核苷(酸)类似物是重要的慢乙肝治疗药物,也是目前应用广泛的抗乙肝病毒药。这类药物有比较好的抗乙肝病毒作用,能够抑制乙肝病毒复制,表现为能较快的使血液中乙肝病毒水平下降或转阴,通过长期维持治疗能够稳定病情。不过,部分患者接受核苷(酸)类似物治疗不能取得这样的疗效,在医学上这种情况被称作应答不佳或部分病毒学应答,具体而言就是核苷(酸)类似物治疗中依从性良好,坚持服药的患者,治疗24周乙肝病毒较基线(即开始治疗时)下降幅度大于2log10IU/ml,但仍可以检测到。需要注意的是,虽然在医学定义上,应答不佳已排除了依从性问题,不过在临床中所谓的疗效不好,应答不佳却往往与病友们的服药习惯有关,漏服或擅自停药是疗效损失的一大原因,因此,当发现疗效不好时,首先要回顾是否有这方面的问题,努力改进,保障疗效。如果疗效不好,但不存在服药问题的,是真正的应答不佳。核苷(酸)类似物目前有5个药物,这5个药物可以分为两类:强效高耐药基因屏障的恩替卡韦和替诺福韦和低效低耐药基因屏障的拉米夫定、阿德福韦与替比夫定。前者病毒学应答率较高,后者出现应答不佳的情况则相对较多。因此,国内外指南都推荐初治时就优先采用恩替卡韦或替诺福韦治疗,对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦的患者,如果治疗24周后病毒定量>300拷贝/ml,要改用替诺福韦或加用阿德福韦治疗。然而,对于恩替卡韦或替诺福韦应答不佳者,是否需要调整治疗方案,目前还没有一致的治疗建议。不过,有一些研究结果提示,对于核苷(酸)类似物应答不佳者,加用或者是换用长效干扰素治疗也能改善疗效,这种治疗方案被一些专家称为“雪中送炭 ”,正引起越来越多的关注。
HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行性强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染HBV,其中2.4亿人为慢性HBV感染者,每年约65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。全球肝硬化和HCC患者中由HBV感染引起的比例分别为30%和45%,我国肝硬化和HCC患者中,由HBV感染引起的比例分别为60%和80%。由于乙型肝炎疫苗免疫普及,急性HBV明显减少,以及感染HBV人口的老龄化,再加上抗病毒药物的广泛应用,近年HBeAg阴性CHB患者的比例有所上升。而抗病毒治疗的适应症主要根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定,同时结合患者的年龄、家族史和伴随疾病等因素,综合评估患者疾病进展风险后决定是否启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更具有临床意义。对HBeAg阳性患者,发现ALT水平升高后,建议观察3~6个月,如未发生自发性HBeAg血清学转换,可建议考虑抗病毒治疗。但要同时满足以下条件:1、HBV DNA 水平:HBeAg阳性患者。HBV DNA≥20000IU/mL;HBeAg阴性患者,HBV DNA≥2000IU/mL;2、ALT水平:一般要求ALT持续升高≥2*ULN;如用干扰素治疗,一般情况下ALT应≤10*ULN,血清总胆红素应<2*uln< span="">。普通IFN-a治疗CHB患者具有一定的疗效。PegIFN-a相较于普通IFN-a能取得较高的HBeAg血清学转换率、HBV DNA抑制及生化应答率。多项国际多中心随机对照临床实验显示:HBeAg阳性患者的CHB患者,采用PegIFN-a-2a 180μg/周治疗48周,停药随访24周时HBeAg血清学转化率为32%~36%,其中基线ALT2~5倍ULN停药24周HBeAg血清学转换率为44.8%。ALT5~10倍ULN患者为61.1%。停药24周时HBeAg转换率为2.3~3%。 对HBeAg阴性CHB患者(60%为亚洲人)用PegIFN-a-2a治疗48周,停药随访24周时HBV DNA<2000IU/mL的患者为43%,停药后随访48周时为42%;HBeAg消失率在停药后24周时为3%,停药至3年时增加至8.7%,停药5年增加至12%,有研究显示延长PegIFN-a疗程至2年可提高治疗应答率,降低肝硬化、肝癌发生风险。就目前而言,核苷(酸)类似物广泛使用,长效干扰素在帮助核苷(酸)类似物经治患者缩短疗程,增加停药的可能方面起到一定的作用。可以说目前部分长期使用核苷类患者改用或联合长效干扰素治疗是有益无害的,值得尝试。当然提醒一下各位患友,目前多种治疗方法都在尝试,希望找到捷径以缩短治疗疗程,提高疗效。
干扰素与核苷类药物能相互换用吗?干扰素与核苷类药物是慢乙肝抗病毒治疗的两类主要用药,这两类药物性质不同。核苷类通常需长期治疗,干扰素是固定疗程治疗。许多患者在开始治疗时没有考虑周全,先用了核苷类药物,待知道需要长期治疗后又后悔想改用干扰素。这还来得及吗?这两类药物可以互换吗?已经在服用核苷类药物能改干扰素吗?慢乙肝的发生发展与慢乙肝病毒和机体免疫的相互作用密切相关,核苷类药物的作用是直接对抗病毒,由于缺乏免疫作用,停药后药效就消失了,乙肝病毒会再次复制,疾病也就随之复发。那么初始选择了核苷就只能面临长期服药这一条路吗?想要停药能否改用长效干扰素?为了最大程度的提高患者获得停药后持久应答的机会,初始接受长效干扰素治疗是较为适合的选择。有国外权威指南就推荐慢乙肝治疗的一线用药方案应为长效干扰素治疗。不过,现在已经有研究结果显示,正在服用核苷类药物的慢乙肝患者可以通过接受长效干扰素治疗缩短疗程,实现停药后持久应答。换用长效干扰素有两种方案:一种是在原来的核苷类药物治疗的基础上加用干扰素,另外一种是直接将原来的核苷类药物换成干扰素治疗。核苷类经治患者接受干扰素治疗如果出现了e抗原转换并经巩固治疗后,可以考虑停药。什么时机改用干扰素呢?根据目前的研究结果,接受核苷类药物治疗后应答良好,尤其是病毒转阴且e抗原清除的患者换用长效干扰素治疗的疗效较好,例如NEW SWITCH研究结果显示,这类患者换用长效干扰素治疗1年后,表面抗原清除率接近20%,而且表面抗原低水平(<1000IU/ml)的比率接近60%,这些患者停药后持久应答的几率非常高。有人形象的把干扰素对这类患者的疗效成为“锦上添花”。对于其他患者,例如核苷类治疗后耐药的患者以及已经发生了停药复发的患者,干扰素的作用更像是“雪中送炭”,不过相关研究还比较有限,疗效有待验证。总之,越来越多的研究证实,长效干扰素治疗核苷经治患者有助改善疗效,尤其是缩短疗程,争取实现停药后持久应答。即使不能实现理想的疗效,患者也仍然可以继续原方案治疗,有益无害。