甲状腺癌分子靶向药物治疗主要应用于:1.进展期碘131难治分化型甲状腺癌(RR-DTC)2.甲状腺髓样癌(MTC)3.低分化甲状腺癌(Poorly differentiated thyroid cancer)4.甲状腺未分化癌(ATC)注:早期肿瘤的治疗不推荐靶向药物治疗;分化型甲状腺癌包括乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌。肿瘤靶向药物的作用机制:1.肿瘤生长:肿瘤细胞无限增殖的机制除细胞复制增殖信息传导通路异常活跃外依赖于血管形成提供营养,促进生长。2.靶向化疗:通过阻断肿瘤细胞增殖信息传导通路及新生血管生成而发挥作用。3.主要是通过:干扰丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外调节蛋白激酶(ERK)和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K) /蛋白激酶B(PKB,,AKT)等信号通路途径,并控制其增殖活动。应用于甲状腺癌的分子靶向药物1.作用于肿瘤信号通路伊马替尼、司美替尼(MEK1/MEK2抑制剂,下调KRAS)维罗非尼、达拉非尼(BRAF,V600E)2.多靶点靶向药物索拉菲尼、凡德他尼、舒尼替尼、卡博替尼帕唑帕尼、阿西替尼、莫特替尼3.抗血管生成乐伐替尼、阿帕替尼4.经FDA等批准为晚期甲状腺癌治疗适应症靶向药凡德他尼、卡博替尼、索拉菲尼、乐伐替尼注:阿帕替尼是国产药物,目前有报道:其对去分化难治性甲癌有一定的疗效。应用于碘131难治性分化型甲状腺癌的分子靶向药物1.靶点:主要包括RET、RAS、BRAF基因和VEGFR1-32.靶向药物:索拉非尼(指南推荐)阿西替尼舒尼替尼莫特塞尼阿帕替尼乐伐替尼(指南推荐)应用于甲状腺髓样癌(MTC)的分子靶向药物1.凡德他尼(指南推荐)2.卡博替尼(指南推荐)3.阿昔替尼4.乐伐替尼5.帕唑帕尼6.莫特塞尼7.索拉非尼应用于甲状腺未分化癌(ATC)的分子靶向药物(包括低分化癌)1.福他布林(fosbretabulin),2.帕唑帕尼3.伊马替尼4.索拉非尼5.阿昔替尼、6.贝伐单抗、7.西妥昔单抗注:甲状腺低分化癌、甲状腺未分化癌手术非常重要,是主要治疗手段,放疗和化疗也有一定作用;靶向药物推荐以上药物。目前应用于甲状腺癌分子靶向药物的临床或临床前试验效果情况1.乐伐替尼治疗RR-DTC(碘难治性分化型甲状腺癌)Ⅲ期临床随机对照研究(疗效比较确定)入组条件:进展性RR-DTC患者,纳入392例。随机乐伐替尼组和安慰剂组结果:中位PFS乐伐替尼组18.3个月,安慰剂组3.6个月(HR=0.21,95%CI:0.14~0.31,P<0.001);ORR分别为62.1%和3.7%。被推荐使用于RR-DTC严重不良反应主要包括:高血压(43%)、蛋白尿(10%)和血栓栓塞(6.5%)。其它不良反应包括:QTc间期延长(8%)、肾衰竭(4.2%)和胃肠瘘(1.5%)。2.凡德他尼治疗MTC(甲状腺髓样癌)的Ⅲ期随机对照临床试验(疗效比较确定)研究纳入331例晚期MTC患者,随机分成凡德他尼组和安慰剂组。结果:中位PFS:凡德他尼组达30.5个月,而安慰剂组为19.3个月。(HR=0.46,95%CI:0.31%~0.69,P<0.001);ORR:凡德他尼治疗组达45%,而安慰剂组仅为13%。常见的严重不良反应包括:腹泻(11%)、高血压(9%)和QT间期延长(8%)。3.卡博替尼治疗MTC(甲状腺髓样癌)Ⅲ期随机对照临床研究(疗效比较确定)入组条件:不可切除的局部晚期或进展性MTC患者。纳入330例,随机分卡博替尼组和安慰剂组。结果:中位PFS:卡博替尼组为11.2个月,安慰剂组为4个月。(HR=0.28,95%CI:0.19~0.40,P<0.001;ORR卡博替尼组为28%,而安慰剂组为0(P<0.001)。卡博替尼组降钙素和癌胚抗原水平比安慰剂组显著下降。常见的严重不良反应包括:腹泻(16%)、手足皮肤反应(13%)、疲劳(10%)、高血压(8.4%)和胃肠道穿孔(3%)。79%的患者因不良反应需要中止服药或换药。4.福他布林:NCT00507429试验*(Ⅲ期随机对照)(疗效比较确定)研究对象:转移性未分化型甲状腺癌(计划180例)。已入组80例,按2:l比例随机分组。A组:福他布林+卡铂+紫杉醇B组:卡铂+紫杉醇。结果:中位生存时间A组5.2个月,B组4.0个月,1年生存率A组26%和B组9%。目前我国乐伐替尼(Lenvatinib)安全性和有效性III期临床研究(国家食品药品监督管理局登记号:CTR20160121)目标人群:碘131难治、分化型甲状腺癌(DTC)患者。如果你年满18岁,甲状腺乳头状癌或甲状腺滤泡状癌患者,经过规范的手术治疗及碘131治疗后,出现转移,1年内有进展,符合碘131难治性/抵抗性癌症,且不具有通过手术治愈的可能性,就初步可以考虑申请入组治疗。目前大连医科大学附属第一医院核医学科可以进行入组的初筛工作,请将您的资料在此上传,包括:病理诊断、手术治疗情况、碘131治疗情况、目前治疗情况、影像学结果(CT,MRI,ECT,PET/CT)、一般状况、体力评分、肝肾功能、血常规、凝血功能等,以便快速评估及补充资料。上传链接:http://zhuguangwen.haodf.com/本文系朱广文 医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
必须要说的是:临床上大多数甲状腺癌是分化型甲状腺癌,包括甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌,通常认为它们进展缓慢、惰性。因此,分化型甲状腺癌患者就是该吃吃,该工作的工作,该享受人生享受人生。但是确有少部分分化型甲状腺癌患者,虽然经过规范的手术及碘131治疗,还是出现分化程度减低的现象,肿瘤不断进展,而危及生命。对于这部分甲状腺癌患者,需要积极的治疗,但是以往的靶向治疗只是取得了有限的效果。几年前乐伐替尼治疗甲状腺癌的临床试验显示极高的响应率,可控的副作用等一系列近乎完美的临床数据,让乐伐替尼Lenvatinib从所有甲状腺癌的靶向药中脱颖而出。2015年2月,美国FDA批准了乐伐替尼应用于分化型甲状腺癌;同年,欧洲和日本也批准了乐伐替尼进入医疗市场。而现在的好消息是,乐伐替尼正在国内展开三期的临床试验!来验证乐伐替尼Lenvatinib对中国人的有效性和安全性。下面是一些有关乐伐替尼治疗有关问题。问题一:甲状腺癌什么情况需要使用乐伐替尼Lenvatinib治疗?当分化型甲状腺癌处于持续进展中,且癌灶不能通过手术处理,碘131治疗也无效,可以考虑乐伐替尼。乐伐替尼Lenvatinib适用于乳头状甲状腺癌,滤泡状甲状腺癌,嗜酸性甲状腺癌,低分化甲状腺癌。问题二:乐伐替尼Lenvatinib治疗甲状腺癌有效率高吗?必须说,超赞!迄今为止乐伐替尼Lenvatinib是治疗分化型甲状腺癌最有效的靶向药,在十多种临床的靶向药物中,乐伐替尼的有效率约为60-70%排名第一。目前北美市场针对乳头甲状腺癌以及滤泡状甲状腺癌癌上市的靶向药有两种(索拉非尼和乐伐替尼),乐伐替尼Lenvatinib已经成为难治性甲癌的一线靶向药物。问题三:乐伐替尼Lenvatinib安全吗?有副作用吗?乐伐替尼Lenvatinib在美国,日本,欧洲,加拿大都已经通过了临床一期,二期,三期试验,被批准进入市场。这说明在国外已经验证了乐伐替尼的安全性和有效性。至于任何靶向药都有的副作用的,包括皮疹,血压高,手足疼痛等,有经验的医生可以很好的处理。问题四:乐伐替尼Lenvatinib这款药费用如何?贵吗?乐伐替尼Lenvatinib上市之后的价格非常昂贵!按照美国药店的价格,乐伐替尼大约需要每月将10万人民币左右,香港稍微便宜点。所以即使在我国上市之后,医疗保险可以部分报销乐伐替尼费用,可以预测中国绝大多数的病人还是负担不起乐伐替尼治疗的。但目前乐伐替尼在国内正在进行临床试验,这意味着如果入组成功,乐伐替尼治疗是免费的!问题五:乐伐替尼Lenvatinib这款药可以治愈甲状腺癌吗?理论上,目前所有的药物都无法100%治愈某一种癌症,乐伐替尼Lenvatinib也不例外。更为实际的说法是:治愈癌症恒久的目标。把癌症变为慢性病管理是更实际的目标,高效的靶向药物帮助病情严重的晚期甲状腺癌患者延伸有质量的生命长度更具有实际意义,肿瘤得到控制,真正成为慢性疾病,可以带瘤生存而不承担过度的副作用。值得注意的是:在国外的三期临床试验中,245名乐伐替尼Lenvatinib治疗的病人中,有4人治疗后病灶完全检测不到了,这个结果是前所未有的。所以,有的时候,只有心怀希望,也许奇迹可能会出现的!问题六:晚期甲状腺癌患者如何入组我国的乐伐替尼Lenvatinib三期临床试验?目前我国乐伐替尼(Lenvatinib)安全性和有效性III期临床研究(国家食品药品监督管理局登记号:CTR20160121)的目标人群为碘131难治、分化型甲状腺癌(DTC)患者。如果你年满18岁,甲状腺乳头状癌或甲状腺滤泡状癌患者,经过规范的手术治疗及碘131治疗后,出现转移,1年内有进展,符合碘131难治性/抵抗性癌症,且不具有通过手术治愈的可能性,就初步可以考虑申请入组治疗。乐伐替尼(Lenvatinib)安全性和有效性III期临床研究的入组条件是极为苛刻的,目前大连医科大学附属第一医院核医学科可以进行入组的初筛工作,请将您的资料在此上传,包括:病理诊断、手术治疗情况、碘131治疗情况、目前治疗情况、影像学结果(CT,MRI,ECT,PET/CT)、一般状况、体力评分、肝肾功能、血常规、凝血功能等,以便快速评估及补充材料。上传链接:http://zhuguangwen.haodf.com/
甲状腺结节是一种常见病,近年来发病率呈上升趋势,以女性多见。很多人甲状腺结节的发现是体检时甲状腺 B 超检查发现的,也有的患者因为觉得脖子越来越粗,进而检查时发现甲状腺结节。但临床上总是能遇见这样两种「极端」类型的甲状腺结节患者,一种是着急万分认为「甲状腺结节就是甲状腺癌」,另一种就是「结节不是癌,所以不用管」,面对这两种态度患者,发现甲状腺结节后应该怎么办?什么是甲状腺结节? 甲状腺是位于颈前部甲状软骨下方的形似蝴蝶一样的器官,甲状腺内的肿块统称为甲状腺结节,包括结节性甲状腺肿、甲状腺囊肿、炎性结节、良性肿瘤性结节及恶性肿瘤性结节(甲状腺癌)等。甲状腺结节十分常见,根据不同的调查,患病率高达 20%-70%,换句话说就是每 5 个人中至少有 1 个人有甲状腺结节。现在随着大家健康意识的提高和体检的普及,越来越多的人体检发现甲状腺结节。绝大多数甲状腺结节都是良性的,恶性结节仅占甲状腺结节的 5%,而且即使是恶性甲状腺结节,其侵袭性也比其他恶性肿瘤小得多。所以一旦发现有结节,不必恐慌,千万不要草木皆兵,但也不能置之不理。发现甲状腺结节后应该怎么办? 面对甲状腺结节患者首先应详细询问患者病史,详细的病史询问有助于对结节性质的判断。 如患者有心慌,手抖,怕热多汗,体重下降等甲亢症状,结节可能是高功能腺瘤,或是亚急性甲状腺炎,或是一过性的甲状腺毒血症;有颈部放疗史的结节甲状腺结节恶性的几率大;有甲状腺癌家族史的结节恶性比率高;多年存在的结节短期内无痛性明显增大时要考虑恶变的可能。 发现结节后还应建议患者做一些必要的生化检查,包括甲状腺功能、自身抗体及肿瘤标志物的测定等。高分辨率超声检查是鉴别甲状腺结节良恶性的有效手段,且与超声医生的临床经验相关。 必要时还需要完善甲状腺同位素显像检查,明确是否为高功能腺瘤或异位甲状腺等,但是同位素显像的「热结节」或「冷结节」对鉴别良恶性没有意义。如果怀疑为恶性的结节,还需要做细针穿刺细胞学检查来进一步明确。甲状腺结节需要治疗吗? 甲状腺结节是否需要治疗,取决于结节的病理性质、大小、生长方式和功能。所谓的病理性质,简而言之就是通常人们常说的良性或恶性,当然这只是大的分类,细分每个大类中还有不少小类。 如果良性结节生长过大,压迫食管、气管、神经,导致吞咽困难,呛咳,呼吸困难和声音嘶哑等相应的症状,或者如果结节能够自主分泌甲状腺激素,出现心慌、怕热、多汗、消瘦等甲亢的相应症状,或者是恶性的甲状腺结节,需要进行相应的治疗。 绝大多数的良性结节不引起任何主观不适症状,可以与患者和平共处,但是也应告知患者每半年到一年应该定期复查。甲状腺结节患者在饮食方面需要注意些什么? 在饮食方面需要具体情况具体分析。首先需要明确甲状腺结节的原因和分类,根据甲状腺结节的不同情况采取相应的饮食方案。 如果 Graves' 甲亢伴发甲状腺结节,需要严格忌碘饮食,食用无碘盐,禁食海带、紫菜、海鱼等海产品。如果是桥本甲状腺炎伴发结节,无需严格忌碘,但大量食入高碘食物会增加甲状腺滤泡细胞的损伤及抗体产生,加重甲状腺细胞的破坏,因此不主张过度食入大量海产品。 如果是无功能结节,也就是说对甲状腺功能没有影响,饮食上无需忌碘,正常饮食即可。DXY
甲亢全称「甲状腺功能亢进」,系体内产生过量的甲状腺激素所致。甲状腺激素的主要生理作用是提高基础代谢率、加速碳水化合物吸收、促进脂肪和蛋白质分解等。这时,机体会出现热量消耗增多、蛋白质分解加速、脂肪消耗增多、胆固醇水平下降等现象,典型症状包括食欲亢进、多食易饥、大便次数增多、消瘦、怕热多汗、焦躁易怒、失眠睡不好等。从饮食上,该怎么合理应对呢?一、甲亢患者需要充足营养与供给,应对消瘦 甲亢是一种高代谢状态,蛋白质、脂肪分解加速,患者会出现多食、易饥、消瘦等表现。与此相应,需要采取高碳水化合物、高蛋白饮食,保证充足的热能供给,改善全身营养状况。1. 维持体重,增加副餐 食量因人、因病情而异,把体重稳定在合适水平,是个简单的衡量指标。具体操作方法上,可以在标准一日三餐的基础上,另外增加 2-3 次副餐。2. 甲亢适合的食物 食物选择上,牛奶、鸡蛋、瘦肉、禽类、水果、低纤维素蔬菜(如黄瓜、西红柿)、豆制品等,都是适合甲亢患者的理想食物。3. 注意防止血糖过高,甲亢合并糖尿病患者尤须注意: 由于甲状腺激素会促进葡萄糖吸收、加速糖原的合成与分解,总体上是一种“升糖激素”,甲亢状态下常伴随血糖的偏高。因此要注意嘱托患者优化食物结构,少吃精致细粮、避免一次性摄入过多,以防止血糖过高。4. 甲亢病情控制后可以减少食量,避免发生肥胖 特别要提醒的是,随着甲亢经治疗后好转,机体代谢率会逐渐恢复正常。在此期间,如果一直维持着甲亢状态下的多食习惯,没有相应减少食量,就很容易出现的一幕:甲亢控制好了,人却成了个胖子。二、甲亢患者应注意避免高碘饮食: 由于碘元素是合成甲状腺激素的基本原料,可以控制每日碘的摄入,避免每日过量摄入含碘丰富的食物和药物。1. 高碘食物按照每百克食物含碘量,我们可以把高碘食物分为三个等级:第一类含碘数千至数万微克,包括海带、紫菜、苔条、海蜇等;第二类含碘数百至上千微克,包括海蟹、贻贝、虾皮等;第三类含碘数十至上百微克,包括海鱼、海虾等。在甲亢期间,要控制这些高碘食物过量摄入。2. 控制食用碘盐 烹饪甲亢饮食时控制加碘盐的用量;可以使用无碘盐。由于目前碘盐的普遍应用,甲亢患者要尽量减少在外就餐的次数。3. 不使用高碘药物、化妆品 药物方面,要禁用胺碘酮、含碘的维生素、润喉片和造影剂等。含海藻成分的洗面奶、面膜等化妆品,尽量避免使用。4. 甲亢治愈后饮食还需要控制碘吗? 有必要注意每日碘的摄取量。甲亢经过药物或碘131治愈后,由于过量的碘是甲亢的诱发因素,为防止甲亢复发,应避免在短期内进食过多高碘食物。三、甲亢的推荐食物及注意事项1.增加矿物质和维生素摄入 甲亢状态下,维生素被大量消耗,尤其是 B 族和 C 族维生素,很容易导致缺乏。同时,钾、钙及磷等矿物质也很容易通过腹泻排出体外造成营养不良。因此,在食物选择上,要多选用维生素和矿物质丰富的食物,如新鲜蔬菜和水果,如果患者合并存在骨质疏松的发生风险,更要及时补充钙剂和维生素 D。此外,还要保证每天充足的饮水量,以补偿因大量出汗、呼吸加快以及腹泻所引起的水分丢失。2. 限制膳食纤维的摄入 膳食纤维是一种重要的营养素,富含于粗粮、果皮和粗纤维蔬菜等食物中,有助于减缓消化速度、缓解便秘、防止脂肪堆积,具有重要的健康价值。但是,由于甲亢患者常伴有不同程度的排便次数增多、腹泻等症状,所以对于膳食纤维含量高的食物应适度加以限制。3. 避免刺激性食物 甲亢患者的典型症状包括心慌、怕热、易激动等,此时要避免摄入辛辣食物、浓茶、浓咖啡等刺激性食物,以防止上述症状加重。 总之,甲亢患者有必要充分了解甲亢疾病的特点、熟悉什么是适宜食物、什么是控制食物及其饮食注意事项;“合理饮食”与“药物治疗”的良好合理搭档,是甲亢治疗取得良好效果的基础。
什么是甲功五项?甲功五项即 TT3、TT4、FT3、FT4 和 TSH,此五项是用来评价甲状腺功能的常用指标。三分钟简要复习TT3 血清总三碘甲状腺原氨酸、FT3 游离三碘甲状腺原氨酸;TT4 血清总甲状腺素、FT4 血清游离甲状腺激素;TSH 促甲状腺素。TRH 促进甲状腺素释放激素。甲状腺素是含四碘的甲状腺原氨酸,与甲状腺结合蛋白(TBG)结合成 T4、游离则为 FT4,两者可相互转换,总和为 TT4。TSH 刺激 T4 分泌,T4 可负反馈抑制 TSH 释放。T4 脱碘为 T3,T3 与 TBG 结合成结合 T3 或游离存在成 FT3。结合 T3 与 FT3 可相互转化,两者之和为 TT3。TSH 刺激 T3 分泌,T3 可负反馈抑制 TSH 释放。甲功五项现下主流观点:之所以有这样的问题,是因为这是一个检测甲功基础话题,也是个老话题。既然能成为老话题,必然代表其两个特点:重要性、不明确性。目前的主流观点是用 FT3 和 FT4 作为诊断标准,原因或有如下:因为 TT3、TT4 是总的甲状腺素水平,受很多因素影响,特别是 TBG;而 FT3、FT4 是游离甲状腺素,影响因素相对较小。即使 TBG 正常,TT4 和 TT3 也纯属增加患者经济负担,检查 FT4 和 FT3 足够。“总”论 PK“游离”论参考第 14 版(最新版)《实用内科学》:1. TT3 测定是诊断甲亢最灵敏的一种指标。甲亢时血清 TT3 可高于正常人 4 倍,较易将甲亢与正常人区分开。但本测定容易受到血液 TBG 浓度变化影响,判定结果的时候要多加注意。比如妊娠时 TBG 升高,故 TT3 也会升高,这在妊娠合并甲亢患者判定甲状腺功能状态、决定用药剂量时要尤其注意。2. FT3 对甲亢的诊断非常灵敏。但甲状腺自主抗体的存在可干扰 FT3 和 FT4 结果:(1)当血液存在内生 T4 抗体时,FT4 会升高;(2)当存在内生 T3 抗体时,FT3 会升高。这种情况,需要 TRH 兴奋试验等以助于进一步判断。可见,无论是 TT3、TT4 还是 FT3、FT4,都会受到影响。坚持“总”论或是“游离”论,应该结合临床相关指标。一些临床建议:1. 考虑到 TBG 对血清中 TT4 和 TT3 的影响,可建议加上 TBG 检测以利于综合分析,判断 TT4 和 TT3 升降是否为假性。2. 临床上还可考虑加查甲状腺刺激抗体来协助判断。3. 甲状腺相关疾病诊断不应全依靠检验数据,最重要的还是详细询问病史、查体、弄清相关临床症状。4. 目前 TT4 是反应病情、调整用药极为关键的指标。当 TT4 降至正常范围或明显下降,减药才比较可靠,而 FT4 即使降下来也容易复发或波动。5. 为全面评估甲状腺功能,建议仍应 5 个指标一起查。DXY
1.优甲乐为何物? 甲状腺激素指的是 T4 和 T3。发挥生理作用主要是 T3,绝大多数 T4 也需要脱碘变成 T3 才能发挥作用。自然,T3 和 T4 都可通过负反馈抑制促甲状腺激素(TSH)分泌。优甲乐成分主要是 T4,服用优甲乐就相当于补充 T4。2.优甲乐为何能治甲减? 优甲乐用于甲减是很容易理解的,因为甲减患者自身合成甲状腺激素不足,给予优甲乐是替代治疗。T4 补充了,T4 足够了,由 T4 转化成的 T3 也就足够了,那么,就满足了人体需要的生理功能的甲状腺激素。3.为何优甲乐还能作抗甲状腺药的辅助药? 提示:对甲亢治疗,优甲乐的使用是作为抗甲状腺药物的辅助药而不是直接用来治疗甲亢的!目前甲亢治疗药有 2 种可选方案:(1)单独应用抗甲状腺药物(ATD),如他巴唑或丙硫。(2)抗甲状腺药+优甲乐。 至于为何优甲乐能用作治疗甲亢的辅助药,那就得提提这 2 种治疗方案的各自优劣点了。第 1 种方案好在抗甲状腺药用量更少,但是出现甲低可能性大一些。第 2 种方案可以更好避免甲低出现、减少激素水平波动,不足之处在于抗甲状腺药的用量会更大,相应的副作用更多。4.究竟该怎么用优甲乐?(1)临床情况:甲亢患者在治疗期间,当抗甲状腺药稍多一点时,就出现甲状腺功能减低;抗甲状腺药稍减一点,就出现甲状腺功能亢进。像这种比较难治疗的情况,抗甲状腺药物合并优甲乐就可更好地平衡甲状腺激素的水平。(2)对于甲亢患者,如果伴有突眼或甲状腺肿的话,也可以酌情给予少量优甲乐。目的是为了抑制 TSH,因为给予抗甲状腺药物治疗甲亢时患者的甲状腺素会逐渐降低,那么对 TSH 的抑制也逐渐减弱,TSH 增加会加重突眼或甲状腺肿。(3)甲减使用优甲乐是顺理成章的。(4)优甲乐的其它适应症:非毒性的甲状腺肿、甲状腺肿切除后用于预防甲状腺肿复发等。
瘢痕是人类的天敌,也是医生的难题。1. 疤痕or瘢痕有区别吗?其实,疤痕与瘢痕的关系概况起来就是一个是口语,另一个是书面语;瘢痕别称疤痕。瘢痕组织的基本组成部分:细胞成分:纤维母细胞 成纤维细胞 成肌纤维细胞 肥大细胞 中性粒细胞 巨噬细胞基质成分:大量的胶原纤维和沉积于这些错综复杂排列的纤维间的粘多糖成分。2. 瘢痕瘢痕是机体对组织损伤产生的病理性修复反应,以成纤维细胞增生和胶原沉积为主。瘢痕不仅可发生在皮肤,人体其他组织或脏器受损后也均可产生,如乙型肝炎或反复酒精中毒可引起肝硬化(即肝脏纤维化),慢性肺结核、矽肺或尘肺可引发肺纤维化等。 目前,常将瘢痕分为普通瘢痕和病理性瘢痕两大类。普通瘢痕多表现为萎缩性瘢痕,表面平坦、柔软、轻度色素沉着,人体无明显不适症状。病理性瘢痕是人体皮肤组织对损伤产生的过度修复的结果,组织学主要表现为成纤维细胞过度增殖和胶原蛋白的过量沉积。它仅见于人类,被认为是人类特有的一种组织修复形式,动物十分少见。病理性瘢痕又包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩两种,前者也称为肥厚性瘢痕,后者又叫做瘢痕(俗称蟹足肿)。3. 瘢痕的类型临床上常将瘢痕分为以下几种类型:(一)浅表性瘢痕常由于皮肤受轻度擦伤、表浅感染或浅二度烧伤后形成,除色泽与正常皮肤稍有不同外,局部平整柔软,排汗功能等均无影响,一般勿需进一步治疗。(二)凹陷性瘢痕如损伤仅累及皮肤及皮下组织浅层者、瘢痕低凹多只影响外观,可不伴功能障碍,若瘢痕累及深部组织如肌肉、肌腱及骨膜其基底部常粘连甚紧,可影响功能活动,如累及周围神经,瘢痕与神经粘连时可出现疼痛等症状。(三)萎缩性瘢痕此类瘢痕多见于幼年烧伤自愈后,经过较长的时间瘢痕已成熟软化,并进一步萎缩,表面光滑平坦、色素减退或脱失而呈现片块状白色,或色素沉着呈深褐色,亦可上述二色均同时存在,中央白色周边褐色,萎缩性瘢痕质地柔软基底较松可以提 ,萎缩性瘢痕可见于身体各部,以面部为多见,一般均比较稳定,无明显功能障碍,在颜面部严重影响容貌美,是要求治疗的原因。(四)增生性瘢痕增生性瘢痕也称肥大性瘢痕,通常发生于深二度烧伤创面愈合后,也见于三度烧伤创面植皮时周边残留的深二度烧伤处,这种瘢痕常出现于创面愈合1-3月后,原来平平的创面,首先出现潮红,搔痒,继而局部逐渐高起形成形状不规则、质地紧硬的瘢痕,表面毛细血管充血呈潮红或鲜红色、局部痒痛难忍,以上情况逐渐加重,可以持续半年或2-3年,在这过程中可以伴有挛缩畸形发生,增生性瘢痕只是在原有的瘢痕上增生肥厚,而不会向周围扩展。这是与瘢痕疙瘩主要的区别点。(五)挛缩性瘢痕常见于深度烧伤,且在易活动的关节处或面颈部较松动的部位,创面在自行愈合时创缘向心性收缩,周围上皮向创口中心生长,周围皮肤也被牵拉带动向创口中央移动,在关节周围由于创面的存在及疼痛等因素导致关节被动屈曲,一方面可减轻疼痛,另一方面可以加速创面的愈合。然而创面愈合后挛缩性瘢痕也就不可能再展开了。因此可有原发性与继发性两种挛缩性瘢痕,前者是在创面愈合中形成的,而继发性挛缩是在创面愈合后增生性瘢痕组织内的肌成纤维细胞可导致瘢痕继续收缩,有时也可因外部刺激、异物、感染因素或在关节活动部位的反复破溃导致挛缩进一步加重。(六)瘢痕疙瘩瘢痕疙瘩是一种进行性高度生长的瘢痕组织,有良性肿瘤生长的特点,有人认为瘢痕疙瘩与身体特异素质有关,只要轻微的损伤就可以形成瘢痕疙瘩,有人认为与家族遗传有关或与种族有关,有色人种比白人多见,黑种人发生率最高(有统计称可高出6-9倍)。局部因素如外伤、炎症、异物刺激、局部张力过大等均可促成瘢痕疙瘩的形成。瘢痕疙瘩形态不一高出皮如呈瘤状增生,皮肤边缘可逐渐向外扩散、侵袭至原来未烧伤或无病损的区域形如蟹足故瘢痕疙瘩又有蟹足肿之称。质地硬如软骨样并可有奇痒难熬或疼痛、灼热感。一般无自愈的可能。瘢痕疙瘩好发于胸前、肩、颈项、背部与耳垂等部位而眼睑、手掌、足跖、外生殖器则罕见。 增生性瘢痕与瘢痕疙瘩的区别: 从临床上看,增生性瘢痕与瘢痕疙瘩的区别点包括: 1). 发生部位上的差异:增生性瘢痕全身各部均可发生,而瘢痕疙瘩好发于耳垂、胸前(特别是双乳之间张力最大处)、三角肌区、肩背区及颏部。2). 增生性瘢痕有增殖旺盛到成熟,进而软化消退的倾向,从表现的外观看,开始潮红、硬、表面毛细血管扩张,然后色泽变褐变暗,出现皱襞,逐渐变软等。而瘢痕疙瘩无自行消退的现象相反有向周围侵润性扩张之倾向周边变红高起,中央暗或稍白。3). 压迫疗法或局部用药对增生性瘢痕有效,而对瘢痕疙瘩无效,仍然向外周侵袭扩大。故有人称瘢痕疙瘩有似良性肿瘤生长的特点。4). 病理活检可以在组织切片上发现增生性瘢痕有较多的漩涡状结构,而瘢痕疙瘩中这种漩涡状结构较少。4. 瘢痕的治疗瘢痕治疗原则: 瘢痕的治疗要早期、个体化多方法综合治疗;治疗时间要足够!个体化综合治疗包括:①压迫治疗;②以注射药物为主的单一疗法;③激光加药物治疗;④手术切除加药物注射;⑤手术切除加放射治疗。瘢痕治疗手段:a. 瘢痕的压迫疗法: 压迫治疗,如佩戴弹力套费用不高但是治疗瘢痕疗效确切!压迫疗法是通过对瘢痕区施加压力,使局部血流量减少、低氧,发生退行性改变,胶原间的内聚力下降,内皮细胞发生降解、凋亡;压迫疗法还使胶原酶抑制因子巨球蛋白减少,胶原酶活性增强,造成胶原产生少、而胶原分解多,达到治疗目的。压迫疗法要产生实效,必需做到:一要早治疗,对于可能出现瘢痕增生的病例如烧伤患者,在创面上皮化后即开始;二要长期坚持,压迫疗法必需坚持3个月、半年甚至更长的时间,而且每天停息时间最好不要超过30分钟,断断续续的做法效果不佳,过早地解除压力则可能引起反跳性瘢痕增生。第三是要有足够适度的压力,象征性包扎式"压迫"往往是失败的重要原因。b. 瘢痕的注射治疗用于防治瘢痕的药物非常之多,主要有:糖皮质激素一般用曲安奈德或得宝松比较常用,可每月注射一次,分多点注入瘢痕组织内,共4-6个月。其它的注射药物有:曲安奈德、得宝松、曲安奈德联合利多卡因、维甲酸类药物、曲尼司特、异搏定、干扰素、竹红菌素甲 ,青霉胺、乙基氰胺、秋水仙碱、5 氟尿嘧啶、异丙秦、曲安西龙、泼尼龙等。c. a+b配合或a+d 配合治疗d. 抑制瘢痕的外用辅助药物治疗:包括:康瑞宝、疤痕贴、疤克、瘢痕敌、复春散、舒疤宁等。例如,瘢痕早期使用(6个月内)可以使用硅凝胶膜制品瘢痕敌、国产的瘢痕贴治疗;使用硅胶膜时要求严密与病损面贴附,每天贴附时间越长越好,连续治疗至少 2-3个月以上才可产生疗效。e. 手术治疗f. 射线治疗 射线治疗包括:浅层X线照射、直线加速器、核素Sr90敷贴照射、核素P32敷贴照射、核素P32胶体注射、铱192后装治疗等。放射治疗一般的副作用有色素沉着、局部搔痒等。g. e +f 配合或 e+b 配合h. 激光治疗CO2点阵激光可以祛除各种相对较小瘢痕、痘痕、痘坑。对于凹凸性疤痕效果更明显,做完治疗后,涂抹左旋维C。如果有色沉,可以口服维C加外用左旋维C治疗。增生性瘢痕可以采用点阵激光加微剥削,最为有效,若颜色红色较重,血管叫丰富,可先用长脉冲1064或脉冲染料激光将红色解决,再辅以点阵激光和微剥削,可使皮损明显平整!细小瘢痕疙瘩可行超脉冲CO2激光治疗有一定效果。各类型瘢痕的治疗:(一)浅表性瘢痕一般勿需进一步治疗。(二)凹陷性瘢痕小的痘痕样疤痕如痤疮、天花、水痘后遗留的疤痕,以及医源性的如冷冻、高频、激光治疗层次掌握不准致小的凹陷性瘢痕,数量少的可以切除缝合法治疗;数量多的可用磨削术治疗。较浅的有望一次基本治愈,较深的则需数次磨削术治疗,每一次治疗后,较浅的消失,留下较深的,间隔半年至一年后,再行磨削术,较浅者又减少了一些,剩下更深的需再等下一次磨削,磨削术时一定要掌握好层次不可操之过急磨削过深。若磨削过深反而会造成新的增生性瘢痕。特别是在口周,上、下唇等皮肤较薄的部位。较易出现瘢痕增生必须十分谨慎。有些属于较严重的电烧伤或复合伤,由于深部组织毁损形成较明显的凹陷性瘢痕或贴骨瘢痕,这类病例若范围较小,周围有较松弛的软组织可以利用、可以切除疤痕,松解游离周围的软组织后可以分层缝合或形成局部皮瓣转移修复。若缺损的范围较大,深部组织有待更进一步的修复重建功能者宜用皮瓣或肌皮瓣修复。(三)萎缩性瘢痕此类瘢痕在肢体或在躯干部一般萎缩性瘢痕不影响功能者,可暂不治疗。在颜面部严重影响容貌美,是要求治疗的原因。在颜面部无功能影响者,可以采用分期切除或局部或邻近部位皮肤扩张法修复,若局部及邻近无可利用的正常皮肤,则可利用远位扩张皮瓣,如较常使用的扩张后的胸三角皮瓣,经过扩张后皮瓣变薄,颜色改变不大,因而较未扩张的皮瓣为优。在颜面若引起功能障碍,如眼角、口角、鼻翼移位、眼睑、唇粘膜外翻时则需先松解瘢痕使器官复位后再用皮瓣修复。或预先行周围正常皮肤扩张,再用扩张后皮瓣作复位与覆盖创面一次完成。(四)增生性瘢痕增生性瘢痕逐渐高起形成形状不规则、质地紧硬的瘢痕,表面毛细血管充血呈潮红或鲜红色、局部痒痛难忍,以上情况逐渐加重,可以持续半年或2-3年。较为局限的增生性瘢痕可以直接采用核素敷贴照射治疗,效果较好。较大的增生性瘢痕可以采用:压迫治疗、注射治疗、手术治疗、照射治疗,或以上技术的配合使用。(五)挛缩性瘢痕瘢痕增生与挛缩手术治疗的时机均应在瘢痕增生期后进入成熟期,开始萎缩软化后施行。否则,术后易引起瘢痕增生,一般是半年以后或1~2年后。(六)瘢痕疙瘩瘢痕疙瘩是一种进行性高度生长的瘢痕组织,有良性肿瘤生长的特点。目前治疗原则是先手术切除,术后早期开始放射治疗,因为肉芽组织中的纤维母细胞在24 h内成为纤维细胞,不要等到拆线再放射治疗。放射野常规用铅挡板防护,照射野应在手术切口缝线外不少于0.5 cm。对耳垂皮损用前后野对穿照射,照射野很小。总剂量10~20 Gy,1~2周内分2~5次照射治疗。用低剂量进行瘢痕切除术后的放疗,无任何与放射有关的并发症发生。对于瘢痕疙瘩的非手术治疗包括: 局部治疗,可在皮损内注射类固醇类药物、透明质酸酶、重组干扰素等,外部用维甲酸、液氮冷冻、浅层X射线或电子射线照射等。对于严重和病变广泛者,可同时采用全身治疗,如口服N-乙酰羟脯氨酸或注射青霉胺。这些方法对大部分病人都有不同程度的效果。 注意:不要轻易使用"瘢痕体质"这个名词,这种情况亟为罕见。
卡博替尼胶囊Cabozantinib(XL184)的服药及装药说明(转载新浪博客)Cabozantinib(XL184)的服药说明1.简介Cabozantinib原名XL184,由美国Exelixis生物制药公司研发。主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点,抑制肿瘤的转移和血管生成。名称:Cabozantinib(XL184,BMS-907351)4-quinolinyl)oxy]phenyl]-N-(4-fluorophenyl)-1,1-cyclopropanedicarboxamide;N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺化学结构:分子式 C28H24FN3O5 分子量 501.51 CAS CAS号 849217-68-1密度 1.3962. 主要的临床实验2.1 髓样甲状腺癌(Medullary Thyroid Cance,MTC)Phase 3 Efficacy of XL184 (Cabozantinib) in Advanced MedullaryThyroid Cancer口服明胶胶囊,175mg每天一次。2011年10月,美国制药公司Exelixis宣布,其实验药cabozantinib(XL184)在髓样甲状腺癌三期临床实验中和安慰剂相比无进展生存期延长了百分之七十五,超过了原来的实验设计预期值。Cabozantinib(XL184)治疗组患者的中位无进展生存期达11.2个月,而相应的安慰剂组只有4个月。该临床实验是一个国际多中心、随机、有安慰剂对照的双盲研究,共注册有315位局部晚期或转移性,且无法采用摘除手术的髓样甲状腺癌患者。Phase 2 Efficacy of XL184 (Cabozantinib) in Advanced MedullaryThyroid Cancer口服明胶胶囊,125mg或175mg每天一次。2.2. 前列腺癌(Prostate Cancer)Phase 2 Trial of Cabozantinib (XL184) in Castrate-ResistantProstate Cancer Metastatic to Bone口服明胶胶囊,100mg每天一次。在2011年5月芝加哥美国临床肿瘤学会年会上,美国Michigan大学综合癌症中心临床研究副主任、内科和泌尿科教授MahaHussain博士报道了另一个Cabozantinib的二期临床实验,用于治疗转移性前列腺癌。这项临床试验纳入了171例转移性前列腺癌患者,有超过四分之三的受试者已发生骨转移。Hussain研究团队发现,76%的患者在接受Cabozantinib治疗后,在骨骼扫描时看到他们的肿瘤部分或全部萎缩。此外,在使用麻醉剂对抗骨疼痛的患者中,67%的患者疼痛减轻,56%的患者或停止使用麻醉剂或减少了用量。此外,超过三分之二的患者已在骨外转移的区域内出现了肿瘤的退行。治疗效果平均持续了29周。2.3恶性肿瘤(Malignancies)Phase 1 Study of XL184 (Cabozantinib) in Adults With AdvancedMalignanciesPhase 2 Cabozantinib in Advanced Solid Malignancies2.4 有效剂量Phase 1 Dose-Finding Study of Cabozantinib in Japanese SubjectsWith Advanced CancerXL184的最少剂量是40mg每天,换算成原料量是50.76mg。血药浓度在19天后稳定在6倍起始浓度。入组病人共6位,平滑肌肉瘤1位,NSCLC3位,胃肠道间质瘤1位,大肠癌1位,其中3名NSCLC病人有2位得到有效缓解。2.5 XL184联用特罗凯A Phase 1b/2 study of XL184 (BMS907351) with and without erlotinibin patients with nonsmall cell lung cancer ( NSCLC)XL184(40-50mg每天,换算成原料量是51mg-64mg)+特罗凯(150mg每天,换算成原料量是164mg),二种药物的血药浓度不会互相影响。XL184也可以与易瑞沙或者BIBW2992联用,剂量参考联合特罗凯方案。125mgXL184+100mg特罗凯效果最好,副作用最大,50mgXL184+150mg特罗凯效果其次,副作用最小。50mgXL184+150mg特罗凯被确定为该联用方案最佳剂量组合,主要的副作用是腹泻和粘膜炎。3.药物代谢动力学XL184的半衰期为100小时(59~136小时,与剂量和疗程无关),血药浓度与抗VEGFR活性显著相关,最大耐受剂量(MTD)是175mg每天口服一次,标准剂量为125mg每天口服一次。Updated Phase 1 Data for Exelixis XL184 DemonstratePharmacodynamic and Clinical Anti-Tumor Activity4.副作用处理4.1 腹泻腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。注:易蒙停的使用易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SCq8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。也可以同时服用微生态制剂:培菲康、整肠生等。4.2 恶心呕吐进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。4.3 便秘火龙果、车前子草纤维素、杜秘克等。4.4 口腔炎保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散。4.5 消化道出血如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。4.6 鼻衄安络血(肾上腺色腙片)、抗血纤溶芳酸(PAMBA)、止血敏、氨基已酸(EACE)、凝血酶、立止血、VC、VK等。4.7 转氨酶升高水飞蓟素(德国产的利加隆)和水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)。4.8 心脏毒性XL184会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。辅酶Q10,Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)。辅酶Q10的建议用量:一般人的健康保健剂量,每天30-60毫克;心血管疾病的高危人群,包括高血压患者,每天60-120毫克;已患有心衰竭或缺血(氧)性心脏病的患者,每天可提高至200-400毫克,每天服用60毫克以上时,可分2-3次服用。4.9手足综合症手足综合症(HFS):是手掌-足底感觉迟钝或肢端红斑,是一种皮肤毒性,发生时受压或受力区域表现更为明显。HFS的特征表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感,皮肤肿胀,或红斑,脱屑、皲裂、硬结样水泡及严重的疼痛等。采取一些必要的对症支持治疗,包括:加强皮肤护理,保持皮肤清洁,避免继发感染;避免压力或摩擦;使用润肤霜或润滑剂,局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂;必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。4.10高血压4.10.1高血压分期(1)高血压前期:(120-139/80—89mmHg,或收缩压为120-139mmHg)无使用降压药的指征,仅监测血压;(2)1级高血压:(140-159/90—99mmHg,或收缩压为140-159mmHg)药物降压同时监测血压;多数使用噻嗪类利尿剂,也可考虑使用ACEI、血管紧张素受体阻断剂、β受体阻断剂、钙通道阻滞剂;(3)2级高血压:(160-179/100-109mmHg,或收缩压≥160-179mmHg)联合使用2种药物(通常是噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂或β受体阻断剂或钙通道阻滞剂);监测血压;(4)3级高血压:(≥180/110mmHg,或收缩压≥180mmHg)联合使用2种药物(通常是噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂或β受体阻断剂或钙通道阻滞剂);严密监测血压;评估其他危险因素(如靶器官损害、糖尿病以及伴有的其他临床症状),采取相应措施;出现3级以上高血压,应终止XL184用药。4.10.2 降压药使用原则现在联合用药的组合多采用ACE-I(或血管紧张素II受体拮抗剂)与利尿药;钙通道阻滞剂与β-阻滞剂;ACE-I与钙通道阻滞剂;利尿药与β-阻滞剂;α-阻滞剂与β阻滞剂。(1)利尿剂 利尿剂主要用于轻中度高血压,尤其在老年人高血压或并发心力衰竭时。痛风患者禁用,糖尿病和高脂血症患者慎用。小剂量可以避免低血钾、糖耐量降低和心律失常等不良反应。可选择使用双氢氯噻嗪(Hydrochlorothizide)12.5mg,每日1-2次;吲哒帕胺(Indapamide)1.25-2.5mg,每日1次。呋噻米(Furosemide)仅用于并发肾功能衰竭时。(2) β-阻滞剂 β阻滞剂主要用于轻中度高血压,尤其在静息时心率较快(>80次/分)的中青年患者或合并心绞痛时。心脏传导阻滞、哮喘、慢性阻塞性肺病与周围血管病患者禁用。胰岛素依赖性糖尿病患者慎用。可选择使用美托洛尔(Metoprolol)50mg,每日1-2次;阿替洛尔(Atenolol)25mg,每日1-2次;比索洛尔(Bisoprolol) 2.5-5mg,每日1次;倍他洛尔(Betaxolol)5-10mg,每日1次。β-阻滞剂可用于心衰,但用法与降压完全不同,应加注意。(3) 钙拮抗剂 钙拮抗剂可用于各种程度高血压,尤其在老年人高血压或合并稳定型心绞痛时。心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗剂。不稳定性心绞痛和急性心肌梗塞时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗剂。优先选择使用长效制剂,例如非洛地平(Felodipine)缓释片5-10mg,每日1次;硝苯地平(Nifedipine)控释片30mg,每日1次;氨氯地平(Amlodipine)5-10mg,每日1次;拉西地平(Lacidipine)4-6mg,每日1次;维拉帕米(Verapamil)缓释片120-240mg,每日1次。一般情况下也可使用硝苯地平或尼群地平普通片10mg,每日2-3次。慎用硝苯地平速效胶囊。(4) 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素转换酶抑制剂主要用于高血压合并糖尿病,或者并发心脏功能不全、肾脏损害有蛋白尿的患者。妊娠和肾动脉狭窄、肾功能衰竭(血肌酐>265μmol/L或3mg/dL)患者禁用。可以选择使用以下制剂:卡托普利(Captopril)12.5-25mg,每日2-3次;依那普利(Enalapril)10-20mg,每日1-2次;培哚普利(Perindopril)4-8mg,每日1次;西拉普利(Cilazapril)2.5-5mg,每日1次;苯那普利(Benazapril)10-20mg,每日1次;雷米普利(Ramipril)2.5-5mg,每日1次;赖诺普利(Lisinopril)20-40mg,每日1次。(5) 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗剂,例如氯沙坦(Losartan)50-100mg,每日1次,缬沙坦(Valsartan)80-160mg,每日一次。适用和禁用对象与ACE-I同,目前主要用于ACE-I治疗后发生干咳的患者。4.11 蛋白尿出现连续两次尿蛋白(++)者,需行24小时尿蛋白定量。出现肾病综合征的终止给药。5 药物相互作用XL184主要被CYP3A4和CYP3A5代谢。5.1 CYP3A4抑制剂可能增加XL184血浆浓度。CYP3A4抑制剂包括,但不限于,阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素[troleandomycin,TAO],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁,如发生严重不良反应应考虑减低XL184剂量。其它CYP3A4抑制剂:人参、贯叶连翘、鱼油、姜黄素、黑胡椒等。常用中药有当归、补骨脂、白芷、岩前胡、福参、秦皮、蛇床子、前胡、陈蒿、长春七、白云花、沙棘、甘草、防风、北沙参、木香、川木香、白术、桑白皮、肉桂等。5.2 CYP3A4诱导剂可能减低XL184血浆浓度。CYP3A4诱导剂包括利福平[rifampicin],但不限于利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精。6.自制口服胶囊6.1 辅料成分XL184专利中的辅料成分柠檬酸钠磷酸二钙填充剂 淀粉 乳糖 蔗糖 葡萄糖 甘露醇 硅酸粘合物 纤维素衍生物 淀粉 凝胶 pvp 蔗糖润滑剂 甘油崩解剂 琼脂 碳酸钙 马铃薯或者木薯淀粉 海藻酸 交联羧甲基纤维素钠属于肠溶片剂型。6.2装药步骤自己装药,可以选用0号肠溶胶囊(可装300mg以上药粉),也可以买国产奥美拉唑肠溶胶囊,倒出药,用它的空胶囊(可装100mg以上药粉)。填充剂可用药用乳糖,如果对乳糖无法耐受(喝牛奶腹泻),可用甘露醇或者预胶化淀粉。XL184:辅料=1:3以上。药用乳糖密度1.525,甘露醇密度1.489,预胶化淀粉密度1.516。乳糖/甘露醇/淀粉的作用:促进药物吸收,加快溶出速度。研磨的作用:粉碎大颗粒,混合更加均匀。(1)称量至少要用0.001g的电子天平,推荐纪铭、马头牌。原料是苹果酸盐,临床剂量:原料量=1:1.28。(2)研磨可以用玻璃研钵、玛瑙研钵研磨,效果最好,但会有损失。推荐将原料粉末装入小塑料袋中,再套一个塑料袋,用不锈钢勺压碎。辅料同样操作。(3)混合称量等重量的辅料倒入装有原料粉末的塑料袋内,左右上下晃动,充分混合;再加入等重量的辅料,同样操作。这样子,XL184:辅料=1:3。如果需要更大稀释比例,另外自行计算。(4)装药天平先置零,空胶囊放上面称重,天平再置零。找根5~6mm粗的饮料管,把头部剪成斜尖锥形,把饮料管头部插入药粉,再倒入空胶囊。称胶囊重量。注:最重要的是每个月的用药总量要准确,研磨要彻底,混合要均匀。6.3药品的保存一般药品需要在遮光、密封、干燥,在阴凉处(不超过20℃)条件下保存。多用途干燥箱★与癌共舞·太阳整理XL184是具有三个靶点的抗血管生成的靶向药,目前还未上市,Cabozantinib原名XL184,由美国Exelixis生物制药公司研发。主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点,抑制肿瘤的转移和血管生成。三个靶点请看群共享里的靶向药的靶点图,XL184对骨转病人效果最好!单药184每天的标准量大约为100毫克原料,一月三克的剂量,用四倍的药用乳糖拌匀装肠溶胶囊服用,肠溶胶囊可以到药店买奥美拉唑肠溶胶囊,用胶囊壳装药,一颗胶囊装不下可以装两颗,如果是和其他的靶向药联用,建议184半量,即50毫克原料每天。184的主要副作用是手足综合症和心功能损伤,服用时要吃辅酶Q10来营养心肌减轻副作用,有条件的要定时吸氧,如果产生血压过高的现象,则要服用阿司匹林! 原料装药要买精确到0.001克的电子称,建议一次装药只装7天的用量,这样可以根据情况随时调整药量,具体步骤我是先称出原料剂量和四倍重的乳糖拌匀后装入一天吃的胶囊里,一个胶囊装不下可以装成两个胶囊。http://blog.sina.com.cn/s/blog_a213f1da01012qkq.html
来自日本米子市鸟取大学医学系,病理生物学部的Futoshi Okada教授等近日发表文章系统地分析了炎症与肿瘤发病的关系,让我们可以更好地理解正常组织从炎症进展到肿瘤的过程。摘要 很多的基础、临床和流行病学的研究已经证实,炎症是一个明确可以导致肿瘤的危险因素。它可能更容易由感染性的媒介所导致,比如说,感染了乳头瘤病毒的患者更容易患肛门及生殖器肿瘤,特别是宫颈癌。胃幽门螺杆菌的感染有增加胃癌风险的趋势。慢性乙肝及丙肝,或者肝吸虫病可增加肝癌风险。自身免疫性疾病,例如自身免疫性肠病,与结肠癌的发病密切相关,又例如空中的刺激性物质,如石棉,PM2.5等,可显著增加胸膜间皮瘤或者肺癌的风险。这些是典型的炎症导致癌症发病的例子。很显然病原学导致某种特定肿瘤发病的机制并不适用于所有其他癌种。然而,它们本质上的发病机制都是相同的,就是炎症的诱导和维持。在这篇文章当中,回顾了目前最新的进展以及炎症导致肿瘤发病的流行病学的趋势、原因以及机制。 肿瘤被定义为一种和心脏病、慢性呼吸系统疾病或者糖尿病一样非传染性的疾病。它们大多是长时间的慢性疾病,大多数进展比较缓慢。尽管他们被认为是随着年龄的增大、都市化的出现以及不健康的生活习惯而逐渐出现的,人们也慢慢认识到炎症,即伴随着人体系统炎症因子的增加,C 反应蛋白水平的升高,也是导致癌症发病的重要环节之一。实际上,大约 20%-25% 世界范围内各种类型的肿瘤都是由微生物的感染所导致的。目前我们知道,许多的因素都与肿瘤发病相关,如寿命的延长,饮食的因素,运动量减少,突变和复制错误,环境污染,吸烟,辐射以及紫外线照射等等。不管怎么说,很多研究已经证实持续的炎症可以使病变从感染或者自身免疫性的炎症进展为肿瘤。 炎症和肿瘤的相关性是最早在 1800 年前由 Galenus 提出的。他提出一个假设,认为肿瘤可以从炎症和损伤的基础上产生,并且组织类型在病生理层面上是十分相似的。在 1863 年之后的几个世纪后,Virchow 通过自己的观察确定了 Galenus 的假设,他观察到在肿瘤发展之前,可以看到淋巴网状细胞的浸润,也就是我们说的炎症。Dvorak 也发现了这个在损伤性炎症和肿瘤之间可能的联系,他发现无论是肿瘤组织还是炎症组织都由间质细胞和血管生成细胞组成,他指出两者之间唯一的差别就是肿瘤组织并不恢复正常,而炎症最终都可以恢复。毫无疑问,抗肿瘤免疫能力是肯定存在的,因为很多特定的肿瘤都出现在医源性免疫缺陷的患者当中,如在接受移植的患者中出现的黑色素瘤或者非黑色素瘤型皮肤癌,或者在淋巴增殖障碍患者中出现的淋巴瘤,或者在 HIV 感染后出现的卡波齐肉瘤。然而这些肿瘤多是肉瘤或者血液系统的肿瘤,而人类最常见的上皮来源的癌症却很少出现在这些免疫缺陷的患者中。 很多研究提示抗肿瘤免疫能力仅仅在癌症最初始的阶段存在,并且只对一些特定的肿瘤起作用。有一些观点认为抗肿瘤免疫效应细胞可能可以作为致癌的刺激因子存在。在 20 世纪 70 年代,Prehn 假设免疫效应细胞可能有致癌作用,并且把这种现象命名为“肿瘤发生的免疫刺激理论”。从我们的先驱者在两千年来的研究来看,我们有充分的证据支持炎症的环境可能使导致各种癌症发生的重要危险因素。近期的结果进一步说明了炎症导致的癌症可能不仅仅由个体的年龄和性别影响,也受到地区 / 地理因素或者国家经济发展水平的影响。本文回顾了炎症与肿瘤相关领域最新的进展,并且用我们的动物模型来阐释炎症对于肿瘤的预防性 / 治疗性的策略。炎症相关性癌变流行病学的趋势 根据目前的流行病学研究发现,很显然炎症相关性癌症的发生并不是与组织背景同源的,而是由个体的年龄、性别、生活地区、时代以及国家发展状态所影响的复杂产物。从历史上看,炎症相关癌症的发生也不一样。在美国,癌症流行病学家预估在 20 世纪 80 年代,75% 的癌症都是由三种因素导致的:每日饮食、吸烟以及炎症 / 感染。而目前这三种因素大概在癌症发病原因力占 43%。在肿瘤发病当中炎症降低了 5% 到 10%。在炎症相关肿瘤的发病过程中,不同的地理位置也不一样。也就是说,炎症对于肿瘤发病的诱导作用在各个大洲、国家甚至同一国家不同地区都千差万别。图 1 展示了感染 / 炎症所占的各个肿瘤发病原因的比例:大约 25% 在非洲撒哈拉以南地区,而欧洲只有 6%。 总体来说,这个比例在非发达国家更高(23%)而在发达国家更低(7%),如北美和欧洲,而在澳大利亚及新西兰的比例更低,尽管大洋洲其他地区的比例仍然很高(18%)。和比例最高的非洲撒哈拉以南地区相比,在北非和亚洲西部这个比例相对稍低(13%)。在东亚,这个比例很高,日本(20%),中国(26%),南朝鲜(21%)以及印度(21%)。考虑到这些比例,可以认为包括日本在内的亚洲仍然是一个发展中的地区。 在地理上引起肿瘤发病流行病学原因的差异可以用国家或地区的经济发展水平来解释。例如说,生活水平、医疗保健水平和教育都可能在整体上影响一个国家的状态。除此之外,4 种主要感染媒介的预防措施,如 HPV、HBV、HCV 以及幽门螺杆菌,在经济发展不同、地域不同的区域是不一样的。HPV 对肿瘤负荷的影响相对来说在发达国家和发展中国家是相似的,然而,幽门螺杆菌明显在发达国家更多,而乙肝、丙肝明显在发展中国家更多。在 2012 年世界范围内大约有 1410 万新增癌症致死病例;在肿瘤死亡当中,大约 65%(530 万)人属于非发达国家。由于感染因素占大约肿瘤发病因素的 20% 左右,我们可以预测大概每年有 280 万人因炎症患肿瘤,并且 170 万人死于炎症导致的肿瘤。我们非常担忧在发展中国家由炎症所导致的新增肿瘤病例会随着近几年的人口激增而迅速地增加。尽管由炎症导致的肿瘤病例在男女比例上是大致相同的,在一些特定癌种当中也存在着性别的差异。例如胃癌、肝癌、口咽癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤以及卡波齐肉瘤在男性当中发病更多,而很显然大概 30% 炎症相关癌症(宫颈癌,霍奇金淋巴瘤和卡波齐肉瘤)更容易出现在 50 岁以下的人群中,而其他类型的炎症相关肿瘤多发生在 50 岁以上的人群中。炎症相关肿瘤的诱因 由各种病毒、细菌、寄生虫或者异物所导致的感染,伴随着迁延的炎症反应被认为是特定肿瘤发病的重要诱因。国际癌症研究组织根据之前的报道罗列了许多感染的介质与肿瘤可能的相关性。在体外模型当中验证炎症相关肿瘤的发病机制 许多临床和流行病学的研究已经证实了炎症和癌症之前密切的关系。然而,并没有一项可靠的动物模型可以实际观察到由炎症所诱导的肿瘤发生。为了说明炎症与肿瘤之间直接的相关性,我们的小组建立了几个动物模型,在这些模型当中,在炎症的诱导之下,肿瘤源性的转化或者癌症过程的加速可以在大鼠、小鼠或者人类细胞模型当中发生。在这部分,我总结了我们实验的结果以及用一项小鼠模型来展示我们全部的研究,并且介绍我们对炎症相关癌症发病机制的阐述,以及理论上的预防策略。为了确立癌症发病的动物模型,并且可以从活体中取到肿瘤组织,我们必须选择可以永生的、非肿瘤来源的以及非转移性的细胞,使他们在离体情况下存活,严格遵守“异种化”的理念。异种化是一个专业术语,意思是肿瘤细胞在感染了异种病毒之后的免疫自发退变过程,是指在注射到正常的同种宿主之后,进行感染某种基因编码的异种抗原,或者暴露在基因突变的化学物质当中所进行的过程。我们从克隆性肿瘤来源的纤维肉瘤细胞中获得了退变克隆 QR 细胞,并且进行离体暴露到基因突变 / 癌基因抗原当中,并称为 BMT-11 cl-9,于是这些细胞是处于非肿瘤来源的,以及非转移性的正常小鼠——C57BL/6 小鼠体内,我们把这种现象定义为“肿瘤细胞的化学异种化”。采用这种退变性 QR 细胞,我们可以通过将它们注射到小鼠中,观察其退变类型的转化,简单地检测到与肿瘤发病关系密切的内源性或外源性因子,如图 2 所示。QR 细胞在皮下注射至小鼠后并不发生肿瘤转化。因此 QR 细胞逐渐在免疫缺陷的宿主中生长,我们确定它们的退变是由机体的免疫所介导的。图 2. 展现炎症相关肿瘤发生的小鼠模型。A. 在正常小鼠皮下注射 QR 细胞可发现其自主退变的发生;B. 在存在明胶海绵植入的部位进行肿瘤皮下接种可以观察到肿瘤的转化;C. 在混合了明胶海绵产生的炎症细胞的 QR 细胞接种中也发现了肿瘤的转化;D. 这个模型可以适用于研制预防炎症相关肿瘤发生的药物炎症细胞的浸润是对于加速癌变的必要以及充分条件 另外一项偶然的研究发现,首先将小鼠皮下插入一小片止血用的明胶海绵,这可以在该部位产生异体炎症反应,之后将退变型 QR 细胞移植到这个部位,发现这些细胞可以自发地转化称为具有危害的肿瘤,如图 2 所示。这种异体导致的炎症反应对致癌的影响采用其他的材料也得到了证实,诸如塑料片。在这个例子当中,也发现当 QR 细胞转化之后,也随后发生了各种类型的改变。所有发生的肿瘤都发现有着获得性的肿瘤源性,以及具备着转移特性,而获得的恶性肿瘤在几十年的离体培养过程中都能保持稳定。在获得肿瘤形成能力之后,前列腺素 E2 产生的增加可以抑制宿主对于肿瘤的防御免疫反应。从 QR 细胞转化来的肿瘤源性细胞的血管生成能力、运动和侵袭能力也和它们的恶性潜力获得了一致的增强。组织学上看,我们在肿瘤细胞的表面观察到了丰富的微绒毛的发生,这是在其他啮齿类动物和人类动物中恶性细胞系一个共同的现象。 我们也从炎症介导的转变中确定了几个基因的突变,如图 3。thymosinβ4 基因,可以编码一个已知的肌动蛋白调节蛋白,并且对于血管生成以及伤口复原发挥功能,我们将这个基因的表达水平在所有发生的肿瘤细胞中进行测量。从正义链和反义链 cDNA 转染试验的结果来看,我们发现 thymosinβ4 基因通过调节细胞的运动能力,在肿瘤的形成和 / 或转移过程中发挥作用。E1AF 是 ets 癌基因转录因子家族的一员,实验检测到它在发生的肿瘤细胞系中也是高表达。E1AF 可以通过诱导 MT-1-MMP 来调节肿瘤细胞的运动能力和侵袭活性。于是 E1AF 也可以使肿瘤细胞具备侵袭能力。图 3. 在小鼠异物所致癌症发生的过程中关键分子的改变。 我们采用异物的办法来诱导移植部位的局部炎症,来在活体中确定炎症与癌症发生之间的直接相关性。同时炎症细胞对于肿瘤发生的作用也同样采用下面 3 个实验来证明:i)在组织学的观察当中,我们发现中性粒细胞主要在最早期浸润在植入明胶海绵的部位。使用明胶海绵的其中一个特点是当用胶原酶处理过海绵之后,它能够收集浸润的炎症细胞,如图 4。很显然炎症可以肯定地促进 QR 细胞的转化,因此我们发现从海绵中收集到的炎症细胞与正常细胞进行混合,注射到小鼠中后,可以将正常细胞转化为肿瘤源性的具有危害的细胞,如图 2C;ii) 为了证实浸润中性粒细胞在炎症中的作用,我们采用抗中性粒细胞抗体(RB6)来消除中性粒细胞,结果发现,几乎所有小鼠中产生的肿瘤,无论是否用 IgG 进行了治疗,都获得了恶性的表型。在另一方面,在 RB6 抗体控制的小鼠中,发生的肿瘤并不能获得恶性表型,如图 2D;iii)我们进一步在整合素β2 翘除小鼠中证实了这个结果。整合素β2 是对于中性粒迁移进入炎症区域的关键黏附分子。在整合素β2 敲除小鼠中发现中性粒细胞不能转移至明胶海绵当中,而肿瘤基因表型的获得也受到了抑制。这些研究表明中性粒细胞是炎症相关肿瘤发生发展过程中的主要组成部分。有趣的是,中性粒细胞加强肿瘤恶性程度的能力在它们受到激活的不同时相也是不一样的,这个现象我们从研究的发现当中猜测,可能使循环的或者骨髓的中性粒细胞并不能将退变型细胞转化为恶性细胞,但是浸润性的,也就是激活型的中性粒细胞可以做到。浸润炎症细胞产生的 ROS 是癌变主要的原因 我们假设活性氧可能是刺激癌变过程的重要分子,因为 ROS 可以在肿瘤的初始和进展阶段发挥作用。为了确定 ROS 对于我们动物模型的直接刺激作用,我们采用 gp91phox 基因敲除小鼠来进行实验。中性粒细胞通过与细胞色素 b558 的相互作用,形成 NADPH 氧化酶复合物(gp22phox, gp40phox, gp47phox,gp67phox, gp91phoxand Rac1/Rac2),来诱导超氧阴离子的生成发挥杀菌作用。在gp91phox–/–小鼠中,在明胶海绵的作用下,QR 细胞的生长频率是明显减慢的。为了确定巨噬细胞驱动的 ROS 是否参与了肿瘤的发展过程,我们在野生型小鼠中分离出巨噬细胞,并且将他们转移至 gp91phox–/–小鼠中。结果发现,野生型来源的巨噬细胞可以增加肿瘤发展的频率,相反,从 gp91phox 基因敲除小鼠中获得的巨噬细胞并没有这样的活性。不仅如此,氨基胍是一个诱导型一氧化氮合酶的广泛抑制剂,对于它的调节可以部分地但是显著地抑制这个模型的转化过程。于是我们可以总结一氧化氮参与了这个过程。这些结果表明 ROS 和 NO,以及由异物诱导的炎症细胞,都是退变细胞向恶性程度更高细胞转化的内源性转化因子。图 4. 采用明胶海绵研究的炎症相关肿瘤发生的优势。我们可以采用胶原酶来收集明胶海绵上浸润的炎症细胞进行后续的分析,探索这些炎症细胞导致肿瘤的可能性。尝试组织炎症相关肿瘤的发生 当我们确定了炎症相关性肿瘤的诱因之后,看上去肿瘤的发生可以在理论上被预防:ROS 是重要的基因型调节和加速因子之一,于是它们的对抗介质,也就是抗氧化酶或者抗氧化剂,可能使预防这个途径的有效方式,如图 2D。于是,我们试图在炎症部位诱导一种抗氧化酶,叫做超氧化物歧化酶(SOD)的产生,希望通过这个手段在我们的模型当中制造能口服的活性的 SOD。我们使用一种新型的 SOD,叫做 oxykine,结果发现,相比于对照空载体的治疗,在炎症区域肿瘤的发生被 Mn-SOD 的诱导显著地抑制了。应当说明 Mn-SOD 是继发于宿主肠道免疫的激活的,而不是药物对于炎症部位的直接作用。于是 Mn-SOD 作用到炎症的区域,从而炎症相关性肿瘤的发生被抑制。基于这些结果,有效的抑制炎症相关肿瘤发生的原理可能是如下两个原因,一个是通过抑制炎症细胞 ROS 的产生,另外一个是通过抑制炎症细胞在炎症区域的浸润。总结和展望 炎症,特别是慢性炎症,是导致肿瘤发生和进展确切的因素之一,而这一般被称为是“炎症相关性肿瘤”。导致各种各样炎症相关性肿瘤的病原明显是不相关的,然而它们之间在病理特征上关键的共同特点是可以持续介导炎症:最初是由激活的巨噬细胞 / 淋巴细胞的浸润,然后是被由纤维细胞和血管生成相关细胞组成的间质激活。我们认为这些浸润的炎症细胞持续产生的 ROS 和 NO 可能会损伤正常细胞。这可能会反过来导致代偿性的细胞增殖,之后导致 DNA 损伤 / 基因突变的积累,并有效地把内源性及外源性肿瘤因子带入正常生长的细胞当中。除此之外,近期也发现炎症环境可以加速表观遗传学的改变,于是这些改变可能导致炎症相关肿瘤的发生。所有这些伴随着炎症的事件对于致癌是十分重要的。在这种情况下,我们可以理解炎症的环境是癌症的生态圈。 有趣的是,我们注意到所有慢性炎症和免疫功能下调并不一定能导致癌症,例如说,一些慢性炎症和癌症风险并无相关性,而且有些甚至可以导致肿瘤的退化。比如风湿热并没有发现与肿瘤存在相关性,即使患者风湿热炎症的区域也表现出肿瘤抑癌基因的突变,与那些慢性炎症反应所导致的消化道肿瘤一样。另外一件值得说的是寄生虫也可以减小炎症反应,而且现在它对于炎症性肠病的效果也在研究探索当中。我们可能可以通过对比这两种典型的炎症(有促进肿瘤作用和无作用的)来确定炎症导致癌症的本质。 在我们的小鼠模型中,明胶海绵的植入诱发的炎症可以导致急性期的炎症,假设明胶海绵被机体自发吸收之后,这个炎症就不会转变为慢性炎症。实际的能导致癌症的炎症大多数都是慢性炎症;当然也有可能在急性期炎症和慢性炎症之间也有一定的关联。一些技术目前可以使研究者专注于这些方面:血浆分离技术可以使得我们消除溃疡性白细胞和单核细胞的影响,特别是溃疡性结肠炎的患者。在荟萃分析当中,对于广泛的白细胞和单核细胞进行吸附治疗的患者可以有很高的比例达到临床缓解。是否在炎症的早期有些种类的炎症调节细胞可以维持和延长炎症反应,这个问题是非常值得研究的。我们并没有完整地阐释炎症的机制:慢性炎症是如何诱发、激活、维持和缓解的;慢性炎症是否是由之前发生的急性炎症迁延导致的,还是自主产生的。我们现在应当将研究继续进行下去,来鉴定诱导和维持可能与肿瘤发生有关的慢性炎症反应的关键调节因子,而在这些因子当中很可能就有急性炎症反应细胞的作用。
既往亚临床甲状腺功能减退(SCH)在全球孕妇中的发病率为 2%-2.5%,在中国孕妇则为 4%,显著高于其他国家和地区,且亦存在于 2% 左右的儿童。20 年中的多项研究均表明,SCH 对妊娠结局和母婴健康可能存在不良影响,故需要临床医生给予高度关注。但是,孕妇和儿童的 SCH 处理原则与其他人群之间有所不同,各个学会或组织推出的指南之间亦存在较大差异。因此,欧洲甲状腺学会( EuropeanThyroidAssociation,ETA)在总结过去相关研究的基础上在 2014 年 7 月推出了新的指南,以便为孕妇和儿童人群 SCH 的临床诊断和治疗提供参考。妊娠期 SCH 的危害 妊娠期甲状腺功能减退(甲减)可导致多种不良结局,包括先兆子痫、妊娠期高血压、呆小症、死胎、自然流产等。但 SCH 是否亦然,甚至还引起其他可能的不良后果,如胎盘早剥、围产儿死亡、新生儿重症监护、低新生儿阿普加评分、低出生体重等,尚无一致结论。 指南认为,妊娠期(尤其是妊娠早期)SCH 可使妊娠糖尿病、流产、死胎、早产、妊娠高血压和先兆子痫等发病风险增高。我国学者对妊娠期 SCH 女性的最新研究结果显示,SCH 可显著增加妊娠 4 至 8 周的流产率,如合并白身免疫性甲状腺疾病,该风险将进一步增加。但限于伦理问题,目前缺乏好的临床随机对照研究来评估其对妊娠的不良影响,故对大部分相关性研究或 meta 分析结果,应审慎对待。指南指出,母体妊娠期发生 SCH 与子代神经系统发育受损的结果仍然存在不一致性。未来还需要更多有说服力的研究,明确 SCH 对妊娠结局和后代神经系统及智力发育的影响。指南还认为,母体的低甲状腺激素 (T4) 血症与子代神经系统发育受损存在相关性。部分临床、病例对照和人群队列研究都显示,当妊娠早期母体游离甲状腺激素 (FT4) 水平下降至其特异性参考范围的第 10 百分位以下,出生后的儿童存在精神运动发育异常。此外,妊娠期母体低 T4 血症与出生后儿童的注意力缺陷多动症和白闭症也存在关联。妊娠期 SCH 的诊断 受妊娠的影响,妊娠期甲减和 SCH 的症状都不十分典型,不易早期发现,故妊娠期 SCH 的诊断依赖于实验室检查。指南建议,妊娠期原发性甲减的诊断建立在促甲状腺素(TSH)水平显著高于其妊娠期特异性参考值范围。但考虑到不同地区的人群血清中 TSH、总甲状腺激素和 FT4 的正常参考值范围存在差异,因此,不同地区应建立该地区不同妊娠期甲状腺功能的正常参考值范围。 如果无法或尚未建立,推荐将不同妊娠期的 TSH 参考值上限界定为:早期 2.5mU/L,中期 3.0mU/L,晚期 3.5mU/L。如条件允许,妊娠开始时就应测定 TSH。如发现 TSH 升高,应进一步检测 FT4 和甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb),这有利于尽早发现 SCH 和临床甲减,也可区别其为单纯的低 T4 血症还是中枢性甲减。单纯的低 T4 血症表现为 FT4 降低,但 TSH 正常;而中枢性甲减则表现为 FT4 和 TSH 的同时降低。另外,如果 TSH 升高、TPOAb 阴性,应测定甲状腺球蛋白抗体(TgAb)。甲状腺超声检查可发现甲状腺低回声或回声不均等改变,有助于诊断的确立。在此基础上,SCH 的诊断标准规定为:血清 TSH 浓度超过该地区和孕期特异性正常参考值上限,且血清 T4 浓度在正常参考范围内。值得一提的是,尽管既往对妊娠期 TT4 和 FT4 的检测方法和作用有争议,但指南仍推荐二者皆可用妊娠期甲状腺功能的评估。由于受人绒毛膜促性腺激素 (hGG) 增加和 TSH 下调、肾脏碘清除率、T4 结合球蛋白和胎盘内 T4 脱碘增加的影响,体内 T4 水平受到明显干扰。目前,较之于标准的 FT4 免疫检测法,固相萃取液相色谱,串联质谱法测定 FT4 的结果更为可靠,可重复性强,应作为检测的金标准,但价格昂贵,技术要求太高,难以普遍开展。由于妊娠期 SCH 的诊断基于 FT4 水平正常,故后者在妊娠期的特异性参考范围显得尤为重要。有效数据显示,妊娠早期免疫法测定的 FT4 下限(第 2.5 个百分位)为 0.80ng/dl。鉴于目前 FT4 免疫法测定结果的不确定,TT4 亦可用于妊娠期甲状腺功能的评估。相对非妊娠状态,妊娠后 TT4 水平可增加 0.5 倍,但目前尚缺乏其妊娠期特异性参考范围。尽管未作为明确推荐,FT4 指数已被指南认为是妊娠期甲状腺功能可靠的指标。通过三碘甲状腺原氨酸 (T3) 树脂摄取和 TT4 的免疫检测结果,可以计算该指数。但后两者的检测准确性低,且由于 FT4 指数临床应用较少,妊娠期特异性参考范围尚未建立,故尚无法明确推荐用于临床实践之中。妊娠期 SCH 的治疗 目前,对于妊娠期 SCH 是否需要补充治疗还存在争议。但指南认为,对 SCH 孕妇进行补充治疗利大于弊,建议孕前或妊娠期出现的 SCH 患者应使用左旋甲状腺素(LT4)治疗。但对甲状腺功能正常的甲状腺白身抗体阳性之孕妇,该指南不推荐亦不反对治疗。 鉴于妊娠早期的低 T4 血症可能对出生后儿童的精神运动系统产生不良影响,指南推荐,对发生于妊娠早期的低 T4 血症可考虑给予 LT4 治疗,但在妊娠中期和晚期发现者可不治疗。值得注意的是,仍无研究能证实,低 T4 血症的治疗可改善产科并发症。该指南推荐,妊娠期甲减及 SCH 妇女均进行 LT4 补充治疗。补充的方式可以采用口服的方法,不建议使用 T3 或干甲状腺素片治疗。对于晨吐症状明显的孕妇,可改为晚上服用 LT4。治疗的目标是使 TSH 恢复到其妊娠期特异参考值范围内。怀孕前已接受 LT4 治疗的甲减妇女,怀孕后其药物剂量需要增加 25%-50%,药物剂量主要根据甲减病因和 TSH 水平决定。若 SCH 或临床甲减患者备孕,需补充 LT4,直至 TSH<2.5mU/L 后再怀孕。对于在妊娠期新诊断的 SCH,LT4 的起始剂量应当为 1.20ug.kg-1.d-1。治疗过程中,妊娠早期需要至少每 4-6 周应检测 1 次 TSH,妊娠中期和晚期需要各检测 1 次。期间,必须及时调整药物剂量,以尽快使 TSH<2.5mU/L 或在其妊娠期特异参考值范围内。分娩后,LT4 剂量需减至孕前剂量。如妊娠期诊断 SCH 时孕妇的 TSH<5mU/L 且 TPOAb 阴性,分娩后可停用 LT4,并于 6 周后复查甲状腺功能。所有妊娠期 SCH 患者,在产后 6 个月和 1 年时都应重新评估甲状腺功能状态,以决定是否继续使用 LT4 治疗。碘与妊娠期 SCH 妊娠期间,由于肾小球滤过率增加、肾脏对碘的清除率增高、碘经过胎盘转移至胎儿等原因,母体需碘增加约 50%。如果孕妇长期缺碘,体内的储备碘消耗殆尽,而需求却在增加,就可能会导致甲状腺肿和甲减。SCH 的发生也与缺碘密切相关,其病情随着碘缺乏程度的加重而加重。严重缺碘会对胎儿造成损害,任何形式的碘补充治疗均可降低胎儿的死亡率,改善其神经系统发育状况。轻、中度缺碘是否会危害胎儿发育尚存在争议,仅有部分数据表明,母体在妊娠期,尤其是孕前和孕早期,摄人充足的碘有利于胎儿神经系统发育,但妊娠期间补碘对出生后的儿童发育并无影响。因此,指南建议备孕妇女最好在怀孕前将碘补充到正常。需要注意的是,过量补碘亦可对孕妇产生不良影响。有研究证实,对于中国人群,若尿碘超过 250ug/L,则 SCH 发病风险增加 6.2 倍。基于以上证据,指南建议妊娠期和哺乳期妇女每日碘补充量为 250ug,但不应超过 500ug。对于甲状腺功能正常的妊娠和哺乳期妇女,每日只要补充 150ug 碘即可,最好孕前开始补充。另外,对于妊娠期 SCH,预防性补碘是否与 LT4 联合治疗,其作用以及不良反应如何,仍值得进一步关注。妊娠期 SCH 的筛查 筛查的目的是在高危人群中及时发现甲减患者并进行干预。但遗憾的是,目前尚缺乏有说服力的研究证实筛查的必要性,筛查标准亦未统一标准化,故对妊娠早期无症状甲减的普遍筛查还存在争议。但指南指出,若有新的高质量的证据出现,则需重新评估妊娠期是否应行 SCH 筛查。另外,也无证据证明应对妊娠期进行单纯性低 T4 血症的筛查。尽管有证据证实妊娠期进行 LT4 替代可能改善妊娠结局,且以前各类指南推荐的甲状腺功能筛查方法可能漏诊大量妊娠期甲状腺功能异常的患者,但由于缺乏临床随机对照研究这一类最佳证据,指南仍不推荐对所有孕妇实施普遍筛查。但考虑到 LT4 替代可使妊娠期隐匿性甲减患者获益,并改善妊娠结局,绝大多数的专家组成员仍建议普遍筛查,尤其是对于轻度缺碘地区的女性。儿童 SCH1. 儿童 SCH 的病因和诊断:新生儿出生后的甲状腺功能呈动态变化,故在诊断新生儿甲状腺疾病时,其血清 TSH 水平参考值异于成人。应用第三代检测技术,若 1 月龄以上的新生儿血清 TSH>5mU/L,可考虑为甲状腺功能异常。此后随年龄的增长,血清 TSH 和甲状腺激素水平均逐步下降。至儿童和青少年期时,FT4 水平仍轻度高于普通成人,故界定各年龄期特异参考值非常必要。目前,各个研究组对儿童 SCH 的定义不一致,部分研究组对 TSH 范围上限值界定稍高 (5-10mU/L),而其他则更加严格。指南指出,在普通人群中,若将 TSH>5.5-10mU/L 作为儿童和青少年 SCH 的诊断标准,随后的 5 年中逾 70% 者会转为正常,其余多保持不变,极少数者可能进展为临床甲减。2. 儿童 SCH 的病程:新生儿出现 SCH 多见于早产儿、小胎龄儿、试管婴儿和 21 三体综合征(唐氏综合征)患儿,偶可见于甲状腺发育异常、甲状腺激素合成基因异常和 TSH 受体基因突变者。指南指出,无论新生儿筛查时或儿童时期发现非自身免疫性的特发性 SCH,是一类异质性的疾病,在随访 8 年后可发现,58% 可转为正常或持续不变,接近 10% 者可能进展为甲减。甲状腺白身抗体阴性的幼儿和儿童中,超过 70% 者甲状腺功能将转为正常。在超过 8 岁的儿童和青少年中,SCH 多因慢性自身免疫性甲状腺炎 (CAT) 所致。为期 4 年的随访显示,在 CAT 所致的 SCH 儿童中,接近 34% 者甲状腺功能转为正常,42% 者维持现状,而 24% 者加重。另外,在唐氏综合征患儿中,SCH 发病率可升高 10 倍。3. 儿童 SCH 的不良后果:绝大部分的 SCH 患儿无典型甲减的临床表现和体征。尽管甲状腺激素对儿童的大脑发育至关重要,但目前仍缺乏 SCH 对 3 岁以下患儿神经发育影响的研究。有学者认为,SCH 对 3 岁以上的儿童神经心理发育存在潜在不良影响,可能导致其认知功能和智力的下降,但多个此类研究的结论并不一致。另外,SCH 并不影响患儿生长发育、骨骼健康,却可能影响脂代谢,增加心血管疾病风险等。值得注意的是,指南提出,对于肥胖患者,TSH 水平位于 5-7mU/L 可能是肥胖的后果,而非真正的甲减,亦不是肥胖的病因。4. 儿童 SCH 的治疗和随访:目前,仍缺乏高质量的研究证明 LT4 替代治疗对 SCH 儿童的作用。但基于现有研究,指南建议,新生儿出生 1 个月后 TSH 未恢复正常者,需采取 LT4 补充治疗直至 3 岁。因为 3 岁时儿童脑发育不再依赖于甲状腺激素,可尝试停药,以观察甲减是暂时性还是持续性。若患儿的 TSH 持续升高,需行甲状腺影像学检查判断是否存在甲状腺结构异常。如果存在,甲减可能是终身性。必要时,还可检测甲状腺激素合成的相关基因是否存在异常。3 岁以上甲状腺自身抗体阳性的儿童,需定期检测血清 TSH 和 TPOAb 水平。由于病情进展缓慢,可每 1 年检测 1 次,若无进展,则延长复查周期。由于 CAT 引起的 SCH 易进展为临床甲减,故指南推荐此类患儿应每 6-12 个月监测 TSH 水平。如初始 TSH>10mU/L 且未接受治疗时,则需更频繁监测 TSH 的变化。既往研究已证实,如果接受照射治疗或环境暴露所致辐射,尤其是 10 岁以下的儿童,极易出现甲状腺功能异常和甲状腺癌,其中以 SCH 最为多见。研究表明,相比 9 岁以上人群,9 岁之前接受辐射的儿童 SCH 患病率显著增高。甲状腺照射后引起的 SCH,其长期演变的过程如何目前仍不太清楚,但有部分研究显示,有部分患者经长期随访后甲状腺功能有所改善。因此,该指南推荐,对此类照射后已出现 SCH 的患者,LT4 治疗应该个体化。指南最后强调,不管治疗与否,或何种治疗措施,都必须首先与患儿父母仔细沟通,告知风险与潜在获益后再共同决定。至少目前,尚无足够证据推荐对血清 TSH<10mU/L、FT4 和 TT4 水平正常的 SCH 患儿进行治疗。总结 目前,已有多个组织或学会对妊娠期甲状腺疾病的临床应对推出指南,如美国甲状腺学会和内分泌学会等。但由于新的研究证据不断涌现,各指南之间存在不少差异。新推出的 ETA 指南有以下几个突出的不同之处。首先,该指南强调了不同种族、人群各妊娠期 TSH 和 FT4 参考值范围差异的重要性,不同国家、人群应进行当地妊娠妇女甲状腺功能正常参考范围的建立。其次,推荐进行甲状腺相关自身抗体的测定,不仅有助于确定妊娠期 SCH 病因,而且,可以判断 CAT 所致的 SCH 是否出现病情进展。再次,明确提出对妊娠早期的单纯低 T4 血症行 LT4 治疗,而对妊娠中期、晚期则不需治疗。第四,指南还强调了甲状腺超声在 SCH 诊断中的意义。最后,指南详细地对儿童 SCH 的危害、病情演变、诊断和治疗给予了详细的描述,有助于临床医师早期、规范地处理儿童甲状腺功能和疾病,亦是该指南明显的特色。相信 ETA 的新指南有助于临床医师进一步深入认识妊娠期和儿童期甲状腺疾病,减少争议,加强临床诊治的规范化,并进一步带动妊娠期和儿童 SCH 的循证研究。《中华内分泌代谢杂志》