毒学复发率越低。因此，希望替代治疗方案会导致HBsAg消失。3、决定治疗持续时间和停止治疗前巩固治疗时间时，需要仔细考虑健康预后的风险和益处，包括：（1）病毒学复发、肝功能失代偿、肝癌和死亡的发生风险；（2）继续抗病毒治疗的负担、药物成本和长期检测所涉及的经济问题、患者依从性以及耐药和治疗中断的可能性；（3）患者和医生的首选。这些考虑适用于治疗中血清转换为抗-HBe的有（或无）肝硬化HBeAg阳性成人患者。4、对于停止抗病毒治疗的患者，每3个月都应该监测其病毒血症复发、ALT突增、血清转换和临床失代偿情况，至少持续1年。推荐意见3B：AASLD建议有肝硬化HBeAg阳性成人CHB患者，在NA治疗中血清转换为抗-HBe后接受长期抗病毒治疗，这是基于对潜在临床失代偿和死亡的考虑，除非有强有力的理由要停止治疗。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）1.停止抗病毒治疗的肝硬化患者应该进行密切监测（如，前 6 个月每月监测一次，之后隔 3 个月监测一次），监测内容包括病毒血症复发、ALT突增、血清转换和临床失代偿情况 。2、证实HBsAg消失的患者应该考虑停止治疗。然而，目前没有足够证据能明确指导这类人群的治疗决策。HBeAg阴性免疫活动期CHB患者的治疗持续时间推荐意见4：AASLD建议HBeAg阴性免疫活动期CHB成人患者应进行长期抗病毒治疗，除非有强有力的理由要停止治疗。（证据质量/确定性：低；推荐强度：有条件）1、无肝硬化HBeAg阴性成人患者在停止治疗时，需要谨慎其健康预后的风险和获益，包括：（1）病毒学复发、肝功能失代偿、肝癌和死亡的发生风险；（2）继续抗病毒治疗的负担、药物成本和长期监测的经济负担、患者依从性、发生耐药和治疗中断的可能性；（3）患者和医生的首选。2、不推荐肝硬化患者停止治疗，这样可能出现肝脏功能失代偿和死亡，虽然相关数据有限。3、经证实HBsAg消失的患者可以考虑停止治疗。然而，目前没有足够证据能明确指导这类人群的治疗决策。4、对于停止抗病毒治疗的患者，每3个月都应该监测其病毒血症复发、ALT突增、血清转换和临床失代偿情况，至少持续1年。5、无肝硬化患者的HBeAg阴性、ALT活性正常，并有低水平病毒血症（< 2，000 U/mL；“非活动慢性乙型肝炎”），不推荐其进行抗病毒治疗。NA治疗患者的肾脏及骨科并发症推荐意见5：AASLD建议在肾脏和骨科并发症的潜在长期风险方面，恩替卡韦和替诺福韦之间没有差别，（证据质量/确定性：极低[骨]、低[肾]；推荐强度：有条件）1、在用替诺福韦或恩替卡韦治疗HBV感染患者中，现有研究显示其出现肾功能不全、 低磷血症或骨密度改变的情况没有明显差异。然而，据报道替诺福韦治疗患者有出现肾脏不良事件，如急性肾功能衰竭或低磷血症。2、对于替诺福韦治疗患者，在治疗开始前应该定期（至少每年一次，如果肾功能不全之前就存在或发生风险高）进行肾脏安全检测，包括血清肌酐、磷、尿葡萄糖和尿蛋白。3、在无骨质疏松症/骨软化症其他危险因素时，没有充分证据支持或反对对用替诺福韦治疗的HBV感染患者进行骨密度监测。4、在怀疑替诺福韦相关肾功能不全和/或骨质疏松症/骨软化症时，替诺福韦应停用，并根据之前耐药史换用替代NA。5、NAs剂量应基于肾功能和肌酐清除率进行调整。NA治疗中持续存在低水平病毒血症患者的管理推荐意见6A：AASLD建议使用恩替卡韦或替诺福韦单药治疗、有持续性低水平病毒血症（<2，000 IU/mL）的患者，无论ALT水平高低继续进行单药治疗。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）推荐意见6B：AASLD建议使用恩替卡韦或替诺福韦单药治疗出现病毒学突破的患者选择以下两种策略之一：换用另一种高耐药屏障的抗病毒药单药治疗，或加用第二种无交叉耐药的抗病毒药物。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）1、了解患者的用药依从性很重要，尤其是对于抗病毒治疗过程中有持续病毒血症的患者。2、持续性病毒血症一直以来的定义是治疗48周后仍可检测到HBV DNA。这一时间点是根据临床试验中病毒学应答的结果而定，反映了低效抗病毒、高耐药率药物抗病毒治疗的一个时期。随着恩替卡韦和替诺福韦成为当前首选治疗，持续性病毒血症定义为治疗96周后HBV DNA水平下降和/或仍能检测到的平台期。在继续单药治疗替代时，目前有关增加第二种药或换用另一种药的对比证据不充分。如果病毒水平低，此时进行耐药检测可能在技术上不可行。临床医生应该保证治疗时患者的依从性。3、病毒性突破定义为：之前HBV DNA检测不到（<10 hbv="">1 log或HBV DNA≥100 IU/mL。在更改治疗方案前应该进行确认检测。耐药检测可能有助于相关的后续治疗。经证实的病毒学突破可以成为一个理由，来换用另一种高基因耐药屏障抗病毒单药治疗或加用第二种耐药谱互补的抗病毒药物治疗（表8）。其中倡导一个方案优于另一个的长期对比证据不充分。根据病毒学原则，预测抗病毒药物联合治疗比单药治疗的病毒耐药风险要低一些。4、虽然HBV DNA检测的最佳频率尚未充分评估，但是建议每3个月检测一次，直至检测不到，之后每3-6个月一次，以检测持续性病毒血症和病毒学突破。5、对于用除替诺福韦或恩替卡韦外NAs治疗的患者，换用另一种高基因耐药屏障的抗病毒单药治疗或加用第二种耐药谱互补的抗病毒药物一定会实现病毒学突破（表8）。有肝硬化和低水平病毒血症成人患者的管理推荐意见7A：AASLD建议有代偿期肝硬化和低水平病毒血症（< 2，000 IU/ml）的成人患者，无论 ALT 水平高低进行抗病毒治疗，以减少肝脏失代偿风险。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）1、根据疗效和耐药风险最低，首选替诺福韦和恩替卡韦。低基因耐药屏障的抗病毒药物不应该使用，因为耐药会肝脏失代偿。2、代偿性肝硬化患者禁用Peg-IFN，但NAs相对安全。3、如果代偿性肝硬化和低水平病毒血症患者不接受治疗，则必须密切监测（每3-6个月）其HBV DNA升高水平和/或临床失代偿情况。如果发生上述情况，应该开始治疗。4、这些患者的ALT水平普遍正常或<2>2 ULN）应考虑ALT升高的其他原因，如果没有找到，则强烈提示抗病毒治疗。5、现有证据不能提供治疗的最佳时间长度。如果停止治疗，应该密切监测（至少每3个月一次，持续至少1年）以早期发现可致失代偿的病毒学反弹。6、对于代偿期肝硬化和高HBV DNA水平（>2,000 U/mL）患者，按照HBeAg阳性和HBeAg阴性免疫活动型CHB患者的推荐意见接受治疗（推荐1A/B）。7、抗病毒药物治疗并不能消除HCC风险，应该继续进行HCC监测。推荐意见7B：AASLD推荐有失代偿期肝硬化HBsAg阳性成人患者，无论其HBV DNA水平、HBeAg状态或ALT水平如何，长期进行抗病毒治疗，以降低肝脏相关并发症恶化的风险。（证据质量/确定性：适度；推荐强度：高）1、恩替卡韦和替诺福韦是首选药物。2、出于安全考虑，失代偿期肝硬化患者禁用Peg-IFN。3、同时考虑合适人群进行肝移植。4、有报道，一些NAs会导致乳酸性酸中毒，晚期失代偿期肝硬化患者风险更高。有必要对实验室检查和临床状态进行密切随访。5、抗病毒药物治疗并不能消除HCC风险，应该继续进行HCC监测。妊娠期CHB的治疗推荐意见8A：AASLD建议HBV DNA水平>200,000 IU/mL的HBsAg阳性孕妇，进行抗病毒治疗，以减少围产期乙肝传播的风险。（证据质量/确定性：低；推荐强度：有条件）1、所有HBsAg阳性女性的婴儿应该接受免疫预防（HBV疫苗接种±乙肝免疫球蛋白，按照WHO/疾病控制和预防中心推荐意见）。2、孕妇中研究的抗病毒药物仅有拉米夫定、 替比夫定和替诺福韦。3、大多数研究中，妊娠28-32周开始进行抗病毒治疗。4、大多数研究中，在出生到产后3个月期间停止抗病毒治疗。停止治疗期间，应该每3个月监测一次ALT突增，共6个月。5、有关常规推荐抗病毒治疗的HBV DNA水平数据有限。保守建议HBV DNA水平>200，000 IU/mL（100 万拷贝/mL）。6、对于免疫活动型乙肝孕妇，治疗应该以非孕妇的推荐意见为基础。7、母乳喂养不是禁忌。这些抗病毒药物很少经母乳排出，不大可能导致显著毒性。婴儿低病毒水平暴露的未知风险应该与母亲进行沟通。8、妊娠期和哺乳期服用抗病毒药物母亲所生婴儿的长期安全数据不充分。9、剖腹产不是指征，因为支持获益的相关数据不足。推荐意见8B：AASLD不推荐HBsAg阳性、HBV DNA≤200，000 IU/mL的孕妇使用抗病毒药物，以减少围产期乙肝传播风险。（证据质量/确定性：低；推荐强度：强）儿童CHB的治疗推荐意见9A：AASLD建议ALT水平和可测HBV DNA水平升高的HBeAg阳性儿童患者（2-18岁），进行抗病毒治疗，以实现持续性HBeAg血清学转换的目标。（证据质量/确定性：适度；推荐强度：有条件）1、大多数研究中，ALT 升高（>1.3 ULN）至少 6 个月，伴HBV DNA升高列入研究。考虑到HBV DNA 水平在儿童时期通常很高（>106 IU/mL)，推荐治疗相关限定值低一些是没有根据的。然而，如果发现HBV DNA水平<106 IU/mL，治疗就可能推迟，直至肝脏疾病和自发性HBeAg血清学转换的其他原因被排除。2、IFN-α-2b批准用于1岁及以上儿童，而拉米夫定和恩替卡韦批准用于2 岁及以上儿童 。Peg- IFN-α-2a （180 μg/1.73 m2体表面积，最大值180 μg，一周一次）不被批准用于儿童CHB，但批准用于5 岁及以上儿童慢性丙肝治疗。临床医生可以考虑使用这种药物治疗慢性HBV感染儿童。3、与拉米夫定相比，恩替卡韦治疗发生病毒耐药的风险较低。4、替诺福韦批准用于12岁及以上儿童。5、IFN-α-2b的治疗持续时间是24周。6、经研究的口服抗病毒药物治疗持续时间是1-4 年。在服用口服抗病毒药物时，可能要谨慎将HBeAg血清学转换作为治疗终点，按照成人推荐继续12个月的巩固治疗。目前还不明确巩固治疗时间长能否降低病毒学复发几率。7、对于停止抗病毒治疗的儿童，应每 3 个月监测其病毒血症复发、ALT突增和临床失代偿情况，持续至少 1 年。推荐意见9B：AASLD不推荐ALT持续正常的HBeAg阳性儿童患者（2-18岁）使用抗病毒药物，无论其HBV DNA 水平的高低。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：高）1、儿童的正常ALT还没有明确定义，但基于临床试验定义和有限的文献，其保守值是30 U/L。2、虽然一些IFN的研究包括正常ALT值的儿童，但口服抗病毒药物的研究不包括正常ALT值的儿童。

　　饮食是脂肪肝（FLD）的一个重要因素，饮食中多不饱和脂肪酸、果糖等均可增加脂肪肝的风险，生活方式的改变是预防FLD的重要措施。对于已发生FLD的患者，可以通过调整饮食、增加体育锻炼（每周至少运动150分钟）、心理治疗以及其他医疗干预手段改善疾病。在饮食方面控制膳食热卡总量，平衡膳食：①低血糖指数，即进食2小时血糖波动低于55%，可多吃黑面包、麦片、蔬菜等；②低热卡饮食，热卡值在800 kcal，蛋白质供能不低于25%，像地中海地区的饮食治疗，比较偏重于热卡不要减少得太多，适当地减少300~500 cal；③低脂饮食，脂肪饮食不得高于每日能量摄入的20%，多不饱和脂肪酸严格控制在7%以下；④低碳水化合物饮食，碳水化合物占能量摄入比例不得超过55%，最好控制在35%～55%；⑤另外，对蛋白质的要求较高，鼓励患者多吃坚果类食物，橄榄油35～45 g/日。如果饮食控制坚持2年以上，体质量每年能减重7%，则关键的生化检查、病理检查均可能得到改善。

作者：陈振清，来源：瑞安市人民医院公众微信号日前，一个刚满40岁的肝癌极早期患者，在我院普外科手术后出院。笔者采访了患者家属和经治医生，这个看似并不复杂的案例，却让我们看到了医疗工作背后的不少故事。医生的责任重如泰山故事一 感染科副主任孙庆丰是经治医生。患者是他的门诊病人，患乙肝肝硬化后也有不少时间，一直在定期检查和规范用药。在近期的常规检查中，包括甲胎蛋白、腹部超声均未发现异常情况，按理说，医生可以放心让他回家。可是，孙主任考虑再三，还是建议他进行核磁共振(MRI)检查，排除早期肝癌。孙主任告诉患者，他粗略统计了过去两年的时间里，通过磁共振增强这种检查手段，已经在乙肝肝硬化患者中发现了十几例早期肝癌，多数是小于2cm的极早期肝癌。又考虑到患者已到四十岁，肝癌的发生风险是随着年龄增长而增高的。因此，建议进行核磁共振检查。 孙主任认真负责的态度取得了患者的信任，患者立即听从医嘱进行了核磁共振检查，检查结果提示“肝右叶前下段1.5cm原发性肝癌”。幸好，还属于极早期，预后良好，及时在我院普外科施行了手术。患者及家属对于医生的建议很感激。他们说，开始也是不理解，认为常规检查都正常，何必再做进一步检查。后来看到孙主任的认真态度，就去做了。如果不去检查，可能就毁了一个家庭啊！ 孙主任介绍，肝癌的恶性程度很高，进展隐匿，一般发现的时候都已经是晚期肝癌，病死率极高，早发现、早治疗是延长患者寿命、降低病死率的关键。根据他多年的临床工作经验，对于长期追踪的肝硬化病人，定期进行核磁共振检查。根据学术界广泛承认的巴塞罗那肝癌分期，小于2.0 cm，属于A0期，又称为极早期肝癌，这个疾病阶段肝癌细胞一般没有突破包膜，早期手术预后很好，多数患者可以长期存活。极早期肝癌的发现对于患者来说实在是极为幸运的事，如果迟半年发现，后果将不堪设想。瑞医的医生和影像科不简单！故事二 据孙庆丰介绍，瑞医的影像科整体水平在同类三级医院是首屈一指的。在他发现的10多位肝癌患者中，一般为0.8-1.5 cm的极早期肝癌，甚至还有0.5 cm的肝癌。 今年10月，一位柯姓的女患者，在瑞医核磁共振检查发现0.9 cm的肝癌，后在上海东方肝胆医院复查，证实了瑞医的诊断。术后患者来门诊随访时反馈，上海的教授惊叹说，你们瑞安市人民医院的医生的水平实在很高，这么小的肝癌居然都能发现，因为在他们那里就诊的患者，这么早期的肝癌是非常少见的。 “肝癌（极早期）的发现，特别是0.5 cm肝癌的发现见证了我院核磁共振检查技术水平。”影像科的王晓阳主任医师如此说。他指出，磁共振增强检查可以大致判断肝硬化结节到早期肝癌、典型肝癌的演变过程，而且还可以评价肝癌的治疗效果。尤其近年来，在院领导的支持下，医院在硬件设施上及时投入，与先进技术接轨；在软件上，通过JCI国际认证评审，质量和管理有了明显的提高；在人才培养上，将骨干送到上海顶级医院学习进修，同时打造一个气氛浓厚的学习型的团队。 最后，孙庆丰指出，“打铁还要自身硬”！只有医务人员从自身素质抓起，技术过硬，服务到位，患者就会相信我们。患者对医生的信任，依从性就会提高。如果没有他们的配合，临床上的肝癌（极早期）的发现就极其更加困难了。当然，普通的慢性乙型肝炎患者不必过于担心，只要正规检查、坚持治疗，一般很少发生肝癌。但是肝硬化的患者，则应提高警惕，定期由医生评估肝癌风险，及时进行核磁共振等进一步检查。孙庆丰副主任医师简介： 1999年毕业于浙江大学医学院，曾于北京地坛医院及上海华山医院进修肝病及感染病。现为温州医科大学附属第三医院/瑞安市人民医院感染科副主任。擅长病毒性肝炎、疑难和重症肝病及各种感染性疾病的诊断和治疗。 社会兼职、奖励及人才培养计划：温州医学会感染病暨肝病分会委员；首届温州市青年科技奖获得者；第一期浙江省医坛新秀培养对象；温州市新世纪551人才第二层次培养对象。科技成果《慢加急性乙型肝炎肝衰竭综合预后判断的研究》获得浙江省医药卫生科技进步三等奖及瑞安市科技进步二等奖。

郭教授：很高兴在本届AASLD大会报告了我们在上海市浦江人才计划和国家自然科学基金课题资助下的一项关于乙型肝炎肝硬化患者发生肝癌的危险因素的研究。中国是一个乙型肝炎和肝癌高发的国家，其疾病的发生和死亡都占全球的50%。我们的研究一共收集了900多例患者，包括合并和不合并肝癌的两组肝硬化患者，通过单因素和多因素的回归分析，研究了肝癌发生的危险因素。同时，我们对7个基因上的10个单核苷酸基因多态性（SNP）进行了分析，研究SNP与肝癌发生的关系。我们主要有以下几个方面的发现： 　　首先，我们发现无效的抗病毒治疗，即没有进行乙型肝炎治疗或抗病毒治疗失败的患者具有很高的肝癌发生危险，是最重要的独立危险因素（OR=5.923）。这一发现凸显了及时有效的抗病毒治疗对于预防乙型肝炎肝硬化患者发生肝癌的重要意义。其他危险因素还包括饮酒、肝癌家族史、家族的病毒携带史、脂肪肝及年龄（大于50岁）。 　　第二，另外一个值得注意的是，在通过抗病毒治疗达到了病毒持续抑制的170例患者中，有60多例仍然会发生肝癌。其机制可能是由于HBV可与宿主基因组整合，特别是癌基因、抑癌基因及端粒酶基因等，最终发挥致癌作用。这提示我们即使患者通过抗病毒治疗检测不到HBV DNA，仍然需要密切监测肝癌的发生。 　　第三，我们还发现了肝硬化和肝癌之间的关系。慢性肝炎、纤维化会形成一个缺氧、血管增生、生长因子分泌增多的免疫耐受微环境，这些因素共同促进不典型增生的肝细胞向肿瘤细胞转变。我们希望通过研究，寻找到特异的标志物和致病机制，以早期预测肝癌的发生。 　　第四，SNP与肝癌的关系。SNP是人类最常见的遗传学变异，它可能会影响到基因的很多功能，我们发现TLR-4、SPP-1、SOX3等基因的SNP与乙型肝炎肝硬化患者发生肝癌有关。我们的研究还发现，人类遗传基因组的SNP也影响饮酒和非饮酒亚群乙型肝炎肝硬化患者的肝癌发生危险。其中，TLR-4和STXBP5L的候选基因多态性可能具有肝癌保护性，而SPP1, AP3S2, MLEC, SOCS3的SNP可能会加重肝癌的发病风险。

转载自《国际肝病》朱翔，高志良中山大学附属第三医院，感染性疾病科乙型肝炎病毒（HBV）感染依然是威胁全球的重大健康问题，全球慢性乙型肝炎（CHB）患者超过3.5亿，每年有超过60万人口死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞肝癌（HCC）。尽管乙型肝炎疫苗的应用已有30余年，急性HBV感染明显减少，但慢性HBV感染者数目依然相当巨大。我国有慢性HBV感染者约9300万人，其中CHB患者约2000万例。如何“治愈”乙型肝炎是困扰人们多年的问题。 现阶段对于CHB抗病毒治疗药物主要包括两大类，即长效干扰素（PEG-IFN，免疫刺激治疗），和核苷（酸）类似物（NA，直接病毒抑制）。近年来，随着强有力的NA（如恩替卡韦、替诺福韦）的应用普及，有效而持久的抑制HBV DNA复制已非难事，然而在NA治疗期间患者HBsAg的清除率非常之低（用药1年后为0～3%），并且NA停药后常出现病毒学复发，NA往往需要长期甚至终生应用。有研究曾计算CHB患者使用NA需治疗约52.2年方能清除HBsAg。与NA不同的是，使用PEG-IFN抗病毒治疗的CHB患者HBsAg的消失率以及HBsAg血清学转换率均高于NA，停药1年后可达3～7%，并且在停药后该比例仍可继续上升，停药随访3年后可达8%。然而药物不良反应以及药物经济学特点限制了PEG-IFN的应用。 目前认为，乙型肝炎的“治愈”分为以下4个阶段：①临床控制：用药期间HBV DNA维持在检测下限以下，且肝功能正常；②免疫控制：抗病毒治疗达到停药标准后停药12个月，HBV DNA仍维持在检测下限以下，且肝功能正常；③临床治愈：抗病毒治疗达到HBsAg清除或血清学转换；④彻底治愈：HBV cccDNA从感染者体内彻底清除。临床上现有的CHB治疗方案大多只能实现临床治愈，即便如此，现有的CHB临床治愈率依然低下。 2015年《慢性乙型肝炎防治指南》建议：对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。同时明确了CHB的治疗终点：①理想的终点：HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。②满意的终点：HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。③基本的终点：如无法获得停药后的持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBV DNA检测不到）。 近年来，为实现CHB的“治愈”，已有多项针对HBV复制周期的新靶点治疗基础研究及临床治愈研究，以下列举具有代表性的研究初步结果。一细胞凋亡蛋白抑制物（cIAP）拮抗剂 众所周知，cIAP可通过阻止TNF介导的杀死或清除感染细胞的过程，从而阻止机体清除受HBV感染的细胞。研究在小鼠模型中发现Birinapant作为胱天蛋白酶激活剂（Smac）类似物，通过模仿内源性Smac的功能，从而拮抗cIAP，促使机体清除受HBV感染的细胞。研究还发现应用Birinapant至第4周时，不仅能迅速将HBV DNA降至检测值下限，同时亦使HBsAg降至不可测甚至出现HBsAg的血清学转换。与单药治疗相比，Birinapant与ETV联用后能更加迅速地清除HBV DNA，且动物耐受性良好。上述研究提示Birinapant及其他Smac类似物有可能作为CHB治疗的新药物，且能够与现有抗乙型肝炎病毒药物联合使用从而增强疗效。二淋巴毒素β（Lymphotoxinβ，LTβ）受体激动剂 现有研究已表明HBV cccDNA在肝细胞内的持续存在是病毒复发的主要原因，即使在抗病毒治疗过程中，cccDNA仍有感染肝细胞的能力。因此，cccDNA作为病毒复制的模板，其存在是HBV持续感染及现有抗病毒药物停药后复发的主要原因。清除cccDNA可作为慢性乙型肝炎彻底治愈的指标，找寻针对cccDNA为靶点的新治疗方案可能是彻底清除HBV的最佳途径。淋巴毒素β是淋巴细胞受抗原或有丝分裂原等刺激活化后及在某些肿瘤、自身免疫病的情况下产生分泌的蛋白。LTβR与LTβ结合后启动胞内信号转导通路。Lucifora等通过激活LTβR，不仅能抑制HBsAg、HBeAg、HBV DNA的释放，还可促进细胞内cccDNA的降解，彻底清除体内病毒。在细胞水平，LTβR激活剂BS1可使HBV感染的dHepaRG细胞中cccDNA减少90%；在HBV感染的人原代肝细胞（PHH）中，激活LTβR不仅能降低HBV DNA，促进HBeAg血清学转换，且能有效减低cccDNA达95%。与拉米夫定（LAM）相比，LTβR激动剂有更持久的抗病毒效应，停药后未见反弹。在动物水平上，LTβR激动型抗体ACH6可降低HBV转基因小鼠的HBV DNA、HBcAg等。LTβR激动剂清除cccDNA的机制已基本阐明，激活LTβR可促进APOBEC3的表达，APOBEC3可结合cccDNA促进其降解。无论在体内或体外实验，激活LTβR均未观察到细胞凋亡或者转氨酶升高，提示LTβR以特异性、非细胞毒性的方式清除cccDNA，LTβR激动剂治疗CHB不会引起大量细胞凋亡或死亡。三以树突状细胞（Dendritic cells, DC）为基础的免疫细胞疗法 已有研究证实在CHB患者体内DC存在发育不良或功能异常等情况，这将最终引起HBV抗原特异性T细胞发生免疫耐受或缺失。Luo等在380例CHB患者中应用自体抗原呈递DC细胞（ADC），在治疗第48周时发现46%患者实现HBV DNA转阴，HBeAg血清学转换率22%。10%HBeAg阴性患者实现了HBsAg阴转，3%HBeAg阳性患者实现了HBsAg阴转。Akbar等选取5例CHB患者，应用HBsAg致敏DC细胞治疗24周时，有2例患者实现了HBsAg阴转。目前国内正在进行一项多中心乙型肝炎疫苗致敏DC联合干扰素/核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的临床研究，前期疗效显著。四PEG-IFN与NA联合或序贯治疗 使用NA降低病毒载量后联合或序贯PEG-IFN的方案较NA单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面具有一定的优势。一项多中心、随机、开放性研究（OSST研究）提示，HBeAg阳性CHB患者使用ETV单药治疗9～36个月并达到HBV DNA<1000 copies/mL以及HBeAg<100 PEIU/mL的患者，序贯PEG-IFN治疗48周的患者相对较继续使用ETV单药治疗患者有较高的HBeAg血清学转换率（14.9% vs. 6.1%）和HBsAg清除率（8.5% vs. 0）。另一项研究（NEW SWITCH研究）提示HBeAg阳性患者接受NA治疗1～3年后达到HBV DNA<200 IU/mL及HBeAg转阴者，再接受PEG-IFN序贯治疗48周的HBsAg清除率及转换率分别为16.2%和12.5%。合理优化抗病毒药物治疗方案为CHB的临床治愈提供了方向。因此，CHB治愈并非不可能，随着研究的逐步深入，越来越多的CHB患者可以治愈。 综上所述，CHB治疗的目标在于最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。CHB的彻底治愈目前存在的问题包括：cccDNA检测技术的完善、乙型肝炎免疫控制的深入研究及新药的不断研发。乙型肝炎治愈虽然有重重障碍，追求免疫控制及临床治愈对患者的长期预后更加有益，优化现有的抗病毒药物方案、免疫细胞疗法联合抗病毒治疗或许将成为未来治愈乙型肝炎的方向。