北大人民医院胃肠外科科普号

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上一期直播我们简单介绍了什么是胃肠间质瘤，以及胃肠间质瘤的检查、诊断、治疗、靶向药物的选择等相关内容，本期直播我们进一步介绍胃肠间质瘤的诊疗新进展，本文先带大家了解一下：基因突变检测在胃肠间质瘤诊疗中的重要意义。 一、为什么要做基因检测？ 胃肠间质瘤（GIST）是目前发病机制研究的最为清楚的一类肿瘤，其发病机制主要为KIT/PDGFRA基因的获得性突变，少数病例涉及其他分子改变，包括琥珀酸脱氢酶（SDH）缺失、神经纤维瘤病1型（NF1）、BRAF等基因突变等。 因此，做基因检测，了解GIST的突变基因，对于GIST的病理诊断、判断预后及指导靶向药物治疗等都具有重要意义。 二、基因检测的重要意义。 首先在病理诊断上。 通过结合病理组织学形态表现和免疫组化检测，大部分?GIST?可以获得明确诊断，比如常见的CD117、DOG1免疫组化阳性，就可以诊断为GIST。但对于组织学形态特殊，CD117和DOG1均为阴性或单一阳性的GIST病例，排除其他肿瘤后仍然怀疑为GIST者，基因检测可以协助诊断。 其次在判断预后上。 明确基因突变位点及其类型对于判断GIST?患者预后具有重要的参考价值。PDGFRA基因突变患者的整体预后优于KIT?基因突变患者。此外，具有相同基因突变的?GIST?患者预后也存在着差异，其无复发生存期(RFS)与肿瘤大小、部位、核分裂象以及肿瘤有无破裂等因素密切相关。 最后，在指导靶向药物治疗上。 靶向治疗疗效与?GIST?患者基因突变位点和类型密切相关，对于拟行靶向治疗的?GIST?患者，进行基因检测可以更好地指导靶向药物治疗。 例如对于KIT外显子11突变这类胃肠间质瘤，90%以上的患者用伊马替尼都疗效非常好；如果是外显子9突变，近40%的病人可能一开始疗效会差些，因此对于复发转移的患者要加量服用；13，14或者17号外显子突变的，甚至于继发突变，如果诊断出14，18突变的患者，往往对于伊马替尼治疗效果要差一些。 对于PDGFRA突变，如果是D842V突变，18外显子突变，这部分病人往往对伊马替尼治疗效果差或不好，可选择阿伐替尼，疗效接近90%以上。 有患者会说，那如果没有KIT/PDGFRA突变怎么办？ 可以做基因检测，是否有NF-1突变、BRAF突变、SDH缺失，或者NTRK融合基因突变等一些少见的基因突变类型，这些突变类型都会有一些特异的靶向治疗药物，从而让这部分患者的预后获得一个非常大的改善。 例如诊断为NF1突变或者SDH缺失型突变的这部分患者，对于伊马替尼原发耐药，因此术后不进行伊马替尼辅助治疗；同样的，对于NTRK?融合基因突变，可以选择一些NTRK特异性药物，来改善患者的预后。 总而言之，基因检测在GIST的诊断、治疗及预后判断中都具有重要的意义，GIST患者，尤其是需要进行伊马替尼治疗的患者，在治疗之前，都建议行基因检测，以筛除对于伊马替尼治疗无效的患者，选择正确的靶向药物即剂量，帮助患者获取最佳的治疗效果。

提到胃肠间质瘤?(GIST)，可能很多朋友会觉得比较陌生，对这个疾病不太了解。的确，与胃癌等常见恶性肿瘤相比，作为2000年才被世界卫生组织正式命名的一类新的独立疾病——胃肠间质瘤，人们普遍缺乏对它的足够认知。那么，胃肠间质瘤是什么病？胃肠间质瘤严重吗？有什么症状？该怎么预防和治疗？本文将带你一一了解。 胃肠间质瘤是什么性质的瘤？ 胃肠间质瘤(GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为上可从良性至恶性，其发病机制主要与c-kit基因以及PDGFRA基因突变有关。 胃肠间质瘤是癌吗？ 恶性肿瘤包含癌和肉瘤两大类，癌是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，恶性程度更高；GIST以往被归于肉瘤的一种，但目前已从肉瘤中脱离出来作为独立一类肿瘤，更不是癌。GIST虽然不是癌，却也是具有潜在恶性倾向的肿瘤，因此一定要早发现、早治疗。 胃肠间质瘤常见症状有哪些？ GIST可发生于消化道的任何部位，最常见于胃（约占50%~70%）和小肠（约占20%~30%），也可见于结直肠和食管，少见于大网膜、肠系膜及腹膜后（胃肠外间质瘤）。 GIST的临床症状主要取决于肿瘤的部位、大小和生长方式，通常无明显的特异性。一般而言，肿瘤较小时无明显症状，多因其他原因行内镜、CT等检查时发现。随着肿瘤增大，可引起各种症状，最常见为腹痛、消化道出血，有些病人还会有恶心、呕吐等。当肿瘤长大到一定程度，腹部可触及肿块，后期还可导致继发性贫血、体重下降等。 所以，出现以上症状的患者，应当尽早前往医院就诊，及时检查治疗。 胃肠间质瘤怎么诊断？ GIST的确诊主要依赖于组织病理检查和免疫组化检测结果。 对于小间质瘤可以手术切除之后再取病理，而对于发现的比较晚的肿瘤，除了要穿刺取得常规的病理检测之外，还需要做基因检测。 基因检测有什么重要的意义？ 如前所述，GIST的发病主要与c-kit基因以及PDGFRA基因突变等有关，因此掌握它的突变基因至关重要，不只能够确认诊断，不同突变类型对于治疗策略和预后也具有绝对的意义。尤其以下患者，均需要做基因检测： ·???对疑难病例的确诊； ·???术前拟用靶向药物治疗者； ·???所有初次诊断的复发和转移性患者； ·???原发可切除GIST患者，中高危患者； ·???需鉴别特殊类型GIST:如NF1、Carney、家族性胃肠间质瘤等； ·???多原发GIST； ·???继发性耐药GIST患者； 胃肠间质瘤怎么治疗？ 胃肠间质瘤不同于其他种类的肿瘤，它对放化疗都不太敏感，因此主要的治疗方式是手术治疗和靶向药物治疗。 如果是病变非常早期的，病变直径非常小，那么手术仍然是唯一可以达到肿瘤根治的手段之一，所以有手术机会，可以完整切除时，手术是最佳的选择。但如果肿瘤比较大、位置比较特殊，或是已经发生复发转移，那么就需要靶向药物联合手术治疗。 手术方式分为内镜下手术和外科手术。内镜下手术适用于比较小的间质瘤（一般不超过2cm），以完整切除为目标，切除前超声内镜（EUS）评估肿瘤来源；外科手术则一般用于一些特殊部位的或是比较大的间质瘤患者。 靶向治疗在复发转移／不可切除、拟行术前治疗或需接受术后辅助治疗的GIST患者中均发挥重要作用。在行靶向治疗前，GIST患者均应行基因检测指导治疗。 对于复发转移／不可切除的GIST患者，一线治疗一般推荐伊马替尼400mg/d，但对于c-kit基因第9号外显子突变的晚期GIST患者，推荐伊马替尼高剂量（600~800mg/d）治疗； 对于复发转移／不可切除的PDGFRA第18号外显子突变GIST患者可选择阿伐替尼。 此外伊马替尼治疗失败的晚期GIST患者建议换用舒尼替尼或伊马替尼加量。瑞戈非尼可用于伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的三线治疗；?瑞派替尼、阿伐替尼等可用于晚期GIST的四线及以上治疗。对于拟行术前治疗的GIST患者，可根据基因检测结果选择伊马替尼或阿伐替尼。完整切除术后PDGFRA基因外显子18D842V突变的GIST患者对伊马替尼原发耐药，NF-1、SDH突变的GIST患者对伊马替尼原发耐药，其他突变类型患者行伊马替尼400mg/d治疗。 总而言之，胃肠间质瘤虽然有恶性倾向，但患者朋友们也不要过于恐慌，遵医嘱规范治疗均有根治的机会，术后坚持复查，即使有一天不幸出现复发或转移了，我们也依然有很多靶向药物可以使用，很多晚期患者也依然可以实现长期“带瘤生存”，甚至达到超过十年、二十年也并非仅仅是梦想。

美国癌症协会指出：定期随访是能和大肠肿瘤长期共处的“黄金法则”。术后随访是大肠癌治疗过程中非常重要的环节，因为即使切除大肠癌病灶，但体内仍然可能存在检查手段无法查出的微小转移病灶。这些微小的转移灶可能会在术后经过一段时间后增殖发展而导致复发。随访是什么2006年，世界卫生组织（WHO）正式公布把肿瘤纳入慢性病范畴。这使得昔日被视为“绝症”的癌症成为可控制的慢性病。在肿瘤慢病管理中，定期随访工作的作用显得尤为突出，其不仅是慢病管理工作的基本要求，更加体现了慢病管理与单纯治疗的根本区别。因此，在肿瘤患者出院时，医护人员都会重点提醒患者定期到院随访。随访的意义何在（1）尽早发现复发转移有人害怕随访是因为担心随访查出复发和转移。但事实上，积极的随访对抑制肿瘤复发转移是非常有必要的，肿瘤是否复发转移以及复发转移的治疗效果，跟随访与否是有确切关系的。结直肠肿瘤即使复发转移，早期发现的治疗效果也是可以的，尤其是那些有再次手术的患者。科技在不断创新，医疗技术也在不断进步，转移肿瘤的手术、射频技术、多药化疗、靶向治疗及免疫治疗等，使越来越多的癌症获益，他们的生存期不断延长，他们的生活质量不断提高，我们不能只看到自己周围那些未能治愈的癌症，应该更充满希望。（2）尽早发现第二个原发癌许多癌症患者都存在发生第2个原发癌的可能性，但通过随访可做到早发现、早诊断、早治疗。一个人罹患多种癌症的例子并不少见，有些恶性肿瘤的发病原因有一定的相通性。比如，Lynch综合征的女性患者，有可能再发子宫内膜癌、卵巢癌等。如果在早期发现肿瘤时积极进行治疗，治疗效果通常很不错。但如果他们在乳腺癌治疗结束后，没有进行积极的随访，不能及早发现肿瘤，那么后果可能是无法想象的。（3）控制用药量，监测不良反应在治疗过程中，部分病人可能因为疼痛口服了止痛药，但长期口服某些止痛药有引起消化道出血等不良反应。因此，在随访中需要根据医嘱进行调整。又如，某些口服化疗药的患者会因为骨髓抑制引起白细胞减少，肝肾功能异常等现象，这些都需要定期随访，并根据医生的建议做相应的剂量调整。随访方案(1)病史和健康体检，每3-6个月1次，共2年，然后每6个月1次，总共5年，5年后每年1次。(2)监测癌胚抗原（CEA）、糖类抗原CA199，每3-6个月1次，共2年然后每6个月1次，总共5年，5年后每年1次。CEA或CA199升高提示肿瘤可能复发或转移，但不是绝对代表肿瘤复发或转移。(3)腹腔和(或)盆腔超声检查每3-6个月1次，共2年，然后每6个月1次，总共5年，5年后每年1次。胸部X线检查每6个月1次，共2年，2年后每年1次。超声检查目的是发现肿瘤有无转移至肝脏、胆囊、胰腺等盆腹腔脏器。胸部X线检查目的是发现肺部有无转移。(4)胸腹和(或)盆腔CT或MRI检查每年1次。该检查较B超敏感性更高，目的是发现有无复发或转移灶。(5)术后1年内行肠镜检查，如有异常，1年内复查;如未见息肉，3年内复查;然后5年1次，随诊检查出现的大肠腺瘤均推荐切除。如术前肠镜未完成全结肠检查，建议术后3-6月行肠镜检查。该检查可观察整个结直肠的内部情况并可同时切除息肉。（6）PET-CT不是常规推荐的检查项目，对已有或疑有复发及远处转移的病人，可考虑PET-CT检查，可检验出或影像学排除复发转移。来随访，这些资料记得带随访作为肿瘤患者治疗过程中的重要内容，患者出院后，我院医护人员会定期提醒患者前来随访，及时与已出院患者进行沟通，为患者提供各个治疗阶段的治疗建议和要点。但为了使患者能够最大化地获益于随访工作，还需要广大患者朋友的积极配合，在日常生活中及时关注自我身体情况的变化，保存好治疗和检查相关的各类资料，让医生能够全面、准确地回顾治疗过程。出院记录记得带。患者出院时，医院将针对患者的整个治疗过程中病情情况、治疗效果等制定小结，一份交予患者保管，一份留存医院备案，患者应仔细保留出院记录，随访时医生可根据出院记录对患者病情进行回顾或全面的了解。如果有条件的患者，建议定期记录病情症状变化（特别是跟自己病情相关的症状），所服用的药物及补品，已接受/正在接受的其他治疗等，便于医生进一步地了解患者的病情。

一些大肠癌患者和家属总会询问医生这样一个问题：大肠癌有没有遗传性？尤其是一些为人父母的患者，总担心把疾病遗传给后代。大肠癌本身不是遗传性疾病，但有一定的遗传概率。大多数大肠癌患者没有大肠癌家族史，然而约1/5的大肠癌患者家庭成员有肠癌病史。已有研究表明，一级亲属（父母，兄弟姐妹或子女）有大肠癌病史的人罹患大肠癌风险增加，大约是普通人群的2-3倍。如果家族中有两名或以上的近亲（父母或兄弟姐妹）患大肠癌，则发生大肠癌的风险更高。尤其是年轻的大肠癌患者，它与遗传因素的相关性更密切，如在45岁以下时被诊断出癌症，或者1个以上一级亲属受到影响，罹患风险更高。此外，约5%到10%的大肠癌患者有遗传基因突变，最常见的和大肠癌相关的遗传性综合征是家族性腺瘤性息肉和Lynch林奇综合征，其他罕见的综合征（如Turcot综合征、黑斑息肉综合征、MUTYH相关性息肉等）也可增加大肠癌的风险。家族性腺瘤性息肉病（Familial adenomatous polyposis，FAP）：FAP是由遗传自父母的APC基因突变引起的。大约1%的大肠癌是由FAP引起的。在FAP最常见的类型中，通常在患者十几岁或成年早期，就有成百上千的息肉生长在结肠和直肠中。FAP患者早在20岁时通常1个或更多的这些息肉已经发展成癌症了。到40岁的时候，如果他们还没有切除结肠来进行预防，几乎所有患有FAP的人都会患结肠癌。患有FAP的人患胃癌、小肠和其他癌症的风险也增加了。Lynch综合征（遗传性非息肉性结肠癌，Hereditary nonpolyp colon cancer，HNPCC）：Lynch综合征约占所有大肠癌的2%到4%。这种疾病是由MLH1或MSH2基因遗传缺陷引起的，这些基因通常帮助修复受损的DNA。Lynch综合征患者也会出现息肉，但息肉数目较少，不像FAP那样有数百个息肉。在这种情况下，这类患者患大肠癌的终身风险可能高达80%，但这也取决于哪些基因受到了影响。罹患该综合征的妇女患子宫内膜（子宫的内壁）癌的风险也很高。其他与Lynch综合征相关的癌症包括卵巢、胃、小肠、胰腺、肾脏、脑、输尿管和胆管部位的癌症。综上所述，肠癌患者的亲属应当尽早行结肠镜检查，若有疑似症状出现要尽早检查尽早治疗。对于有遗传性大肠癌家族史者，早检测、早预防绝对是最有效的防范措施。遗传性大肠癌一般发病都比较早，所以建议有遗传家族史的个体在年轻时应该做肠镜检查，并且注意持续监测。同时，基因检测也成为目前防范遗传性大肠癌的方法之一。而没有基因突变的患者也有可能有遗传肿瘤的风险，可进行相关的风险评估和检查。建议进行遗传咨询，针对有风险的患者亲属进行相关基因检测。而对于有生育要求的患者，如果夫妻双方都有遗传家族史，通过咨询可以了解后代患病的可能性，一般建议进行产前诊断和辅助生殖。大肠癌的发生是环境因素和遗传因素双重作用的结果，即使两个人的遗传背景完全相同，但是如果他们接触的环境不同，那么他们发生大肠癌的概率也不一样。总之，遗传因素决定个体对大肠癌的易感性，而环境因素则调节这种易感性。

1. 为什么要做结直肠癌筛查？我国结直肠癌的发病率呈上升趋势。2020中国癌症统计报告显示，我国结直肠癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2 位和第 5位，城市高于农村，且多数患者在确诊时已属于中晚期。肿瘤筛查是提高结直肠癌早诊率的有效途径，而早期诊断、早期治疗又是提升结直肠癌患者生存预后的关键。 随着医学的发展，结直肠癌的癌变过程逐渐被人们认识。结直肠癌可以起源于腺瘤性息肉，然后进展到癌症，而这个过程一般需要5~10年的时间。国内外研究表明，切除腺瘤性息肉可预防癌症，但肠息肉的发生往往不会伴随任何症状，不容易发现。通过结肠镜等肿瘤筛查手段，可以发现结直肠息肉并进行活检，从而在息肉恶变之前将其切除，能够达到预防结直肠癌的目的，对于不能肠镜下切除的癌变，也可以尽早发现，接受外科手术等治疗。哪些人群需要做结直肠癌的筛查呢？什么样的筛查手段和策略是科学的呢？我们将会在下文进行介绍。2. 哪些人要做结直肠癌筛查？结直肠癌在40~65岁人群发病率较高，且有年轻化的趋势，通常建议至少从50岁开始就应该进行结直肠癌的筛查。但是结直肠癌的发生和发展与诸多危险因素相关，比如：本人有结直肠恶性肿瘤史、一级亲属有结直肠恶性肿瘤家族史、肠道腺瘤史或患有长期不愈的炎症性肠病的患者，其结直肠癌发病风险增高。针对以上人群，我们建议从40岁开始及进行结直肠癌的筛查，或者比一级亲属中最年轻患者提前10岁开始进行筛查。另外某些遗传性疾病可能在青年时期即发生结直肠癌变，如林奇综合征、家族性腺瘤性息肉病、遗传性色素沉着消化道息肉病综合征等，这些患者或者高危人群往往从青年时期甚至少年时期就应当进行结肠镜的筛查，从而早期发现、早期干预。3. 结直肠癌筛查的常用方法（1）直肠指检：我把直肠之指检放在第一位是想强调它的重要性，然而往往会被患者所忽视。直肠癌在我国所有结直肠癌中占到30%~40%，但是单位每年体检，总有的人觉得难堪或麻烦，而故意逃避该项检查。对于有大便习惯改变、便血等症状的，一定要进行这个基本的检查，通过该检查可以触及肠壁有无结节、指套有无暗红色血便等，从而发现直肠病变，由于手指长度的限制，只能检查距离肛门7~8cm的直肠，但70%的直肠癌会发生在这个区域。（2）大便潜血检查：又称便潜血，简称OBT。便血是结直肠癌比较常见而且有特异性的症状，但是在疾病则早期往往出血量微小，不容易肉眼发现，此时就需要借助大便潜血来发现。传统的便潜血检查方法由于易受食物的影响，且不容易提示肠息肉等癌前病变，现在往往使用粪便免疫化学检测（FIT）来特异性检测人体血红蛋白，准确率更高。大便潜血如果提示阳性，则建议进一步行结肠镜进行筛查。（3）结肠镜检查：在现有的检查方法中，结肠镜联合病理检查是结直肠癌确诊的金标准。内镜医生可以完整的查看整个结直肠的情况，对于发现的可疑病变可以取组织活检进一步明确病理诊断，对于发现的息肉等癌前病变以及早期癌可以在结肠镜下直接进行根治性治疗。（4）血肿瘤标记物检查：结直肠癌常用的血肿瘤标记物包括：癌胚抗原（CEA）、癌抗原19-9（CA19-9）等，但是肿瘤标记物特异度并不高，很多肿瘤病人肿瘤标记物并不升高，也有很多良性疾病肿瘤标记物升高。所以我们不能完全靠肿瘤标记物高或低来判断患者有无肿瘤，更不能用于早期筛查，需要依据患者的临床表现来判断患者有无肿瘤的可能，对于可疑肠癌的患者，积极进行便潜血、结肠镜等检查。（5）粪便DNA检测：是一种检测粪便样本中，细胞DNA改变的非侵入性方法，是筛查结肠癌的一种新方法，有些单位已经开始采用。该方法通过寻找来自癌症或息肉细胞的DNA的某些异常部分。结肠直肠癌或息肉细胞通常在某些基因中具有DNA突变，具有这些突变的细胞经常进入粪便，对粪便化验能检测出它们，但目前该检测方法也存在一些问题，如：价格昂贵、癌前病变检出率低和特异性有待提高等。4. 结直肠癌筛查的频率 由于大便潜血试验属于无创性检查，检测无痛苦、方便且花费低，一般建议符合筛查年龄的人群每年进行一次，如果出现阳性，建议进行结肠镜检查。便潜血正常的人群，也建议根据自身的情况每5~10年进行一次结肠镜检查，并且是肠道准备良好的高质量结肠镜检查。结直肠息肉电切后还会有一定复发率，对于单个或2个良性息肉电切术后，刚开始每年需复查一次肠镜，连续2年检查不复发，之后可以改为每3~5年复查一次肠镜；多个腺瘤（大于3个）、直径大于2cm、伴有重度非典型增生、大于1cm的广基息肉或侧方生长息肉采用分块切除的，应当在息肉切除术后3~6个月复查一次肠镜，若连续两次复查无复发，可延长至2年复查一次。随着现代医疗技术的发展，我们不仅不应再“谈癌色变”，还需要重视肿瘤的筛查，通过筛查可以尽早发现疾病的苗头，早期干预，从而获得更好的预后。作者简介：申占龙北京大学人民医院胃肠外科主任医师、教授、博士生导师专家门诊时间：周二下午、周三上午（出诊时间可能会临时调整，敬请关注医院官方网站，手机下载北京大学人民医院App可以查询门诊时间和预约挂号；或在“好大夫”个人网站咨询确认）

这是我的一例患者，最后也成了我们医疗团队的好朋友。与大多数胃肠道术后的患者一样，在术后康复阶段她也遇到很多问题，经历了很多痛苦。经过最终的努力，目前恢复情况良好。患者比较热心，愿意分享一些经验，在此非常感谢她，以下是这位患者的亲笔建议。胃肠术后，患者的身体在长期不进食的情况下，对饮食有个逐渐接受的过程。关于术后饮食恢复有如下一些建议。1、遵循“慢”原则：术后饮食恢复是个漫长的过程，不要着急。饮食增加的品类要慢，先从流食开始，比如米汤、营养液、蛋白粉等，逐渐过渡到半流食，如粥、蛋羹、面条、馄饨、面片汤等，最后再过渡到正常饮食；吃东西的时候要慢，狼吞虎咽肯定是不行的，要细嚼慢咽，吃饭的时候要从容，一口食物咀嚼30下左右比较合适；食物类别的增加要慢，从一种食物开始，少量多餐，在没有不舒服的情况下，坚持吃两三天，没问题了再增加另外一种食物，然后两种食物同时进食，再坚持吃两三天，再增加下一种食物。如此循序渐进，慢慢的就可以吃大部分的食物了；2、坚持做好饮食记录：详细记录每一天每一餐的饮食，在饮食记录里能查到每次增加食物的情况，如果发生腹痛等异常情况，可以从饮食记录中查到哪次哪种食物引起的，方便提供准确信息给医生，及时纠正并给出解决方法；3、适当运动：饮食恢复的过程中，适当的运动能够增加胃肠动力。开始可以慢走，边走边揉腹部是个很好的方法。随着体力的逐渐恢复，可以练习蹲起、跳绳或者学习八段锦、做操等；4、忌口的食物一定要记牢：胃肠手术后，有些食物不能作为常规饮食出现。如生冷的、油炸的、辛辣刺激的以及粘稠不好消化（粽子、年糕、汤圆、山楂、柿饼等）的食物，为了身体健康，忌口的食物要坚持不吃；5、及时发现身体恢复期的问题，多与医生交流，得到医生的建议：身体的情况患者自己是最清楚的，关注身体每一个细小的变化，及时发现不正常的状态，针对出现的问题与主治医生交流；医生接触的病例较多，经验丰富，在饮食恢复阶段能得到医生的正确指导，会使身体恢复的过程中少走弯路；关键的检查结果请医生把关，使得术后的治疗及恢复能够更顺利的进行。生病是身体发出的警告，及时治疗并积极恢复，相信每位患者都能好好对待自己的身体，好好吃饭，早日康复！