在生命的不同阶段,调控生长的主要机制不同,按照调控机制的不同,生长模式分为宫内和生后生长。生后生长又分为婴儿期、儿童期、青春期。下面主要说生后生长。1、婴儿期生长:一般将时间定位生后至2岁。这期间体格生长速度处于高峰状态,升后第一年增长25cm,第二年增长10cm;至2岁体重增长为出生时4倍。2岁后生长速度逐渐下降。其生长调控模式主要是营养,促生长轴调控和遗传影响从1岁开始至2岁后充分显现,也就是2岁内的生长发育主要是营养影响。2、儿童期生长:时间从2岁到青春期开始前。生长速度下降并相对稳定于5-7cm/年。但生长速率并非持续均质性,可呈快慢波动,一年内的速度也可以波动。所以应至少动态观察6个月(最好12个月)以上,才能比较正常判断生长速度。这期间的生长主要受促生长轴调控(包括我们常说的生长激素),并可受遗传、营养、心里等影响。3、青春期生长:青春发育启动后,生长进入人生后第二个高峰期,以身高快速增长为特点。也可认为分为三个阶段。1.起点;2.身高突增阶段;3.减速阶段。在身高突增前可出现暂时生长慢,部分儿童生长速率甚至可降至4-5cm/年,随后进入快速增长。女孩快速增长一般在初潮前1.32±0.78年,在TannarII-III期呈现(一般指乳房发育),幅度7-8cm/年,持续1-3年,其中80%持续1-2年。男孩快速增高比女孩晚2年左右,多数在TannarIII-IV出现(外生殖器等),幅度9-11cm/年。女孩初潮时,身高增长已经完成终身高的95%,之后进入生长衰减阶段,通常情况下初潮后还能增长5-7.5cm,但存在个体差异,可从1-11cm不等。男孩剩余身高(遗精后)会比女孩少1-1.5cm。从青春期开始至骨骺闭合(停止生长),女孩共可长25cm,男孩28-30cm。。这期间,促生长轴和下丘脑-垂体-性腺周协同调控生长模式。主要相关激素常见生长激素,生长因子,促性腺激素,性激素,甲状腺激素等,还有心理、营养、遗传等影响。
他汀类药物是治疗儿童家族性高胆固醇血症(FH)患者的首选药物,他汀除了能通过剂量依赖方式降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平外,还被证实能够促进內皮细胞发挥作用,稳定动脉粥样硬化斑块,降低氧化应激和炎症反应程度及抑制血栓生成反应,从而降低罹患冠状动脉疾病、中风以及外周血管疾病的发病率。经过大样本的临床研究,他汀类被证实可降低心血管疾病的发生率及病死率,延长有心血管疾病并发症的FH患者的生存时间,并被证明是安全和有良好耐受性的药剂。那使用他汀类药物有哪些注意事项呢?目前的研究证实他汀类药物在FH患儿中的使用是有效而且安全的,推荐适用于8岁(部分国家>6岁)以上杂合子FH患儿以及已经确诊的任何年龄段纯合子FH患儿。根据国外对于FH患儿他汀类药物治疗的研究结果以及国内成人降脂的治疗经验,一般认为阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及普伐他汀都可以优先选择。请看他汀类药物配伍禁忌:抗排异的药物,如环孢菌素;抗真菌类药物;大环内酯类的药物,如红霉素,罗红霉素,阿奇霉素;抗心率失常的药物,如胺碘酮;贝特类药物;不能两种他汀同时服用。在秋冬季节,儿童支原体感染常见,儿童家族性高胆固醇血症患者尤其需要注意大环内酯内抗生素的使用问题。儿童家族性高胆固醇血症患儿服药期间饮食要清淡,控制胆固醇的摄入,避免高油脂,高热量食物,例如油炸类,碳酸饮料等。他汀类药物勿与葡萄汁,西柚汁同时食用。目前的临床研究表明他汀类对儿童FH患者治疗效果好,且有很好的安全性和耐受性,目前研究并未发现其对儿童的生长发育有显著的不良影响。少数研究报道他汀类药物的不良反应,如消化道症状、疲乏和头痛,但是没有严重不良反应。考虑到他汀类对对儿童和青少年的可能的肝功能和肌肉安全性问题,使用期间应长期监测。长期服用他汀类药物需定期医院复查血脂,肝功能,血糖,肌酶。得了家族性高胆固醇血症不可怕,一起来积极治疗与定期监测,给孩子一个可期待的未来。【参考文献】他汀类药物在儿童家族性高胆固醇血症治疗中的研究进展.2017,35(7),553-557.门诊时间:每周三下午遗传代谢门诊。地址:南京市儿童医院广州路院区1号楼5楼内分泌遗传代谢科。
《中华儿科杂志》2008,46(6)428-430)中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组在1998年曾提出临床应用基因重组人生长激素的建议(中华儿科杂志,1997.37:234),在此基础上,2006年10月再次对矮身材儿童的诊断治疗进行了广泛深入的讨论,取得了一致意见,现综合如下,以便临床工作者参考。矮身材的定义: 矮身材是指在相似生活环境下,同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者(-2SD),或低于第3百分位数(-1.88SD)者,其中部分属正常生理变异,为正确诊断,对生长滞后的小儿必须进行相应的临床观察和实验室检查。病因: 导致矮身材的因素甚多,其中不乏交互作用者,亦有不少疾病导致矮身材的机理迄今未阐清诊断: 对矮身材儿童必须进行全面检查,明确原因,以利治疗。一、病史 应仔细询问:患儿母亲的妊娠情况;患儿出生史;出生身长和体重;生长发育史;父母亲的青春发育和家庭中矮身材情况等。二、体格检查 除常规体格检查外,应正确测量和记录以下各项:①当前身高和体重的测定值和百分位数;②身高年增长速率(至少观察3个月以上);③根据其父母身高测算的靶身高;④BMI值;⑤性发育分期。三、实验室检查1.常规检查应常规进行血、尿检查和肝、肾功能检测;疑诊肾小管中毒者宜作血气及电解质分析;女孩均需进行核型分析;为排除亚临床甲状腺功能低下,应常规检测甲状腺激素水平。2.骨龄(Bone Age,BA)判定 骨骼的发育贯穿整个生长发育过程,是评估生物体发育情况的良好指标,骨龄即是各年龄时的骨成熟度,是对左手腕、掌、指骨正位X线片观察其各个骨化中心的生长发育情况进行测定的。目前国内外使用最多的方法是G-P法(Greulich &Pyle)和TW3法(Tanner-Whitehouse),我国临床上多数采用G-P法。正常情况下,骨龄与实际年龄的差别应在±1岁之间,落后或超前过多即为异常。3.特殊检查(1)进行特殊检查的指征 ①身高低于正常参考值减2SD(或低于第3百分位数)者;②骨龄低于实际年龄2岁以上者;③身高增长率在第25百分位数(按骨龄计)以下者,即:<2岁儿童为<7CM/rh;④临床有内分泌紊乱症状或畸形综合征表现者;⑤其他原因需进行垂体功能检查者。(2)生长激素-胰岛素样生长因子-1轴(GH-IGF-1)功能测定 以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验目前已很少应用,多数都直接采用药物刺激试验(3)胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)测定 两者的血清浓度随年龄增长和发育进程而增高,且与营养等因素相关,各实验室应建立自己的参比数据。(4)IGF-1生成试验 对疑为GH抵抗(Laron综合征)的患儿,可用本试验检测GH受体功能。①方法一:按0.075-0.15U/(kg·d)每晚皮下注射rhGH 1周,于注射前、注射后第5和第8天各采血样一次,测定IGF-1;②方法二:按0.3 U/(kg·d)每晚皮下rhGH,共4d,于注射前和末次注射后各采血样1次,测定IGF-1,正常者的血清IGF-1在注射后会较其基值增高3倍以上,或达到与其年龄相当的正常值。(5)其他内分泌激素的检测依据患儿的临床表现,可视需要对患儿的其他激素选择进行检测(6)下丘脑、垂体的影像学检查矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查,以排除先天发育异常或肿瘤的可能性。(7)核型分析对疑有染色体畸变的患儿都应进行核型分析。鉴别诊断: 根据病史,体检等资料分析,对营养不良、精神心理性家庭性特发性矮身材、小于胎龄儿、慢性系统性疾病等因素造成的非生长激素缺乏的矮身材比较容易识别 对常见的导致矮身材的病因应予以鉴别,如:软骨发育不良、甲状腺功能低下症、体质性青春发育延迟;临床还需注意某些综合征的可能,如:Prader-Willi综合征,Silver-Russeli综合征,Noonan综合征等。治疗:1.矮身材儿童的治疗措施取决于其病因 精神心理性、肾小管酸中毒等患儿在相关因素被消除后,其身高增长率即见增高,日常营养和睡眠的保障与正常的生长发育关系密切。2.生长激素 随着基因重组人生长激素(rhGH临床应用经验的大量累积,目前获准采用rhGH治疗的病种逐渐增多,自1985年美国FDA批准rhGH治疗生长激素缺乏症以来,陆续核准的病病有慢性肾功能衰竭(1993)、先天性卵巢发育不全(1996-1997)、Prader-Willi综合征(2000)、小于胎龄儿(2001)和特发性矮身材(2003)。 由于大部分小于胎龄儿在生后2-3年内都会呈现追赶生长,身高可以达到与其靶身高相称的生长曲线范畴,故对小于胎龄儿都应定期随访观察。一般在3周岁时,如其生长仍然滞后,应考虑GH治疗。2003年FDA批准GH用于特发性矮身材,即:①非GH缺乏的原因不明者;②身高低于同性别、同年龄儿正常参比值2.25SD以上;③预计其成人期终身高在-2SDS以下。(1)剂型 国内可供选择的有rhGH粉剂和水剂两种,后者的增长效应稍好。(2)剂量 生长激素的剂量范围较大,应根据需要和观察到的疗效进行个体化调整。目前国内常用剂量是0.1-0.15IU/kg·d,每周0.23-0.35mg/kg;对青春发育期患儿、Turner患儿、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部份性生长激素缺乏症患儿的应用剂量为0.15-0.20IU/(㎏.d)每周0.35-0.46(㎎.㎏)(注:WHO标注生长激素1㎎=30U)(3)用法:每晚睡前皮下注射1次,常用注射部位为大腿中部1/2的外、前侧面,每次注射应更换注射点,避免短期内重复而引致皮下组织变性。(4)疗程:生长激素治疗矮身材的疗程视需要而定,通常不宜短于1-2年,过短时患儿的获益对其终身高的作用不大。(5)副作用:常见的副作用为:①甲状腺功能减低:每在开始注射2-3月后发生,可按需给予L-甲状腺素片纠正;②糖代谢改变:长期较大量使用生长激素可能使患儿发生胰岛素抵抗。空腹血糖和胰岛素水平上升,但很少超过正常高限,停用生长激素数月后即可恢复,在疗程中应注意监测,对有糖尿病家族史者和肥胖儿尤须注意;③特发性良性颅内压升高:生长激素可引起纳、水潴留,个别患者会出现特发性颅内压升高、外周水肿和血压升高,多发生于慢性肾功能衰竭、Turner综合症和GH缺乏症所致生长障碍患儿,可暂停GH治疗,并加用小剂量(如:氢氯噻嗪)降低颅内压;④抗体产生:由于制剂纯度的不断提高,目前抗体产生率已减少,水溶液制剂更少;⑤股骨头滑脱、坏死:因为骨骼在治疗后生长加速、肌力增强,运动增多时易引起股骨头滑脱、无菌性坏死、致跛行,亦可出现膝关节、髋关节疼痛,呈外旋性病理状态,可暂时停用GH并补充维生素D和钙片治疗⑥注射局部红肿或皮疹:通常在数日内消失,可继续使用,目前已甚少见⑦诱发肿瘤的可能性:国际上有关组织曾进行过相关调查研究,根据国家合作生长组和药物治疗研究中心等学术机构的大量流行病学资料,包括对肿瘤患者年龄、性别和种族等人群信息进行综合分析,结果显示无潜在肿瘤危险因素存在的儿童,GH治疗不增加白血病发生和肿瘤复发的危险,但对曾有肿瘤、有家族肿瘤发生遗传倾向、畸形综合征,长期超生理剂量GH应用时需谨慎,治疗过程中应密切监测血清IGF-1水平,超过正常参照值+2SD者宜暂时停用。3.其他药物:①疗程中应注意钙、微量元素等的补充,以供骨生长所需;②蛋白同化激素:常与生长激素并用治疗Turner综合征,国内大多使用司坦唑醇stanozolol,康力龙),常用剂量为0.025-0.05㎎/(㎏.d)需注意骨龄增长情况;③IGF-1性腺轴抑制(GnRHa),芳香酶抑制剂(Letrozole,来曲唑)等亦曾被用于治疗矮身材,国内目前无足够资料分析,故不建议常规应用。随访 所有确诊矮身材患儿都应进行长期随访使用生长激素治疗者每3个月应随访1次:测量身高(最好测算⊿SDS)此处还要进行IGF-1、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰岛素等检测,以便及时调整GH剂量和补充甲状腺素。每年检查骨龄1次。疗程中应观察性发育情况,按需处理。疑有颅内病变者应注意定期重复颅部MRI扫描。(沈永年 王慕逖 整理)
“医生,我们家孩子这么瘦怎么会血脂增高?不是说肥胖的孩子才会血脂高吗?”在门诊时,这几乎是每个家族性高胆固醇血症患儿家长会问到我的问题,确实,在我们的普遍认知里,肥胖会导致高脂血症,自然而然,我们就认为不胖就不会出现血脂增高的情况,其实不是的。血脂,顾名思义,是指血液中的脂质,可为“游离态”或与其他分子结合的“结合态”。它们大多被覆在蛋白质囊中呈颗粒状运输,而且脂质的密度和蛋白质囊的类型决定了脂质颗粒的命运及其对代谢的影响。包括胆固醇(高密度、低密度、极低密度胆固醇及乳糜粒)和甘油三酯两大类。正常情况下,甘油三酯作为能量的主要来源,极易受到饮食影响。而胆固醇则除部分由食物供给外,多数皆由肝脏合成。胆固醇通常能在肝脏和细胞之间自由迁移,并在必须时经由肝脏转换成脂蛋白供人体使用;胆固醇不溶于水,与低密度脂蛋白及高密度脂蛋白结合,随血液运行。如果低密度脂蛋白比高密度脂蛋白多出太多,在血液中运行的胆固醇就会多于细胞所需的量,这时过剩的胆固醇会积聚在血管壁上。所以,血脂的浓度其实取决于肠道的摄入和排出,以及细胞的吸收和分泌。那哪些情况会导致血脂增高呢?首先,摄入多了会高,白话讲就是吃多了,所以就回应到开篇所说的肥胖患者为什么血脂容易偏高了。其次,一些疾病状态会导致血脂偏高,比如糖尿病、肾病综合征、尿毒症及服用利尿剂、降压药等时会继发高甘油三酯血症;糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退症、阻塞性肝病等会继发高胆固醇血症。所以,在诊断高脂血症病因时通常需要通过问诊检查等除外上述情况。此外,遗传因素会导致血脂偏高,比如LDLR等基因变异等会导致家族性高胆固醇血症。这类患者可在儿童期就出现明显的高脂血症,患冠状动脉疾病的风险是正常人的3.5~16.0倍,严重个体可在儿童时期出现明显的腱黄色瘤和皮肤黄色瘤症状,如不治疗,10~20岁即可发生冠心病。而这类患者往往并没有肥胖或脂类摄入过多的情况,而是遗传的因素导致脂质代谢出现了问题。从临床看,对于儿童高脂血症患者来讲,最常见的原因是肥胖。近些年,随着我们社会的发展,生活水平的改善,饮食结构的改变,儿童肥胖的发病率越来越高,随之而来的脂质代谢的问题也日益突出,好在社会、医务工作者、家长已经能认识到这些问题,对肥胖患儿进行及时的宣教与干预。但是,还有一类高脂血症也在悄悄危害孩子们的健康,那就是家族性高胆固醇血症。家族性高胆固醇血症是一种常见的常染色体显性遗传代谢性疾病。该病通常会导致患者出生时血浆低密度脂蛋白胆固醇水平显著升高,增加动脉粥样硬化性心血管疾病的发病风险,严重危害患者的健康。往往这类孩子不胖,容易被忽略,可能在体检或者生病完善生化检查是顺便发现胆固醇高,也有的出现了明显的皮肤黄瘤才被发现,甚至有出现心血管问题才被诊断,严重危害了孩子的身心健康!但是,如果能对该病进行早期诊断及干预,则可以明显改善远期预后。但是,对于一个早期没有明显临床表现的疾病,如何早期发现呢?当然,普遍筛查是最好的解决办法,美国血液胆固醇管理指南以及欧洲动脉粥样硬化协会(EAS)专家共识建议在5岁以上儿童中进行普遍筛查,但该筛查需耗费大量的人力和财力,并不适用于大多数国家。如果有以下情况,需要家长重视:1.如果孩子出现皮肤黄瘤病,需行血脂检测;2.如果父母是高胆固醇血症或者早发动脉粥样硬化性心血管疾病患者,建议孩子筛查血脂。此外,个人建议如果孩子常规体检需要采集静脉血可考虑加做血脂检测项目。最重要的是,当医生及家长发现孩子胆固醇高的时候,需要重视,最好到遗传代谢门诊进一步咨询。因为,国外长达20年的研究已经告诉我们,该病的早期干预是可以明显改善预后,让孩子享受正常人生的。综上,孩子不胖也是可能会有高脂血症的发生的!当我们的孩子在体检过程中发现血脂增高,尤其是总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇增高时,家长一定要警惕!如果我们家长自身也有高胆固醇血症,就要考虑孩子有遗传到家族性高胆固醇血症的可能,建议至遗传代谢门诊进一步咨询和管理。让我们一起来关注和守护儿童青少年家族性高胆固醇血症患者,给孩子一个可期待的未来。(部分图片来源于网络)
卫办医政发〔2010〕195号 各省、自治区、直辖市卫生厅局,新疆生产建设兵团卫生局: 为科学、规范地做好性早熟诊疗工作,促进儿童健康成长,我部制定了《性早熟诊疗指南(试行)》。现印发给你们,供医疗机构在临床诊疗工作中参考使用。 二〇一〇年十二月七日 性早熟诊疗指南(试行) 一、定义 性早熟(precocious puberty)是指男童在9岁前,女童在8岁前呈现第二性征。按发病机理和临床表现分为中枢性(促性腺激素释放激素依赖性)性早熟和外周性(非促性腺激素释放激素依赖性)性早熟,以往分别称真性性早熟和假性性早熟。中枢性性早熟(central precocious puberty, CPP)具有与正常青春发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)发动、成熟的程序性过程,直至生殖系统成熟;即由下丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放激素(GnRH),激活垂体分泌促性腺激素使性腺发育并分泌性激素,从而使内、外生殖器发育和第二性征呈现。外周性性早熟是缘于各种原因引起的体内性甾体激素升高至青春期水平,故只有第二性征的早现,不具有完整的性发育程序性过程。 二、病因 (一)中枢性性早熟。 1.中枢神经系统器质性病变,如下丘脑、垂体肿瘤或其他中枢神经系统病变。 2.由外周性性早熟转化而来。 3.未能发现器质性病变的,称为特发性中枢性性早熟(idiopathicCPP, ICPP)。 4.不完全性中枢性性早熟,是CPP的特殊类型,指患儿有第二性征的早现,其控制机制也在于下丘脑-垂体-性腺轴的发动,但它的性征发育呈自限性;最常见的类型为单纯性乳房早发育,若发生于2岁内女孩,可能是由于下丘脑-性腺轴处于生理性活跃状态,又称为“小青春期”。 女孩以ICPP为多,占CPP的80%-90%以上;而男孩则相反,80%以上是器质性的。 (二)外周性性早熟。 1.按第二性征特征分类:早现的第二性征与患儿原性别相同时称为同性性早熟,与原性别相反时称为异性性早熟。 2.常见病因分类 2.1女孩 (1)同性性早熟(女孩的第二性征):见于遗传性卵巢功能异常如McCune-Albright综合征、卵巢良性占位病变如自律性卵巢囊肿、分泌雌激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤、异位分泌人绒毛膜促性腺激素(HCG)的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。 (2)异性性早熟(男性的第二性征):见于先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤,以及外源性雄激素摄入等。 2.2男孩 (1)同性性早熟(男性第二性征):见于先天性肾上腺皮质增生症(较常见)、肾上腺皮质肿瘤或睾丸间质细胞瘤、异位分泌HCG的肿瘤,以及外源性雄激素摄入等。 (2)异性性早熟(女性第二性征):见于产生雌激素的肾上腺皮质肿瘤或睾丸肿瘤、异位分泌HCG的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。 三、临床表现和诊断依据 (一)中枢性性早熟。 1.第二性征提前出现(符合定义的年龄),并按照正常发育程序进展,女孩:乳房发育,身高增长速度突增,阴毛发育,一般在乳房开始发育2年后初潮呈现。男孩:睾丸和阴茎增大,身高增长速度突增,阴毛发育,一般在睾丸开始增大后2年出现变声和遗精。 2.有性腺发育依据,女孩按B超影像判断,男孩睾丸容积≥4 ml。 3.发育过程中呈现身高增长突增。 4.促性腺激素升高至青春期水平。 5.可有骨龄提前,但无诊断特异性。 不完全性中枢性性早熟中最常见的类型为单纯性乳房早发育,表现为只有乳房早发育而不呈现其他第二性征,乳晕无着色,呈非进行性自限性病程,乳房多在数月后自然消退。 (二)外周性性早熟。 1.第二性征提前出现(符合定义的年龄)。 2.性征发育不按正常发育程序进展。 3.性腺大小在青春前期水平。 4.促性腺激素在青春前期水平。 四、诊断流程和辅助检查 (一)确定中枢性或外周性性早熟,除按临床特征初步判断外,需作以下辅助检查: 1.基础性激素测定。基础促黄体生成激素(LH)有筛查意义,如LH<0.1 IU/L提示未有中枢性青春发动,LH>3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动。凭基础值不能确诊时需进行激发试验。β-HCG和甲胎蛋白(AFP)应当纳入基本筛查,是诊断分泌HCG生殖细胞瘤的重要线索。雌激素和睾酮水平升高有辅助诊断意义。 2.促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验。 (1)方法:以GnRH 2.5-3.0μg/kg (最大剂量100μg)皮下或静脉注射,于注射的0、30、60和90min测定血清LH和卵泡刺激素(FSH)水平。 (2)判断:如用化学发光法测定,激发峰值LH>3.3-5.0 IU/L是判断真性发育界点,同时LH/FSH比值>0.6时可诊断为中枢性性早熟。目前认为以激发后30-60min单次的激发值,达到以上标准也可诊断。 如激发峰值以FSH升高为主,LH/FSH比值低下,结合临床可能是单纯性乳房早发育或中枢性性早熟的早期,后者需定期随访,必要时重复检查。 3.子宫卵巢B超。单侧卵巢容积≥1-3ml,并可见多个直径≥4 mm的卵泡,可认为卵巢已进入青春发育状态;子宫长度>3.4-4cm可认为已进入青春发育状态,可见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高。但单凭B超检查结果不能作为CPP诊断依据。 4.骨龄。是预测成年身高的重要依据,但对鉴别中枢和外周性无特异性。 (二)病因学诊断。 1.中枢性性早熟病因诊断:确诊为中枢性性早熟后需做脑CT或MRI检查(重点检查鞍区),尤其是以下情况: (1)确诊为CPP的所有男孩。 (2)6岁以下发病的女孩。 (3)性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者。 2.外周性性早熟病因诊断:按照具体临床特征和内分泌激素初筛后进行进一步的内分泌检查,并按需做性腺、肾上腺或其他相关器官的影像学检查。如有明确的外源性性甾体激素摄入史者可酌情免除复杂的检查。 五、治疗 (一)中枢性性早熟。 治疗目标为抑制过早或过快的性发育,防止或缓释患儿或家长因性早熟所致的相关的社会或心理问题(如早初潮);改善因骨龄提前而减损的成年身高也是重要的目标。但并非所有的ICPP都需要治疗。 GnRH类似物(GnRHa)是当前主要的治疗选择,目前常用制剂有曲普瑞林和亮丙瑞林的缓释剂。 1.以改善成年身高为目的的应用指征: (1)骨龄大于年龄2岁或以上,但需女孩骨龄≤11.5岁,男孩骨龄≤12.5岁者。 (2)预测成年身高:女孩<150cm,男孩<160cm。 (3)或以骨龄判断的身高SDS<-2SD(按正常人群参照值或遗传靶身高判断)。 (4)发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1。 2.不需治疗的指征: (1)性成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)而对成年身高影响不显者。 (2)骨龄虽提前,但身高生长速度亦快,预测成年身高不受损者。因为青春发育是一个动态的过程,故对每个个体的以上指标需动态观察。对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估,调整治疗方案。 3.GnRHa剂量:首剂80-100μg/kg,最大量3.75mg;其后每4周注射1次,体重≥30kg者,曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首剂后2周宜强化1次。但需强调的是,维持剂量应当个体化,根据性腺轴功能抑制情况而定(包括性征、性激素水平和骨龄进展),男孩剂量可偏大。对按照以上处理性腺轴功能抑制仍差者可酌情缩短注射间歇时间或增量。不同的GnRHa缓释剂都有效,产品选择决定于医生用药习惯和患者接受程度(如更接受肌肉或皮下注射)或当地产品供应情况。 4.治疗监测和停药决定:治疗过程中每3-6个月测量身高以及性征发育状况(阴毛进展不代表性腺受抑状况);首剂3-6个月末复查GnRH激发试验,LH峰值在青春前期水平提示剂量合适。其后对女孩需定期复查基础血清雌二醇(E2)和子宫、卵巢B超;男孩需复查基础血清睾酮浓度以判断性腺轴功能抑制状况。每半年复查骨龄1次,结合身高增长,预测成年身高改善情况。对疗效不佳者需仔细评估原因,调整治疗方案。首次注射后可能发生阴道出血,或已有初潮者又见出血,但如继后注射仍有出血时应当认真评估。为改善成年身高的目的疗程至少2年,具体疗程需个体化。 一般建议在年龄11.0岁,或骨龄12.0岁时停药,可望达最大成年身高,开始治疗较早者(<6岁)成年身高改善较为显著。但骨龄并非绝对的单个最佳依据参数,仍有个体差异。 单纯性乳房早发育多呈自限病程,一般不需药物治疗,但需强调定期随访,小部分患儿可能转化为中枢性性早熟,尤其在4岁以后起病者。 5.GnRHa治疗中部分患者生长减速明显,小样本资料显示联合应用重组人生长激素(rhGH)可改善生长速率或成年身高,但目前仍缺乏大样本、随机对照研究资料,故不推荐常规联合应用,尤其女孩骨龄>12岁,男孩骨龄>14岁者。 有中枢器质性病变的CPP患者应当按照病变性质行相应病因治疗。错构瘤是发育异常,如无颅压增高或其他中枢神经系统表现者,不需手术,仍按ICPP药物治疗方案治疗。蛛网膜下腔囊肿亦然。 (二)外周性性早熟。 按不同病因分别处理,如各类肿瘤的手术治疗,先天性肾上腺皮质增生症予以皮质醇替代治疗等
1.什么是极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症?儿童极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedisease,VLCADD),是一种常见的常染色体隐性遗传病,由ACADVL基因编码的酶致病性突变引起线粒体脂肪酸氧化障碍,在能量分解代谢过程中代谢产物堆积及能量产生不足而出现不同严重程度的多脏器功能受累、脏器功能衰竭。该病在亚洲发病率范围为1/1400000~1/380000,属于罕见病。2.极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症有哪些临床表现?VLCADD临床表型存在异质性,有种族差异,从病例报道看,亚洲报道的病例具有高死亡率且表型严重。根据起病年龄及器官系统受累的不同,VLCADD分为3型:(1)严重早发型(心肌病型):该型多于新生儿期至婴儿期起病,常出现严重的心脏异常和多脏器功能衰竭。心脏异常表现主要包括肥厚性或扩张性心肌病、心包积液、心律失常,也可出现四肢松软、肝大和间歇性低血糖。(2)低酮症性低血糖型(肝病型):肝病型多于儿童期发病。由于感染或长时间禁食诱发肝大、低酮性低血糖或肌张力低下。少有心脏受累,致死率低,但也有脑病或猝死的发生。(3)迟发型(肌病型):肌病型多于青少年或成年后发病,是预后最好的类型。患者在剧烈运动、感染或长期禁食后出现骨骼肌受累症状,表现为肌痛、肌无力、肌颤、运动不耐受或横纹肌溶解;少数可累及心肌和呼吸肌,通常不出现低血糖,但该型也有在1岁以后甚至新生儿期表现出肌酶水平升高的。3.极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症需要完善哪些实验室检查?(1)生化提示低酮血症性低血糖、肌酶及心肌酶增高,肝功能升高,高氨血症;血气分析提示高阴离子间隙代谢性酸中毒;肌病型患儿可有肌红蛋白尿,尿常规异常或伴肾功能异常。(2)血串联质谱:C14∶1、C14、C14∶2、C16、C18、C14∶1/C10等,其中以C14:1升高最为明显,真阳性的预测值94%、54%、23%分别为C14∶1≥2.0μmol/L、≥1.0μmol/L和≥0.7μmol/L。(3)尿气相色谱:己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等多种二羧酸升高可辅助诊断。(4)影像学检查:心肌病型和肝病型患者超声检查可显示肥厚性、扩张性心肌病及肝大;反复低血糖患者头颅核磁共振可发现脑灰白质异常改变。(5)基因检测:ACADVL基因突变是确诊VLCAD缺乏症的重要依据。(6)其他:1)淋巴细胞酶学及活性检测:成纤维细胞中棕榈酰辅酶A氧化率反映VLCAD残余酶活性,是一种有价值和快速的检测方法,用于新生儿筛查中阳性患儿的VLCADD诊断。2)长链脂肪酸β氧化测量无症状患儿长链脂肪酸β氧化流量是辅助诊断方法。3)体外探针测定分析可以间接评估线粒体脂肪酸的β-氧化能力和缺陷部位。4)Western印迹法完善ACADVL蛋白检测:基因检测到的位点均为临床意义不明,或仅检测到1个突变位点时,协助分析基因突变位点的致病性,可与基因检测结果互为补充。4.极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症如何治疗?(1)急性期治疗:主要目的是维持患者水电解质及酸碱平衡,维持血糖,补充足够热量;碱化尿液、适当补充左卡尼汀等治疗。(2)稳定期治疗:规范的饮食和营养管理是关键,原则是避免长时间饥饿、感染、疲劳和运动过度,给予高碳水化合物、低脂饮食,补充MCT,对症处理及预防并发症。1)饮食和营养管理方案:需要专业的营养科团队参与制定食谱,根据年龄和有无症状制定MCT和LCT的比例。2)药物:a.左卡尼汀:如果伴游离肉碱水平下降,可适当补充左卡尼汀(50~100mg·kg-1·d-1);b.苯扎贝特:为过氧化物酶体增殖激活受体激动剂,可减少肌病发作频率,饮食控制后仍然反复发作的肌酶升高及横纹肌溶解患者建议使用;c.三庚酸甘油脂:一种类似于MCT的三酰甘油,能显著改善左心室射血分数,降低低血糖的发生率,提高运动的耐受力和生活质量。(3)随访:1)指标:临床监测指标:体格发育、营养状况及神经精神状况等;生化:肝肾功能、血糖、肌酸激酶、脂溶性维生素(25-羟维生素D3、维生素E和维生素A)、血游离肉碱及酰基肉碱谱、必需脂肪酸(血浆和红细胞膜脂肪酸谱)等。2)频率:1岁以内患儿每3个月1次,1~6岁患儿每6个月1次,6岁以后患儿每年1次。心电图、超声心动图、肝脏彩超、肌电图等一般建议每年1次。(4)运动:适度体育运动,避免长跑、登山、军训等长时间高负荷运动。建议患者在长时间运动时可以补充复杂的碳水化合物和MCT(0.15~0.2g/kg),以提高运动耐受性,预防横纹肌溶解的发生;建议运动30~45min,休息15~30min。(5)其他注意事项:避免使用阿司匹林、大环内酯类抗生素。丙泊酚和依托咪酯注射液均为脂肪乳溶液,VLCADD患者涉及围手术期麻醉尽量避免使用。合并癫痫患者慎用丙戊酸类药物,以免加重肝损害。5.极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的预后怎么样?VLCADD是可防可治的遗传代谢病。不同临床分型的患儿预后不同,严重早发型(心肌病型)较为凶险,死亡率高。肝病型和肌病型患儿预后相对较好,具有潜在致死性,反复发作的低血糖、能量代谢障碍、肝功能异常或严重心律失常是导致死亡的主要原因。早期规范治疗的患儿大多生长发育正常,极少数因为严重低血糖或能量代谢障碍损伤大脑。6.极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的遗传咨询VLCADD为常染色体隐性遗传病,先证者父母再次生育的再发风险为25%。参考文献:极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症筛诊治专家共识;浙江大学学报(医学版).2022,51(1),122-128.儿童极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症诊疗新进展;天津医科大学学报.2022,28(5),572-576.
1、身高测量:无论是矮小还是性早熟患者,治疗后每月测量身高是必须的,由于一个月时间内身高变化毕竟较小,需要尽量准确测量。如果在家测量,可在墙上贴一张身高对照表,每次测量后在纸上画一条线。 (注意:平时不要过于频繁测量身高,一般一个月测量一次即可,否则容易给孩子造成心理压力,心理压力过大,不利于长高)。2、适当控制饮食:避免营养过剩,尤其避免油脂多的食物,少吃甜食,但要保证蛋白质的摄入量,应多吃蔬菜和水果。考虑因食物饮食因素导致的性早熟的患儿,不要再进食可能含有性激素的营养食品、滋补品,也不要使用含有性激素的护肤品;同时家长应将家中的药物放到孩子不能触及的安全地方。3、增加体育活动:尤应加强肢体的锻炼,每天应保证30分钟以上的运动时间。可选择跳绳、打篮球、打羽毛球、弹跳或跳高、游泳等运动项目。一开始可做些力所能及的活动,循序渐进,逐渐增加运动量和运动强度并持之以恒,以免因过度疲劳而丧失信心。下肢的锻炼能刺激长骨骨骺生长板的细胞分裂增殖,促进长高。此外运动锻炼对调节体重、改变身体组分、增加肌肉量和减少脂肪含量均有十分积极的作用。4、保证充足睡眠:每晚应保证至少8~10小时高质量的睡眠,以保证夜晚10点前睡着,以便垂体在分泌足量的生长激素前睡着,对身高的快速生长有十分重要的促进作用。5、用生长激素要看骨龄:具体到某一患者能否采用生长激素促生长治疗,关键是要看骨龄的情况。骨骺闭合与否是决定可否使用生长激素最重要的指标。从理论上讲,女孩骨龄在14岁前、男孩骨龄在15岁前,还有可能使用生长激素增高的机会,但如果骨骺闭合后再使用生长激素增高是无效的。 如果您在孩子成长过程中有任何疑问,可以在网上留言,我会在方便的时候给您回复。
张**,男,2003-02-19生。 2014-08-08,11.5岁,因矮小住院检查,住院号7241**,生长激素激发实验峰值2.746,身高138.7cm,体重40kg,骨龄7-8岁,诊断生长激素缺乏症,给予生长激素治疗。一个月后家长考虑各种因素,拒绝治疗与复查。 四年后(2018-06-26)复诊,15岁,变声2年,有遗精,身高159.6cm,体重60kg,骨龄17岁,家长强烈要求治疗,因骨骺线闭合,医生拒绝治疗...
家长如果发现女孩子8周岁前或男孩子9周岁前出现发育,应该到医院检查。有时家长也不能确定孩子是何时出现发育的,虽然孩子的年龄已不属于性早熟的年龄,但如果发育已比较明显,建议也到医院就诊。有些孩子比较胖,乳房看起来也好像出现发育一样,最好检查乳房B超,排除乳房发育。 如何判断孩子出现性早熟 1、 女孩:主要是观察孩子有无出现乳房发育,可有乳房肿大或(和)乳房触痛,内裤有无出现分泌物,部分孩子可先出现阴毛。 2、 男孩:观察有无出现阴毛,阴茎有无出现变长变粗。 性早熟儿童需要做哪些检查 1、骨龄:可判断骨龄是否提前,并预测成年身高。 2、性激素水平:一般检查性激素六项。 3、B超:检查乳腺、子宫、卵巢、卵泡大小(或男孩睾丸大小),判断性发育状况,还需要检查肾上腺功能或B超。 4、垂体磁共振(MRI):由于垂体是内分泌的中枢系统,特别是怀疑中枢性性早熟者,需要检查 5、部分性早熟儿童还需要检查甲胎蛋白(AFP)和绒毛膜促性腺激素(HCG),以排除生殖细胞瘤等、还需检查血甲状腺素水平(甲低时可引起性早熟)。 6、对于考虑真性(中枢性)性早熟可能性较大者,需要检查LHRH激发试验,简称性激素激发试验,判断是否是真性或假性性早熟。 如果您在孩子成长过程中有任何疑问,可以在网上留言,我会在方便的时候给您回复。
临床特征:PMM2-CDG(CDG-Ia)(以前称为1a型糖基化的先天性障碍)是N-连接寡糖异常糖基化障碍中最常见的一种,分为三种类型:婴儿多系统,晚期无症状和儿童时期的共济失调 - 智力残疾,以及成人稳定的残疾。尽管有三种类型,临床表现和病程变化很大,从生命第一年死亡的婴儿到轻度累及的成年人。临床表现倾向于在同胞中相似。在婴儿多系统类型中,婴儿表现出轴性张力减退,低反射,内斜和发育迟缓。经常出现喂养问题,呕吐,无法茁壮成长和生长受损。臀部和耻骨上区域的皮下脂肪可能过量。观察到两种不同的临床表现:(1)婴儿期出现斜视,精神运动迟滞和小脑发育不全以及神经病变和视网膜色素变性的非致死性神经系统形态,(2)神经系统 - 多系统形式在第一年的死亡率为20%。晚期婴儿和儿童时期的共济失调 - 智力残疾类型,发病年龄在三岁到十岁之间,其特征为张力低下,共济失调,语言和运动发育严重迟缓,无法行走,智商为40至70;其他发现包括癫痫发作,中风样发作或短暂的单侧功能丧失,色素性视网膜炎,关节挛缩和骨骼畸形。在成人稳定型残疾人中,智力稳定;周围神经病变,胸椎和脊柱畸形进展,并观察到早衰;女性缺乏第二性发育,男性可能表现出睾丸体积下降。可能发生高血糖诱导的生长激素释放,高催乳素血症,胰岛素抵抗和凝血病。目前存在着深静脉血栓形成的风险增加。诊断/检测。在具有I型运铁蛋白异构体模式的先证者中建立PMM2-CDG(CDG-Ia)的诊断,并且在PMM2中鉴定分子遗传学测试中的等位基因致病变体或如果分析基因测试中低水平的磷酸甘露糖变位酶(PMM)分子遗传学检测结果不确定。管理。表现的治疗:最大卡路里摄取量包括使用鼻胃管或胃造口管;抗胃食管反流措施;职业治疗,物理治疗和发育迟缓的言语治疗;水化和物理治疗中风样发作;骨科介入治疗脊柱侧弯;康复医学服务,包括轮椅,转运设备和物理治疗。预防继发性并发症:由于出血和/或深静脉血栓形成风险增加,注意术前凝血状态。关于深静脉血栓形成风险和症状的教育。要避免的试剂/情况:谨慎使用对乙酰氨基酚和其他肝代谢物。遗传咨询.PMM2-CDG(CDG-Ia)以常染色体隐性方式遗传。在概念上,受影响个体的同胞理论风险是受到影响的风险为25%,无症状携带者为50%风险,未受影响且不是携带者的风险为25%;然而,根据高危妊娠的结果,患病儿童的风险接近1/3,而不是预期的1/4。如果家族中的PMM2致病变异体已被鉴定出来,则可能对风险较高的家庭成员进行携带者检测,并对风险增加的孕妇进行产前诊断。实验室检查结果肝功能障碍(升高的转氨酶)具有低血清浓度的因子IX和XI,抗凝血酶III,蛋白C和/或蛋白质S的凝血病分析血清转铁蛋白糖型时的I型转铁蛋白同种型模式(也称为“转铁蛋白同种型分析”或“碳水化合物缺乏转铁蛋白分析”)。基于同工型分析(通过等电聚焦(IEF)或其他方法(毛细管电泳,GC / MS,CE-ESI-MS,MALDI-MS))的分析确定与血清转铁蛋白相关的唾液酸化N-连接寡糖残基的数目流行PMM2-CDG(CDG-1a)是先天性糖基化障碍的最常见形式。 流行率可能高达1:20,000丹麦人群中PMM2致病变体的预期携带者频率为1:60至1:79表现的治疗未能茁壮成长。婴儿和儿童可以使用任何类型的配方来摄取最大卡路里摄入量。他们可以忍受碳水化合物,脂肪和蛋白质。在生命早期,孩子们可能会在元素配方上做得更好。他们的喂养可以根据他们的口腔运动功能进行提前。有些儿童需要放置鼻胃管或胃造口管进行营养支持,直到口腔运动技能得到改善口腔运动功能障碍伴持续性呕吐。饲料增稠,进食后保持直立姿势以及抗酸剂可帮助患有胃食管反流和/或持续性呕吐的儿童。经常需要与胃肠病专家和营养师协商。如果误吸风险较低,应鼓励患有胃造口管的患儿口腔食用。持续的言语治疗和口腔运动治疗可以帮助孩子进行口腔喂养,并在孩子发育良好时鼓励言语。发育迟缓。职业治疗,物理治疗和言语治疗应该建立起来。随着PMM2-CDG(CDG-Ia)患儿与其未受影响的同龄人之间的发育差距加大,父母需要继续咨询和支持。发生严重灾难性阶段。“很少,婴儿可能有复杂的早期病程,表现为感染,癫痫发作和低白蛋白血症第三个间隔可能会进入鼻窦炎部分患儿对积极的白蛋白替代治疗有反应,其他患儿可能有更难治疗的过程,建议在儿科三级医疗中心进行症状治疗,同时也建议家长参考一些PMM2- CDG(CDG-Ia)从未经历过医院访问,而其他人可能需要经常住院。斜视。小儿眼科医生早期的干预对于通过眼镜,贴片或手术保存视力很重要。甲状腺功能减退症。 PMM2-CDG患儿(CDG-Ia)的甲状腺功能检查常常异常。然而,通过平衡透析法分析游离甲状腺素是最准确的方法,在7例PMM2-CDG患者(CDG-Ia)中报告为正常。甲状腺功能减退和L-甲状腺素补充的诊断应该保留给那些TSH升高和平衡透析测得的低游离甲状腺素的儿童和成人。类似中风的剧集。支持疗法包括必要时静脉补液和恢复期间的物理治疗。凝血功能障碍。低水平的凝血因子(促凝血剂和抗凝血剂)在日常活动中很少引起临床问题,但如果患有PMM2-CDG(CDG-Ia)的个体进行手术,则必须承认这一点。与血液科医生协商(记录凝血状态和因素水平)以及与外科医生的讨论非常重要。必要时,输入新鲜冷冻血浆可纠正因子缺乏和临床出血。促凝血因子和抗凝血因子水平失衡的可能性可能导致出血或血栓形成。应该教导护理人员,尤其是年长患病个体,应该教导深静脉血栓形成的征兆。骨质疏松。虽然从婴儿出现,但似乎并没有显着增加骨折的风险。如果骨折发生,管理应该遵循医疗标准。成人PMM2-CDG的其他管理问题(CDG-Ia)骨科问题 - 胸部缩短,脊柱侧凸/后凸畸形。管理涉及适当的整形和物理医学管理,良好支撑的轮椅,适合家庭的转运设备和物理治疗。偶尔需要手术治疗脊柱弯曲。深静脉血栓形成(DVT)。两名成人患有PMM2-CDG(CDG-Ia)的DVT已有报道。 DVT的快速诊断和治疗对于降低肺栓塞的风险至关重要;久坐受影响的成人和儿童的DVT风险增加。独立的生活问题。有PMM2-CDG(CDG-Ia)的年轻人及其父母需要解决独立生活问题。在学校教育期间,在职业生涯技能和/或职业培训中,整个学年积极进修有助于过渡。应鼓励独立自理和日常生活活动。残疾成人家长的支持和资源是管理的重要组成部分。预防继发性并发症由于PMM2-CDG(CDG-Ia)婴儿的生理储备少于同龄人,所以父母对于长期发烧,呕吐或腹泻的评估门槛低。使用退热药,抗生素(如果需要)和水合作用的积极干预可以预防与“婴儿灾难性阶段”相关的发病率。虽然PMM2-CDG(CDG-Ia)中只有一名患有骨骼发育不良的个体已被报道,但评估颈椎异常的普通脊柱影像学检查可能是有用的。本文系韩蓓医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。