陈伟成主任药师的科普号

　　经常鼻塞、流涕，晚上睡不好觉，咽部老是肿痒，试过好多方法却收效甚微。　　弄清以下几点，您就可远离鼻咽炎的困扰!!!　　病因：这是免疫系统对外来抗原的正常反应，但遗传基因决定了你的反应比别人表现得更剧烈，是一种过敏而不是感冒或体质差。　　特征：反复发作，一般体征有鼻粘膜发白、咽后壁淋巴滤泡充血、舌苔薄白；血液检测嗜酸性粒细胞和免疫球蛋白E偏高。　　过敏原：主要有花粉、霉菌、皮毛、昆虫、化工产品、水产类、乳品、蔬菜瓜果及其种子等。过敏一般发生在接触或食入过敏原后几分钟或几小时内，可用经验排除法或去医院筛查来确定过敏原。　　预防：当然不接触过敏原是最好的办法，但有些过敏原常无法避免接触，又或抵不住美食诱惑。怎么办？过敏性鼻炎属风寒症，应用辛温解表中药：紫苏、陈皮、葱白、香菜、罗勒、迷迭香、生姜、花椒、胡椒、辣椒等，还有感冒清热胶囊、霍香正气胶囊（丸、水）都有较好的预防作用。　　治疗：首选抗组胺药：氯雷他定、西替利嗪等，症状较重的还可加用白三烯拮抗剂：孟鲁司特，配合中药能有效控制症状。过敏体质者家中应常备这些抗过敏中西药。　　针灸、推拿、鼻腔冲洗等也有一定效果，可作为辅助治疗手段。　　不推荐：手术、理疗或激光不治本，疗效不确切。市面上有不少治疗鼻炎的中成药，由于辩证错误，主要由一些辛凉解表和清热解毒类中药组成，效果自然就差。

胃、十二指肠炎症是幽门螺旋杆菌（H.pylori，HP）引起的——这虽然是多种致病机制假设中的一种。但似乎大部分人都认定这就是主要原因。因而，三联疗法、四联疗法大行其道，似乎真的有效。但没感染HP者也会有胃部炎症，或者感染了HP的却没有胃部炎症，这又如何解释？据统计，目前我国基于内镜诊断的慢性胃炎患病率接近90%。正常人群中HP感染率约58%，成年人高于儿童，并与卫生习惯有关；广东地区HP感染率最低为42.01%，西藏HP感染率最高为84.62%。成人各年龄组、性别间差异无统计学意义。而在胃肠炎患者中，镇江地区胃肠炎妇女患者HP的感染约58.8％%。青岛地区在2790例14岁以下有胃肠炎的患者中HP感染约47.9%，而无胃肠炎的患者中HP感染率约为43.4%。重庆地区624例慢性胃炎患者中HP阳性率为41.99%，活动性胃炎患者HP阳性率为68.49%，无活动性胃炎为27.62%；萎缩患者HP阳性率为55.03%，非萎缩患者为37.89%；肠化患者HP阳性率为55.63%，无肠化患者为37.73%。《中国慢性胃炎共识意见，2012，上海》8907例慢性胃炎患者中，胃窦HP阳性率仅为33.5%，胃体仅为23.0%。福建宁德地区慢性胃炎和胃癌患者5436例中，HP总感染率63.59%。以上数据表明，正常人群HP感染率与胃肠炎患者HP感染率确实存在一定的差异，但这种差异并不是特别明显，而且在个别地区胃肠炎患者中HP感染率不到50%，在大部分地区的慢性胃肠炎患者中，有三分之一以上未感染HP。这说明，HP感染虽然与胃肠炎之间高度相关，但不能说明HP感染就是引起胃肠炎的主要因素，我国近年来慢性胃炎发病率呈上升趋势，而HP感染率呈下降趋势，也从另一方面说明了HP感染并不是引起慢性胃肠炎的主要原因，说“有胃肠炎的患者更容易感染HP”更恰当一些。那么引起这些胃部炎症的主要原因是什么呢？最有可能的原因是食物不耐受或食物过敏，致病机制如下：1、食物进入消化道后，应当被消化到氨基酸、甘油和单糖水平，才能完全被人体吸收利用。但许多食物因为食入过多或缺乏相应的酶而无法完全被人体消化，比如，各类蛋白、脂肪和糖类未能完全消化，会产生各类多肽、多脂和多糖等，这类中分子量物质可作为抗原刺激胃肠粘膜产生浆细胞、IgG、IgM、IgA等免疫因子，并与这些免疫因子结合，形成免疫复合物（IC），引起Ⅲ型超敏反应，或激活Th1释放细胞因子和趋化因子，促进巨噬细胞和淋巴细胞至抗原部位聚集，引起Ⅳ型超敏反应，最终损伤胃肠粘膜和壁细胞。这类抗原或IC也可能进入血液，引起全身其它组织炎症反应，如皮炎、关节炎、肾炎、血管炎等。2、有些食物中含有致敏原，与呈致敏状态的胃肠粘膜肥大细胞表面的IgE结合，使肥大细胞激活脱颗粒，释放组胺等一系列炎性介质，使腺体分泌增多、血管通透性增加，引起Ⅰ型变态反应，导致胃肠炎症。这些致敏原如果进入血液，可能引起全身或其它部位的过敏症状，如休克、哮喘、皮疹等。这两种机制可能单独或共同致病。这种对食物的不耐受或过敏与遗传基因关系最大，还可能与人的年龄、所处的环境（冷热、干湿）、生理状态（情绪、是否休息充分）等有关。约有一半以上的人会对某种食物不耐受。长期食用不耐受食物，会引起包括慢性胃肠炎在内的各类慢性炎性。任何疾病以防为主。因此，要减少胃肠炎症的发生，应通过检测食物sIgG和sIgE，来判断不耐受或过敏的品种，制定科学饮食方案。目前可检测的食物sIgG有近百种，sIgE则有近千种。要禁食或少食不耐受或过敏食物，一旦发生了胃肠炎，以对症及抗炎抗过敏治疗为主，可服用用质子泵抑制剂如奥美拉唑等抗酸，服用H2受体阻断剂法莫替丁等抗炎，还可服用辛温解表类中药（紫苏、生姜、迷迭香等）或中成药（霍香正气等）及益生菌等制剂调理免疫平衡。即使较严重的肠炎，也能有较好的缓解作用，可减少免疫抑制、细胞毒或单抗类生物制剂的使用。

“老慢支”、“慢支”这些慢性病之所以存在，是因为我们很多人甚至医生根本没搞清楚所谓的“慢支”是怎么回事，它是怎么发生的？为什么有时又缓解了？正因为我们没搞清楚引起“慢支”的原因，所以我们用了那么多药却总是收效甚微。很多“慢支”病人总以为自己体质差，所以常抵不住病毒或细菌的侵扰而发病，治疗也常以抗菌、消炎、化痰药为主，或加用提高免疫力中药辅助治疗。其实，单纯的所谓的反复发作的“慢性支气管炎”，事实上是过敏体质者反复接触过敏原引起的过敏症状，感染只是呼吸道损伤引起的并发症而不是病因，同样，咳嗽也是过敏炎症因子释放刺激引起的，并不是痰多所致。单纯的咳嗽是不需要用抗菌和化痰药的。过敏体质者在过敏原刺激下会处于致敏状态，再次或反复接触时就容易激发如鼻塞、咽痒、咳嗽等呼吸道过敏症状，过敏原接触越频繁，过敏症状就越容易发生。过敏对呼吸道的损伤是暂时的，容易康复。但反复发作时间长了，容易转变为慢阻肺，那时的损伤是永久性，就真的无法治愈了。所以，有“慢支”的人要及时正确防治。过敏体质是由遗传基因决定的，过敏性疾病本质上是无法治愈的。但过敏是否发生还与人的年龄、所处状态有关，所以过敏是可以控制的。要想少发生过敏，重在预防。首要的就是确定您对什么过敏，并少接触。我们的周围环境和饮食中存在大量过敏原，有花粉、霉菌、动物皮毛、昆虫及其分泌物、化工产品等，特别要注意的是饮食，主要是不易消化的水产品、乳品、蔬果及其种子等。每个人的过敏原是不一样的，要确定您对什么过敏，简单的办法是经验排除法。一般过敏在接触或食入过敏原后几分钟或几小时内就会发生，注意观察，不难判断出过敏原。当然，最好去医院进行过敏原筛查。但有时我们会无法避免与周围环境中的过敏原接触，又或抵不住美食的诱惑怎么办？这时，我们可以用中药来预防。象一些辛温解表类中药如紫苏、生姜、陈皮、葱白、香菜、罗勒、花椒、胡椒、辣椒等，多吃一点有很好的预防过敏作用。但温性食材吃多了也有副作用，可以适当配些辛凉解表的薄荷、菊花、淡豆豉、葛根、金银花、薏仁、无花果、荸荠、白萝卜、冬瓜、丝瓜、梨子、茼蒿、竹笋、柿子、百合、豆腐、柑橘、罗汉果等，它们都有清热解毒、散结利咽、止咳化痰作用，也有一定的抗过敏作用。其它一些食材，如山药、乌梅、胡萝卜、蜂蜜、菌菇等性平，也有一定抗过敏作用，多食无害。发生了呼吸道过敏，主要是控制症状，首选抗组胺药如（地）氯雷他定、（左）西替利嗪等，症状较重的还可加用白三烯拮抗剂孟鲁司特，咳嗽较重的还可服用右美沙芬或可待因等镇咳药，配合感冒清热胶囊或霍香正气胶囊（或水）效果更佳。过敏体质者家中应常备这些抗过敏药。此外，针灸、推拿等也有一定效果。综合来讲，单纯性的“慢性支气管炎”只是反复接触过敏原引起的呼吸道过敏症状，抗菌药、化痰药无效，抗组胺药、白三烯拮抗剂、镇咳药可对症治疗，中药可预防和治疗。了解了这些，您马上可以摆脱“慢支“的困扰。祝您健康！

抗过敏药的分类一、阻止生物活性介质释放1、稳定肥大细胞膜：色甘酸二钠、酮替芬等。起效慢（1-2周）。2、提高细胞内CAMP水平，抑制介质释放：儿茶酚胺（去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺）、甲基黄嘌呤、茶碱类药物；抗炎类透明质酸酶抑制剂。3、抑制抗原抗体反应：糖皮质激素（强的松、地塞米松局部使用）、免疫抑制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素）等。二、拮抗生物活性介质1、竞争靶细胞受体的药物：抗组胺药。这是目前临床应用最多、最广的一类抗过敏药。2、生物活性介质拮抗药：乙酰水杨酸拮抗缓激肽；苯噻啶拮抗组胺和5－羟色胺等；孟鲁斯特、扎鲁斯特拮抗白三烯受体。三、改变效应器官的反应性 1、肾上腺素、沙丁胺醇、甲氧那明、麻黄碱解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，收缩皮肤、黏膜和内脏血管；2、葡萄糖酸钙降低毛细血管通透性；3、维生素A、维生素C、辅酶Q10保护粘膜、细胞膜屏障功能；4、维生素D防止Th1/Th2细胞因子分泌失衡。四、中药 大部分祛风、解表药有抗过敏功效，特别是一些食材，如生姜、花椒、紫苏、薄荷、艾叶等。五、其它 细胞因子调节剂（细胞因子及其单克隆抗体、基因疫苗等）、IgE抗体、脱敏制剂、改善肠道菌群失调的益生菌、等渗盐水或冷水洗鼻等。抗过敏药的合理使用原则一、有针对性地用药 寒冷性荨麻疹用塞庚啶效果好；热性荨麻疹用羟嗪疗效显著；顽固性荨麻疹联用H1和H2组胺拮抗剂；急性荨麻疹选用钙剂缓慢静推。对用药时间较长的慢性患者，首选第二、三代抗过敏药物，以便减少副作用。对顽固性或较重的过敏患者可联用二种以上结构不同或作用途径不同的抗过敏药。过敏性哮喘宜选用复方甲氧那明等有解痉、镇咳、抗过敏组分的复方制剂。二、尽早用药、适时用药 一旦发生过敏先兆症状，如，打喷嚏、眼睛发痒、流涕、咳嗽、起皮疹等，应立即用药，防止症状发展、恶化，减少损伤。特别是易过敏者应随身携带抗过敏药或肾上腺素自动注射装置（用时只需拉开安全阀对着大腿按下去就可以完成自动注射，连衣裤都不用脱）。晚间或生理低潮期迷走神经兴奋性增加，症状易加重，嗜睡影响小，此时适合用药。三、抗过敏药物也要换着用 长期、大剂量服用某一种抗过敏药容易引起药物耐受性，疗效降低；抗过敏药物本身也能引起过敏反应，可换用不同抗过敏药。四、中西医结合用药，防治结合 中西药结合使用会取得更好效果。在某些情况下必须接触过敏原时，甚至还可预防用药。五、区分呼吸道、消化道感染与过敏症，谨防误诊误治 1、普通感冒（上呼吸道感染）70%～80%由病毒引起，其它由细菌引起。呼吸道过敏（过敏性鼻炎、支气管哮喘）检测指标与感冒明显不同（IgE高）。据统计，有50%-70%的呼吸道过敏被误诊为感冒；过敏性咳嗽更是达到60%-95％被误诊为支气管炎或上呼吸道感染。 2、胃肠型感冒主要由病毒引起，同时可能伴有细菌性感染；急性胃肠炎主要由细菌和毒素引起。消化道过敏可见肠道粘液嗜伊红细胞增多，过敏者血清IgE水平增高。均可采取解痉、止泻、止吐和补充电解质液措施，一般不建议使用抗菌药。六、区分类过敏反应 外来物质与机体第一次与人体接触即可发生的与过敏反应相似的一类非免疫反应。组胺是主要介质，其他还有慢反应物质、嗜酸细胞趋化因子、5-羟色胺以及缓激肽等。有研究认为有77%的过敏症状是类过敏反应。很多药物或食物有此作用。如，青皮红肉的鱼类（含血红蛋白较多，如，带鱼，金枪鱼，沙丁鱼，秋刀鱼等）组氨酸含量较高。当受到细菌污染后，可产生大量组胺和类组胺物质（秋刀鱼素等），食用可引起中毒，表现为类过敏症状。冷冻或食盐量不低于25%可预防，烹调时加醋和油炸等可使组胺减少１/3左右。六、注意不良反应、配伍禁忌和禁忌症1、第一代抗组胺药的最大的不良反应是嗜睡（发生率50%），第二、三代嗜睡发生率7%。2、服药期间不得饮酒、服用镇静催眠药及抗抑郁药；忌食奶酪、肉制品等富含组氨酸的食物（体内转化为组胺）。孕妇、哺乳期妇女、婴幼儿及老年人应慎用。3、患有急性哮喘、尿梗阻、青光眼、高血压、胃溃疡等疾病者，应在医师指导下用药。七、过敏性休克的急救用药１、隔绝过敏原；２、肌注肾上腺素，必要时每10～20分钟重复；３、肌注异丙嗪25~50mg；4、尽早使用地塞米松10-20mg加入50%葡萄糖静滴；5、吸氧流量4-6L/分；6、支气管明显痉挛者，给予氨茶碱0.25-0.5g加5%葡萄糖注射液250ml稀释后静滴。呼吸困难，用可拉明0.375mg或洛贝林3-6mg肌注或静注。喉梗阻严重者，应作气管切开；7、心跳骤停者立即胸外按压；8、快速补充血容量。

一、过敏性休克是一种严重的全身性过敏反应，多突发且严重，若不及时处理，常可危及生命。昆虫刺伤及使用某些药品（青霉素）、血清等是最常引发过敏性休克的原因，某些食物（如花生、谷类、贝类、蛋和牛奶）也会引起严重过敏性反应。主要因容量血管扩张，毛细血管通透性增加并出现弥散性非纤维蛋白血栓，组织灌注不良，使多脏器受累。表现为出汗、面色苍白、脉速而弱，四肢湿冷、发绀，烦躁不安、意识不清或完全丧失，血压迅速下降乃至测不出，脉搏消失，最终导致心跳停止。二、呼吸道变态反应常见有过敏性鼻炎、过敏性哮喘（咳嗽）、口咽部炎症或肿痒等。过敏性鼻炎的典型症状主要是阵发性喷嚏、清水样鼻涕、鼻塞和鼻痒。部分伴有咽痛、嗅觉减退。可伴有眼痒、结膜充血等症状。体征常见鼻黏膜苍白、水肿、鼻腔水样分泌物。过敏性哮喘发现为反复发作的喘息、气促、胸闷和（或）咳嗽等症状，多在夜间和（或）凌晨发生，气道对多种刺激因子反应性增高。近年来，欧美国家哮喘患病率和死亡率有上升趋势，全世界约有一亿哮喘患者，已成为严重威胁公众健康的一种主要慢性疾病。中国哮喘的患病率约为1%，儿童可达3%，据测算全国约有1千万以上哮喘患者。三、皮肤变态反应荨麻疹、湿疹、血管神经性水肿（银屑病？痤疮？）。表现为红斑、丘疹、风团、渗出、结痂和鳞屑等临床客观体征，常伴瘙痒。引起过敏的因素包括饮食、吸入物、用药、气候、接触过敏物等。其中海鲜、辛辣食品、酒、花粉、尘螨、寒冷天气、接触化学物品、肥皂、洗涤剂等是皮肤过敏最常见的诱因。（较严重的药物引起的剥脱性皮炎属Ⅳ变态反应。）四、消化道变态反应主要表现为呕吐、腹泻、腹痛或便血等症状，其特点为肠道粘液可见嗜伊红细胞（嗜酸粒细胞）增多。过敏原多为食物或药物，但吸入或由于注射等途径而来的过敏原也可作用于消化道，而使这些部位的粘膜发生水肿、渗出、平滑肌痉挛或出血。食物中常见的变应原为牛乳、鸡蛋、鱼类、干果（如核桃）、种子（如谷物、芝麻、向日葵子）等，而药物引起消化道过敏的也种类繁多。五、其它易疲劳、忧郁、睡眠障碍、磨牙等。甚至肾脏等某些内脏的炎症病变也可能是一种过敏反应。

有的朋友平时经常容易“感冒”，特别容易鼻塞、咳嗽，特别是晚上休息不好。那么您就要注意了，您很可能是过敏体质，过敏体质往往有一定遗传性。引起过敏的原因因人而异，有化学物质，如，药物、油漆等；有食物，如，河/海鲜、牛奶、花生、荞麦等；也有花草；有动物及其毛发等等。过敏反应的表现形式多种多样，有皮疹、鼻塞、咳嗽、局部肿痒、腹痛腹泻、湿疹等，严重的有休克，也往往与不同年龄阶段有关。过敏反应的程度也因人而异，反应较轻的几乎感觉不到或不影响工作生活；反应较重的影响正常的工作和生活，甚至危及生命。一般有过敏反应的人占总人群的22%左右。 为什么会过敏？外来物质进入人体后如被识别为有害物质，免疫系统会立即作出反应，将其驱除或消灭，这是免疫应答发挥的保护作用。但是如果免疫系统对无害物质甚至机体正常组织作为有害物质进行攻击，这种情况称为变态反应，或超敏反应。过敏原初次进入时，会刺激机体产生免疫球蛋白E（IgE），IgE会与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合形成致敏细胞。如果过敏原再次进入人体时，会和致敏细胞再次结合，致敏细胞被破坏，释放组胺、激肽酶原等炎性物质，引起血管通透性增加、支气管痉挛、分泌增加等过敏症状。发生了过敏反应怎么办？首先应尽早服用抗过敏药，如，扑尔敏、西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定等，也可同时服用一些辛温解表的中药，如生姜、紫苏等。咳嗽较重的，可同时服用右美沙芬或可待因等中枢性镇咳药。其次，要确认过敏原是什么，避免再次接触。过敏反应的强弱有阶段性，如果一段时间不接触过敏原，致敏也会消失，这个过程短的几周，长的半年甚至几年。这时再接触过敏原时，过敏反应就不容易发生。但若连续接触过敏原，则会一次比一次反应更剧烈。所以，确认您是过敏体质的，请一定要拒绝美食诱惑，远离花草、庞物等过敏原。

一、过敏性疾病的治疗药物（一）关键声明•来自所有国家、种族和社会经济群体以及年龄段的患者都患有过敏。•哮喘和过敏性鼻炎是常见的健康问题，会导致全球范围内的重大疾病和残疾。•治疗过敏性疾病的策略基于：（i）患者教育；（ii）环境控制和避免过敏原；（iii）药物治疗；以及（iv）免疫疗法。•药物治疗是过敏性疾病的主要治疗方法，因为它不仅能控制症状，还能提高生活质量。•初级保健医生在过敏的一线管理中发挥着重要作用。他们必须做出初步的临床诊断，开始治疗并监测患者。•过敏专家接受过特定诊断和治疗过敏患者的培训，尤其是那些患有中度/重度疾病的患者。•过敏的慢性性质使得有必要向患者、医疗保健政策制定者和政府当局提出并解释长期管理策略。•近几十年来，过敏药物治疗的有效性和安全性得到了显著提高。•使用基于证据的实践指南进行疾病管理已被证明可以产生更好的患者结果。（二）介绍过敏性疾病（如哮喘、过敏性鼻炎、特应性湿疹、食物过敏、荨麻疹和anaphylaxis）的发病率因国家、年龄和社会经济水平而异，并且在世界各地呈上升趋势。国际儿童哮喘和过敏研究（ISAAC）和欧洲社区呼吸健康研究（ECRHS）等研究表明，哮喘在大多数国家都很普遍。这些研究表明，全球有3亿多人患有哮喘，保守估计，过敏性鼻炎影响约4亿人（世界卫生组织统计数据）。过敏性疾病的负担在个人和家庭层面都是巨大的。这意味着国家层面的负担增加，使过敏成为一个公共卫生问题。过敏性疾病是复杂的，因为遗传和环境因素都会影响疾病的发展。过敏性疾病如哮喘和鼻炎具有密切相关的表型。它们显示出强烈的家族性和个体内聚集性，表明疾病病因重叠。很明显，最近过敏性鼻炎和哮喘患病率的增加不可能是由于基因库的变化。过敏性鼻炎是一种主要的慢性呼吸道疾病，其发病率、对生活质量、工作/学校表现的影响、经济负担以及与哮喘和其他合并症的联系。过敏性鼻炎是儿童时期“过敏行军”的一部分，但间歇性过敏性鼻炎在两岁之前是不常见的，在学龄期间最为常见。在学龄前儿童中，过敏性鼻炎的诊断是困难的。下呼吸道和上呼吸道之间的相互作用是众所周知的，自1990年以来已经进行了广泛的研究。80%以上的哮喘患者患有鼻炎，10-40%的鼻炎患者患有哮喘。大多数哮喘患者都患有鼻炎，这表明“一种气道，一种疾病”的概念，尽管鼻炎和哮喘之间存在潜在的差异。特应性湿疹（也称为AE、特应性皮炎或湿疹）是一种慢性复发性炎症性疾病，其特征是皮肤极度瘙痒，经常发生在患有其他特应性疾病的家庭中。AE的患病率为2-5%（在儿童和年轻人中约为15%），是最常见的特应性皮肤病之一。过敏的社会经济后果和影响往往被低估，过敏性疾病往往治疗不足，导致直接和间接成本大幅上升。通过现代药物治疗可以实现症状控制、生活质量改善和恢复正常（或几乎正常）功能。（三）药理学治疗过敏性疾病的治疗必须是药物治疗、免疫治疗和向患者和护理人员提供教育的个性化组合。遵循循证实践指南的疾病管理会产生更好的患者结果，但此类指南可能会建议使用家庭实践环境中没有的资源。“循证医学(EBM)”是一个日益重要的概念，已成为现代临床医学的一个新范式。EBM的影响力越来越大，部分原因是科克伦（Cochrane）协作组织的工作，以及最近使用的GRADE（建议评估、进展和评价的分级）方法，引领了制定临床建议的新标准。鼻炎的治疗目标包括睡眠不受影响，能够进行正常的日常活动（包括上班/上学），以及运动/休闲活动，没有药物副作用或药物副作用最小。哮喘治疗的目标是实现并保持症状和正常（或接近正常）肺功能的临床控制。这种临床控制包括没有白天症状，没有包括锻炼在内的活动限制，没有夜间症状，肺功能正常或接近正常，没有（或轻微）恶化。药理学治疗应考虑药物的疗效、安全性和成本效益、患者的偏好以及合并症的存在。以下部分列出了治疗过敏性疾病最常用的药物：1、H1抗组胺药：H1阻断剂或H1抗组胺剂是在H1受体水平阻断组胺的药物（中性拮抗剂或反向激动剂）。在过去的30年里，药理学研究开发出了镇静作用最小的新化合物，即所谓的第二代H1抗组胺药，而第一代H1抗组织胺由于其镇静和抗胆碱能特性而具有显著的副作用。新的第二代抗组胺药（目前还没有第三代抗组胺药物）几乎不会或根本不会引起镇静或损伤。它们不具有抗胆碱能作用，也没有心脏不良反应。口服H1抗组胺药进行长期治疗（数年）是安全的。一些（但不是全部）口服H1抗组胺药通过细胞色素P450系统进行肝脏代谢，并容易发生药物相互作用。尽管心脏毒性不是一种类别效应，但过去人们对特非那定、阿司咪唑和高剂量苯海拉明的致心律失常作用非常担忧，在极少数情况下，这些药物会导致死亡。口服H1抗组胺药已被证明对幼儿安全有效。与安慰剂相比，西替利嗪延缓或在某些情况下预防了一组患有特应性湿疹的婴儿哮喘的发展，这些婴儿对草花粉过敏，对屋尘螨过敏程度较低。需要进一步的研究来证实这一发现，并应特别关注敏感群体。口服H1抗组胺药可有效治疗间歇性和持续性鼻炎，治疗包括鼻阻塞在内的所有鼻部症状；眼部症状；改善一些哮喘结果，如减少急诊室就诊；住院治疗；以及一些患者的肺功能测试有所改善。抗-H1抗组胺药作为治疗荨麻疹的一线药物是有效和安全的，可以控制皮肤瘙痒。最近有人提出，更高剂量的抗组胺药（高达4倍）可以帮助控制对常规剂量没有反应的严重荨麻疹。第二代H1抗组胺药起效快，临床效果持续至少24小时，因此这些药物可以每天给药一次。它们不会导致快速耐受的发展，并显示出广泛的治疗窗口（例如非索非那定）。正如最近在欧洲和拉丁美洲引入的第二代抗组胺药比拉斯汀的情况一样。尽管第一代口服H1抗组胺药是有效的，但当第二代药物可用时，不建议使用它们，因为它们具有镇静和抗胆碱能作用。鼻内H1抗组胺药在给药部位可有效减少瘙痒、打喷嚏、流鼻涕和鼻塞。高剂量的氮卓斯汀可能比口服H1抗组胺药更有效，但它可能会对一些患者产生不良影响，如轻度嗜睡或味觉不好。这些药物在眼部给药后能有效缓解过敏性眼部症状，如奥洛帕坦和酮替芬。它们可以在给药后20分钟内有效。局部H1抗组胺药需要每天两次给药。在治疗过敏性鼻炎，特别是鼻塞方面，鼻内糖皮质激素明显比口服或外用H1抗组胺药更有效。鼻内H1抗组胺药似乎不能改善眼部症状。2、糖皮质激素：鼻内糖皮质激素是治疗过敏性和非过敏性鼻炎最有效的抗炎药。使用鼻内糖皮质激素治疗过敏性鼻炎的基本原理是，在鼻粘膜的受体部位可以达到高浓度的药物，全身不良反应的风险最小。由于其作用机制，给药7-8小时后出现疗效，但最大疗效可能需要长达2周的时间才能形成。鼻内糖皮质激素耐受性良好，不良反应数量少，严重程度轻，发生率与安慰剂相同。然而，分子之间的安全性存在差异，生物利用度低的分子耐受性最好。鼻内皮质类固醇是治疗中度间歇性和持续性鼻炎、所有鼻部症状、眼部症状、息肉病和鼻窦炎的最有效方法。在哮喘中，吸入皮质类固醇（ICS）是持续性中重度哮喘的一线治疗方法。ICS在减轻症状、提高生活质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症、降低恶化频率和严重程度以及降低哮喘死亡率方面表现出疗效。吸入性糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的控制药物。有时建议使用另一类对照药物（主要是长效β激动剂或孟鲁司特）进行附加治疗，以达到临床控制。为了避免潜在的不良反应，这种策略比增加吸入糖皮质激素的剂量更可取。然而，在推荐剂量下，ICS的局部副作用最小，不会对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴产生影响，也不会对儿童生长产生长期影响。严重失控的哮喘可能需要长期口服糖皮质激素治疗，特别是在低收入国家，但其使用受到严重不良反应风险的限制。早期口服皮质类固醇治疗也被推荐用于哮喘急性加重的治疗。对于湿疹，局部治疗的选择是局部类固醇。这些制剂在短期内非常有效，但它们抑制角质层的修复，并可能干扰长期的恢复。3、减充血剂：在治疗过敏性和非过敏性鼻炎的鼻阻塞时，鼻内减充血剂在短期内是有效的。然而，它们并不能改善鼻瘙痒、打喷嚏或鼻漏。口服减充血剂的全身副作用包括易怒、头晕、头痛、震颤和失眠，以及心动过速和高血压。4、白三烯拮抗剂：白三烯受体拮抗剂或白三烯拮抗剂已在过去15年中引入。在对季节性过敏性鼻炎和哮喘患者进行的研究中，发现孟鲁司特可以改善鼻腔和支气管症状。孟鲁司特也减少了ß-激动剂的使用。白三烯受体拮抗剂在治疗季节性过敏性鼻炎方面比安慰剂更有效，相当于口服H1抗组胺药，不如鼻内糖皮质激素。它们可以作为轻度持续性哮喘成年患者的替代治疗方法，一些阿司匹林敏感性哮喘患者对白三烯调节剂反应良好。白三烯调节剂也可作为附加治疗，并可减少中重度哮喘患者所需的吸入性糖皮质激素的剂量。白三烯拮抗剂对合并哮喘和鼻炎（联合气道疾病）患者的治疗是有效的。白三烯调节剂是安全且耐受性良好的，尤其是在儿童中。5、支气管扩张剂：支气管扩张剂有两种，即短效和长效β2-激动物。长效β2-激动剂（LABA），包括福莫特罗和沙美特罗，不应用作哮喘的单一疗法。与吸入性糖皮质激素联合使用更有效。固定的可用组合可提高症状评分；减少夜间哮喘；改善肺功能；并减少恶化的次数。沙美特罗和福莫特罗的支气管扩张持续时间相似，但福莫特罗起效更快，可用于抢救和维持治疗。与口服治疗相比，LABA治疗引起的全身影响（如心血管刺激、骨骼肌震颤和低钾血症）更少。在短效和长效制剂中经常使用速效β2-拮抗剂可能会导致β2-拮抗药的相对不耐受性。短效β2-拮抗剂（SABA），如沙丁胺醇（也称为沙丁胺素）或速效LABA（福莫特罗），是在哮喘急性加重期间快速缓解支气管阻塞（主要是由于气道平滑肌收缩）和运动诱导的支气管收缩预处理的首选药物。SABA应仅在需要时使用，在病情恶化期间未能达到持续反应可能表明需要口服糖皮质激素进行短期治疗。6、抗胆碱能药物：不建议将吸入性抗胆碱能药用于儿童哮喘的长期治疗，尽管当将其添加到短效β2-拮抗剂中时，它们对哮喘恶化有用。它们也可以用来减少水性鼻炎。克罗蒙（奈多罗米钠nedocromilsodium)：色甘酸二钠和奈多罗米钠在哮喘长期治疗中的作用有限。它们的抗炎作用较弱，并且不如吸入性糖皮质激素有效。色甘酸盐和奈多罗米可用作鼻内或眼部制剂。它们在治疗鼻腔症状方面适度有效，在眼部症状方面有效。它们特别安全。7、IgE拮抗剂：抗IgE（奥马珠单抗）是一种治疗选择，仅限于血清IgE水平升高的患者。它目前的适应症是针对吸入糖皮质激素无法控制的严重过敏性哮喘患者，可用于严重过敏性鼻炎。在一些国家，奥马珠单抗也被批准用于治疗中度哮喘（即美国、墨西哥）。需要进一步的研究来证明抗IgE在治疗哮喘、过敏性鼻炎和其他IgE介导的过敏性疾病中的作用。各种报告表明，奥马珠单抗对非特应性哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉和食物过敏患者具有潜在的有益作用，但仍需要更多的研究来证实这一发现。8、茶碱：短效茶碱可能被认为可以缓解哮喘症状，但这种药物有潜在的显著副作用。低剂量缓释茶碱显示出一些抗炎作用，并已被提议与其他控制器（如ICS）联合使用。茶碱在低收入国家是一种替代品。9、肾上腺素：Anaphylaxis是一种潜在的致命过敏反应，发病迅速。所有anaphylaxis都应作为紧急情况处理。anaphylaxis患者应采用气道、呼吸、循环、残疾、暴露（ABCDE）方法进行治疗。肾上腺素是治疗anaphylaxis的一线药物。对于出现anaphylaxis的患者，可选择立即使用皮下或肌肉注射肾上腺素进行治疗。肾上腺素自动注射器是最好的选择。静脉注射肾上腺素只能在患者接受监测时使用，并且只能由熟练和有经验的人使用。严重过敏（anaphylaxis）高危人群（很难避免触发）应携带肾上腺素自动注射器，并接受使用培训和支持。（四）当前和未来需求/未来方向近几十年来，用于治疗过敏性疾病的药物有所改进，但仍有相当一部分患者无法获得足够的症状控制。这一事实表明，治疗策略需要改进。必须使用新技术来加强教育和提高依从性，必须克服社会经济差异，但需要开发更安全、更有效的新药。深入了解过敏反应的分子机制将有助于开发更具体的药物。药物预防过敏患者出现新的疾病表现将是减轻这些疾病负担的重要途径，此外，由于过敏性疾病是慢性疾病，因此需要证明长期疗效的药物。（五）未满足的需求•需要获得治疗过敏的最有效药物，特别是在中低收入国家。•世界过敏组织应与国家、地方和区域科学学会联合提供过敏性疾病诊断和管理的明确指南。•国际上可用的指南应适用于国家医疗保健计划。•全科医生、儿科医生和其他医生应该在世界各地“使用相同的语言”，增加对过敏患者正确管理的知识。•需要对新药进行新的研究，特别是在超长B2激动剂和抗胆碱能药物领域。•需要对不同治疗方案的成本效益进行研究。•应制定策略，以提高患者对不同治疗方法的依从性和依从性。•需要确定生物标志物，以评估药物治疗的生物学效果并评估每个患者的预后。•免疫调节药物的开发将允许改变过敏性疾病的自然史。•提高对基因和环境之间联系的了解将使预防策略能够在婴儿早期使用。•应对每种疾病最具成本效益的药物应列入世界卫生组织的基本药物清单。•必须消除改善结果的障碍和差异，如药物治疗的可及性和可负担性降低。推荐阅读1. GlobalInitiativeforAsthma.GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention.Updated2009.www.ginaasthma.com2. ExpertPanelReport3:GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma.NationalHeart,LungandBloodinstitute.NationalAsthmaEducationandPreventionProgramme.FullReport20073. DarsowV,WollenbergA,etal.ETFAD/EADVEczemaTaskForce2009positionpaperondiagnosisandtreatmentofatopicdermatitis.JEADV2010;24:317-328.4. CologeroCetal.ManagementofchildhoodasthmainWesternAustralia.JournalofPaediatricandChildHealth2009;45:139-148.5. SichererS,LeungD.Advancesinallergicskindisease,anaphylaxis,andhypersensitivityreactionstofoods,drugs,andinsectsin2009.JAllergyClinImmunol2010;125:85-976. ARIAUpdateincollaborationwithGA2LEN2007.7. BousquetJetal.Consensusstatements,evidence-basedmedicineandguidelinesinallergicdiseases.Allergy2008;63:1-48. VanWeelC,BatemanE,BousquetJetal.Asthmamanagementpocketreference2008.Allergy2008;63:997-10049. BousquetJetal.GINAGuidelinesonasthmaandbeyond.Allergy2007;62:102-11210.ZuberbierT,CanonicaGetal.EAACI/GA2LEN/EDFGuideline:managementofurticaria.Allergy2006;61:321-33111.BrozekJL,BousquetJ,Baena-CagnaniCE,etalAllergicRhinitisanditsImpactonAsthma(ARIA)guidelines:2010revision.JAllergyClinImmunol.2010Sep;126(3):466-76.二、生物制剂（一）关键声明•过敏和免疫学领域的最新发展导致了各种新的治疗方法；一些制剂已经在临床实践中实施，甚至更多的制剂处于临床试验阶段。•新的治疗方法包括toll样受体激动剂、细胞因子阻滞剂、特异性细胞因子受体拮抗剂和转录因子调节剂，靶向syk激酶、过氧化物酶体增殖物激活受体γ和核因子κB。•抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗对过敏性哮喘患者有充分的疗效证明，但选择受益患者的标准尚不明确。所使用的缩写：CCR3：趋化因子受体3GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子mAb：单克隆抗体NF-kB：核因子kBPPAR：过氧化物酶体增殖物激活受体sIL-4R：可溶性IL-4受体TLR：Toll样受体（二）介绍关于过敏性和免疫性疾病发病机制的新信息导致了各种新的治疗方法1。本节综述了哮喘和其他过敏性疾病患者的一些新的和潜在的治疗模式，以及它们的使用原理、疗效以及与它们相关的任何不良事件。哮喘是一种慢性炎症性疾病，影响着全世界约3亿人。大多数患者对目前可用的治疗反应相当好，但其中5-10%的患者患有严重疾病，反应不佳，另一组患者对类固醇有耐药性，或因目前的治疗而出现严重副作用。还有一种新的观点认为，哮喘不是一种单一的疾病，而是一种严重程度、自然史和对个体治疗的反应不同的疾病（内型）2。本章讨论的新治疗方法包括toll样受体（TLR）激动剂、细胞因子阻断剂（包括mAb）、细胞因子受体拮抗剂和转录因子调节剂，这些对抑制关键炎症途径很重要。还将讨论这些治疗方法的风险收益比（图3）。过去的经验表明，由于免疫系统的冗长和疾病的异质性，对特定分子具有特异性的药物可能不会对所有患者都有效。相反，具有上游作用并产生更广泛影响的免疫调节剂可能具有更大的治疗效用，但发生不良事件的风险更高。（三）Toll样受体Toll样受体（TLRs）通过激活许多细胞，特别是抗原呈递细胞，在先天和适应性免疫反应中发挥重要作用。靶向TLRs的治疗剂可以改变Th1/Th2细胞因子平衡并影响过敏性疾病。TLR-4激动剂联合过敏原免疫疗法已被试用于治疗过敏性鼻炎。在季节性过敏性鼻炎患者中，四次季前注射TLR4激动剂单磷酸脂质A（MPL），结合吸附在L-酪氨酸库佐剂上的戊二醛修饰抗原，以提高耐受性，减轻症状和急救药物的使用3。（四）TLR9激动剂（免疫刺激性寡核苷酸）Toll样受体（TLR）9识别含有模拟细菌DNA免疫刺激活性的非甲基脱氧胞苷脱氧鸟苷（CpG）基序的合成寡核苷酸（ODN）。TLR9激活的B细胞产生IL-6和IL-10，同时诱导B细胞分化为浆细胞并触发Ig同种型转换和抗体产生4，5。特应性哮喘患者使用含有免疫刺激性CpG基序的吸入合成寡核苷酸（1018ISS）进行治疗。40名受试者（n=21，1018ISS；n=19，安慰剂）被纳入一项随机、双盲、安慰剂对照研究，每周雾化接受1018ISS或安慰剂治疗，为期4周。1018ISS治疗增加了干扰素（IFN）-γ和IFN诱导基因的表达，但FEV1（第1秒呼出气体总量）的早期或晚期下降没有减弱，过敏原诱导的痰液嗜酸性粒细胞或Th2相关基因表达也没有减少8。另一种TLR9激动剂CYT003-QbG10已用于治疗过敏性鼻炎和哮喘的几个小型临床试验。每周皮下注射CYT003-QbG10加屋尘螨10周，可改善哮喘和鼻炎症状。单独给予CYT003-QbG10可使鼻过敏原激发后的中位过敏原耐受性增加100倍，并显著改善总鼻结膜炎症状评分9。目前，一项针对300名常年性鼻炎患者的大型IIb期研究正在进行中。数据表明，TLR9激动剂可能是治疗过敏性呼吸系统疾病的有价值的药物，但还需要更多的研究来确定最有效的化合物和最有可能受益的患者。（五）趋化因子CC3受体和常见β链拮抗剂对过敏原的晚期哮喘反应涉及炎症细胞的流入，并且可能依赖于通过趋化因子受体CCR3的信号传导；细胞因子IL-3、IL-5；和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），其刺激各自的受体，由一个共同的β链和一个单独的α链组成。TPIASM8含有两种修饰的硫代磷酸反义寡核苷酸，旨在通过RNA沉默下调人CCR3和IL-3、IL-5和GM-CSF受体的共同β链来抑制过敏性炎症10，11。在一项对17名轻度哮喘受试者的研究中，吸入TPIASM8减轻了过敏原诱导的靶基因mRNA和气道反应的增加。TPIASM8显著降低了早期哮喘反应，并有抑制晚期哮喘反应的趋势（P=0.08）。没有严重不良事件的报告，目前正在进行II期试验。重要的是过敏原激发模型与临床哮喘的相关性。（六）细胞因子阻滞剂靶向TLRs的药物会影响先天免疫系统和适应性免疫系统，有可能产生广泛的影响，从而改变风险/收益比。相反，针对单一或多种相关细胞因子的策略可能会降低不良事件的风险，但可能会降低疗效。关键TH2细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13的阻断剂已在用于治疗过敏性疾病的人体试验中进行了评估。（七）口服合成抑制剂甲磺司特（SuplatastTosilate，舒普塔司特盐酸托西酸盐，译者注：Th2细胞因子抑制剂）是一种口服药物，可抑制IL-4和IL-5的产生，并降低血清IgE水平和外周嗜酸性粒细胞计数12。一项针对53名由食物过敏引起的特应性湿疹婴儿的研究表明，甲磺司特可能有助于儿童喘息和哮喘的初级预防13。甲磺司特已被证明可以改善气道炎症、高反应性、症状和呼气峰值流速。这种制剂的一个潜在缺点是必须每天服用三次，这可能会影响患者的依从性。（八）抗IL-4策略IL-4通过GATA3/STAT6转录因子诱导初始淋巴细胞的IgE同种型转换和分化为Th2细胞，导致随后释放额外的IL-4、IL-5和IL-13。在一项研究中，对62名接受吸入皮质类固醇治疗的哮喘受试者进行了重组人可溶性IL-4受体（sIL-4R）的评估，他们在研究开始时停用皮质类固醇14。sIL-4R通过喷雾器每周给药12周，分三次给药，并与安慰剂进行比较。只有接受高剂量sIL-4R的患者才能维持他们的肺功能，并且对症状或哮喘恶化没有影响。针对IL-4的单克隆抗体在哮喘患者中也失败了。抗IL-4策略的无效性可能是由于IL-4和其他细胞因子，特别是IL-13之间的冗余。一项对IL-4受体多态性的研究表明，识别它们可以帮助确定对抗IL-4受体拮抗剂治疗更敏感的哮喘亚组40。（九）抗IL-5单克隆抗体IL-5是嗜酸性粒细胞分化和存活所需的关键细胞因子。美泊利珠单抗(mepolizumab)和瑞利珠单抗（reslizumab，SCH55700）是在人体试验中评估的两种人源化IL-5单克隆抗体。在严重哮喘的试验中，这些药物未能显示出有效性。然而，在选定的高嗜酸性粒细胞增多症患者中，这种方法可能是合适的15，16。Mepolizumab（美泊利珠单抗）：最近的两项研究表明，Mepolizumab对以痰液嗜酸性粒细胞增多为特征的严重哮喘亚型患者有有益作用。61名患有难治性嗜酸性粒细胞性哮喘且有复发性严重急性发作史的受试者在1年内每月输注一次Mepolizumab（29名受试者）或安慰剂（32名受试人员）。在50周的过程中，与安慰剂相比，Mepolizumab与更少的严重恶化、生活质量的改善以及血液和痰中嗜酸性粒细胞计数的降低有关。然而，对症状、FEV1或气道高反应性没有影响。第二项研究包括哮喘患者，他们有持续的痰液嗜酸性粒细胞增多，尽管使用了泼尼松治疗，但仍有症状18。9名患者被分配接受Mepolizumab抗治疗（分5次每月输注，每次750mg），11名患者接受安慰剂治疗。接受Mepolizumab治疗的患者哮喘发作次数较少，对泼尼松的需求量较低，痰液和血液嗜酸性粒细胞减少。这两项研究都显示了抗IL-5单克隆抗体的积极作用，但有几个重要的注意事项。必须对大量患者进行筛查，以发现痰嗜酸性粒细胞计数大于3%的患者，这将有效性限制在哮喘未控制的一小部分患者。尽管急性发作有所减少，但症状和肺活量测定普遍缺乏显著变化。一项在13个国家进行的多中心、双盲、安慰剂对照试验包括621名患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘的成年人，他们被随机分配接受三种剂量中的一种（75mg、250mg或750mg）或匹配的安慰剂。患者每隔4周接受13次输液。安慰剂组的临床显著恶化率为每位患者每年2.40，75mgMepolizumab组为1.24（减少48%），250mgMepolizumab组为1.46（减少39%），750mgMepolizumab41组为1.15（减少52%）。一项对Mepolizumab抗IL-5治疗哮喘患者疗效的随机安慰剂对照试验的荟萃分析显示，它降低了嗜酸性粒细胞哮喘患者病情恶化的风险并提高了生活质量，但未观察到肺功能结果的显着改善42。Mepolizumab在高嗜酸性粒细胞综合征患者中已显示出有希望的结果，目前正在进行进一步评估。人源化IL-5单克隆抗体Mepolizumab和瑞利珠单抗目前均处于嗜酸性食管炎患者的人体II期和III期试验19。（十）抗IL-13单克隆抗体IL-13通过肺成纤维细胞中促纤维化基因的表达，在气道高反应性、IgE产生、粘液产生、嗜酸粒细胞趋化因子分泌和气道重塑中发挥重要作用。有几种人源化抗IL-13单克隆抗体正在开发中，它们处于I期或II期人类临床试验中（例如MEDI354、IMA638、QAX576）。在一项针对34名轻度哮喘患者的I期临床试验中，IL-13mAbCAT-354在所有剂量20下都具有良好的耐受性。尽管尚未发表，但一些试验的初步报告显示，对过敏原激发研究的影响相对较弱，但未能在临床试验中显示出疗效，需要进一步研究来评估这一策略的效用。Lebrikizumab（来瑞珠单抗）：Lebrikizumab是一种与IL-13结合的人源化单克隆抗体。lebrikizumab的一项随机、双盲、安慰剂对照研究纳入了219名患有哮喘的成年人，尽管吸入了糖皮质激素治疗，但哮喘控制不力。Lebrikizumab治疗可改善肺功能。血清periostin（骨膜素，一种细胞基质蛋白）预处理水平高的患者使用lebrikizumab对肺功能的改善大于periostin水平低的患者43。（十一）Dupilumab（度普利尤单抗）Dupilumab是一种针对白细胞介素-4受体α亚基的全人类单克隆抗体，在52名患有持续性、中度至重度哮喘和嗜酸性粒细胞水平升高的患者中进行了评估，这些患者使用中剂量至高剂量吸入糖皮质激素加长效β激动剂（LABA）40。Dupilumab（300mg）或安慰剂每周皮下给药一次，持续12周。LABA在第4周停用，吸入性糖皮质激素在第6至9周停用。Dupilumab将哮喘恶化减少了87%（比值比，0.08），并改善了肺功能和与Th2驱动的炎症相关的生物标志物的测量（ClinicTrials.gov编号，NCT01312961）。（十二）Pitrakinra（匹曲白滞素）Pitrakinra（Aerovant）是一种IL-4突变蛋白受体拮抗剂，通过阻断IL-4Ra来抑制IL-4和IL-13的作用。在哮喘患者的IIa期试验中，吸入Aerovant每天两次，持续27天，导致过敏原吸入激发引起的晚期哮喘反应减少72%22。它还降低了呼出的一氧化氮水平，改善了肺功能。Aerovant目前正在进行一项IIb期双盲、随机、安慰剂对照、剂量范围的研究，预计将招募500名中重度哮喘患者，这些患者通过吸入皮质类固醇和长效β-激动剂的组合控制不佳23。Aeroderm是匹曲白滞素的聚乙二醇化突变蛋白，目前正在开发为一种每周一次至每月两次的皮下注射形式，用于严重特应性皮炎患者。在一项针对25名中度至重度湿疹患者的IIa期试验中，该产品通过皮下注射给药，每天两次，持续28天；它降低了症状评分、恶化天数和IgE，并且耐受性良好。ClinicalTrials.gov编号，NCT00676884（十二）转录因子抑制促炎细胞因子和介质的基因表达受转录因子的调节，它们是开发免疫调节剂的潜在靶点。（十三）Syk（脾脏酪氨酸）激酶抑制剂Syk激酶是一种细胞内蛋白，在肥大细胞和嗜碱性粒细胞的激活以及肥大细胞介质的释放中发挥作用。吸入R-343，一种Syk激酶抑制剂，正在进行治疗过敏性哮喘的1期临床试验25。R-343的前身，鼻内R-112，在公园环境中评估，可改善季节性过敏性鼻炎患者的鼻结膜炎症状26。同样，重要的是要考虑哪些患者群体最能从这种方法中受益。（十四）过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂GATA-3是过敏性呼吸道疾病中TH2细胞因子表达的关键转录因子。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ激动剂抑制小鼠模型中GATA-3的表达和TH2驱动的炎症。噻唑烷二酮是用于治疗人类非胰岛素依赖性糖尿病的PPARγ激动剂，在一些动物研究和体外研究中，过敏原诱导的气道反应已被抑制。有几项正在进行的临床试验评估了不同PPARγ激动剂对哮喘的影响，但结果尚未公布，正在等待试验的完成27。第一项检查使用PPARγ激动剂罗格列酮治疗哮喘可行性的研究包括16名患有轻度至中度持续性哮喘的类固醇幼稚成年人。PC20中存在显著的综合效应，但FEV145中未显示此类效应。（十五）抗IgE单克隆抗体Omalizumab（奥马珠单抗）是一种人源化单克隆抗体，与IgE的Fc部分结合，形成可溶性免疫复合物，从而防止IgE附着于FcαRI并在细胞表面交联。奥马珠单抗可快速降低血清中的游离IgE水平以及嗜碱性粒细胞、树突状细胞和单核细胞上FceRI的表达。奥马珠单抗的疗效和安全性已通过多项临床研究确定，包括三项III期试验，共纳入1405名中重度过敏性哮喘患者28、29、30。在所有3项研究中，奥马珠单抗减少了哮喘的恶化，并具有皮质类固醇保留作用，大量患者能够减少吸入皮质类固醇剂量。奥马珠单抗抗治疗的患者哮喘症状减少，抢救药物使用减少，生活质量评分提高。奥马珠单抗降低了中重度过敏性哮喘患者严重哮喘恶化的发生率，并减少了计划外门诊、急诊室治疗和住院治疗的需要31。在现实生活中，374名患有未控制的严重哮喘的患者中，添加奥马珠单抗与住院或急诊就诊风险降低有关46。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准奥马珠单抗用于治疗12岁及以上患者的中重度持续性常年过敏性哮喘。患者对奥马珠单抗的反应率在30%至50%之间，病情较重的患者获益最大32。目前还没有识别有应答者和无应答者的生物标志物，建议在因缺乏疗效而停止治疗之前进行为期16周的临床试验，评估多个终点33。对中重度哮喘患者使用抗IgE的成本效益分析表明，这种药物最适合那些高度使用医疗保健的患者，尤其是那些经常恶化的患者34。对57000名接受奥马珠单抗治疗的患者的数据进行的审查表明，任何剂量的患者都可能发生给药后anaphylaxis，并且可能延迟超过2小时，体征和症状通常持续数小时35，36。在最近对7500多名哮喘患者的分析中，奥马珠单抗治疗患者的anaphylaxis发生率为0.14%，对照组患者为0.07%。对患者在接受前三次注射后各观察2小时，并在接受后续注射后观察30分钟，应能捕捉到75%与奥马珠单抗相关的anaphylactic反应；这是美国过敏、哮喘和免疫学学会/美国过敏、支气管哮喘和免疫学联合工作组的最新建议38。最近对奥马珠单抗在哮喘之外的治疗潜力的综述表明，该疗法可能会改善许多其他过敏性疾病39，包括慢性荨麻疹、药物过敏、过敏性鼻炎、特应性湿疹、anaphylaxis、嗜酸性粒细胞疾病和过敏性支气管肺曲霉菌病。奥马珠单抗也被用作过敏原免疫疗法的佐剂，并取得了一些成功。2009年7月，美国食品药品监督管理局宣布，将对正在进行的奥马珠单抗（评估中重度哮喘患者的临床疗效和长期安全性）研究的中期结果进行安全性审查，该研究表明，使用该药物的一组患者的心脑血管不良事件数量增加。关于奥马珠单抗（商品名Xolair）正在进行的安全性审查的早期沟通。美国食品药品监督管理局。网址：http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm172218.htm.访问日期：2013年8月15日。（十六）总结目前，大量免疫调节剂正处于治疗哮喘和过敏性疾病的不同临床开发阶段。由于免疫系统的冗长和疾病的多样性，对特定分子非常特异的药物可能不会对所有患者都有效。具有广泛上游作用的免疫调节剂可能具有治疗效用，但不良事件的较高风险限制了其临床应用（图3）。本章中包含的大多数药物都处于临床开发的早期阶段，它们在治疗药物中的地位取决于评估其风险和益处的长期多中心临床试验的结果。同样重要的是要理解，通过采用这种选择性靶点进行治疗，只有哮喘的选择性亚群体可能受益。（十七）未满足的需求需要对目前可用的单克隆抗体制剂奥马珠单抗进行进一步研究，以确定适合该疗法的患者，并确定其在各种过敏性疾病中的用途推荐阅读CCasaleTB,StokesJR.Immunomodulatorsforallergicrespiratorydisorders.JAllergyClinImmunol.2008Feb;121(2):288-96.HolgateST,PolosaR.Treatmentstrategiesforallergyandasthma.NatRevImmunol.2008Mar;8(3):218-30.Epub2008Feb15.FantaCH.Asthma.NEnglJMed.2009Mar5;360(10):1002-14.参考文献1. CasaleTB,StokesJR.Immunomodulatorsforallergicrespiratorydisorders.JAllergyClinImmunol.2008Feb;121(2):288-96.2. AndersonG.Endotypingasthma:newinsightsintokeypathogenicmechanismsinacomplex,heterogeneousdisease.Lancet.2008Sep20;372(9643):1107-19.3. FiedlerG.etal.Long-TermEfficacyofShortCourseSubcutaneousImmunotherapyContainingMonophosphorylLipidAAdjuvantAdministeredinaClinicalSetting.AbstractP1769.Allergy2008,63:612-621.4. KriegAM.TherapeuticpotentialofToll-likereceptor9activation.NatRevDrugDiscov2006;5:471-84.5. KlineJN.EatdirtCpGDNAandimmunomodulationofasthma.ProcAmThoracSoc2007;4:283-8.6. CreticosPS,ShroederJT,HamiltonRG,Balcer-WhaleySL,KhattignavongAP,LindbladR,etal.Immunotherapywithragweed-toll-likereceptoragonistvaccineforallergicrhinitis.NEnglJMed2006;355:1445-55.7. TulicMK,FisetPO,ChristodoulopoulosP,VaillancourtP,DesrosiersM,LavigneF,etal.Amba1-immunostimulatoryoligodeoxynucleotideconjugateimmunotherapydecreasesthenasalinflammatoryresponse.JAllergyClinImmunol2004;113:235-41.8. GauvreauGM,HesselEM,BouletLP,CoffmanRL,O’ByrnePM.Immunostimulatorysequencesregulateinterferon-induciblegenesbutnotallergicairwayresponses.AmJRespirCritCareMed2006;174:15-20.9. BlazieneA.etal.CYT003-QbG10,ANovelAllergen-independentImmunotherapy,ShowntobeSafeandEfficaciousinPlacebo-controlledPhaseIIStudy.[abstract19].PresentedatAnnualMeetingofTheAmericanCollegeofAllergy,AsthmaandImmunology,Seattle,Washington,November06-11,2008.10.LamkhiouedB,SoussiGounniA,HamidQ,MansourN,DelespesseG,RenziPM.TheCCR-3receptorisinvolvedineosinophildifferentiationandisupregulatedbyTH2cytokinesinCD341progenitorcells.JImmunol2003;170:537–547.11.Martinez-MoczygembaM,HustonDP.BiologyofcommonBreceptor-signallingcytokines:IL-3,IL-5andGM-CSF.JAllergyClinImmunol2003;112:653–665.12.IshiuraY,FujimuraM,YamamotoH,NobataK,IshiguroT,OgawaH,MyouS.EffectofanorallyactiveTh2cytokineinhibitor,suplataston“atopiccough”tosilate.Arzneimittelforschung.2008;58(6):297-302.013.Yoshihara,S,Ono,M,Yamada,Y,Fukuda,H,Abe,T,Arisaka,O.Earlyinterventionwithsuplatasttosilateforprophylaxisofpediatricatopicasthma:Apilotstudy.PediatricAllergyandImmunology,2009;9999,DOI:10.1111/j.1399-3038.2008.00807.x14.BorishLC,NelsonHS,CorrenJ,BenschG,BusseWW,WhitmoreJB,etal.EfficacyofsolubleIL-4receptorforthetreatmentofadultswithasthma.JAllergyClinImmunol2001;107:963-70.15.KipsJC,O’ConnorBJ,LangleySJ,WoodcockA,KerstjensHA,PostmaDS,DanzigM,CussF,PauwelsRA.EffectofSCH55700,Ahumanizedanti-humaninterleukin-5antibody,inseverepersistentasthma:apilotstudy.CareMed.2003Jun15;167(12):1655-9.16.Flood-PageP,SwensonC,FaifermanI,MatthewsJ,WilliamsM,BrannickL,RobinsonD,WenzelS,BusseW,HanselTT,BarnesNC;InternationalMepolizumabStudyGroup.Astudytoevaluatesafetyandefficacyofmepolizumabinpatientswithmoderatepersistentasthma.AmJRespirCritCareMed.2007Dec1;176(11):1062-71.17.HaldarP,BrightlingCE,HargadonB,GuptaS,MonteiroW,SousaA,MarshallRP,BraddingP,GreenRH,WardlawAJ,PavordID.Mepolizumabandexacerbationsofrefractoryeosinophilicasthma.NEnglJMed.2009Mar5;360(10):973-84.18.NairP,PizzichiniMM,KjarsgaardM,InmanMD,EfthimiadisA,PizzichiniE,HargreaveFE,O’ByrnePM.Mepolizumabforprednisone-dependentasthmawithsputumeosinophilia.NEnglJMed.2009Mar5;360(10):985-93.19.WalshGM.Reslizumab,ahumanizedanti-IL-5mAbforthetreatmentofeosinophil-mediatedinflammatoryconditions.CurrOpinMolTher.2009Jun;11(3):329-36.20.MedImmuneCambridge-formerlyCambridgeAntibodyTechnology.Availableat:http://www.cambridgeantibody.com/data/assets/pdf_file/11030/CAT-354_Mar07.pdf.AccessedJanuary11,2008.21.CorrenJ.etal.EfficacyandSafetyofAMG317,anIL-4RaAntagonist,inAtopicAsthmaticSubjects:ARandomized,Double-blind,Placebo-controlledStudy.JAllergyClinImmunol2009;123:732.22.BusseWW,IsraelE,NelsonHS,BakerJW,CharousBL,YoungDY,VexlerV,ShamesRS.DaclizumabAsthmaStudyGroup.Daclizumabimprovesasthmacontrolinpatientswithmoderatetoseverepersistentasthma:arandomized,controlledtrial.AmJRespirCritCareMed.2008Nov15;178(10):1002-8.23.MeltzerEO,BerkowitzRB,GrossbardEB.AnintranasalSyk-kinaseinhibitor(R112)improvesthesymptomsofseasonalallergicrhinitisinaparkenvironment.JAllergyClinImmunol2005;115:791-6.24.ClinicalTrials.gov.TheUseofRosiglitazonetoTreatAsthma.CreightonUniversityDivisionofAllergy&Immunology,Omaha,Nebraska.T.Wichman,T.Casale.Availableat:http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00614874.AccessedJune12,2009.25.BusseW,CorrenJ,LanierBQ,McAlaryM,Fowler-TaylorA,CioppaGD,etal.Omalizumab,anti-IgErecombinanthumanizedmonoclonalantibody,forthetreatmentofsevereallergicasthma.JAllergyClinImmunol2001;108:184-90.26.MilgromH,BergerW,NayakA,GuptaN,PollardS,McAlaryM,etal.Treatmentofchildhoodasthmawithanti-immunoglobulinEantibody(omalizumab).Pediatrics2001;108:e36.27.SolerM,MatzJ,TownleyR,BuhlR,O’BrienJ,FoxH,etal.Theanti-IgEantibodyomalizumabreducesexacerbationsandsteroidrequirementinallergicasthmatics.EurRespirJ2001;18:254-61.28.CorrenJ,CasaleTB,DenizY,AshbyM.Omalizumab,arecombinanthumanizedanti-IgEantibody,reducesasthma-relatedemergencyroomvisitsandhospitalizationsinpatientswithallergicasthma.JAllergyClinImmunol2003;111:87-90.29.HolgateST,ChuchalinAG,HebertJ,etal.Efficacyandsafetyofarecombinantanti-immunoglobulinEantibody(omalizumab)insevereallergicasthma.ClinExpAllergy.2004;34:632.30.HolgateS,BuhlR,BousquetJ,SmithN,PanahlooZ,JimenezP.Theuseofomalizumabinthetreatmentofsevereallergicasthma:Aclinicalexperienceupdate.RespirMed.2009Aug;103(8):1098-113.31.WuAC;PaltielAD;KuntzKM;WeissST;FuhlbriggeAL.Cost-effectivenessofomalizumabinadultswithsevereasthma:resultsfromtheAsthmaPolicyModel.JAllergyClinImmunol.2007Nov;120(5):1146-52.32.USFoodandDrugAdministrationstatement.33.LimbSL,StarkePR,LeeCE,ChowdhuryBA.Delayedonsetandprotractedprogressionofanaphylaxisafteromalizumabadministrationinpatientswithasthma.JAllergyClinImmunol2007;120:1378-81.34.CorrenJ,CasaleTB,LanierB,BuhlR,HolgateS,JimenezP.Safetyandtolerabilityofomalizumab.ClinExpAllergy2009;39:788-97.35.CoxL,Platts-MillsTAE,FinegoldI,SchwartzLB,SimonsFER,WallaceDV.AAAAI/ACAAIJointTaskforceReportonomalizumab-associatedanaphylaxis.JAllergyClinImmunol2007;120:1373-7.36.CasaleTB,StokesJ.Anti-IgEtherapy:clinicalutilitybeyondasthma.AllergyClinImmunol.2009;123(4):770-1.e1.37.JAllergyClinImmunol.2012Aug;130(2):516-22.e4.IL-4receptorpolymorphismspredictreductioninasthmaexacerbationsduringresponsetoananti-IL-4receptoraantagonist.SlagerRE,OtulanaBA,HawkinsGA,YenYP,PetersSP,WenzelSE,MeyersDA,BleeckerER.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2254124838.Lancet.2012Aug18;380(9842):651-9.doi:10.1016/S0140-6736(12)60988-X.Mepolizumabforsevereeosinophilicasthma(DREAM):amulticentre,double-blind,placebo-controlledtrial.PavordID,KornS,HowarthP,BleeckerER,BuhlR,KeeneON,OrtegaH,ChanezP.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2290188639.PLoSOne.2013;8(3):e59872.doi:10.1371/journal.pone.0059872.Epub2013Mar27.Efficacyofanti-interleukin-5therapywithmepolizumabinpatientswithasthma:ameta-analysisofrandomizedplacebo-controlledtrials.LiuY,ZhangS,LiDW,JiangSJ.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2354410540.CorrenJ,LemanskeRF,HananiaNA,KorenblatPE,ParseyMV,ArronJR,HarrisJM,ScheerensH,WuLC,SuZ,MosesovaS,EisnerMD,BohenSP,MatthewsJG.LebrikizumabTreatmentinAdultswithAsthma.NEnglJMed.2011Aug3.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa110646941.BeehKM,KanniessF,WagnerF,SchilderC,NaudtsI,Hammann-HaenniA,WillersJ,StockerH,MuellerP,BachmannMF,RennerWA.ThenovelTLR-9agonistQbG10showsclinicalefficacyinpersistentallergicasthma.JAllergyClinImmunol.2013Mar;131(3):866-74.doi:10.1016/j.jaci.2012.12.1561.Epub2013Feb4.PubMedPMID:23384679.42.AnnAllergyAsthmaImmunol.2012Jul;109(1):75-7.Theuseoftheperoxisomeproliferator-activatedreceptorgammaagonistrosiglitazonetotreatairwayhyperreactivity.SandhuMS,DimovV,SandhuAK,WaltersRW,WichmanT,CasaleT.43.DoesOmalizumabMakeaDifferencetotheReal-lifeTreatmentofAsthmaExacerbations?:ResultsFromaLargeCohortofPatientsWithSevereUncontrolledAsthma.LamiaeGrimaldi-Bensoudaetal.Chest.2013;143(2):398-405.doi:10.1378/chest.12-1372http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=139007344.NEnglJMed.2013Mar7;368(10):924-35.Omalizumabforthetreatmentofchronicidiopathicorspontaneousurticaria.MaurerM,RosénK,HsiehHJ,SainiS,GrattanC,Gimenéz-ArnauA,AgarwalS,DoyleR,CanvinJ,KaplanA,CasaleT.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23432142EurRespirJ.2013Mar21.Add-onomalizumabinchildrenwithsevereallergicasthma:aoneyearreallifesurvey.DeschildreAetal. 三、过敏原特异性免疫治疗（一）关键声明•过敏原特异性免疫疗法（AIT）被认为是治疗呼吸道过敏和膜翅目毒液过敏的有效方法。•皮下免疫治疗（SCIT）仍然是标准的治疗方式，但舌下免疫治疗（SLIT）现在被认为是注射的有效替代方案。•SLIT被认为比SCIT更安全，在儿童中使用它尤其有利。•在适当选择的患者中，AIT可显著减少过敏症状和药物使用。•与药物治疗不同，AIT诱导对过敏原的免疫反应发生深刻而持久的变化。这导致了停药后的长期临床效果和改变病程的效果（预防哮喘发作和新的致敏作用）。•特异性免疫疗法的作用机制是多种复杂的，会改变对过敏原的免疫反应，从而减少过敏性炎症反应。•SCIT和SLIT的作用机制相似。•SCIT和SLIT可以在停药后数年内保持其有益效果。•AIT适应症、禁忌症、限度和实践方面在许多指南中有明确定义。•目前正在研究新形式的免疫疗法、过敏原产品和新适应症（如食物过敏或特应性湿疹）。（二）介绍过敏原特异性免疫疗法（Allergenspecificimmunotherapy，AIT）是在大约一百年前基于经验引入的，其原理是接种“空气中毒素”疫苗，这些毒素被认为是季节性鼻炎的病因。尽管这种解释不正确，但皮下注射花粉提取物能够减轻花粉热的症状，因此AIT迅速成为过敏治疗的基石。在发现免疫球蛋白E（IgE）后，AIT的使用原理变得更加清晰，对其机制进行了研究，并从20世纪60年代开始在双盲安慰剂对照试验中测试其临床疗效。从20世纪60年代到80年代末，除了引入化学修饰的过敏原（过敏原）外，AIT的实践（总是通过皮下注射SCIT）几乎没有变化。尽管首次使用AIT后不久就发现了与严重风险相关的AIT，但1986年，英国药品安全委员会（CSM）报告了26例因注射AIT而死亡的病例。这引发了AIT的实际放弃，至少在英国是这样，并引发了对这种治疗的普遍怀疑；但这一通告也促使人们对AIT进行了深入的临床评估，并寻求更安全的给药方式。20年后，世界卫生组织发表了一份立场文件，确定了SCIT的适应症、禁忌症、风险和益处，从这一点来看，AIT被认为是治疗呼吸道过敏和膜翅目毒液过敏的有效方法。同时，对SCIT以外的更安全的免疫疗法进行了测试。经过几年的对照试验，舌下途径（SLIT）获得了足够的证据，可以在官方文件中进行验证。如今，SLIT被认为是SCIT的可行替代品，并在许多国家的临床实践中广泛使用，但美国除外，在本出版物发表时，美国还没有任何产品获得舌下使用许可。尽管如此，自2009年以来，美国也进行了几项研究，大多数都取得了积极的结果。SLIT领域的最新进展是世界过敏组织的立场文件，该文件详细介绍了SLIT的适应症、禁忌症和使用方式。除了已发表的临床试验外，免疫疗法目前的前沿领域还有新的给药方式（皮内、淋巴内）、新的适应症（如食物过敏或特应性湿疹）、各种佐剂的使用和重组过敏原。（三）皮下免疫治疗1、效果皮下免疫治疗（SubcutaneousImmunotherapy，SCIT）已得到很好的确立，其适应症、禁忌症、限度和实用方面在许多指南中都有很好的定义（表1）。近年来，关于SCIT临床疗效和安全性的更多研究已经发表，所有这些研究都证实了对由螨虫、草、桦树和豚草引起的鼻炎和哮喘的临床益处。有趣的是，两项临床研究，一项评估暴露后的症状，另一项评估对鼻腔激发试验的反应，已经证明了SCIT对临床疗效的剂量依赖性。由于有大量可用的研究，所有主要过敏原的最佳维持剂量都有很好的定义。除了已发表的个别研究外，最近还有两项关于SCIT疗效的大型荟萃分析，一项针对过敏性鼻炎，另一项针对变应性哮喘（表2）。尽管试验的异质性导致荟萃分析的薄弱，但治疗对症状的总体疗效和抢救药物的使用得到了证实。2、安全性关于安全性，一项针对草和桦树疫苗的随机研究发现，3.3%的草注射液和0.7%的桦树制剂注射液发生了SCIT的全身反应。上市后监测报告全身反应发生率为总剂量的0.9%，患者为3.7%，而另一项关于草花粉SCIT的调查报告2%的患者发生全身反应。在意大利对2000多名患者进行的最新调查报告称，4%的患者和0.1%的剂量的全身副作用发生率，没有死亡，只有4次过敏反应。必须记住的是，SCIT的实践在欧洲和美国之间有显著差异。在美国，过敏性提取物总体上更浓缩，通常不同的过敏原混合在同一制剂中；而在欧洲，只有几种不同的过敏原（1-3种）同时被给予。根据之前的美国大型调查，估计每200万次注射中发生的致命反应不到1次，在最近的调查中（过去三年），没有死亡报告。值得注意的是，一项针对美国17000多名医生的电子邮件调查表明，人为给药失误（错误的患者或错误的剂量）仍然是不良事件的最相关风险因素。事实上，尽管采取了所有预防措施，仍有一小部分严重副作用是不可预测和不可避免的。严重不良事件的发生在剂量递增阶段更为频繁，并且随着更快的诱导（尖峰或超尖峰方案）而相对增加。因此，尽管严重（甚至致命）反应的可量化风险仍然存在，但当SCIT被正确处方和给药时，它可以被认为是一种安全的治疗方法。目前建议根据WAO分类系统对全身反应进行分级。3、作用机制在发现Th1/Th2亚群后，AIT能够立即恢复相对免疫失衡并纠正Th2偏向性反应。过敏性炎症通常伴有组织嗜酸性粒细胞增多，由Th2淋巴细胞调节，Th2淋巴细胞产生不同的细胞因子。过去十年对AIT的研究证实了过敏原驱动的Th2反应的减弱，包括外周和/或靶器官内IL-4、IL-13、IL-5和IL-9的减少。这些变化与有利于Th1反应的免疫偏差有关，其中IFNγ的产生增加和/或产生抑制性细胞因子IL-10和/或TGFβ的调节性T淋巴细胞群的出现。据推测，这些调节性T细胞直接起抑制过敏原特异性Th2反应的作用。有证据表明过敏原特异性IgG，特别是IgG4具有重要的生物学作用。这些作用包括免疫治疗后血清抑制过敏原IgE复合物与B细胞结合的IgG依赖性能力，阻断随后IgE促进的过敏原呈递和过敏原特异性T淋巴细胞的激活，以及预防外周嗜碱性粒细胞的过敏原IgE-依赖性激活。4、持久预防效果AIT免疫调节作用的后果是一些药物无法共享的额外作用。例如，SCIT在停药后数年内保持其有益效果。在对多种不同过敏原的开放和对照研究中都描述了这种长期或遗留效应。据报道，这种长期影响持续3至6年，一项针对23名儿童的后续研究描述了停止使用草SCIT后的6年影响。有趣的是，同样的孩子在12年后再次接受评估，中等有益效果的持续性仍然是可观的。SCIT的另一个额外作用是预防新的致敏反应的发生，正如两项大型回顾性研究所报道的那样。最后，AIT最有趣的作用是能够干扰疾病的自然过程，预防过敏性鼻炎患者哮喘的发作。这种影响在20世纪60年代的一项公开研究中已经描述过，在一项随机对照（非盲法）研究中得到了证实。在这项研究中，约80名鼻炎儿童被分配接受辅助SCIT或单独药物治疗，并对哮喘发作进行随访。经过3年的随访，SCIT组患哮喘的儿童比例比对照组低约三分之一。这种预防作用甚至在SCIT中断5年和7年后仍然存在。（四）舌下免疫疗法1、效果舌下免疫疗法（SublingualImmunotherapy，SLIT）在1986年的DBPC试验中首次被描述。自那时以来，发表了大量试验，2009年WAO立场文件审查了60项，文件更新版审查了71项。这些试验中的绝大多数报告对主要过敏原（即螨虫、草、豚草、墙草属）的症状有显著影响。只有5项研究提供了完全否定的结果，8项没有结论。所谓的“大试验”（表3）涉及数百名患者，与安慰剂组相比，症状得到了持续的改善，用药减少了20%至35%，安慰剂组也接受了积极的药物治疗。这是相关的，因为20%的临界值被认为是临床相关效果的阈值。此外，那些采用剂量范围设计的大型试验清楚地表明，临床效果是剂量依赖性的；根据GRADE（建议、评估制定和评价分级）系统的有效性的有力证明。一些荟萃分析（表2）是根据各种选择标准进行的，如：仅鼻炎、仅哮喘、仅结膜炎和哮喘加鼻炎，包括儿童和成人。所有的荟萃分析都得出结论，尽管包括的试验具有很大的异质性，但SLIT比安慰剂有显著的效果。在过去的七年里，大量试验的可用性使荟萃分析仅限于一种过敏原（草或螨）。这些荟萃分析仍然分别显示出对每种过敏原的症状和药物评分的显著临床影响。2、安全性SLIT的安全性被认为优于SCIT。事实上，在超过25年的试验和临床应用中，SLIT没有死亡报告。此外，文献中仅有6例SLITanaphylaxis。另一方面，两份关于SLIT第一片草片后anaphylactic反应的报告导致建议在医疗监督下给予第一剂。一般来说，SLIT的大多数（>90%）副作用仅限于给药部位（局部副作用），表现为口腔、舌头和嘴唇肿胀/灼热/瘙痒，以及胃痛、恶心/呕吐或腹泻。这些副作用通常是轻微的，在最初的几剂后就会消失。这些副作用的有限相关性反映在这样一个事实上，即与对照临床试验不同，在上市后的真实调查中，只有不到10%的患者出现了副作用。全身副作用（哮喘、鼻炎、荨麻疹、低血压）发生率不到5%。根据2010年公布的WAO分类，对全身和局部副作用进行分级。通常不建议在五岁或五岁以下的儿童中使用SCIT，因为反应可能无法尽早沟通，这可能会使这些患者的反应更加严重，难以治疗。相反，对于SLIT来说，一些涉及3-5岁儿童的上市后调查并没有显示这一年龄段的儿童存在安全问题。3、机制随后的研究特别集中在Th1/Th2平衡和T-reg细胞的作用上。两项研究报告了SLIT后调节性细胞因子IL-10的产生增加，另一项研究显示Th2细胞因子IL-13减少。Savolainen等人在体外证明了SLIT在用过敏原刺激的外周血单核细胞（PBMC）中降低IL-5的表达并增强IL-10的表达。另一个机制研究领域集中在口腔树突状细胞的作用上，这似乎是SLIT作用的关键效应器/调节点。总的来说，SLIT的临床效果与SCIT相似，现有数据表明其作用机制相似。最后，关于过敏原在人类中的生物分布的独特数据可用于SLIT，显示出在口腔中的持久性，通过口腔粘膜的吸收不存在或可忽略不计。4、附加效果SLIT还可以防止新的致敏反应的发生。在一项开放对照试验中，活性组和对照组的新致敏发生率分别为5.8%和38%。此外，在仅患有鼻炎的儿童中，SLIT降低了哮喘发作的风险。这些结果在一项更大规模的随机开放研究中得到了复制，该研究涉及200多名儿童，随访了三年。两项研究（一项在成人中，一项在儿童中）报告称，SLIT的临床益处在停药后5年内保持不变。一项为期15年的研究（部分随机、对照、开放）表明，在停药5年后，3-5年的SLIT可带来持续的临床和免疫益处。SLIT的最佳持续时间为4年。与SCIT一样，预防效果需要通过大量患者和强有力的方法来确认。尽管如此，除了良好的安全性外，SLIT的预防效果表明它是一种很有前途的治疗过敏性呼吸道疾病的方法。（五）AIT有争议的方面和未满足的需求尽管最近在临床和基础科学方面都取得了进展，但SCIT和SLIT共同的争议仍然存在。例如，商业化提取物的过敏原和蛋白质含量在制造商之间变化很大，在一些国家仍然基于内部参考材料，并有许多标准化方法。这使得提取物和治疗方案之间的比较变得困难，也是研究异质性的主要原因。与异质性相关的另一个问题是，双盲安慰剂对照（DBPC）试验使用不同的设计、可变的结果和任意的选择标准。最近有大量的努力建议SLIT和SCIT的研究使用相同的实验设计，并将结果和患者选择标准化。此外，对照试验的报告质量仍然很差，只有极少数发表的文章使用了CONSORT（ConsolidatedStandardsofReportingTrials，试验报告统一标准）的建议。另一个问题是混合不同过敏原的做法，通常在美国使用SCIT，但在欧洲没有。在这方面，很少有研究表明混合物是有效的。一项随机双盲安慰剂对照SLIT试验表明，单一草提取物可以产生免疫反应，但相同剂量与其他9种花粉提取物联合使用只能产生有限的反应。相反，SLIT的一项研究表明，在草和树的季节，草和桦树提取物的联合给药比每种提取物都更有效。另一方面，AIT对多敏感患者也有效，前提是对临床相关过敏原进行疫苗接种。最后，在成人和儿童中进行的2项上市后调查表明，SLIT使用多种过敏原不会增加副作用的发生率。关于AIT与药物治疗的长期争论仍在继续，尽管一项系统综述表明，SCIT的临床疗效大于抗组胺药和白三烯调节剂。最后，比较SCIT和SLIT疗效的头对头数据有限，结果各不相同，其中一些显示出SCIT的优越性，另一些则相当。关于SLIT，还需要进一步阐明一些方面。最相关的问题是临床试验中使用的剂量变化很大。事实上，在低剂量和高剂量的过敏原下都获得了阳性和阴性结果；有效的月剂量在SCIT剂量的2至375倍之间。只有草提取物才正式证明了明确的剂量-反应关系，其中最佳剂量已确定为每天15至25微克的主要过敏原，约为SCIT月剂量的50倍。从临床角度来看，对于最佳方案是季节前、同季节、同季节前还是连续给药，还没有达成共识。的确，对于花粉过敏原，绝大多数试验都使用了同期用药方案，但这不能立即推断到所有提取物和所有患者。同样，筹备阶段是否有用仍然是一个争论的问题。“无追加剂量”方案已被证明是足够安全的，一些大型试验不涉及累积期。最后，与依从性相关的问题仍然需要更好地解决，因为SLIT是一种自我管理的治疗方法，依从性率可能是次优的。（六）未来的方向近年来，随着技术的发展，对AIT机制的了解不断增加，为改进免疫疗法开辟了新的研究领域和新的机会（图1）。最有趣的方面之一是AIT用于呼吸道过敏以外的疾病。由于其良好的安全性，SLIT已被研究在牛奶、花生、桃或榛子引起的食物过敏中取得了良好的结果。类似地，在乳胶过敏和外源性特应性皮炎中使用SLIT有几个积极的数据集，其中SLIT和SCIT都获得了积极的结果。此外，还提出了新的给药途径，如淋巴管内给药。在一项试验中，淋巴管内注射（在超声下进行）仅注射三次就达到了与SCIT相同的疗效，并保持了几个月的效果。另一项研究调查了以贴片形式制备的过敏原的透皮给药的可能性，并在无针递送过敏原非颗粒的动物模型中获得了令人鼓舞的结果。最后，在粘膜给药过敏原（SLIT）的情况下，潜在的改善可能来自生物粘附载体，它延长了活性剂与粘膜的接触，增强了免疫原性。佐剂是非免疫原性物质，当与抗原共同给药时，会增强其效果。因此，在AIT的情况下，有效的佐剂可以减少过敏原的给药量。几项研究表明，包括多核DNA（CpG基序或免疫刺激序列寡核苷酸）在内的细菌衍生佐剂的潜力被证明是有效的。多敏感扎顿（皮肤试验和CAP测定）仍然是一个问题，但使用成分解析诊断，现在可以更好地确定重要的过敏原，并提供了只接种相关分子疫苗的可能性。重组过敏原疫苗提供了AIT的可能性，只使用相关或最重要的过敏原，而不是过敏原和非过敏物质的粗混合物。一项针对4种重组草过敏原的试验显示，与安慰剂治疗相比，季节性症状和药物需求显著降低。然而，另一项试验报告称，重组Betv1过敏原的表现并不比天然提取物好。很明显，这种方法为改进AIT提供了独特的机会，但还需要更确凿的数据。（七）结论在过去的20年里，过敏原免疫治疗领域取得了令人印象深刻的发展。SCIT仍然是标准的治疗方式，其适应症、禁忌症和最佳剂量都得到了很好的证明。从临床角度来看，最重要的创新是引入了SLIT，它现在被认为是SCIT的可行替代品。确实，SLIT需要更好地详细说明一些要点，例如理想的患者、长期效果的程度和预防作用。然而，大约有70项试验证明了SLIT对不同过敏原的临床疗效及其安全性。重要的是要记住，AIT是有效和安全的，前提是做出了正确和详细的诊断，并且SCIT和AIT都必须由受过培训的医生开具处方和服用。尽管有几份官方文件，并且有能力修改该疾病的自然史，但现实是，AIT在患有严重过敏性疾病的大量人群中使用不足。在SLIT临床发展的同时，特异性脱敏的机制也得到了越来越多的详细阐明。这促使人们探索新的机会，例如使用细菌和DNA佐剂、肽和重组/工程过敏原。尽管后一种方法处于人类研究的早期阶段，但它们是AIT未来的前沿。推荐阅读1. WorldHealthOrganisationPositionPaper.Allergenimmunotherapy:therapeuticalvaccinesforallergicdiseases.BousquetJ,LockeyR,MallingHJedts.Allergy1998;53(suppl72):S3-13.2. CanonicaGW,BousquetJ,CasaleT,LockeyRFedts.WAOPositionPaperonsublingualimmunotherapy.WAOJournal;2009;2:223-281.3. Jointtaskforceforpracticalparameters.Allergenimmunotherapy:apracticeparameter.AmericanAcademyofAllergy,AsthmaandImmunology.AmericanCollegeofAllergy,AsthmaandImmunology.JAllergyClinImmunol.2011;127(1Suppl):S1-55.4. Alvarez-CuestaE,CanonicaGW,DurhamS,MallingHJ,ValovirtaE.Standardsforpracticalallergen-specificimmunotherapy.Allergy2006;61(supp82):1-205. CoxL,LarenasLinnemannD,CanonicaGW,LockeyRF.Speakingacommonlanguage.AWAOproposalforthegradingofsystemicadverseeventsofSIT.JAllergyClinImmunol2009JAllergyClinImmunol2010;125:569-746. PassalacquaG,BaenaCagnaniC,BousquetJ,CanonicaGW,CoxL,DurhamS,LarenasLinnemannD,LedfordD,PotterP,RosarioN,WallaceD,LockeyRF.Gradinglocalsideeffectsofsublingualimmunotherapyforrespiratoryallergy:Speakingthesamelanguage.7. PassalacquaG,CanonicaGW.Specificimmunotherapy:beyondclinicalscores.AnnAllergyAsthmaImmunol2011Nov;107(5):401-68. CompalatiE,PenagosM,TarantiniF,PassalacquaG,CanonicaGW.Specificimmunotherapyforrespiratoryallergy:stateoftheartaccordingtocurrentmeta-analyses.AnnAllergyAsthmaImmunol.2009;102:22-8.9. LombardiC,BragaM,IncorvaiaC,SennaG,CanonicaGW,PassalacquaG.Administrationregimensforsublingualimmunotherapy.Whatdoweknow?Allergy2009;64:849-54.10.CasaleT,CanonicaGW,BousquetJ,CoxL,NelsonH,PassalacquaG.RecommendationsforAppropriateSublingualImmunotherapy(SLIT)ClinicalTrials:JAllergyClinImmunol2009;124:665-70.11.SentiG,PrinzVavrickaBM,ErdmannI,DiazMI,MarkusR,McCormackSJ,SimardJJ,WüthrichB,CrameriR,GrafN,JohansenP,KündigTM.Intralymphaticallergenadministrationrendersspecificimmunotherapyfasterandsafer:arandomizedcontrolledtrial.ProcNatlAcadSciUSA.2008;105:17908-12.12.SentiG,GrafN,HaugS,RüediN,vonMoosS,SondereggerT,JohansenP,KündigTM.Epicutaneousallergenadministrationasanovelmethodofallergen-specificimmunotherapy.JAllergyClinImmunol.2009;124:997-1002.13.PassalacquaG,LandiM,PajnoGB.Oralimmunotherapyforcow’smilkallergy.CurrOpinAllergyClinImmunol.2012Jun;12(3):271-7.14.CromwellO,HäfnerD,NandyA.Recombinantallergensforspecificimmunotherapy.JAllergyClinImmunol.2011Apr;127(4):865-7215.PassalacquaG,BaiardiniI,SennaG,CanonicaGWAdherencetopharmacologicaltreatmentandspecificimmunotherapyinallergicrhinitis.ClinExpAllergy.2013Jan;43(1):22-8

一、关键声明•确认过敏和识别致敏原对于正确的疾病管理至关重要。•精确诊断可以实施针对过敏性疾病病因的治疗，如环境措施和免疫疗法。•诊断从详细的病史和身体检查开始。•识别症状和过敏原暴露之间的时间相关性构成了进一步测试的基础。•通过体内（皮肤测试）或体外IgE抗体的调查来确认临床怀疑。•皮肤测试应包括相关过敏原，并使用标准化的过敏原提取物。•当皮肤测试结果与病史不相关或无法进行时，体外测试尤其有用。•体外测试可用于预测食物过敏的“疾病概率”。•基于分子的过敏诊断有助于使用高度纯化的天然或重组过敏原成分，在分子水平上研究患者的过敏原致敏特征。•需要增加过敏诊断和治疗的可及性，并改进诊断方法，以替代药物和食物过敏的体内激发试验。•使用未经证实的测试增加了过敏诊断的不必要成本。二、简介过敏性疾病在世界范围内非常普遍。鼻炎和哮喘是所有国家的重要公共卫生问题，也是医疗系统的负担，与特应性湿疹、荨麻疹、血管性水肿、对食物和药物的反应以及职业过敏一起，对数百万人的生活质量产生了负面影响。因此，重要的是实施适当的诊断策略，以确认诊断，确定其免疫机制，并确定致病过敏原。一旦确定了诊断并确定了相关的过敏原，就有可能开出靶向疗法，如避免过敏原、过敏原特异性免疫疗法和抗IgE疗法。优化患者护理需要对患者的病史进行详细研究；分析可能的环境暴露因素；以及体内外检测诊断。然而，诊断检测永远不能代替对患者症状和病史的彻底检查。在没有准确诊断的情况下，未经治疗或不当治疗的症状可能会导致多种并发症或治疗不当。过敏性疾病的诊断测试结果对于临床评估、治疗决策和确定转诊专家的必要性尤为重要。本章将讨论目前用于诊断过敏性疾病的诊断方法。三、变态反应学的诊断方法正确诊断过敏的最佳方法是基于从有针对性的详细病史和体检中收集的信息。完全基于体外测试的治疗和预防建议具有误导性，学术组织警告不要采取这种“过敏的远程实践”。一旦有足够的临床依据支持过敏诊断，就需要进行体内和体外验证试验（表1）。四、医疗史过敏性疾病的诊断检查从准确的临床病史开始。最重要的是确定过敏症状和过敏原暴露之间的时间相关性。根据病史和体检期间发现的强度和一致性，临床医生会怀疑过敏是患者主诉的可能原因。这种诊断怀疑通常通过检测特定免疫反应的方法得到证实。为了确定过敏性疾病的存在，完整的病史必须包括表2中所示的项目。表3总结了体检期间需要检查的体征和器官五、体内试验皮肤测试是识别致敏原和选择治疗方法的基石，包括环境控制和免疫疗法。皮肤测试是证明特定过敏原诱导IgE抗体反应的最准确诊断工具，被视为检测IgE抗体的金标准。皮肤测试方便、简单、具有生物学相关性、可重复性、易于快速执行、成本低、灵敏度高。他们需要一定程度的训练和经验来解释结果，并将其与历史和身体发现联系起来。应注意根据流行病学研究得出的当地过敏原模式选择待检测的过敏原，并考虑提取物的稳定性和浓度。最佳测试需要标准化的高质量提取物。此外，必须在过敏专科诊所进行，并配备可用于治疗过敏反应的急救设备。测试通常在前臂掌侧或上背部的正常皮肤上进行，在涂抹后15或20分钟读取。风团和耀斑（flare）反应取决于敏感性、肥大细胞的数量和致敏提取物的效力。为了避免由于假阴性和假阳性结果而引起的误解，测试中应包括阳性对照（组胺二盐酸盐或磷酸盐）和阴性对照（甘油酸稀释剂）。皮肤测试可以在任何年龄进行，但在幼儿和老年人中反应不太明显。抗组胺药、局部高效皮质类固醇、三环类抗抑郁药和一些镇静剂可能会导致假阴性结果，而皮肤病是导致假阳性结果的最常见原因。阳性结果并不一定意味着症状是由IgE介导的过敏引起的，因此将结果与病史和检查结果联系起来很重要。皮肤测试呈阳性可能有助于确认病史，而皮肤测试呈阴性则是疾病不是由疑似过敏原引起的有力证据。这并不总是适用于食物过敏原，因为患者可能对消化产物有反应，或者可能存在不同的潜在非IgE免疫机制，例如T细胞介导的免疫，这是导致症状的原因。对于食物过敏原，当用新鲜食物（点刺）进行测试时，观察到与阳性测试和对食物的口腔挑战有更好的相关性。总之，皮肤测试提供了过敏基础的证据，确认了可疑的原因，并评估了对特定过敏原的敏感性。这些信息对于制定免疫疗法和避免措施至关重要。六、皮肤测试类型经皮：穿刺或穿刺试验是检测特异性IgE抗体最方便、最便宜、最好的筛查方法。当由经过培训的个人进行时，它们具有高度的可重复性，结果将取决于：1.设备2.提取物的效力和稳定性3.穿刺深度和力度4.测试和阅读之间的持续时间5.施加装置的角度。测量红斑和风团直径，风团比稀释剂对照大至少3mm通常被认为是阳性的。结果必须以毫米为单位报告，以避免其他过敏专科医生混淆解释的风险。皮内试验更具特异性，但敏感性不如皮内试验。皮内：通常在经皮检查呈阴性时使用，尽管有足够的暴露史和症状。它们的敏感性是点刺测试的10000倍，显示出更高的假阳性率，并造成更大的全身反应风险。一些患者在24小时或更长时间后表现出延迟反应，其临床意义目前尚不清楚。七、器官激发试验对于一些患者和特定的过敏原，用激发试验来确认诊断是很重要的。这些测试应该由受过训练的过敏专科医生进行，他们可以正确地进行；谁知道如何解释和分析结果，谁有治疗不良反应的经验。当没有其他诊断方法可用时，当以前的筛查结果不是决定性的，并且检测结果的益处大于所涉及的风险时，就会出现这种情况。它们不适用于既往有严重过敏反应或有危及生命的情况的患者，如Stevens-Johnson综合征。挑战可以通过结膜、鼻腔、支气管和口腔途径进行。由于其复杂性和风险，它们通常用于研究目的，但口服挑战通常用于研究对食物和药物的过敏。在研究临床图片显示为接触性皮炎的患者时，通常使用标准试剂组的贴片测试。尽管一些中心使用了食品贴片测试，但尚未标准化。八、体外测试过敏原特异性IgE抗体是诊断过敏性疾病的最重要的血清学标志物，用于确认有阳性暴露史的个体的致敏性。基于嗜碱性粒细胞释放介质的测试包括向全血或白细胞制剂中添加过敏原，并随后测量释放的介质（组胺，LTC4）。它的作用是有限的，因为这项技术很难执行，并且需要有活力的嗜碱性粒细胞。过敏原特异性IgE抗体：新的高结合能力固相基质、用于检测抗体的非同位素标记物以及根据世界卫生组织IgE参比制剂校准的标准物，已允许开发第二代（半定量）和第三代（定量）测定法，提高了精度、准确性和分析灵敏度。它们特别适用于广泛皮肤炎症患者、不能放弃抗组胺药治疗、不配合或过敏反应风险高的患者。它们比皮肤测试更昂贵，并且需要更长的时间才能得到结果。多过敏原筛查测试在一次分析中测量针对多种过敏原特异性的IgE抗体。它能够检测单个血液样本中是否存在IgE抗体的所有特异性。其高阴性预测值有助于排除临床病史未提示IgE介导的过敏性疾病的个体存在致敏。使用了与不同年龄组相关的空气过敏原和食物过敏原的定义面板。如果呈阳性，则需要进一步的临床病史和对单个过敏原进行更广泛的IgE抗体检测。作为过敏原筛查测试，多过敏原筛查最具成本效益，但只能产生定性结果。第三代自动分析仪允许以确定的特异性对IgE抗体水平进行准确、可重复和定量的测量。目前体外IgE抗体检测的应用包括食物过敏的“疾病概率”预测。儿童血清中对花生、蛋清、牛奶或鱼的特异性IgE抗体水平确定，其临床敏感性的概率也确定。IgE阈值已被定义用于激发测试，低于该阈值，食物激发呈阴性的概率>95%。阈值上限定义了IgE水平，超过该水平，食物挑战测试呈阳性的可能性>95%。概率疾病预测也可能在未来应用于吸入性过敏原。由于在体外检测用于诊断目的时，质量保证至关重要，因此理想的情况是将患者转介（或将其血清样本）到使用第三代IgE抗体检测报告定量结果的认证实验室。嗜碱粒细胞释放组胺和LTC4：基于嗜碱粒细胞活化或脱颗粒的各种体外测试已用于过敏筛查。它们包括：1.流动式细胞仪检测嗜碱性粒细胞脱颗粒。2.细胞过敏原刺激试验（FLOW-CAST）。3.流动式细胞仪检测CD63或CD203c（BASO试验）。这些都是有价值的研究工具，很少用于常规诊断。它们不够敏感，对皮肤和激发测试提供的诊断预测价值几乎没有增加。九、可用于过敏性疾病研究的其他测试总血清IgE：总血清IgE传统上被用作特应性的标志物。大约一半的过敏患者的总IgE在正常范围内。一个升高的IgE将促进对特异性IgE敏感性的进一步研究。然而，正常受试者和过敏受试者之间有很大的重叠。与血清IgE增加相关的其他疾病包括蠕虫感染、过敏性支气管肺曲霉菌病、巴克利综合征（高IgE、嗜酸性粒细胞增多和复发性感染）、其他原发性免疫缺陷和IgE骨髓瘤。血清类胰蛋白酶：肥大细胞释放的类胰蛋白酶是全身过敏反应的有用标志物。嗜酸性粒细胞阳离子蛋白：在血清、支气管肺泡灌洗或诱导痰中测定。目前，它的用途主要用于研究目的。嗜酸性粒细胞的定量：血液中绝对计数和差异计数的增加与过敏性疾病的严重程度相关。在鼻腔分泌物中，它有助于诊断过敏性鼻炎，NARES（伴有嗜酸性粒细胞增多的非过敏性鼻炎），并有助于鉴别诊断非变应性鼻炎和鼻窦炎。在痰液中，评估对哮喘抗炎治疗的反应是有用的。环境测定：主要用于皮肤试验和体外试验中相关过敏原的鉴定，空气中过敏原水平的证明和测量；如螨、花粉和霉菌过敏原；有助于确认患者暴露情况并支持环境控制措施。十、基于分子的过敏诊断（MBA）MBA是最近开发的一种方法，可使用高度纯化的天然或重组过敏原成分，在分子水平上绘制患者的过敏原致敏图谱。目前有130多种过敏原成分可用于体外特异性IgE测试。这些现代技术可能对以下方面有用：1．多重致敏患者，特别是那些症状复杂或不清楚和/或致敏模式的患者，对真正（物种特异性）和交叉反应性过敏原的致敏之间的区别。2.评估食物过敏中严重全身反应与轻度局部反应的风险，减少风险体内激发试验的需要。MBA可能有助于预测临床症状的严重程度和持续性。3.识别过敏原特异性免疫疗法的患者和触发过敏原，并评估对治疗反应不满意的患者。目前，MBA被认为是一种补充性的三级方法，当病例史和整个过敏原IgE测试（皮肤测试和基于特异性IgE抗体的过敏测试）不能获得明确诊断时，可以使用。十一、未来的方向和未满足的需求•必须增加过敏诊所的数量，以改善患者获得皮肤测试和免疫治疗的机会。•需要开发成本更低的改进体外测试方法。•需要新的体外方法来用食品和药物代替体内激发试验。•有必要优化微阵列技术，在该技术中，可以在二氧化硅芯片上的微点阵列中发现粗制或纯化的天然或重组过敏原，以允许用少量血清进行广泛的特异性IgE测量；这种方法目前过于昂贵，无法广泛使用。推荐阅读1. CohnJR,BahnaSL,WallaceDV,GoldsteinS,HamiltonRG.AAAAIWorkGroupReport:Allergydiagnosisinclinicalpractice.2006.Availableat://www.aaaai.org/media/resources/academy_statements/practice_papers/allergy_diagnosis.pdf2. BernsteinL,LiJ,BernsteinD,HamiltonR,SpectorS,TanR.Allergydiagnostictesting:Anupdatedpracticeparameter.AnnAllergyAsthmaImmunol2008;100:S1-1483. BernsteinL.Proceedingsofthetaskforceonguidelinesforstandardizingoldandnewtechnologiesusedforthediagnosisandtreatmentofallergicdiseases.JAllergyClinImmunol1988;82:487-5264. BeyerK,TeuberS.Foodallergydiagnostics:Scientificandunprovenprocedures.CurrOpinioninAllergyClinImmunol2005;5:261-2665. BousquetJ,KhaltaevN,CruzAA,etal.Allergicrhinitisanditsimpactonasthma(ARIA)2008update.Allergy2008;63:8-1606. BurgeHA.Anupdateonpollenandfungalsporeaerobiology.JAllergyClinImmunol2002;110:544-5527. ChapmanMD,TsayA,VailesLD.Homeallergenmonitoringandcontrolimprovingclinicalpracticeandbenefits.Allergy2001;56:604-6108. ClementPAR,GordtsF.Consensusreportonacousticrhinometryandrhinomanometry.Rhinology2005;43:169-1799. DemolyP,MichelF,BousquetJ.Invivomethodsforstudyofallergy:Skintesttechniquesandinterpretation.MiddletonE,ReedC,EllisEF,AdkinsonNF,YungingerJW,BusseWW,eds.Allergy:Principlesandpractice,CVMosbyCo.,199810.DreborgS,FrewA.Allergenstandardizationandskintests.PositionpaperoftheEAACI.Allergy1993;48:48-8211.DykewiczMS,FinemanS,SkonerDP,NicklasR,LeeRE,Blessing-MooreJ,LiST,BernsteinIL,BergerW,SpectorS,SchullerDE.Diagnosisandmanagementofrhinitis:CompleteguidelineoftheJointTaskForceonPracticeParametersinAllergy,AsthmaandImmunology.AnnAllergyAsthmaImmunol1998;81:478-51812.GreenRH,BrightlingCE,McKennaS,HargadonB.Asthmaexacerbationsandsputumeosinophilcounts:Arandomizedcontrolledtrial.Lancet2002;360:1715-172113.HamiltonRG,AdkinsonF.ClinicallaboratoryassessmentofIgE-dependenthypersensitivity.JAllergyClinImmunol2003;111:S687-701 14.HamiltonRG,AdkinsonJrNF.InvitroassaysforIgEmediatedsensitivities.JAllergyClinImmunol2004;114:213-22515.HomburgerHA,KatzmanJA.Methodsinlaboratoryimmunology;principlesandinterpretationoflaboratorytestsforallergy.In:MiddletonE,ReedR,EllisEF,eds.Allergy:Principlesandpractice.CVMosby,198816.NaclerioRM,NormanPS,FishJE.Invivomethodsforstudyofallergy:Mucosaltests,techniquesandinterpretation.In:MiddletonE,ReedR,EllisEF,eds.Allergy:Principlesandpractice.CVMosby,198817.RanceF,JuchetA,BrèmontF,DutanG.Correlationbetweenskinpricktestsusingcommercialextractsandfreshfoods,specificIgEandfoodchallenges.Allergy1997;52:1031-103518.SampsonHA.UtilityoffoodspecificIgEconcentrationsinpredictingsymptomaticfoodallergy.JAllergyClinImmunol2001;107:891-89619.SoderstromL,KoberA,AhlstedtS.AfurtherevaluationoftheclinicaluseofspecificIgEantibodytestinginallergicdiseases.Allergy2003;58:921-92820.SzeinbachSL,HarpeSE,WilliamsPB,ElhefniH.Testingforallergicdisease:Parametersconsideredandtestvalue.BMCFamilyPractice2008;9:47-5321.GiangriecoI,RafaianiC,LisoM,etal.Allergensinallergydiagnosis:aglimpseatemergingnewconceptsandmethodologies.TranslMedUniSa.2012;4:27-33.22.DouladirisN,SavvatianosS,RoumpedakiI,etal.AMolecularDiagnosticAlgorithmtoGuidePollenImmunotherapyinSouthernEurope:TowardsComponent-ResolvedManagementofAllergicDiseases.IntArchAllergyImmunol2013;162:65-74.23.G.W.Canonica,I.J.Ansotegui,R.Pawankar,P.Schmid-Grendelmeier,M.vanHage,C.E.Baena-Cagnani,G.Melioli,C.Nunes,G.Passalacqua,L.Rosenwasser,H.Sampson,J.Sastre,J.Bousquet,T.Zuberbier,K.Allen,R.Asero,B.Bohle,L.Cox,F.deBlay,M.Ebisawa,R.M.Gomez,S.Gonzalez-Diaz,T.Haahtela,S.THolgate,T.Jakob,M.Larche,P.M.Matricardi,J.Oppenheimer,L.KPoulsen,N.Rosario,M.Rothenberg,M.Sanchez-Borges,E.Scala&R.Valenta.WAO-ARIA-GA2LENconsensusdocumentonMolecular-basedAllergyDiagnostics.WAOJournal,2013(Inpress)

关键声明•药物不良反应（ADR）可能影响世界上多达1/10的人口，并影响多达20%的住院患者。•超过10%的ADR是药物超敏反应（DHR）。•诊断不足和过度诊断都很常见。•最常见的DHR涉及抗生素，如青霉素和头孢菌素、磺酰胺，以及阿司匹林和其他非甾体抗炎药。•DHR的临床谱涉及各种器官、时间和严重程度。•DHR可能严重，甚至危及生命，并与显著的死亡率相关。药物可能导致高达20%的anaphylaxis死亡。•DHR对直接成本（反应和住院治疗）和间接成本（误工/缺课日；替代药物）都有重大的社会经济影响。•DHR的诊断程序还应尝试确定导致DHR的潜在机制。•诊断对于DHR的治疗和预防至关重要。在某些情况下，选择替代药物和脱敏是必要的。一、药物超敏反应（一）介绍尽管任何药物都可能在易感患者中引发超敏反应，但抗生素和非甾体抗炎药是最常见的原因。DHR的器官特异性和全身性症状都会发生，有些反应可能危及生命。免疫和非免疫机制都可能参与DHR的发展。通过试图确定潜在机制来诊断DHR需要特殊的专业知识，而且成本高昂且耗时。然而，DHR的诊断对于药物诱导反应的正确治疗、二级预防、替代药物的处方以及在某些情况下可能的脱敏至关重要。DHR与严重的发病率、长期住院和药物处方模式的改变有关，它们给个人和社会带来了巨大的经济负担。药物可诱导各种类型的局部和全身超敏反应，这些反应是不可预测的，在药物治疗的任何阶段都可能发生在任何患者身上。DHR的患病率因特定化合物和研究人群而异。一些DHR与显著的发病率和死亡率相关。DHR的社会经济影响尚不清楚，但似乎很高，而且各国不同。（二）定义根据世界过敏组织推荐的命名法，药物超敏反应可以客观地定义为正常患者耐受剂量的药物引发的可重复的体征或症状。大多数药物引起的超敏反应是不可预测的，并且在药物不良反应中占很大比例（图6）。“药物过敏”一词应仅用于具有明确免疫（IgE或非IgE介导）机制的DHR反应，而“非过敏性药物超敏反应”应用于指具有其他致病机制（如阿司匹林超敏反应）的DHR。（三）疾病的症状和严重程度药物超敏反应的临床表现变化很大，可能涉及多个器官和系统（表10）。最常见的DHR表现在多种形式的皮肤上，如荨麻疹、血管性水肿、斑丘疹、固定性药疹、多形性渗出红斑、Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、接触性皮炎、光敏性、紫癜和剥脱性皮炎（ED）。不同药物之间存在交叉反应是很常见的。严重范围广泛，从轻微反应到危及生命的事件和死亡。器官特异性反应和全身性反应都可能发生。即使是单一的药物（如阿莫西林或安乃近）也可能在不同的患者中引发各种症状，涉及不同的免疫和非免疫机制。不良反应的发生时间从药物摄入后几分钟内立即发生到摄入后几天内可能出现的延迟症状不等。最常见引起超敏反应的药物包括：抗生素（青霉素和头孢菌素）；磺酰胺类；阿司匹林和其他非甾体抗炎药；抗结核药物；硝基呋喃；抗疟疾药物；抗惊厥药；抗血清和疫苗；激素；重金属（金）；酶；抗精神病镇静剂。（四）现患率据估计，DHR约占所有药物不良反应（B型药物不良反应）的10%。然而，现有信息需要谨慎解读，因为这些反应很少被准确分类或明确诊断。诊断不足（由于报告不足）和诊断过度（由于过度使用“过敏”一词）也必须考虑在内。例如，来自葡萄牙波尔图的对普通成年人群（2309）的横断面调查研究发现，全球自我报告的药物过敏患病率为7.8%：对青霉素或其他ß-内酰胺类药物过敏的患病率为4.5%，对阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏的发病率为1.9%，对所有其他药物过敏的发生率为1.5%。一项针对1426名葡萄牙儿童（平均年龄7.3岁）的研究发现，父母报告的药物过敏发生率为6%，但在药物过敏检查结束时，仅在3名儿童中证实了DHR。在另一项对弗吉尼亚州北部一家私人儿科诊所5923份记录的审查中，7.3%的儿童在服用普通口服抗生素时发生了皮肤疹。药物是过敏反应的前三大主要原因之一。在明尼苏达州罗切斯特市，1990年至2000年间观察到211例过敏反应，发病率为每100000人年49.8例。从1990年的46.9/10万人增加到2000年的58.9/10万人。在这项研究中，13.7%的anaphylaxis病例涉及药物。在一项针对1790名每月注射青霉素G治疗风湿热的患者的前瞻性研究中，发现了57例DHR（发生率3.2%），其中包括4例anaphylaxis（发生率0.2%）。Katayama等人在日本的研究，报告337647次注射放射性造影剂显示发生率为12.7%（0.22%的严重反应因离子产品，0.04%因非离子产品）。据估计，世界上有190万至2720万人面临青霉素anaphylaxis的风险，有22000至100000人面临放射性造影剂的风险。根据现有的研究，DHR的定义和方法可能不同，预计世界不同地区的DHR流行率和谱会有显著差异。（五）住院ADR可能导致高达8%的患者住院，另外影响高达20%的住院患者。然而，对于DHR在住院患者中的患病率知之甚少。Thong9等人使用基于网络的电子通报系统进行的一项为期2年的前瞻性研究（每个病例都由受过训练的过敏专科医生进行验证）表明，药物过敏的患病率要低得多。在新加坡90910名住院患者中，报告了366例药物过敏病例，经核实，210例被归类为药物过敏（0.23%）。皮肤皮疹是最常见的临床表现（95.7%），30%的病例出现全身症状和严重不良反应，Stevens-Johnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）11例（5.2%），抗生素和抗癫痫药物占7.5%。（六）死亡率严重的皮肤药物不良反应，如TEN、SJS、剥脱性皮炎（ED）、肝炎和药物超敏综合征（DIHS，或伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS)），危及生命，死亡率高。大约每1000名住院患者中就有1人出现危及生命的皮肤药物反应。SJS或TEN的患病率为每年每百万人口2-3例，DHS的患病率是万分之一，ED的患病率在每100000人中为0.9至35例。死亡率取决于药物、患者年龄和潜在疾病。SJS小于10%，TEN为30-40%，DHS为10-30%。1998年至2005年间，澳大利亚有3019人因药物引起的anaphylaxis入院。药物导致20%的anaphylaxis死亡，另有38%的死亡可能是由其他药物反应引起的。危险因素为：年龄55-85岁；呼吸或心血管并发症；抗生素的使用；和麻醉剂。患者的死亡率为0.65-2%，即每百万人中有1-3人死亡。在英国，1992年至2001年间，有202人死于anaphylaxis，其中44%归因于药物。在新西兰奥克兰，1985年至2005年间有18人因anaphylaxis死亡；56%是药物所致。在美国，青霉素约占致命anaphylactic病例的75%（占总人口的0.002%），每年有500-1000人死亡。青霉素非致命性anaphylaxis的发生率为普通人群的0.7-10%，即190万至2720万美国人，在20-49岁的成年人中最常见。放射性造影剂引起的anaphylaxis发生率为0.22-1%，1975年美国报告了900例死亡病例（接受造影剂治疗的患者中有0.009%）。随着低渗透压介质的使用，这些反应已降至1次每168000次给药。（七）财务负担很少有研究涉及DHR的经济后果。社会经济影响包括直接成本（反应治疗和住院治疗）和间接成本（误工/缺课日）。DHR的主要经济成本可归因于其治疗；在严重的全身反应的情况下，这些值特别高。法国的一项研究发现，每位严重anaphylaxis患者平均损失三天的工作或上课时间，非致命病例的费用在1895欧元至5610欧元之间（该国估计每年费用为4789500欧元）。与DHR相关的其他重大间接成本可能与过度诊断和/或不当处理所谓的DHR以及用可能更昂贵、更有害且不一定同等有效的替代品（如青霉素）不合理地替代可疑药物有关。二、对生物制剂的超敏反应生物制剂，如免疫球蛋白、疫苗、细胞因子、针对细胞因子或细胞表面结构的单克隆抗体和可溶性受体，可以引起多种不良副作用，与低分子量药物引起的副作用截然不同。（一）疾病的症状和严重程度根据生物制剂的特殊性，生物制剂的不良副作用可分为五种不同类型：α型：细胞因子释放综合征与循环中高浓度的细胞因子有关。症状包括：潮红、发烧、肌痛、关节痛、毛细血管渗漏综合征和暴发性全身性器官衰竭。β型：对生物制剂的真正过敏反应包括IgE介导的局部风团和耀斑反应，甚至anaphylaxis。用药后6小时以上出现延迟反应，表现为血清病、血小板减少症，很少表现为持续的注射部位反应和皮疹。γ型：副作用可能与生物活性有关，并导致免疫功能受损（免疫缺陷），或免疫失衡，导致自身免疫、自身炎症（如无自身抗体的嗜酸性或中性粒细胞炎症，如银屑病）或过敏反应（特应性皮炎的出现）。抗TNFa、IFNγ、抗CTLA4抗体和其他抗体的所有三种模式都已被描述。δ型：交叉反应可能是由于同一抗原在不同组织细胞上的表达，或者抗体与类似结构反应。例如某些批次的西妥昔单抗（表达半乳糖-α-1,3-半乳糖），预形成的IgE可能与之反应。ε型：包括非免疫性副作用，如抗TNF-α治疗后心力衰竭加重。（二）生物制剂DHR的现患率DHRs取决于生物制剂甚至生物制剂的批次，例如糖基化的程度可能随着生产条件的不同而变化。接受嵌合抗体治疗的患者中有3-5%发生急性输液反应。Anaphylaxis则罕见（例如奥马珠单抗的1/3000）。（三）研究需求•阐明免疫和非免疫介导的对特定药物的超敏反应的病理机制。•确定用于预测交叉反应的过敏决定因素。•用于新药开发过程的分子潜在致敏性的基于结构的预测。•了解影响DHR发展的环境协同因素（如病毒）的作用。•识别个体患者中导致药物超敏反应（易感性/耐受性）发展的基因（遗传多态性）（控制药物代谢、受体和免疫反应的基因）。•开发用于诊断DHR的新型体外试验。（四）未满足的需求•在世界不同地区/国家，药物超敏反应的流行率和与DHR相关的风险因素（个人、环境、合并症）的定义。•建立多国DHR数据库，以促进流行病学、风险因素和药物警戒分析。•验证和完善可用的体内（皮肤测试）和体外（sIgE，细胞活化测试）诊断测试。•药物脱敏程序的标准化和验证。•评估各种类型的DHR对世界各地富裕和弱势人群的社会经济影响。推荐阅读1. JohanssonSG,HourihaneJO,BousquetJ,Bruijnzeel-KoomenC,DreborgS,HaahtelaT,KowalskiML,MygindN,RingJ,vanCauwenbergeP,vanHage-HamstenM,WüthrichB;EAACI(theEuropeanAcademyofAllergologyandCinicalImmunology)nomenclaturetaskforce.Arevisednomenclatureforallergy.AnEAACIpositionstatementfromtheEAACInomenclaturetaskforce.Allergy.200156:813-24.Review.Erratumin:Allergy2001;56:12292. JohanssonSG,BieberT,DahlR,FriedmannPS,LanierBQ,LockeyRF,MotalaC,OrtegaMartellJA,Platts-MillsTA,RingJ,ThienF,VanCauwenbergeP,WilliamsHC.Revisednomenclatureforallergyforglobaluse:ReportoftheNomenclatureReviewCommitteeoftheWorldAllergyOrganization,October2003.JAllergyClinImmunol.2004;113:832-6.3. DemolyP,ViolaM,GomesER,RomanoA.Epidemiologyandcausesofdrughypersensitivity.DrugHypersensitivity.Karger.In:ChemicalImmunologyandAllergy.PichlerWJ;Karger,Basel2007:p2-17.4. GomesE,CardosoMF,PraçaFetal.SelfreporteddrugallergyinageneraladultPortuguesepopulation.ClinExpAllergy2004;34:1597-601.5. RebeloGomesE,FonsecaJ,AraujoL,DemolyP.Drugallergyclaimsinchildren:fromself-reportingtoconfirmeddiagnosis.ClinExpAllergy2008;38:191-8.6. IbiaEO,SchwartzRH,WiedermannBL.Antibioticrashesinchildren:asurveyinaprivatepracticesetting.ArchDermatol2000;136:849-54.7. InternationalRheumaticFeverStudyGroup.Allergicreactionstolong-termbenzathinepenicillinprophylaxisforrheumaticfever.Lancet1991;337:1308-10.8. KatayamaH,YamaguchiK,KozukaT,etal.Adversereactionstoionicandnon-ioniccontrastmedia.AreportfromtheJapaneseCommitteeontheSafetyofContrastMedia.Radiology1990;175:621-8.9. ThongBY,LeongKP,TangCY,ChngHH.Drugallergyinageneralhospital:resultsofanovelprospectiveinpatientreportingsystem.AnnAllergyAsthmaImmunol2003;90:342-7.10.GruchallaRS.Drugallergy.JAllergyClinImmunol2003;111:S549-55911.NeugutAI,GhatakAT,MillerRL.AnaphylaxisintheUnitedStates.Aninvestigationintoitsepidemiology.ArchInternMed2001;161:15-2112.DeckerDW,CampbellRL,ManivannanV,etal:TheetiologyandincidenceofanaphylaxisinRochester,Minnesota:AreportfromtheRochesterEpidemiologyProject.JAllergyClinImmunol2008;122:1161-116513.MartinT,HuiLI.Severecutaneousadversedrugreactions:AreviewonEpidemiology,etiology,clinicalmanifestationsandpathogenesis.ChinMedJ2008;121:756-76114.Moneret-VautrinDA,MorissetM,FlabbeeJ,BeaudovinE,KannyG.Epidemiologyoflife-threateningandlethalanaphylaxis:Areview.Allergy2005;60:443-45115.LiebermanP,CamargoCAJr,BohlkeK,JickH,MillerRL,SheikhA,SimonsFE.Epidemiologyofanaphylaxis:findingsoftheAmericanCollegeofAllergy,AsthmaandImmunologyEpidemiologyofAnaphylaxisWorkingGroup.AnnAllergyAsthmaImmunol2006;97:596-60216.FlabbeeJ,PetitN,JayN,GuénardL,CodreanuF,MazeyratR,KannyG,Moneret-VautrinDA.TheeconomiccostsofsevereanaphylaxisinFrance:aninquirycarriedoutbytheAllergyVigilanceNetwork.Allergy2008;63:360-36517.PichlerWJ.Adverseside-effectstobiologicalagents.Allergy.2006;61:912-2018.SuntharalingamG,PerryMR,WardS,BrettSJ,Castello-CortesA,BrunnerMD,PanoskaltsisN.Cytokinestorminaphase1trialoftheanti-CD28monoclonalantibodyTGN1412.NEnglJMed.2006;355:1018-2819.ChungCH,MirakhurB,ChanE,LeQT,BerlinJ,MorseM,MurphyBA,SatinoverSM,HosenJ,MauroD,SlebosRJ,ZhouQ,GoldD,HatleyT,HicklinDJ,Platts-MillsTA.Cetuximab-inducedanaphylaxisandIgEspecificforgalactose-alpha-1,3-galactose.NEnglJMed.2008;358:1109-1720.BousquetPJ,DemolyP,RomanoA,AbererW,BircherA,BlancaM,BrockowK,PichlerW,TorresMJ,TerreehorstI,ArnouxB,Atanaskovic-MarkovicM,BarbaudA,BijlA,BonadonnaP,BurneyPG,CaimmiS,CanonicaGW,CernadasJ,DahlenB,DauresJP,FernandezJ,GomesE,GueantJL,KowalskiML,KvedarieneV,MertesPM,MartinsP,Nizankowska-MogilnickaE,PapadopoulosN,PonvertC,PirmohamedM,RingJ,SalapatasM,SanzML,SzczeklikA,VanGanseE,DeWeckAL,ZuberbierT,MerkHF,SachsB,SidoroffA;GlobalAllergy,AsthmaEuropeanNetwork(GALEN)andDrugAllergyandHypersensitivityDatabase(DAHD)andtheEuropeanNetworkforDrugAllergy(ENDA).PharmacovigilanceofdrugallergyandhypersensitivityusingtheENDA-DAHDdatabaseandtheGA2LENplatform.TheGalendaProject.Allergy.2009Feb;64(2):194-20321.KowalskiML,MakowskaJS,BlancaM,BavbekS,BochenekG,BousquetJ,BousquetP,CelikG,DemolyP,GomesER,Niαankowska-MogilnickaE,RomanoA,Sanchez-BorgesM,SanzM,TorresMJ,DeWeckA,SzczeklikA,BrockowK.Hypersensitivitytononsteroidalanti-inflammatorydrugs(NSAIDs)-classification,diagnosisandmanagement:reviewoftheEAACI/ENDA(#)andGA2LEN/HANNA.Allergy.2011;66:818-29.

一、过敏原（一）关键声明•高达40%的人群对环境外来蛋白质敏感（IgE抗体）。•这种敏感与接触来自花粉、霉菌、尘螨和蟑螂的蛋白质密切相关。•对于哮喘、鼻炎和特应性湿疹，疾病和致敏之间存在着强烈而一致的联系。•对草花粉的敏感性与草花粉季节出现的花粉热症状之间的联系为草花粉在疾病中的因果作用提供了有力的证据。（二）介绍主要的常年性过敏原对鼻炎、哮喘和特应性皮炎等疾病的影响是慢性的，通常对患者或医生来说并不明显。因此，因果关系的论点必须是间接的，目前过敏原暴露与这些疾病及其管理的相关性仍然存在重要问题。在西方国家，“过敏性疾病”影响10-30%的人口，并可能导致严重症状，严重影响生活质量。最常见的过敏性疾病，即鼻炎、哮喘和特应性皮炎，其特征是对社区1-5中常见的过敏原的高致敏率。这种致敏作用可以通过皮肤试验或IgE抗体的体外测定来检测。术语过敏性（或特应性）不仅意味着患者被致敏，而且过敏原也会导致疾病。因此，过敏原暴露或致敏都可以被称为过敏性疾病的风险因素。然而，过敏原暴露与疾病之间的关系绝非简单（图1）。不同的因素可以影响IgE抗体反应，包括遗传学、过敏原剂量和可能抑制或增强反应的早期暴露6。在过敏受试者中，炎症的发展（鼻子、肺或皮肤）很常见，但这也受到多种因素的影响。最后，即使是在个人中，谁i）是敏感的；ii）持续接触；和iii）已经出现炎症——症状的严重程度存在重大的个体和时间差异。当考虑不同的吸入性过敏原时，最重要的区别是室外过敏原（如花粉和霉菌）和室内过敏原（例如猫、狗、螨、蟑螂和霉菌）之间的区别（表1）[参见www.allergen.org获取过敏原来源和纯化过敏原的完整列表]。（三）户外过敏原从1870年到1940年的70年间，季节性花粉热在北欧和美国变得很常见。这是一个发生了若干变化的时期；卫生状况有了重大改善，人口越来越城市化，黑麦草和豚草等大量授粉植物也有所增加。除了症状的独特且通常严格的季节性模式外，花粉热与常年性鼻炎的区别还在于结膜炎的存在。这反映了过敏原颗粒以足够的速度“吹”进眼睛的条件下的暴露，而这种情况在室内不太常见。最常见的户外过敏原是草、树或杂草的花粉，每种花粉都有特定的季节7-9。特征性地，接触花粉的次数越多：i）IgE抗体的流行率越高；ii）IgE抗体的滴度越高；以及iii）季节性症状的严重程度越大。花粉粒释放出物种特异性蛋白质，从而触发花粉管的形成。因此，蛋白质的快速释放是花粉粒的主要功能。大多数（但不是所有）花粉都可以在显微镜下分辨出来。霉菌过敏原也是致敏的一个重要原因7，10，11。然而，霉菌和花粉之间存在显著差异。霉菌的季节没有严格定义，此外，霉菌孢子的“设计”是为了在长时间的干旱期内存活。因此，在许多情况下，霉菌不会快速释放蛋白质，并且在某些情况下，蛋白质仅在孢子发芽后表达。真菌孢子的大小也有很大差异，从链格孢属的典型14x10µm到曲霉或青霉孢子的典型直径2µm。许多霉菌属的孢子都可以确定，但物种定义不太可靠。当将花粉粒与真菌孢子进行比较时，重要的是要认识到，大多数花粉粒的直径是小真菌孢子的十倍（即，20µm与2µm直径相比），是后者的体积约1000倍。从数量上看，花粉粒是致敏的更有效原因，但如果根据吸入的蛋白质量来判断接触情况，评估可能会大不相同12。暴露于室外过敏原取决于空气中颗粒物的数量、在室外度过的时间以及室内环境与室外隔离的效率。在过去的40年里，家庭和办公室的空调和供暖逐渐“改善”，因此在一些国家，一年中有好几个月都关着窗户是正常的。对于花粉热患者和儿童来说，这意味着可以有效地躲避暴露。（四）室内过敏原直到1985年，从房屋灰尘中提取的提取物被常规用于皮肤测试和免疫治疗。室内存在的任何外来物种都可能导致房屋灰尘提取物中的过敏原。大多数过敏专科医生放弃了用室内灰尘进行皮肤测试，原因有两个。首先，有一种感觉是，我们对室内过敏原的主要来源有了更好的了解（有争议），其次，因为似乎不可能将“房屋灰尘”标准化（没错）。室内过敏原的大多数主要来源都已确定，即尘螨、猫、狗、啮齿动物、蟑螂和各种霉菌1，13。此外，对于其中的许多，有敏感的免疫测定法可以测量房子里过敏原的数量。虽然免疫测定存在一些问题，包括进行免疫测定的技术问题及其详细的特异性，但在“室内花粉计数”方面没有其他选择14。携带螨虫、蟑螂、猫或狗过敏原的颗粒没有足够的区别，无法在显微镜下计数。室内空气传播的颗粒物计数也是不可能的，因为携带螨和蟑螂过敏原的颗粒物在受到干扰后不会在空气中停留超过几分钟。猫和狗的过敏原在空气中停留的时间更长，与较小的空气动力学尺寸15保持一致。然而，仍然无法用显微镜计数猫或狗的皮屑颗粒。对猫或狗过敏原的耐受性：在多项致敏研究中，研究表明，与动物一起饲养的儿童对该动物致敏的可能性较小或不太可能。虽然这种“耐受”的机制尚不清楚，但有证据表明，儿童对猫过敏原16、17产生IgG和IgG4抗体。同样清楚的是，有IgG和IgG4抗体而没有IgE抗体的儿童没有哮喘的风险（图1）。 暴露于室内过敏原的评估：房屋灰尘中蛋白质的测量值通常表示为微克/克灰尘。这允许在房屋之间和国家之间进行比较。然而，在个体家庭中使用测量假设，对室内过敏原的主要接触或唯一显著接触发生在个体自己的家中。有大量证据表明，对猫和狗过敏原的致敏可能发生在儿童自己家之外18。同样，在其他家庭中接触尘螨过敏原的可能性越来越大。已经使用各种不同的技术对吸入的过敏原的数量进行了估计。对于猫或狗的过敏原，吸入过敏原的估计值高达1微克/天，相比之下，大多数螨或蟑螂暴露的估计值为5-20纳克/天，即低50倍1,13。比较空气中暴露于猫过敏原的家庭和动物；没有动物；或者在学校是可靠的。相比之下，由于难以“标准化”干扰水平，在不同环境下对螨的空气传播测量进行比较变得非常困难（表1）。被提议作为致敏或疾病的风险因素或阈值的值需要谨慎解释。化学品的阈值基于化学品的已知毒性水平。吸入的过敏原是无毒的，除非个人变得敏感。因此，可以提出致敏个体的过敏原暴露阈值和哮喘症状的单独阈值。然而，也有一些人出现了远低于这些阈值的致敏或症状。同样，也有大量非特应性个体（占总人口的50-70%）既没有致敏，也没有症状，即使暴露在高于阈值50倍的室内或室外过敏原水平下。尽管风险因素的概念可用于许多不同形式的暴露，但该术语最常用于室内过敏原暴露或作为哮喘风险因素的对室内过敏原的致敏。（五）其它过敏原：食物、真菌定植、毒液等不被吸入的过敏原可以在传统的吸入性疾病中发挥作用，并产生自己独特的疾病模式。在某些情况下，如食物过敏，症状主要是口腔、胃肠道或荨麻疹。然而，食物过敏原可能具有显著的区域性19。食物过敏原在特应性皮炎中起着重要作用，在所有严重病例中都应该考虑它们20。然而，相关食物无处不在，因此这些食物不能被视为疾病的风险因素。如果暴露是普遍的，那么是免疫反应造成了风险。有刺昆虫毒液也是一种强效过敏原，毒液暴露显然是IgE反应和随后anaphylactic的风险因素。易引起吸入反应的因素和易引起毒液反应的因素之间只有很小的重叠。在哮喘和/或鼻窦炎的病例中，肺部或脚部的真菌定植已被判定。在肺部曲霉菌感染的情况下，真菌导致肺部疾病的机制相对明显。此外，越来越多的证据表明，抗真菌治疗可以帮助这些病例21。另一方面，目前尚不清楚定植是否与暴露增加有关。事实上，（曲霉菌和毛霉菌毒素）暴露可能是普遍的，也是免疫反应造成了风险10，11，22。（六）过敏原和其它危险因素之间的相互作用广泛的环境和生活方式因素会导致“过敏性”疾病（图1）。此外，这些因素很可能相互作用，导致疾病的症状或恶化。化学物质和颗粒物空气污染可能在世界某些地区发挥重要作用，有充分证据表明，这些影响在过敏患者中被夸大了。对于空气污染，其影响似乎与剂量直接相关，但在一些研究中，最大影响似乎是在最大暴露后24至48小时23。很少有证据表明，个人对污染的免疫反应会改变空气污染的影响。人类鼻病毒（HRV）：人类鼻病毒是一个特殊的例子，病毒与先前存在的过敏性炎症之间可能存在重大的积极相互作用24。从自然发生和实验性感染的经验来看，HRV会导致感冒，但对非过敏个体的肺部几乎没有影响。相反，当过敏性哮喘患者受到HRV攻击时，嗜酸性粒细胞显著上调，咳嗽加剧，在5-10%的病例中，哮喘恶化。（七）蠕虫和体外寄生虫是IgE抗体反应的原因，而不是过敏症状的风险在传统的热带村庄，哮喘和过敏性疾病仍然很罕见，但尽管如此，许多或大多数儿童的血清总IgE显著升高。虽然人们认为这种IgE主要是由蠕虫感染引起的，但IgE的详细特异性尚不清楚。因此，存在一个悬而未决的问题，即总IgE的升高是否与过敏性疾病无关，或者它是否干扰过敏性疾病的风险25。有趣的是，在热带厄瓜多尔进行的一项病例对照研究结果显示，抗蛔虫IgE的存在是近期喘息的一个重要风险因素，这种关联似乎独立于对螨虫和蟑螂的特异性IgE26。最近的证据表明，蜱虫叮咬也会导致血清总IgE升高27。有趣的是，在这种情况下，IgE抗体反应可能包括对寡糖半乳糖α-1，3-半乳糖的高滴度IgE抗体28。这种IgE抗体可能会对猫和狗的过敏原产生“假阳性”血清IgE抗体反应，但皮肤测试非常差，接触猫时没有症状。这些结果表明，至少在某些情况下，寄生虫诱导的IgE实际上可以“阻断”过敏反应。同样，似乎通过肠道或皮肤暴露于寄生虫可以诱导对碳水化合物或蛋白质表位的IgE抗体反应，当食用或吸入可溶性蛋白质时，这些表位不会诱导IgE抗体响应。（八）当前和未来需求在过去的二十年里，已经确定了与吸入剂过敏相关的主要过敏原（www.allergen.org）。此外，还可以通过测定来测量环境中的许多主要过敏原。现在需要的是更好地了解这些过敏原对过敏性疾病的发展和这些疾病症状的影响。尽管有大量关于哮喘的证据，但对于过敏原特异性治疗与哮喘管理的相关性仍存在分歧。对于严重的特应性皮炎，情况更令人困惑，因为尽管这些患者是我们所看到的最过敏的受试者，但仍有许多医生不认识过敏原暴露在疾病中的作用。（九）研究需求越来越多的最有趣的问题涉及治疗应该如何受到有问题哮喘患者表型的影响。为了理解这一点，我们需要更好地了解哮喘的过敏基础如何影响其他细胞向呼吸道的募集，包括嗜酸性粒细胞和T细胞。此外，还有关于IgE抗体如何影响肺部发生的生化事件的研究问题，最明显的标志物是呼出的NO和pH。同样，我们需要更好地了解包括eNO、嗜酸性粒细胞和BHR在内的肺部炎症如何影响对鼻病毒的反应。（十）未满足的需求随着IgE抗体的准确定量测量和环境过敏原检测的可用性，我们应该进入一个不同的研究阶段。这将侧重于了解过敏原暴露对皮肤、鼻子或肺部的影响。此外，专注于使用成分建立对吸入物和食物过敏原的IgE反应谱的研究正在进行中，目的是改进诊断，识别特定表型，并帮助预测临床结果和对治疗的反应29-32。此外，我们迫切需要更好地了解过敏性炎症与细菌和真菌定殖之间的相互作用。这似乎与哮喘和特应性皮炎有关，但对理解慢性鼻窦炎也可能很重要。最重要的是，我们需要了解通常为轻度或中度的过敏性疾病易患严重疾病的方式。参考文献1. Platts-MillsTA,VervloetD,ThomasWR,AalberseRC,ChapmanMD:Indoorallergensandasthma:Reportofthethirdinternationalworkshop.JAllergyClinImmunol1997;100:S2-24.2. SporikR,HolgateST,Platts-MillsTA,CogswellJJ:Exposuretohouse-dustmiteallergen(derpi)andthedevelopmentofasthmainchildhood.Aprospectivestudy.NEnglJMed1990;323:502-507.3. IlliS,vonMutiusE,LauS,NiggemannB,GruberC,WahnU:Perennialallergensensitisationearlyinlifeandchronicasthmainchildren:Abirthcohortstudy.Lancet2006;368:763-770.4. RulloV,RizzoM,ArrudaL,SoleD,NaspitzC:Daycarecentresandschoolsassourcesofexposuretomites,cockroach,andendotoxininthecityofSaoPaulo,Brazil.JAllergyClinImmunol2002;110:582-8.5. ZhangL,ChewFT,SohSY,YiFC,LawSY,GohDY,LeeBW:PrevalenceanddistributionofindoorallergensinSingapore.ClinExpAllergy1997;27:876-885.6. AndiappanAK,WangdeY,AnantharamanR,SuriBK,LeeBT,RotzschkeO,LiuJ,ChewFT.Replicationofgenome-wideassociationstudylociforallergicrhinitisandhousedustmitesensitizationinanAsianpopulationofethnicChineseinSingapore.JAllergyClinImmunol2013;131:1431-14337. ChewFT,LimSH,ShangHS,DahliaMD,GohDY,LeeBW,TanHT,TanTK:EvaluationoftheallergenicityoftropicalpollenandairbornesporesinSingapore.Allergy2000;55:340-347.8. SearsMR,HerbisonGP,HoldawayMD,HewittCJ,FlanneryEM,SilvaPA:Therelativerisksofsensitivitytograsspollen,housedustmiteandcatdanderinthedevelopmentofchildhoodasthma.ClinExpAllergy1989;19:419-424.9. ThommenA:HayFever.inA.F.Coca,M.Waltzer,andA.A.Thommen(eds).Asthmaandhayfeverintheoryandpractice.Sprinfield,iee.Thomas,1931,10.HalonenM,SternDA,WrightAL,TaussigLM,MartinezFD:Alternariaasamajorallergenforasthmainchildrenraisedinadesertenvironment.AmJRespirCritCareMed1997;155:1356-1361.11.O’HollarenMT,YungingerJW,OffordKP,SomersMJ,O’ConnellEJ,BallardDJ,SachsMI:Exposuretoanaeroallergenasapossibleprecipitatingfactorinrespiratoryarrestinyoungpatientswithasthma.NEnglJMed1991;324:359-363.12.EschRBR:EschR,bushR:AerobiologyofoutdoorallergensinMiddleton’sAllergyPrinciples&Practice(seventhedition)byElsevier,inc.,2009,pp509-537.13.ArrudaLK:Cockroachallergens.CurrAllergyAsthmaRep2005;5:411-416.14.vanReeR,ChapmanMD,FerreiraF,ViethsS,BryanD,CromwellO,VillalbaM,DurhamSR,BeckerWM,CisteroBahimaA,CustovicA,etal:Thecreateproject:Developmentofcertifiedreferencematerialsforallergenicproductsandvalidationofmethodsfortheirquantification.Allergy2008;63:310-326.15.LuczynskaCM,LiY,ChapmanMD,Platts-MillsTA:Airborneconcentrationsandparticlesizedistributionofallergenderivedfromdomesticcats(felisdomesticus).Measurementsusingcascadeimpactor,liquidimpinger,andatwo-sitemonoclonalantibodyassayforfeldi.AmRevRespirDis1990;141:361-367.16.HesselmarB,AbergB,ErikssonB,BjorkstenB,AbergN:High-doseexposuretocatisassociatedwithclinicaltolerance-amodifiedth2immuneresponse?ClinExpAllergy2003;33:1681-1685.17.Platts-MillsT,VaughanJ,SquillaceS,WoodfolkJ,SporikR:Sensitisation,asthma,andamodifiedth2responseinchildrenexposedtocatallergen:Apopulation-basedcross-sectionalstudy.Lancet2001;357:752-756.18.AlmqvistC,EgmarA,HedlinG,LundqvistM,NordvallS,PershagenG,SvartengrenM,vanHage-HamsteinM,WickmanM:Directandindirectexposuretopets-riskofsensitizationandasthmaat4yearsinabirthcohort.ClinExpAllergy2003;33:1190-1197.19.LimDL,NeoKH,YiFC,ChuaKY,GohDL,ShekLP,GiamYC,VanBeverHP,LeeBW:Parvalbumin--themajortropicalfishallergen.PediatrAllergyImmunol2008;19:399-407.20.HanY,ChungSJ,KimJ,AhnK,LeeSI:Highsensitizationratetofoodallergensinbreastfedinfantswithatopicdermatitis.AnnAllergyAsthmaImmunol2009;103:332-336.21.DenningDW,O’DriscollBR,PowellG,ChewF,AthertonGT,VyasA,MilesJ,MorrisJ,NivenRM:Randomizedcontrolledtrialoforalantifungaltreatmentforsevereasthmawithfungalsensitization:Thefungalasthmasensitizationtrial(fast)study.AmJRespirCritCareMed2009;179:11-18.22.WardGW,Jr.,WoodfolkJA,HaydenML,JacksonS,Platts-MillsTA:Treatmentoflate-onsetasthmawithfluconazole.JAllergyClinImmunol1999;104:541-546.23.ChewFT,GohDY,OoiBC,SaharomR,HuiJK,LeeBW:Associationofambientair-pollutionlevelswithacuteasthmaexacerbationamongchildreninSingapore.Allergy1999;54:320-329.24.HeymannPW,CarperHT,MurphyDD,Platts-MillsTA,PatrieJ,McLaughlinAP,ErwinEA,ShakerMS,HellemsM,PeerzadaJ,HaydenFG,HatleyTK,ChamberlainR:Viralinfectionsinrelationtoage,atopy,andseasonofadmissionamongchildrenhospitalizedforwheezing.JAllergyClinImmunol2004;114:239-247.25.Soto-QuirosM,AvilaL,Platts-MillsTA,HuntJF,ErdmanDD,CarperH,MurphyDD,OdioS,JamesHR,PatrieJT,HuntW,O’RourkeAK,DavisMD,SteinkeJW,LuX,KennedyJ,HeymannPW.HightitersofIgEantibodytodustmiteallergenandriskforwheezingamongasthmaticchildreninfectedwithrhinovirus.JAllergyClinImmunol2012;129:1499-1505.26.CooperPJ:Interactionsbetweenhelminthparasitesandallergy.CurrOpinAllergyClinImmunol2009;9:29-37.27.MoncayoAL,VacaM,OviedoG,WorkmanLJ,ChicoME,Platts-MillsTA,RodriguesLC,BarretoML,CooperPJ:Effectsofgeohelminthinfectionandageontheassociationsbetweenallergen-specificIgE,skintestreactivityandwheeze:acase-controlstudy.ClinExpAllergy2013;43:60-72.28.ComminsS,Platts-MillsTAE:Anaphylaxissyndromesrelatedtoanewmammaliancross-reactivecarbohydratedeterminant.JAllergyClinImmunol2009;124:652-657.29.ChungCH,MirakhurB,ChanE,LeQT,BerlinJ,MorseM,MurphyBA,SatinoverSM,HosenJ,MauroD,SlebosRJ,ZhouQ,GoldD,HatleyT,HicklinDJ,Platts-MillsTA:Cetuximab-inducedanaphylaxisandIgEspecificforgalactose-alpha-1,3-galactose.NEnglJMed2008;358:1109-1117.30.KidonMI,ChiangWC,LiewWK,OngTC,TiongYS,WongKN,AngusAC,OngST,GaoYF,ReginaldK,BiXZ,ShangHS,ChewFT.Mitecomponent-specificIgErepertoireandphenotypesofallergicdiseaseinchildhood:thetropicalperspective.PediatrAllergyImmunol2011;22:202-10.31.BarbosaMC,SantosAB,FerrianiVP,PomésA,ChapmanMD,ArrudaLK.Efficacyofrecombinantallergensfordiagnosisofcockroachallergyinpatientswithasthmaand/orrhinitis.IntArchAllergyImmunol2013;161:213-9.32.YangAC,ArrudaLK,SantosAB,BarbosaMC,ChapmanMD,GalvãoCE,KalilJ,Morato-CastroFF.MeasurementofIgEantibodiestoshrimptropomyosinissuperiortoskinpricktestingwithcommercialextractandmeasurementofIgEtoshrimpforpredictingclinicallyrelevantallergicreactionsaftershrimpingestion.JAllergyClinImmunol2010;125:872-8.二、过敏原防护（一）关键声明•有效避免过敏原可改善过敏患者的症状。•几项针对哮喘儿童的综合环境干预研究报告了益处。•对于成人哮喘，几乎没有证据支持使用简单、单一的干预措施（例如仅覆盖床上用品）来控制尘螨过敏原水平。•同样，对于患有鼻炎的螨过敏患者，单一的避螨措施也没有益处。•应使用以下内容来指导避免过敏原的务实方法：–采用全面的环境干预措施，尽可能最大限度地减少过敏原暴露。–根据患者的过敏原致敏和暴露状态量身定制干预措施。–如果无法评估过敏原暴露水平，则使用过敏原特异性IgE抗体水平或皮肤试验风团的大小作为指标。–在疾病自然史上尽早开始干预。–应制定和评估旨在消除或减少接触潜在致敏剂的初级预防策略。（二）介绍过敏个体暴露于过敏原会导致哮喘和鼻炎恶化1-3。然而，证明家庭过敏原暴露会导致易感个体症状的严重程度，与证明避免过敏原的好处不同4。（三）避免过敏原有效吗？花粉热患者在花粉季节以外不接触花粉与症状完全缓解有关。将过敏性哮喘患者从家中转移到医院或高海拔疗养院的低过敏原环境中，可以显著改善哮喘控制5。职业性哮喘是另一种可提供信息的模型；早期诊断并离开发生接触的工作场所与康复有关，而长期接触可能导致哮喘的持续或逐渐恶化（即使最终停止接触）6。这些例子说明完全避免致敏过敏原可以改善过敏患者的症状，并为避免过敏原的益处提供了原理证明。然而，挑战在于通过可在患者家中使用的简单实用的措施来实现同样的结果。（四）可在患者家中使用的实用过敏原预防措施1、如何避免螨过敏原：减少螨和螨过敏原可以通过多种方式解决（表7）4,5。减少床上接触的最有效措施是用螨过敏原不可渗透的套子盖住床垫、羽绒被和枕头。由于螨虫会在暴露的床上用品上积聚，因此应在热循环中清洗（高于55°C；低温清洗可以去除过敏原，尘螨可以存活下来）。应移除地毯，并用硬地板（如木地板或乙烯基地板）代替。用皮革或乙烯基覆盖物代替织物覆盖的软垫家具，用百叶窗代替窗帘，可能有助于减少个人暴露。另一种方法是通过控制室内湿度来防止螨虫生长和存活（螨虫需要高湿度才能存活）。这种方法主要取决于气候和住房设计的类型7。只有通过综合环境控制战略，结合适合患者个人、家庭和地理区域的最有效措施，才能大幅减少接触；简单、单一的措施不太可能达到预期效果。严格的全面环境控制制度可以在很长一段时间内实现并保持低过敏原环境8，但成本高昂，一些患者可能认为这是不可接受的。2、避免宠物过敏原：有效减少接触猫或狗过敏原的唯一方法是不要在家里有猫或狗；即使将动物从家中永久移走，过敏原储备水平也可能需要数月才能下降9。高效空气过滤器空气净化器、内置高效空气过滤器的真空吸尘器和双层厚的袋子可以实现空气中过敏原的短期和适度减少。当宠物被关在家里时，定期清洗宠物并不能显著减少个人吸入过敏原的暴露。（五）治疗哮喘和鼻炎中的过敏原避免关于室内过敏原控制在哮喘和鼻炎中的有效性的证据是相互矛盾的。1、系统评价：避免尘螨研究11的Cochrane荟萃分析的更新（最近的一项研究涉及54项试验中的3002名患者12）得出结论，目前避免尘螨过敏原的方法不应推荐给对尘螨敏感的哮喘患者（图4）。作者认为，缺乏临床效果的最可能解释是，研究中使用的回避方法没有充分降低螨虫过敏原水平，因为“完全去除主要刺激剂是无效的，这从本质上来说似乎是不可信的”12。此外，考虑到对螨敏感的哮喘患者通常对其他过敏原敏感，只关注螨可能不是正确的方法。Cochrane气道组（AirwaysGroup）试图研究家庭除湿对哮喘控制的影响13，但只有一项试验符合纳入标准，反映出该领域的证据质量较差。Cochrane对常年性过敏性鼻炎防螨措施的系统综述的更新反映了哮喘的研究结果，几乎没有证据表明使用简单、单一的措施可以持续改善疾病控制。上一次更新包括9项试验，涉及501名参与者。7项研究规模较小，质量较差。根据作者的说法，这些研究的结果表明，使用杀螨剂和广泛的卧室环境控制计划可能对减轻鼻炎症状有一定的好处，如果认为合适，这些应该是首选的干预措施。单独使用屋尘螨不可渗透的床上用品不太可能被证明是有效的14。Cochrane气道组旨在确定宠物过敏原控制措施在宠物过敏性哮喘患者家中的临床疗效的审查得出结论，由于可用数据量有限，不可能进行荟萃分析15。由于将宠物从家中带走的双盲随机研究是不可行的，因此对接触后出现症状的宠物敏感宠物主人的建议是基于常识，而不是循证医学。根据临床经验和观察性研究16，人们普遍认为，在宠物过敏患者中，不与宠物接触会带来临床改善。2、进一步系统评价——成人研究：两项大型双盲安慰剂对照试验评估了螨类过敏原不可渗透床垫、枕头和羽绒被套作为成人哮喘和鼻炎的单一干预措施的有效性17，18。哮喘研究招募了1000多名患者，他们每天服用常规吸入皮质类固醇（ICS）并使用短效支气管扩张剂17。该试验包括两个阶段，每个阶段持续六个月：第一阶段，患者接受稳定的吸入性皮质类固醇（ICS）治疗，第二阶段，采用控制性治疗渐降方案（ICS的减少持续到所有患者都停止或哮喘控制根据预定标准恶化）。这项研究发现，干预对任何结果（肺功能、治疗要求、症状评分、生活质量等）都没有好处（图5）17。此外，对130名患者的亚组的分析显示，干预组和对照组之间的任何结果都没有差异，这些患者由于具有高的螨特异性IgE和高的基线螨过敏原暴露而有望从干预中受益最大。摘自Woodcocketal.NEnglJMed,2003:349(3):225.Withpermission.。获得许可。这项鼻炎研究调查了279名年龄在8-50岁的常年性鼻炎螨过敏患者的螨过敏原不可渗透外壳的有效性，这些患者对螨提取物18的鼻腔激发试验均呈阳性。尽管与对照组相比，活性组的床垫螨过敏原水平显著降低，但在12个月的随访期内18，两组之间的任何与患者相关的主要或次要结果指标都没有差异。大多数针对成年人的其他研究表明，使用过敏原不可渗透覆盖物作为单一干预措施在哮喘和鼻炎患者的治疗中临床无效。虽然在精心选择的患者亚组中，使用过敏原不可渗透的覆盖物与其他防螨措施相结合仍有可能产生一些效果，但在一项针对成年人的充分设计的研究中，这一问题尚未得到解决。3、进一步系统评价——儿童研究：与大多数成人研究相比，几项针对哮喘儿童使用的过敏原不透性床罩的精心设计的随机双盲安慰剂对照研究报告了减少ICS剂量或改善症状或气道反应性方面的益处（综述见4，5）。关于避免过敏原有效性的最大规模研究采用了一种更全面的环境控制方法，该研究对来自美国七个贫困程度较高的内城地区的937名儿童进行了研究19。干预措施是根据有关儿童敏感程度和接触状况的信息量身定制的；它侧重于父母/监护人的教育，并在适当的情况下提供减少被动吸烟的建议。床垫和枕头套以及高过滤真空吸尘器被提供给所有家庭，定制干预所需的额外产品（如空气过滤器）被免费提供19。与对照组相比，这种综合干预显著降低了活动组的螨和猫过敏原水平，并在两年内增加了34天无症状天数（图6）19。无症状天数的增加主要发生在过敏原水平下降幅度较大（＞50%）的儿童身上。与健康相关的益处在两个月内显著，并在整个两年期间持续存在。这项重要的研究表明，在贫穷的市中心家庭中，过敏原水平可以降低，并估计了潜在的有益影响的大小：每名儿童花费2000美元的环境干预与两年内额外的34天无症状相关，这在美国医疗保健系统20的背景下是具有成本效益的。如何解释儿童避免家庭过敏原的研究与成人研究之间的差异，其中大多数研究表明有一些益处，而成人研究的数据显示症状控制没有改善？前面提到的职业性哮喘的例子可能会提供一些线索。在这种模型中，早期诊断和离开接触过的工作场所通常与康复有关，而任何导致过敏个体长时间接触的延迟，通常超过18-24个月，都可能导致哮喘的持续性，有时甚至是渐进性恶化，即使接触最终已经停止。人们很容易推测，早期发现和立即停止接触可能是环境控制有利效果的重要预测因素。（六）结论完全避免过敏原通常会改善症状。然而，简单的物理或化学方法作为控制螨或宠物过敏原水平的单一干预措施，对患有哮喘的成年人无效。相比之下，过敏原不可渗透的床罩和全面的环境干预对哮喘儿童有好处。在所有年龄组和所有过敏原的最终试验证据可用之前，环境控制的务实方法应采用以下方法：•单一回避措施无效。•采用全面的环境干预措施，最大限度地减少个人接触。•根据患者的致敏和暴露状态量身定制干预措施。•如果无法评估暴露情况，则使用过敏原特异性IgE抗体水平或皮肤试验风团的大小作为指标。•在疾病自然史上尽早开始干预。•需要对所有年龄组和所有过敏原进行避免过敏原的最终试验。•应前瞻性评估环境干预对哮喘和过敏发展的影响，以评估预防策略的成本效益。（七）当前和未来需求•应制定和评估旨在消除或减少接触潜在致敏剂的初级预防策略。•改善对医生的教育，以便更早地识别过敏性疾病：我们越早开始环境干预，好处就越大。（八）未满足的需求和研究•需要对所有年龄组和所有过敏原进行避免过敏原的最终试验。•应前瞻性评估环境干预对哮喘和过敏发展的影响，以评估预防策略的成本效益。推荐阅读1. CustovicA,WijkRG.Theeffectivenessofmeasurestochangetheindoorenvironmentinthetreatmentofallergicrhinitisandasthma:ARIAupdate(incollaborationwithGA2LEN).Allergy2005;60:1112-5.2. GotzscheP,JohansenH.Housedustmitecontrolmeasuresforasthma.CochraneDatabaseSystRev2008:CD001187.3. WoodcockA,ForsterL,MatthewsE,MartinJ,LetleyL,VickersM,BrittonJ,StrachanD,HowarthP,AltmannD,FrostC,CustovicA.Controlofexposuretomiteallergenbytheuseofallergen-impermeablebedcoversforadultswithasthma.NEnglJMed2003;349:221-232.4. TerreehorstI,HakE,OostingAJ,Tempels-PavlicaZ,deMonchyJG,Bruijnzeel-KoomenCA,AalberseRC,GerthvanWijkR.Evaluationofimpermeablecoversforbeddinginpatientswithallergicrhinitis.NEnglJMed.2003;349:237-46.5. MorganWJ,CrainEF,GruchallaRS,O’ConnorGT,KattanM,EvansR3rd,StoutJ,MalindzakG,SmarttE,PlautM,WalterM,VaughnB,MitchellH;Inner-CityAsthmaStudyGroup.Resultsofahome-basedenvironmentalinterventionamongurbanchildrenwithasthma.NEnglJMed.2004;351:1068-80参考资料1. MurrayCS,PolettiG,KebadzeT,MorrisJ,WoodcockA,JohnstonSL,etal.Studyofmodifiableriskfactorsforasthmaexacerbations:virusinfectionandallergenexposureincreasetheriskofasthmahospitaladmissionsinchildren.Thorax2006;61:376-82.2. GreenRM,CustovicA,SandersonG,HunterJ,JohnstonSL,WoodcockA.Synergismbetweenallergensandvirusesandriskofhospitaladmissionwithasthma:case-controlstudy.BMJ2002;324:763.3. LoweLA,WoodcockA,MurrayCS,MorrisJ,SimpsonA,CustovicA.Lungfunctionatage3years:effectofpetownershipandexposuretoindoorallergens.ArchPediatrAdolescMed2004;158:996-1001.4. CustovicA,MurrayCS,GoreRB,WoodcockA.Controllingindoorallergens.AnnAllergyAsthmaImmunol2002;88:432-41;quiz42-3,529.5. CustovicA,SimpsonA,ChapmanMD,WoodcockA.Allergenavoidanceinthetreatmentofasthmaandatopicdisorders.Thorax1998;53:63-72.6. Chan-YeungM,MaloJL.OccupationalasthmaNEnglJMed1995;333:107-12.7. SimpsonA,WoodcockA,CustovicA.Housingcharacteristicsandmiteallergenlevels:tohumidityandbeyond.ClinExpAllergy2001;31:803-5.8. SimpsonA,SimpsonB,CustovicA,CravenM,WoodcockA.Stringentenvironmentalcontrolinpregnancyandearlylife:thelong-termeffectsonmite,catanddogallergen.ClinExpAllergy2003;33:1183-9.9. WoodRA,ChapmanMD,AdkinsonNF,Jr.,EgglestonPA.Theeffectofcatremovalonallergencontentinhousehold-dustsamples.JAllergyClinImmunol1989;83:730-4.10.CustovicA,WijkRG.Theeffectivenessofmeasurestochangetheindoorenvironmentinthetreatmentofallergicrhinitisandasthma:ARIAupdate(incollaborationwithGA2LEN).Allergy2005;60:1112-5.11.GotzschePC,JohansenHK,SchmidtLM,BurrML.Housedustmitecontrolmeasuresforasthma.CochraneDatabaseSystRev2004:CD001187.12.GotzscheP,JohansenH.Housedustmitecontrolmeasuresforasthma.CochraneDatabaseSystRev2008:CD001187.13.SinghM,BaraA,GibsonP.Humiditycontrolforchronicasthma.CochraneDatabaseSystRev2002:CD003563.14.SheikhA,HurwitzB,NurmatovU,vanSchayckCP.Housedustmiteavoidancemeasuresforperennialallergicrhinitis.CochraneDatabaseofSystematicReviews2010,Issue7.Art.No.:CD001563.DOI:10.1002/14651858.CD001563.pub3.15.KilburnS,LassersonTJ,McKeanM.Petallergencontrolmeasuresforallergicasthmainchildrenandadults.CochraneDatabaseSystRev2003:CD002989.16.ShiraiT,MatsuiT,SuzukiK,ChidaK.Effectofpetremovalonpetallergicasthma.Chest2005;127:1565-71.17.WoodcockA,ForsterL,MatthewsE,MartinJ,LetleyL,VickersM,etal.Controlofexposuretomiteallergenandallergen-impermeablebedcoversforadultswithasthma.NEnglJMed2003;349:225-36.18.TerreehorstI,HakE,OostingAJ,Tempels-PavlicaZ,deMonchyJG,Bruijnzeel-KoomenCA,etal.Evaluationofimpermeablecoversforbeddinginpatientswithallergicrhinitis.NEnglJMed2003;349:237-46.19.MorganWJ,CrainEF,GruchallaRS,O’ConnorGT,KattanM,EvansR,3rd,etal.Resultsofahome-basedenvironmentalinterventionamongurbanchildrenwithasthma.NEnglJMed2004;351:1068-80.20.KattanM,StearnsSC,CrainEF,StoutJW,GergenPJ,EvansR,3rd,etal.Cost-effectivenessofahome-basedenvironmentalinterventionforinner-citychildrenwithasthma.JAllergyClinImmunol2005;116:1058-63.三、过敏性疾病的预防（一）关键声明•过敏性疾病患病率在工业化世界持续上升了50多年。•目前，在校儿童对一种或多种常见过敏原的致敏率接近40-50%。。•迄今为止，用于解决这些问题的策略是无效的•初级预防很困难，因为致敏率增加的原因尚不清楚。此外，越来越多的人导致过敏性疾病，其致敏进展的机制尚不完全清楚。哮喘和过敏可能起源于生命早期，甚至在子宫内。•IgE介导疾病的可靠早期标志物不可用。•新的研究表明，耐受是预防的关键。应当鼓励对发展耐受的机制进行更多的研究。过敏个体耐受性不足或缺乏似乎与免疫调节网络缺陷有关。•国家哮喘和过敏计划（如芬兰哮喘计划1994-2004）得出结论，可以减轻这些社区健康问题的负担。随着政府、社区、医生和其他医疗保健专业人员以及患者组织致力于实施一项教育计划，以实施预防和治疗过敏性疾病的最佳实践，实现了更好的转变。（二）介绍过敏和哮喘盛行是全世界的一个主要公共卫生问题，在西方国家正在发生，而在其他一些不太富裕的地区，它可能才刚刚开始。越来越多的证据表明，避免过敏原并不是扭转过敏性疾病患病率上升趋势的正确策略。即便可能，也很难避免吸入性过敏原，哮喘的避免干预结果也不令人鼓舞。为了防止过敏，过度避免食用婴儿早期可能过敏的食物可能是有害的，甚至会损害或削弱调节免疫机制的发展。因此，与其避免过敏原，不如阐明耐受性发展和维持的机制。有症状的患者需要治疗，在其中一些情况下，避免过敏原是必要的，但减少过敏负担的策略应侧重于预防和预防性治疗。本章概述了预防的备选方案。重点是初级预防，即如何加强对过敏原的耐受性，防止致敏和过敏性疾病的发展。（三）通过避免过敏原进行初级预防已经进行了7项前瞻性研究，共涉及6700多名儿童，以评估避免过敏原和饮食干预对高危儿童特应性和过敏状况的初级预防效果1。大多数研究使用了多方面的干预措施，包括物理和化学措施，以降低螨类过敏原水平，并避免食用常见的食物和宠物过敏原。结果相互矛盾，令人困惑。一些研究显示了临床益处，即降低哮喘/喘息的发生率，而另一些研究则对哮喘、鼻炎或特应性湿疹没有影响。出乎意料的是，一些研究报告干预组1中特应性和特应性湿疹的发病率增加。由于研究设计、采用的干预措施、研究受试者的人口统计学和结果测量的差异，结果很难解释。不能排除这种干预措施长期有害的可能性。（四）WAO预防过敏的倡议2004年，世界过敏组织（WAO）与世界卫生组织（WHO）合作开展了预防过敏和过敏性哮喘倡议。提出的指导方针为当局、卫生保健专业人员、患者组织和患者在国家一级减少过敏性疾病和哮喘负担的实际行动提供了坚实的基础2。该文件的目标是作为制定地方准则的模式，并以科学证据和世界卫生组织证据强度分类为基础。WAO/WHO提议的初级预防（定义为预防致敏）和证据强度见表3。最有力的证据表明，母乳喂养的母亲不需要特殊的饮食。令人信服的证据还表明，怀孕期间吸烟和在生命早期接触环境烟草烟雾对过敏是有害的，而母乳喂养4至6个月可能会预防或抑制生命后期特应性疾病的发展，尽管并非所有研究都一致证明了这一点2。关于高危家庭中避免宠物的数据显示，即使是有遗传易感性的儿童，只要有足够的暴露量，也可能对吸入性过敏原产生耐受性3。WAO倡议中对过敏性疾病致敏进展的二级预防措施和证据的强度如表4所示。到目前为止，证据是模棱两可的，而且在大多数情况下，没有直接的循证数据。建议减少致敏儿童接触室内过敏原，以降低过敏性疾病的发病概率。对室内过敏原的单一致敏被认为是从非特应性到多发性致敏和显性过敏性疾病的中间阶段4，但这不太可能是普遍的。如重复调查5、6和世代分析5所示，特应性疾病和特应性的发生率普遍较低，例如在俄罗斯Karelia，尽管俄罗斯儿童对室内尘螨过敏原的单致敏率相对较高。预防过敏性疾病的有效手段要么缺乏，要么过于模糊，无法发挥作用。这种预防措施应该有效、易于实施、不会造成伤害，而这是很难实现的。不再建议采取积极的预防措施。给育龄母亲、婴儿和儿童服用益生元和益生菌是一个有益的想法，益生菌研究的第一个结果非常有希望。然而，这个问题已经引起了争议，因为负面的结果也被公布了8，9。微生物、腐生成分以及最重要的空气传播过敏原（如草和桦树花粉；猫和狗的皮屑）对高危婴儿先天免疫的调节可能会带来希望。为了实用和临床目的，我们建议对初级和次级过敏预防进行简单明了的定义：1.初级预防可预防过敏性疾病的临床表现，以及2.二级预防可防止过敏性疾病的进展和恶化。二级预防和三级预防（疾病治疗）分为两类。（五）当前和未来方向1、2008-2018年芬兰过敏计划——一个实例与许多其他工业化和城市化国家一样，芬兰过敏性疾病的发生率正在增加。这种流行率的上升已经持续了40多年，没有任何变化。芬兰学童对一种或多种常见过敏原的致敏率接近50%5。哮喘的情况严重到足以推动1994年至2004年实施的国家10年哮喘计划。具体、务实的行动计划有着简单的目标，改善了一些成果措施，并表明通过这种公共卫生行动计划11可以实现向更好的方向转变。该国家哮喘计划旨在通过改善患者教育和积极引导自我管理来预防哮喘恶化。因此，主要目的是二级预防，例如阻止疾病进展。当计划哮喘项目时，不知道如何实施哮喘的初级预防，从而降低这种疾病的流行率。在哮喘项目取得成功后，一个减少过敏负担和费用的国家过敏项目被认为是非常可取的。为了实施一项国家计划，有必要采用普遍的诊断和治疗方法。很明显，过敏性疾病患病率的上升不能通过避免过敏原来逆转，必须提高对过敏原的耐受性。应该制定科学验证的治疗方法，特别是对于那些有记录的严重过敏性疾病的人。芬兰过敏方案于2008年4月启动，从二级预防向初级预防迈出了一步，即从治疗转向预防。该项目以最新的科学数据为基础。它的关键要素是宽容。2、目标和重点：芬兰过敏计划的目标是：i.减轻个人和社会的过敏性疾病负担；ii。减少过敏性疾病造成的费用；以及iii.改善严重过敏患者的治疗和控制。它的重点是支持健康和耐受。它包括五个雄心勃勃的目标；实现这些目标的工具；以及评估结果和过程的评估计划12。3、芬兰过敏计划的主要信息是：1.支持健康，而不是过敏2.加强耐受3.对过敏采取新的态度。只有在必要时才避免过敏原4.及早发现并治疗严重过敏。防止病情恶化5.改善空气质量。停止吸烟过敏不存在“恶化规律”，即轻度过敏通常不会发展为严重过敏；事实上，许多孩子的过敏症已经“长大”了。因此，有必要采取从回避到耐受的新态度。必须比过去更有效地治疗严重疾病患者，因此，芬兰过敏计划强调早期识别和治疗严重过敏患者的重要性。变态反应中一个重要但经常被忽视的问题是心理耐受。想象（伪）过敏是常见的，芬兰过敏计划希望通过教育加强心理宽容来减少这一问题。轻度过敏可以被认为是一种个人特征或特征，而不是一种需要特别关注的疾病。对于二级预防，芬兰过敏计划提供了简单易用的过敏和哮喘检查计划，包括医生/护士和患者的检查点。例如，成人哮喘检查计划如图8所示。（六）研究需求1、耐受性：耐受问题在各种准则和协商一致报告中几乎没有得到重视，但在解开发展耐受的机制方面取得了巨大进展。新的研究表明，支持耐受性作为预防甚至治疗过敏性疾病的策略的重要性。儿童在生命早期就表现出免疫功能的显著差异，这些儿童最终会在晚年患上过敏性疾病。2、特异个体与健康个体：暴露于过敏原/生物制品不会导致过敏个体耐受性的发展，反而会导致长期的炎症反应。在小鼠和男性的外周耐受和过敏之间的平衡中，关键因素是调节性T细胞、IL-10和TGF-β细胞因子。耐受性不足或破坏的问题在很大程度上与不同T细胞类型（即Th1、Th2和调节性T细胞）之间的失衡有关。特应性个体中调节性T细胞的比例显著降低或其功能受损13。3、如何提高人口的耐受性？：世代分析显示，出生队列中哮喘和特应性的发生率逐渐增加，强调了环境暴露变化的作用14，15。越来越多的证据表明，儿童时期富含微生物的环境可以降低日后患特应性疾病的风险16。随着城市化，环境微生物群的数量和多样性急剧下降。共生菌和腐生菌对先天免疫系统的持续刺激对于粘膜稳态和耐受性的正确发展和维持是必要的17，18。即使是人类智慧型的生活方式也与特应性疾病的风险降低有关，尽管程度低于与农场环境相关的风险降低。人（灵）智学（anthroposophy）的特点是限制使用抗生素、退烧药和疫苗，并经常食用发酵蔬菜。发酵食品，如酸菜和发酵乳，传统上在许多东欧国家被广泛使用，如俄罗斯，那里患过敏性疾病的风险很低。这些国家的此类食品和环境值得进一步研究，以确定可能的免疫调节和增强耐受性的物质。作者当然不赞同非免疫的概念。疫苗接种计划至关重要，避免或拒绝接种疫苗将给人类带来巨大痛苦，这将比过敏流行病本身更成问题。同样，正确使用抗生素有可能挽救生命。4、基于微生物的产品：有大量关于益生菌预防和治疗过敏的文献，但结果不一致且没有结论。与许多研究一致的一个问题是干预期短（婴儿通常为6个月）。益生菌的消费可能应该是持续的，以获得更持久的效果。除了益生菌外，环境腐生植物和其他微生物的产品也有助于提高耐受性。2003年，欧洲过敏学和临床免疫学研究所工作组发表了一篇关于微生物产品在过敏预防和治疗中的潜在用途的数据评论19。本报告中提到的微生物产品均未被明确证明可以预防或改变过敏性疾病的进程。由于过敏预防/增强耐受性的产品仍然是未来的，因此有几种提高耐受性的方法值得考虑。简单的建议包括食用富含微生物（发酵）的产品，在户外环境中呆一段时间，只有在必要时才避免过敏原。表5列出了一些增加耐受性的方法。在几篇综述文章中[例如参考文献18]全面讨论了在过敏个体中使用特异性免疫疗法以潜在地实现相同目标，这超出了本章的范围。（七）未满足的需求未来研究需要解决的问题：•IgE介导疾病的早期标志物的鉴定。迫切需要在高危儿童中鉴定更强大的免疫标志物。•识别免疫因素，这些因素可以解释发生多发性致敏的个体和只发生单发性致敏感的个体之间的差异。•确定可以解释个体和不同人群对显性过敏性疾病致敏进展差异的免疫因素；致敏不一定转化为临床疾病。这些疾病的表达/抑制机制尚不清楚。（八）结论•城市环境和室内生活方式似乎缺乏适当培养对无害过敏原/生物制品耐受性所需的元素。•耐受性发展的关键问题可能是在数量和多样性方面充分暴露于环境和共生微生物。•动物模型提供了令人鼓舞的证据，证明受损的耐受性可以恢复。含有不同微生物成分的新型预防产品可能有望用于初级预防。•芬兰实施了一项为期10年的过敏方案，通过对卫生专业人员和民众进行教育来减轻过敏负担。重点是预防，特别是对儿童的预防，主要问题将是在生命早期加强容忍。•对于二级预防，早期发现疾病并使用足够的抗炎和抗过敏药物进行干预，应减少病情恶化、医疗使用和成本。在医疗专业人员的指导下，积极的自我管理是过敏和哮喘患者过上更健康生活的关键。参考文献1. SimpsonA,CustovicA(2009).Preventionofallergicsensitizationbyenvironmentalcontrol.CurrentAllergyandAsthmaReports9:363-69.2. JohanssonSGO,HaahtelaT(2004).WorldAllergyOrganizationGuidelinesforpreventionofallergyandallergicasthma.IntArchAllergyImmunol135:83-923. CullinanP,MacNeillSJ,HarrisJM,MoffatS,WhiteC,MillsP,NewmanTaylorAJ(2004).Earlyallergenexposure,skinprickresponses,andatopicwheezeatage5inEnglishchildren:acohortstudy.Thorax59:855-614. BousquetJ,AntoJM,BachertC,BousquetPJ,ColomboP,CrameriR,DaëronM,FokkensW,LeynaertB,LahozC,MaurerM,PassalacquaG,ValentaR,vanHageM,vanReeR.(2006).FactorsresponsiblefordifferencesbetweenasymptomaticsubjectsandpatientspresentinganIgEsensitizationtoallergens.AGA2LENproject.Allergy61:671-80.5. vonHertzenLC,MäkelaMJ,PetäysT,JousilahtiP,KosunenTU,LaatikainenT,VartiainenE,HaahtelaT(2006).GrowingdisparitiesinatopybetweentheFinnsandtheRussians–acomparisonoftwogenerations.JAllergyClinImmunol117:151-57.6. VartiainenE,VartiainenE,PetäysT,HaahtelaT,JousilahtiP,PekkanenJ(2002)Allergicdiseases,skinpricktestresponsesandIgElevelsinNorthKarelia,Finland,andtheRepublicofKarelia,Russia.JAllergyClinImmunol109:643-48.7. KalliomäkiM,SalminenS,ArvilommiH,KeroP,KoskinenP,IsolauriE(2001)Probioticsinprimarypreventionofatopicdisease:arandomizedplacebo-controlledtrial.Lancet357:1057-59.8. TaylorAL,DunstanJA,PrescottSL.(2008).Probioticsupplementationforthefirst6monthsoflifefailstoreducetheriskofatopicdermatitisandincreasestheriskofallergensensitizationinhigh-riskchildren:Arandomisedcontrolledtrial.JAllergyClinImmunol119:184-91.9. HelinT,HaahtelaS,HaahtelaT(2002)Noeffectoforaltreatmentwithanintestinalbacterialstrain,Lactobacillusrhamnosus(ATCC53103),onbirch-pollenallergy:aplacebo-controlleddouble-blindstudy.Allergy57:243-46.10.LatvalaJ,vonHertzenL,LindholmH,HaahtelaT(2005)TrendsinprevalenceofasthmaandallergyinFinnishyoungmen:anationwidestudyfrom1966to2003.BMJ330:1186-87.11.HaahtelaT,TuomistoLE,PietinalhoA,KlaukkaT,ErholaM,KailaM,NieminenMM,KontulaE,LaitinenLA(2006)A10-yearasthmaprogrammeinFinland:majorchangeforthebetter.Thorax61:663-70.12.HaahtelaT,vonHertzenL,MäkeläM,HannukselaM,TheAllergyProgrammeWorkingGroup(2008).FinnishAllergyProgramme2008-2018–timetoactandchangethecourse.Allergy63:634-45.13.AkdisM,VerhagenJ,TaylorA,KaramlooF,KaragiannidisC,CrameriR,ThunbergS,DenizG,Schmidt-WeberC,BlaserK,AkdisCA(2004)Immuneresponsesinhealthyandallergicindividualsarecharacterizedbyafinebalancebetweenallergen-specificTregulatory1andThelper2cells.JExpMed199;1567-75.14.SunyerJ,AntoJM,TobiasA,BurneyP,fortheEuropeanCommunityRespiratoryHealthStudy(ECRHS)(1999)Generationalincreaseofself-reportedfirstattackofasthmainfifteenindustrializedcountries.EurRespirJ.14:885-91.15.IsolauriE,HuurreA,SalminenS,ImpivaaraO(2004)Theallergyepidemicextendsbeyondthepastfewdecades.ClinExpAllergy34:1007-10.16.vonHertzenL,HaahtelaT.(2006)Disconnectionofmanandthesoil–reasonfortheasthmaandatopyepidemic?JAllergyClinImmunol117:334-44.17.Rakoff-NahoumS,PaglinoJ,Eslami-VarzanehF,EdbergS,MedzhitovR(2004)RecognitionofcommensalmicroflorabyToll-likereceptorsisrequiredforintestinalhomeostasis.Cell118:229-41.18.vonHertzenL,SavolainenJ,HannukselaM,KlaukkaT,LauermaA,MäkeläMJ,PekkanenJ,PietinalhoA,VaaralaO,ValovirtaE,VartiainenE,HaahtelaT(2009)ScientificrationalefortheFinnishAllergyProgramme2008-2018:emphasisonpreventionandendorsingtolerance.Allergy64:678-701.19.MatricardiPM,BjörkstenB,BoniniS,BousquetJ,DjukanoicR,DreborgS,GeredaJ,MallingHJ,PopovT,RazE,RenzH,A.WoldforEAACITaskForce7(2003)Microbialproductsinallergypreventionandtherapy.Allergy58:461-71.