河南省肿瘤医院血液科科普号

关于中医的辩论一直争执不休，没有定论。就如疫情当前，中药对于新冠肺炎的疗效的辩论争执不下。不少黑中医的人将中医和相信中医的人斥为愚昧。而中医界人士发声的不多，德高望重的医生不屑于去辩论，而一线的中医师觉得平日里的诊治依靠的更多的是西医技术，也无力去辩驳。而我作为一名西医，从少年时便接触中医，平日会阅览中医典籍，临床中又遇到一些病例，所以对中医的效果是比较清楚的。故写下这篇文章，让人们明白中医到底如何。 首先，中医是科学的。中医诊断的理论基础是经络学说，而经络学说是基于人体与四季热量更替而相应的能量循环产生的。经络学说在现代医学中已有一席之地，所以中医是科学的。至于不懂中医的人没有仔细思考过中医的理论基础，仅仅通过一些方剂便觉得中医学如何如何，是很浮浅的。 临床案例1：一次值夜班，护士突然打电话一位老年人出现烦躁，心慌胸闷。我赶紧去看情况，这是位多发性骨髓瘤的患者，当时平卧床上，异常烦躁，心率快，律齐，肺部也没有啰音，腹部膨隆，叩诊鼓音。问情况知道老人几日无大便了，也喝了乳果糖，用了开塞露，还是没有大便。晚上突然急躁起来。我当时基本排除心、肺疾病可能，认为是几日便秘、腹胀导致的。想到伤寒论上的阳明经病的特征，一摸脉搏，脉数，洪大有力，实热的表现。厚朴排气合剂有大黄、枳实、厚朴等，正是小承气汤的成分，给病人服用后，排除积气和干粪后，也不再烦躁。 临床案例2：是一个让我疑惑许久的病例。因为不是我的病人，病史也不清楚。只是知道这病人在去世前一天一直出汗，但电解质正常，采取了各种对症治疗，出汗也没有缓解，第二天突然心跳呼吸停止。最近在读清末大医张锡纯的案例时，发现有类似的案例。当时张锡纯诊断为亡阳证，先给与2两山萸肉敛阴，后给与附子等药回阳救逆，达到起死回生的效果。用现代医学去思考，亡阳证最可能的疾病就是心源性休克。用西医角度去解释出汗的原因，会有很多：交感神经兴奋，发热等。如何控制出汗，好像没有好办法。中医中对亡阳证有一套理论解释和有效治疗方案。如果西医懂得一些中医知识，会起到互补的作用。 划重点：中药给再障治疗带来的启发。如果问一名经验丰富的血液科医生，中药对于哪种血液病有效，估计答案是再生障碍性贫血。确实有许多再障病人，甚至MDS病人在中药中获得利益。现在谈谈自己经历的一些患者。第一位是一个女孩，11岁左右，诊断为重型再障，口服药物治疗无效，拟行移植。女孩的父亲正好通过我的老乡的介绍到我，便来咨询我的意见。我当时建议不做移植，吃中药（当时太年轻，不知道风险有多大）。他有些迟疑，问我多久有效。我说大概的两三个月，输血间期延长或者脱离输血便是有效。他最后下定决心，配型也没找到，可以试一试中药。让我去看了看女孩，我摸摸脉搏（在中医师面前献丑了），再障病人的脉象大部分都类似：脉微细数，尺脉尤其微弱。并指导女孩服用中药，女孩坚持了2、3个月，最后开始恢复造血，现在去南方上护理学院 了。第二位是一男子，29岁，8年前患再障，血象都可以，吃了一些口服药，因家中贫困就去打工了。这次住院后三系极低，骨髓象还是再障表现。给口服环孢素、达那唑等药物，出院时，我给他一个方子，让他配合吃中药治疗。血象也恢复的不错，只是后来他拿着方子让当地的中医师进行调药，最后又出现贫血加重。也遇到一些病人，没有吃中药，尽管血象很低，但尺脉有力。口服治疗再障的药物也恢复的很快。 一般中医认为“有形之血不能速生，无形之气所当急固”，这一理论也适合再障病人。所以会用到黄芪、党参、人参、太子参等固本益气的药物，其次为地黄、当归、首乌等滋阴生血药物，甘草、姜、枣等养中气，山萸肉、枸杞、黄精等滋阴等，淫羊藿、破故纸、巴戟天等补阳，茯苓、白术、泽泻、丹皮等燥湿、清热。另有一些止血、活血药物相配合。整个再障的中医治疗不仅有补益的理论，更有清热去火的治法，还有升清（针对血小板低）的治法。这里需要提醒大家，再障治疗不能只用补益药物，否则后果会很严重。 从现代医学角度看再生障碍性贫血，大部分认为是自身免疫所致的骨髓衰竭。这是应用环孢素的理论基础。但从更深入的角度去研究，导致自身免疫攻击的诱因，现在还没有一个完善的结论。也有人建议去研究急性造血抑制的机理。但是，从中医治疗的情况会给我们一些启示。综观这些药物，无论是参类，还是清热解毒药物，有一个特点：抗氧自由基，抗细胞衰老。我猜测，再生障碍性贫血干细胞受损（如氧自由基破坏），端粒酶活性下降，端粒缩短，导致细胞凋亡。为了保护干细胞，机体启动了免疫机制，抑制干细胞增值，进入休眠状态，而干细胞内部的修复机制却在工作，修复损伤基因，一旦基因修复，干细胞便恢复造血。中药在基因修复过程中会起到一些促进作用，这也许是中药效果的理论基础。也是我个人认为的一个有意义的研究方向。

对于多发性骨髓瘤的治疗，目前难以找到一个合适的停药节点，虽然新药和大剂量化疗联合自体造血干细胞移植的应用使多发性骨髓瘤患者生存期显著延长，但由于骨髓瘤生物学特性及初始治疗后微小残留病的存在，大部分多发性骨髓瘤患者的病程都呈现为一系列"缓解-复发"循环模式。 多发性骨髓瘤的完整治疗模式包括诱导治疗、强化治疗（移植治疗）、巩固及维持治疗。 对移植后进行巩固、维持治疗，对高龄、不适合移植的多发性骨髓瘤患者进行持续治疗也是非常必要的，通过强化抑制骨髓瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡等途径进一步清除微小残留病灶，有望延长患者的无进展生存期和总生存期。 因此，多发性骨髓瘤造血干细胞移植后仍然需要治疗。 目前维持治疗多采用包括沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等单药或联合的治疗方案，对伴细胞遗传学预后不良因素的患者则建议采用硼替佐米维持治疗。 在维持治疗期间，病情监测通常第一年每3个月复查骨髓瘤相关指标，进行病情评估；第二年开始每6个月评估一次。检查项目包括：M蛋白水平、免疫固定电泳、轻链检测、骨髓涂片、流式细胞学微小残留病检测等。 维持治疗的时间多推荐持续治疗，直至疾病进展，当然，病人耐受性及经济因素也是不得不考虑的因素。

化疗，人们闻之色变，其不良反应严重，并发症较多，使人难以接受，但多发性骨髓瘤的化疗不同于传统化疗，目前针对多发性骨髓瘤的新药层出不穷，多发性骨髓瘤就是采用新药联合方案，显著提高了治疗效果，降低了化疗的不良反应，给多发性骨髓瘤的治疗带来了新的希望。 常用药物包括： ①靶向药物：目前主要为蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米、卡非佐米）、免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺或泊马度胺）和单抗类药物（CD38单抗—达雷木单抗、SLAMF7单抗—埃罗妥珠单抗）这三种； ②传统化疗药物 包括马法兰、阿霉素和环磷酰胺等； ③糖皮质激素 如地塞米松、强的松等。 已证明，含有蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案的疗效明显优于传统化疗方案。故多发性骨髓瘤患者应尽量采用包含蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案治疗，单抗类药物的应用，则使多发性骨髓瘤的疗效更上一个台阶。

多发性骨髓瘤的起病较为隐匿，当出现相关症状时，应及时到血液病专科就诊。 1.生化检查是首先要考虑的，血常规、血沉、肝肾功能还有血β2微球蛋白以及免疫球蛋白、固定电泳、尿本周蛋白、血清游离轻链等检测是必不可少的。 2.X线检查，简单而又经济，在多发性骨髓瘤的检查中仍是基础。 3.核磁、CT、PETCT等影像学检查，则利于发现更早期、更轻微的病灶。 4.骨髓/组织活检、免疫组化、流式细胞、浆细胞的标记、FISH、染色体分析、基因检测等检查则完善了多发性骨髓瘤的全面评估，有助于完成诊断、分期及预后分层，对指导治疗起着重要作用。

多发性骨髓瘤是浆细胞疾病一种，血液系统第二大恶性肿瘤，以其隐匿的发病，迁延的病程，严重危害着人们的健康。浆细胞的异常增生，并不仅仅发生在骨髓腔内，机体的其他部位也是浆细胞增殖的好发场所，异常增殖的浆细胞，导致单克隆免疫球蛋白大量生成，成为高粘滞血症的罪魁，而正常免疫球蛋白生成受到抑制，则会引起机体免疫功能下降，继而引发各种感染。 骨痛、肾功能不全、高钙血症、贫血和反复感染是多发性骨髓瘤的常见症状。在我国，多发性骨髓瘤的发病率已超过急性白血病，位居血液系统恶性肿瘤第二位，本病在老年群体中高发，人口老龄化情况的加剧，其发病率将也呈持续上升态势，随着检查手段的不断完善，在年轻群体中也检测出越来越多的多发性骨髓瘤患者。 一、多发性骨髓瘤的临床表现有哪些？ 多发性骨髓瘤起病隐匿，早期无明显症状，不易察觉，容易被误诊。进展到活动性多发性骨髓瘤时，临床表现多样，主要有骨痛、肾功能不全、贫血、感染、出血、神经症状、高钙血症和淀粉样变等。 1. 骨痛、骨骼变形和病理骨折：骨骼疼痛，往往是最常见、最早期出现的症状，也是多发性骨髓瘤患者绕不开的话题。约70%的患者都经历着不同程度的骨痛，又以腰骶部、胸骨、肋骨等部位为常见，程度轻重不等，严重时可导致病理性骨折，易误诊为骨质疏松、腰椎间盘突出、类风湿性关节炎等。 2. 贫血：是多发性骨髓瘤的另一个常见症状，主要症状表现为头昏、乏力、牙龈出血和皮肤紫癜等，易误诊为再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征等。 3. 肾功能损害：单克隆免疫球蛋白是肾功能损害的祸首，50%-70%的病人尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型等，严重时出现肾功能衰竭，易误诊为肾病。 4. 继发感染：由于正常免疫球蛋白的生成减少，感染成为了多发性骨髓瘤患者的常见并发症，不仅仅是常见的细菌感染，真菌和病毒也成为感染的常见病原体，多表现为肺炎、泌尿系感染。 5. 高黏滞综合征：单克隆球蛋白的异常升高，严重的话会导致高粘滞血症的发生，可出现血液透析造瘘管梗塞、深静脉血栓、脑梗塞或心肌梗塞等表现，表现为头晕、眼花、视力障碍，并伴有突发晕厥、意识障碍等症状。 6. 淀粉样变：免疫球蛋白轻链沉积组织器官则引起淀粉样变，常发生的部位为舌、皮肤、心脏、胃肠道等，临床表现取决于所累及的器官，如蛋白尿，血尿或肾病综合征；心肌肥厚，心脏扩大，传导阻滞，心律紊乱和顽固性心功能不全；言语困难，舌疼痛；胃肠运动功能异常，胃张力低，吸收不良，假性肠梗阻和出血；皮肤丘疹，结节，紫癜等。 二、多发性骨髓瘤的病因有哪些？ 病因是病人与医生首要关心的问题，但遗憾的是，多发性骨髓瘤的发病相关危险因素仍不明确，流行病学资料显示其发病与性别、年龄和种族相关，除此之外，职业环境、生活方式、电离辐射、化学物质、慢性抗原刺激、自身免疫病、药物、病毒感染等均在多发性骨髓瘤的发病中起到作用，但具体机制仍不明朗。 三、多发性骨髓瘤需要做的检查有哪些？ 多发性骨髓瘤的起病较为隐匿，当有上述症状时，应及时有到血液病专科就诊，生化检查是首先要考虑的，血常规、血沉、肝肾功能还有就是血β2微球蛋白以及免疫球蛋白、固定电泳、尿本周蛋白、血清游离轻链等检测也是必不可少的， X线检查，简单而又经济，在多发性骨髓瘤的检查中仍是基础，核磁、CT、PETCT等影像学检查，则利于发现更早期、更轻微的病灶。骨髓/组织活检、免疫组化、流式细胞、浆细胞的标记、FISH、染色体分析、基因检测等检查则完善了多发性骨髓瘤的全面评估，有助于完成诊断、分期及预后分层，对指导治疗起着重要作用。 四、多发性骨髓瘤的诊断和分期有哪些标准？ 在有经验的血液科医师面前，分析上述常见的多发性骨髓瘤症状，借助常用的检查手段，完成多发性骨髓瘤的诊断并不困难。目前采用的多发性骨髓瘤诊断标准主要包括：1.骨髓瘤克隆性浆细胞超过10%；检测出单克隆免疫球蛋白。2.“螃蟹”，英文名字CRAB，国民餐桌上的美食，却被利用在多发性骨髓瘤的诊断体系里，令人望而生畏！“螃蟹”症状，即高钙血症（C）、肾功能不全（R）、贫血（A）、骨质病变（B）；3.游离轻链比值超过100；4.核磁共振显示一个以上的5毫米骨损伤。 疾病的分期，也是关乎病人治疗效果的一个重要因素。多发性骨髓瘤目前临床上常用的有三套分期系统：1、DS分期：这个分期系统最早是从60年代提出来的，主要是反映的是体内的肿瘤负荷，分期标准也是主要看血红蛋白，如果血红蛋白低于85g/L，就是Ⅲ期，血红蛋白超于超过100g/L是Ⅰ期的，在中间是Ⅱ期，另外还有看看骨质破坏的情况，主要反映体内肿瘤负荷的情况；2、国际预后分期系统：就是ISS分期系统，和DS分期明显不同，ISS分期系统主要反映预后情况，主要的指标就是血的β2-微球蛋白和白蛋白水平。如果β2-微球蛋白超过5.5mg/L，这个就是Ⅲ期，如果是＜3.5mg/L，并且白蛋白也是≥35g/L的，这个是Ⅰ期，介于中间的是Ⅱ期。Ⅲ期的患者预后相对要差，Ⅰ期的患者预后较好，Ⅰ期的中位生存能够在5年甚至更长，Ⅲ期的患者中位生存不足2年，所以这个系统主要反映预后和生存状态有关；3、R-ISS分期系统：这个分期系统从名字上就可以看到，是在ISS分期系统上提出来的。因为ISS分期系统提的比较早，没有纳入细胞遗传学指标，随着检测手段和对疾病的认识程度的提高，提出了R-ISS分期系统，就是修正的ISS分期系统，就主要把和预后有关系的细胞遗传学的指标加进去了，如t（4；14），17p13等指标。 五、多发性骨髓瘤的治疗方法有哪些？ 不是所有的多发性骨髓瘤患者都需要治疗的，一般情况下，无症状多发性骨髓瘤患者，密切随访就行，无需治疗；症状性骨髓瘤才开始治疗。治疗体系包括一般治疗、化疗（含新药方案治疗）、干细胞移植治疗、生物靶向治疗、局部放疗等。 一般治疗是针对多发性骨髓瘤患者出现的症状，对症支持治疗是必要的。贫血严重时，输注红细胞或必要时皮下注射促红细胞生成素治疗；高钙血症发生时等渗盐水水化，强的松，降钙素，双膦酸盐药物，原发病治疗；高尿酸血症时水化，别嘌呤醇口服；高黏滞血症则在必要时进行血浆置换可起到不错的效果；肾功能衰竭严重时则需要血液透析治疗；感染的治疗则需要联合应用抗生素治疗。 六、多发性骨髓瘤需要化疗吗？ 化疗，人们闻之色变，其不良反应严重，并发症较多，使人难以接受，但多发性骨髓瘤的化疗不同于传统化疗，目前针对多发性骨髓瘤的新药层出不穷，多发性骨髓瘤就是采用新药联合方案，显著提高了治疗效果，降低了化疗的不良反应，给多发性骨髓瘤的治疗带来了新的希望。常用药物包括：①靶向药物：目前主要为蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米、卡非佐米）、免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺或泊马度胺）和单抗类药物（CD38单抗—达雷木单抗、SLAMF7单抗—埃罗妥珠单抗）这三种；②传统化疗药物 包括马法兰、阿霉素和环磷酰胺等；③糖皮质激素 如地塞米松、强的松等。已证明，含有蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案的疗效明显优于传统化疗方案。故MM患者应尽量采用包含蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案治疗，单抗类药物的应用，则使多发性骨髓瘤的疗效更上一个台阶。 局部放疗并不适用于所有多发性骨髓瘤患者，但对于髓外病灶，孤立性浆细胞瘤、局部骨痛及有脊髓压迫症状者，局部放疗也会起到一定的作用。 七、多发性骨髓瘤需要造血干细胞移植吗？ 虽然新药的应用，使多发性骨髓瘤的疗效得到显著改善，但干细胞移植仍然可以帮助多发性骨髓瘤患者获得更深层次的缓解，延长患者缓解时间，因此，对于年龄小于 65 岁的症状的多发性骨髓瘤患者，均应尽早选择造血干细胞移植，以自体干细胞移植为首选。对于年龄相对较小、诊断时归为高危组、首次选择自体干细胞移植失败或病情进展的患者，可以选择异体干细胞移植。异体干细胞移植相对于自体干细胞移植，疾病的复发率明显降低，但最大的弊端是多发性骨髓瘤患者多为老年患者，体质较差，HLA配型存在一定局限性，患者排异反应较重，移植相关死亡率较高，令多发性骨髓瘤患者望而却步。 自体干细胞移植，具体实施分为几个步骤，第一步就是病人自己体内的造血干细胞采集出来，这个过程叫做动员和采集，第二步就是大剂量化疗，目的是杀死体内的恶性浆细胞，这个过程叫做预处理，第三步就是在把采集出来的干细胞回输到患者体内，从而恢复造血重建。虽然最后回输的自体造血干细胞当中，还会有少量的恶性造血细胞，但是其中也还有肿瘤的杀伤细胞，相对未移植之前病人体内的恶性造血细胞会大大减少，而且肿瘤杀伤细胞也有很好的发挥作用，因此能够延缓骨髓瘤的复发情况。 八、多发性骨髓瘤造血干细胞移植后还需要治疗吗？ 对于多发性骨髓瘤的治疗，目前难以找到一个合适的停药节点，虽然新药和大剂量化疗联合自体造血干细胞移植的应用使多发性骨髓瘤患者生存期显著延长，但由于骨髓瘤生物学特性及初始治疗后微小残留病的存在，大部分多发性骨髓瘤患者的病程都呈现为一系列"缓解-复发"循环模式。多发性骨髓瘤的完整治疗模式包括诱导治疗、强化治疗（移植治疗）、巩固及维持治疗。对移植后进行巩固、维持治疗，对高龄、不适合移植的多发性骨髓瘤患者进行持续治疗也是非常必要的，通过强化抑制骨髓瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡等途径进一步清除微小残留病灶，有望延长患者的无进展生存期和总生存期。 目前维持治疗多采用包括沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等单药或联合的治疗方案，对伴细胞遗传学预后不良因素的患者则建议采用硼替佐米维持治疗。在维持治疗期间，病情监测通常第一年每3个月复查骨髓瘤相关指标，进行病情评估；第二年开始每6个月评估一次。检查项目包括：M蛋白水平、免疫固定电泳、轻链检测、骨髓涂片、流式细胞学微小残留病检测等。维持治疗的时间多推荐持续治疗，直至疾病进展，当然，病人耐受性及经济因素也是不得不考虑的因素。 九、嵌合抗原受体细胞（CAR-T）治疗能治愈多发性骨髓瘤吗？ CAR-T细胞，其精准、快速、高效的特性，给肿瘤的治疗带来希望，是近年来发展非常迅速的一种新的细胞免疫治疗技术，通过将抗原抗体的高亲和性与T淋巴细胞的杀伤作用相结合，构建特异性嵌合抗原受体，经基因转导使T淋巴细胞表达这种嵌合抗原受体，从而起到特异性地识别靶抗原从而杀伤靶细胞作用。近年来，CAR-T 细胞治疗技术在治疗血液肿瘤领域取得了突破性的进展，靶向kappa免疫球蛋白轻链、CD19和B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法已用于治疗难治复发性多发性骨髓瘤患者，其中抗BCMA CAR-T疗效最佳。虽然靶向CD19、BCMA以及双靶点的CAR-T细胞疗法已在难治复发性多发性骨髓瘤患者显示出令人瞩目的效果，但不能将MM最终治愈，相当一部分病人仍然复发，CAR-T治疗仍具有相当大的发展空间，如何延长疗效的持久性并减少不良反应仍值得人们期待。 十、多发性骨髓瘤如何进行护理？ “三分治疗，七分护理”，虽然听起来稍有过分，但护理在多发性骨髓瘤中的整体治疗中异常重要。如何对多发性骨髓瘤患者进行全面的、精心的照顾，几乎是每一位患者家属都面临的难题，因为多发性骨髓瘤患者的护理，较实体肿瘤来说，略显繁杂。 1. 饮食照护：由于多发性骨髓瘤患者较低的免疫力，必须保证患者的饮食安全，干净卫生，容易消化是原则。生冷、刺激性大的、隔夜的食物则需要完全戒除，避免出现消化道的感染；对于合并肾病的患者，蛋白的摄入又要格外小心。 2. 住所照护：房间的通风清洁与消毒，则是每天都要完成的任务，对于避免交叉感染来说是一个不错的措施，必要时则需要隔离保护，限制探视。 3. 自身卫生：加强个人防护，口腔的清洁卫生对于预防感染来说是至关重要的。养成良好的卫生习惯，勤漱口、勤洗澡，保持口腔、皮肤、肛周及眼鼻等部位的清洁卫生有助于预防感染的发生。 4. 骨痛照护：由于骨病的高发，因此骨痛是绝大多数患者都要承受的痛苦，疼痛剧烈的病人,止痛剂的按时应用，则会减轻痛苦；对于病理性骨折的病人,使用腰部模具固定,避免弯腰及做剧烈运动,必要时则需要进行手术治疗；瘫痪卧床患者，住院期间进行被动肢体运动，勤翻身拍背，预防压疮的发生及继发感染又尤为重要。 多发性骨髓瘤起病隐匿，诊断困难，治疗繁杂，效果差异，但人们探索多发性骨髓瘤的脚步，从未停止，从多发性骨髓瘤发病机制的研究，到新药的研发；从细胞治疗的探索，到多发性骨髓瘤的整体治疗策略，人们和多发性骨髓瘤的斗争，从不曾停歇……

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的以血清单克隆IgM为主要特征的惰性淋巴细胞肿瘤，其发病率低，临床表现高度异质，容易引起漏诊和误诊。 临床表现 & 淋巴浆细胞增殖/侵犯的临床表现 - 肝脾肿大，淋巴结肿大 - 全血细胞减少 - 中枢侵犯Bing-Neel综合征：是晚期WM罕见、严重的并发症 患者可出现头痛，视力模糊，语言功能障碍，下肢瘫痪，颈部强直，头颅 MRI 检查结果可发现软脑膜信号改变，但不伴脑炎，卒中，或肿瘤等相关体征。 &血清单克隆IgM增高相关临床表现 - 头晕、黏膜出血和视物模糊 - 自身抗体导致的自身免疫现象，如免疫性溶血性贫血和血小板减少症、冷球蛋白血症、冷凝集素病和IgM相关性周围神经病 - IgM沉积效应，如继发性轻链型淀粉样变 诊断 包含2个条件 & 骨髓中克隆性淋巴浆细胞侵犯 & 单克隆IgM蛋白阳性 通过免疫分型鉴定单克隆性的淋巴浆细胞： 表达B细胞抗原：CD19, CD20, CD22, CD25, CD79, CD112；约有15%的患者可以表达CD5， 还有部分可表达CD10和CD23； 表达浆细胞抗原：CD38，CD138和存在轻链的限制性表达。 骨髓中这种单克隆的淋巴浆细胞需要 ≥10%，如果未达到这个标准则诊断为MGUS（IgM型）。 诊断时评估 - 需要完整的骨髓检查，包括骨髓活检和免疫分型； - 需要评估肿瘤负荷，包括蛋白电泳、免疫球蛋白定量、骨盆、腹部、胸部和颈部的CT检查、冷凝集素和冷球蛋白测定。 开始治疗的时机 开始治疗的临床标准： & 反复发热盗汗，体重减轻和明显的疲乏 & 淋巴结肿大（明显症状或直径≥5厘米） & 高粘滞血症 & 肝脾肿大 & 器官或组织浸润 & WM导致的周围神经病变 开始治疗的实验室标准： & 症状性冷球蛋白血症 & 冷凝集素贫血 & 免疫溶血性贫血和/或血小板减少症 & 与疾病相关的淀粉样变性 & 与疾病相关的肾病 & 血红蛋白≤?10 g/dl & 血小板计数＜100×109／L 治疗 - CD20单抗单药治疗 利妥昔单抗单药或者联合治疗是WM的标准治疗之一，虽然耐受性良好，但是有约50%患者会出现IgM复燃现象，即治疗后IgM突然升高，超出基线25%水平。 因此如果患者初始治疗时IgM处于高水平（5000?mg/dl），建议避免CD20单抗的单药治疗，或者联合化疗药物，以免IgM突然升高导致临床症状加重。 Ofatumumab是新的人源化的CD20单抗，单药治疗的总体反应率可以达到59%，适用于利妥昔单抗治疗无效的患者。 - 联合化疗 对于需要迅速控制症状的患者，CD20单抗联合化疗可以取得更好的疗效，常用的方案DRC（利妥昔单抗+地塞米松+环磷酰胺），针对初治患者总体有效率83%，2年的FPS 67%，起效的中位时间是4.1个月。 FCR（利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺）起效更为快速，中位PFS>50个月，但是由于化疗相关的毒副反应，粒细胞缺乏造成的感染以及长期的二次肿瘤，适用于高危患者的初始治疗。 RB方案，利妥昔单抗+苯达莫司汀，耐受性良好、副作用轻微，初治患者总体反应率高达95% ，中位PFS 为69.5月，即使是复发/难治的患者总体反应率也有83%，中位PFS 为 13 个月。 VDR方案（利妥昔单抗+地塞米松+硼替佐米），同样显示高效低毒，随访6年，中位PFS 43个月，总体生存率68%。二代的蛋白酶体抑制剂卡非佐米取代硼替佐米可以降低神经病变的副反应，并且不受MYD88 或CXCR4突变的影响。 - 维持治疗 维持治疗是否可以使患者受益，目前数据有限，虽然利妥昔单抗似乎能改善患者生存，但是长期应用会导致明显的免疫抑制状态，由此导致各种感染的发生，因此在临床实践中不推荐使用。

2018年BSH真性红细胞增多症的诊断和管理指南发布！ 医脉通 医脉通血液科 昨天 医脉通编译整理，未经授权请勿转载 2018年11月，英国血液病学学会(BSH)发布了真性红细胞增多症的诊断和管理指南，主要内容涉及真性红细胞增多症的诊断，危险分层以及治疗等。 对于存在持续静脉红细胞比容（Hct）升高（男性Hct>0.52； 女性Hct>0.48）的患者应该进行相关调查，流程图见图1。包括详细的病史，检查以及初始阶段调查（包括全血细胞计数/涂片，肝肾功能，动脉血氧饱和度（SaO2）/碳氧血红蛋白，血清铁蛋白，血清促红细胞生成素（EPO），JAK2 V617F突变分析）。 注：EPO:促红细胞生成素；F:女性，M：男性；Hct：红细胞比容；NGS:下一代基因测序；PB：外周血；USS：超声检查 图1 红细胞增多调查流程 低水平JAK2 V617F等位基因负担检测建议 对于存在持续、明显以及原因不明的红细胞增多患者，建议应用敏感的检测方法检测外周血低至1%-3%的JAK2 V617F突变等位基因负担（1B）。 真性红细胞增多的诊断标准 对于JAK2阳性以及罕见的JAK2阴性PV患者的诊断标准见表1。 表1 红细胞增多症的诊断标准 PV危险分层建议 危险分层 年龄和血栓形成病史应作为PV患者血栓形成风险的分层因素（1B）。 高危组：年龄≥65岁和/或之前PV相关性动静脉血栓形成病史（1A）。 低危组：年龄＜65岁和不存在前期PV相关性血栓形成病史（1A）。 对于存在心血管危险因素，白细胞计数升高，严重血小板增多或 Hct水平经静脉放血治疗不能控制的低危患者应考虑风险过高（1B）。 一些变量包括年龄，前期血栓形成，脾肿大，血清乳酸脱氢酶（LDH）水平，网织蛋白染色程度，存在异常核型和JAK2突变等位基因负担可用于指导患者的长期预后，包括总体生存和疾病转化风险（2B）。 针对高危突变（例如ASXL1, SRSF2, IDH1/2）的深度测序还不是管理标准，但某些患者如果存在影响治疗的表现时可考虑进行深度测序（2B）。 PV的管理 PV的治疗目标 PV患者可表现为血栓或心血管疾病。PV相关疾病症状，包括微血管障碍，皮肤瘙痒，偏头痛和疲劳，可显著影响患者的生活质量。PV的治疗目标为减少相关并发症并改善生存。PV的具体治疗目标见表3。 表3 PV治疗目标 降低血栓形成和出血风险 尽量减少并发症和相关症状 尽量降低转化为骨髓纤维化和急性白血病的风险 特殊情况的管理，例如妊娠和手术 控制Hct水平＜0.45 所有PV患者（包括低危患者）的治疗建议 所有患者的目标红细胞比容水平为Hct＜0.45（1A）。 所有患者均建议应用低剂量阿司匹林(75～100mg）治疗（1A）。 降低心血管危险因素的针对性干预措施。 对于下列低危患者考虑细胞减少性治疗： 高血压，缺血性心脏病或糖尿病治疗史 持续性白细胞增多（例如，WBC＞15×109/L） Hct不受控制（或静脉放血疗法耐受性差） 极端/进行性血小板增多（例如，PLT≥ 1500×109/L）和/或出血症状 进行性/症状性脾肿大 疾病相关症状不能控制或愈发严重（例如，体重减轻，盗汗）。（1B） 高危患者的治疗建议（1A） 一线疗法：羟基脲（HC）或干扰素（最好为聚乙二醇干扰素）。 二线疗法：对于应用HC作为一线治疗的患者，干扰素可作为二线治疗；对于应用干扰素作为一线治疗的患者，建议应用HC作为二线治疗。 对于一线治疗没有应用聚乙二醇干扰素治疗且不能耐受该药的患者，考虑聚乙二醇作为二线治疗。 对于HC耐药或不能耐受的患者，考虑芦可替尼作为二线/三线治疗。 三线治疗或进一步治疗 对于预期寿命有限的患者，应用白消安或32P或哌泊溴烷（1B）。 阿那格雷联合HC可能对于血小板计数难以控制的患者有帮助（2C）。

在MDS的早期阶段，患者可能没有任何症状。血常规检测可能会显示红细胞计数低或红细胞压积低，有时候还伴有白细胞和/或血小板计数低。有时候，白细胞和血小板计数降低，而红细胞压积维持在正常水平。不管如何，部分患者，尤其是血细胞计数低于正常水平的那些患者，会出现明确的症状。这些症状，如下文所述，所累及的细胞类型和细胞计数水平决定。

急性髓系白血病(AML)及中高危骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异质性恶性克隆性疾病，其发病率在成人血液系统疾病中逐年增高，目前仅大剂量化疗及异基因造血干细胞移植可能治愈。但对于老年，尤其存在严重并发症及体质差患者，仍缺少行之有效的治疗方案。地西他滨作为去甲基化药物，国外报到对于老年AML及MDS有效且改善自然病程[1,10]；同时，合适剂量能够通过封闭DNA甲基转移酶促使肿瘤细胞周期阻滞并减少DNA损伤及细胞凋亡。然而，临床对于地西他滨最佳用药方案仍无定论，且低剂量地西他滨单药皮下注射治疗老年AML及MDS的临床疗效国内外报到较少。我们采用低剂量地西他滨皮下注射治疗老年AML及MDS，并对其临床疗效和不良反应进行初步观察，报道如下。病例及方法1.病例资料：回顾性总结分析2015年8月至2016年4月我科收治的13例接受低剂量地西他滨皮下注射方案治疗的AML及中高危MDS老年患者。此13例患者均符合纳入标准：1.诊断标准和分型标准符合文献[2]，均经骨髓穿刺MICM分型检查确诊；2.参照M.D.Anderson中心的标准[3]，将年龄大于55岁定为老年患者；3.初治、难治性AML及IPSS评分判断为中高危MDS；4.体力状态符合东部肿 瘤协作组 (ECOG)评估标准 0～3级。其中男9例，女4例；中位年龄67(60~72)岁。6例为急性髓系白血病(AML)，其中1例为M5型，2例为M6型，2例为M2型，1例为M4型。7例为初治骨髓增生异常综合症(MDS)，其中按WHO标准分型，难治性血细胞减少伴有多系发育异常(RCMD)1例，难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB-II)6例；按国际预后积分系统(IPSS)判断为中危-I 2例，中危-II 4例，高危 1例。8例患者治疗前存在肺部感染。13例患者具体临床资料见表1及表2。2.治疗方案：13例患者治疗方案经我院伦理委员会讨论批准，同时均经本人或监护人知情同意后应用治疗。对高白细胞患者，治疗前采用羟基脲降低白血病细胞负荷，在WBC达50×109/L左右时进行地西他滨治疗。诱导期：地西他滨 0.2mg/kg/d 皮下注射，2天/周，连贯使用，每三周为一个治疗周期。若疾病进展/原始细胞≥20%，增加为3天/周；若ANC＜0.5×109/L，地西他滨的起始剂量为0.15mg/kg/d。维持期：若无粒细胞缺乏，维持诱导期方案，每三周为一个治疗周期。若ANC＜0.5×109/L或低于治疗前水平，且ANC的减少不是疾病进展，地西他滨的起始剂量为0.15mg/kg/d。患者至少治疗3-4周期，第3或4个周期末评价只要患者出现缓解、持续获益或疾病稳定，且安全性方面符合要求，就可继续治疗。3-4个周期后，若患者发生疾病进展，可认为患者无应答，终止试验。3.治疗期间不良事件的发生及处理原则：按照WHO急性和亚急性药物不良反应分级标准评定不良反应。治疗期间定期检测肝肾功能和血常规，针对化疗引起的骨髓受抑，采取输注成分血、使用G-CSF和血小板生成素等支持治疗；同时常规应用碳酸氢钠溶液、0.9%氯化钠溶液交替漱口。当患者体温>38．5 ℃或出现寒战合并感染时，常规进行血细菌培养加药敏检测，并查C反应蛋白(CRP)，在血培养结果出来之前按经验给予广谱抗生素治疗，粒细胞缺乏期(中性粒细胞绝对计数<0．5×109/L) 给予口服国产伏立康唑片(200 mg，每日2次)预防真菌感染，常规抗生素治疗5～7 d无效后或者CT提示真菌感染或G试验、GM试验阳性者给予静脉抗真菌治疗。4.疗效评价及药物不良反应评价标准：所有患者治疗前完成下列检查：血细胞计数及分类，心、肝、肾功能检查，骨髓细胞形态学，流式细胞学，染色体核型分析，骨髓活检，DNA测序，血清叶酸、维生素 B12、血清铁蛋白、EPO水平测定。MDS疗效判定依据2006年MDS国际工作组 (IWG)疗效修订标准；AML疗效判定依据国际工作组提出的疗效标准。疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解(PR)、血液学进步(HI)、骨髓缓解伴血象不完全恢复(CRi)，疾病稳定(SD)，疾病进展(PD),达到CR、PR、HI、CRi为治疗有效。不良反应分级依据美国国立肿瘤研究所常见毒性标准(version 2)进行判定。随访时间及生存时间均从治疗起至随访终点时间(2016年7月3日)结束，中位随访时间4(2~8)个月。随访方式包括电话随访、门诊复查、查阅病历。结果1.疗效：所有患者均顺利完成治疗，无治疗相关死亡病例。6例AML患者中，CR 2例，其中1例持续CR达8月余后PD，1例持续CR达5月余后PD；PR+HI 2例，均脱离输注血制品，其中1例HI 3月后PD，1例继续治疗中；SD 1例；PD 1例。7例MDS患者中，CR 1例,目前继续予以地西他滨治疗；MCR+HI 4例，仍需间断输注相应血制品，但较用药前频次明显减少，其中1例持续MCR+HI 达6月余，1例达3月余，1例达5月余后因重症感染死亡，1例达3月余后失访；HI 1例，目前继续予以地西他滨治疗；SD 1例，目前继续予以地西他滨治疗。2.不良反映：治疗过程中均出现轻度一过性骨髓抑制，发生在第4-6周，其中1例患者诱导治疗过程中出现中度骨髓抑制，未见与化疗相关的恶心、呕吐、药物过敏、感染及心、肝、肾功能损害等不良反应。讨论近年来，随着标准诱导化疗方案及异基因造血干细胞移植术的应用，AML及中高危MDS 的CR率得到了明显提高。然而，随着老龄化社会的到来，60岁至70岁间的老年发病率明显增高[4]，且存在化疗CR率低、早期病死率高，长生存率低、预后差等特点，大于60岁以上AML及MDS，只有10%可耐受化疗，但无病生存短，然而，对于存在严重并发症、体质差不能耐受大剂量化疗的中老年患者，如何选择合适的治疗方案则至关重要。 近年，NCCN、欧洲白血病网等指南推荐对中老年AML及中高危MDS难以耐受大剂量化疗的患者可使用小剂量阿糖胞苷、阿扎胞苷及地西他滨等治疗[5-7]。 随着对表观遗传学研究，发现其改变与急性髓系白血病的发生有关。表观遗传学不是通过改变DNA的组成而是通过组蛋白的修饰和DNA甲基化等机制来影响基因表达。DNA 甲基化常常发生在 DNA启动子区的CpG 位点上，抑癌基因和其他基因的甲基化可使基因表达沉默，进而导致白血病发生[8]。地西他滨作为一种核苷类似物，可通过抑制DNA 甲基化转移酶，改变 DNA 的甲基化状态，抑制因甲基化导致的基因沉默，通过启动子CpG区域去甲基化表观修饰作用，启动抑癌基因，诱发抗肿瘤免疫，参与DNA损伤修复，促使肿瘤恶性克隆对引起细胞凋亡的因素更加敏感[9]。Kantarjian等[10]总结地西他滨在MDS治疗中的良好疗效，使得美国 FAD 批准MDS 是地西他滨的治疗适应症。继MDS的临床试验之后，多项关于地西他滨作为大于60岁AML的一线治疗研究启动。Blum等[11]Ⅰ期临床试验显示地西他滨对AML安全有效，总反应率约44%；Cashen等[12]组织的多中心Ⅱ期临床试验入组了55例老年AML患者， 平均年龄74 岁，每天静脉给药20mg/m2，连续给药5天，每4周一次，结果提示患者的CR率为24%，30 天的死亡率仅为7%，明显优于最近报道的其他药物单药治疗这类老年 AML 患者的疗效。Kantarjian等[13]组织的一项多中心、随机性、开放性的Ⅲ期临床研究比较了地西他滨与低剂量阿糖胞苷或支持治疗（选择治疗组）的安全有效性及生存期。结果显示地西他滨组患者较选择治疗组取得更高的CR率及总体生存率。虽然多项研究已明确地西他滨在老年AML及中高危MDS中的疗效，但如何调整剂量促使临床疗效最大化，副作用最小化则至关重要。研究表明地西他滨高浓度时发挥细胞毒作用，抑制细胞增殖，低浓度时通过去甲基化作用影响基因表达，影响细胞分化、发挥抑制肿瘤作用、以及激活免疫机制[14]。有研究表明地西他滨在1umol/L时，能够抑制KASUMI等白血病细胞及正常CD34细胞，而0.5umol/L时则选择性抑制异常克隆，对正常CD34细胞无影响；且较低浓度可诱导巨核细胞分化成熟，生成更多血小板[15]。Garcia-Manero等[16]研究表明采用每日20mg/m2的三天方案，使得低危及中危组67%及59%患者脱离输注红细胞及血小板，且随剂量减低，骨髓抑制情况有所改善。Saunthararajah等[17]研究表明采用5mg/m2且增加给药频次时，使得高危组DNM1抑制，且细胞毒性减小。Saunthararajah[18]等采用皮下注射地西他滨(0.2mg/kg/d,每周2天,4周一疗程)与标准剂量对比疗效明显提高，CR16%,HI27%,ORR44%。地西他滨通过诱导去甲基化使细胞对化疗药物敏感，但停药后，去甲基化作用不会持久，去甲基化抑癌基因重新发生高甲基化[19]。Steensma等[20]研究发现，随地西他滨剂量的减少(45mg/m2减少到20mg/m2)，给药频率的增高(42天用药3天缩短至28天用药5天)，MDS患者的缓解率及血液学改善提高了2-3倍。Kantarjian等[21]研究表明应用较小剂量地西他滨联合较长时间方案(10-20mg/m2,每4周用药5-10天)，低危MDS反应率为50%，中高危为28%；而应用其他方案(45mg/m2，每6周用药3天)，低位MDS反应率为14%，中高危危18%。Thomas等[22]研究表明地西他滨组(20mg/m2,每4周用药5天)较对照组(Ara-c 20mg/m2,每4周用药10天)治疗老年AML疗效好。综上所述，基于地西他滨随用药剂量减少，细胞毒性减低，且增加用药频次，增加抑制肿瘤细胞S期DNA甲基转移酶及保护正常造血干细胞等机制，结合老年AML、MDS年龄较大、低CR率、及发病初多伴感染等特点，我们采用低剂量地西他滨皮下注射方案诱导治疗6例AML患者中，CR 2例，其中1例持续CR达8月余后PD，1例持续CR达5月余后PD；PR+HI 2例，均脱离输注相应血制品，其中1例达HI 3月后未正规治疗而PD；SD 1例，后予以地西他滨联合CAG方案达CR；PD 1例，后予以索拉非尼联合小剂量阿糖胞苷及输血支持。7例MDS患者中，1例患者1周期治疗后达CR且血象恢复正常，脱离输注血制品；4例达MCR+HI，其中1例持续缓解5月患者治疗间歇期出现重症肺炎及心功能不全死亡；1例达HI；1例达SD。且4例MDS(MCR+HI)依赖输血患者，随药物的逐渐应用，输血频次逐渐减少，外周血细胞逐步上升，骨髓造血功能逐渐恢复。目前疾病未进展患者均持续地西他滨皮下注射治疗中，取得良好疗效。治疗中未出现明显骨髓抑制，外周血细胞出现一过性减低。总之，对于老年、伴随感染、需频繁输血的AML及中高危MDS，低剂量地西他滨皮下注射的频繁给药方案对于高龄、前期接受细胞毒药物、疾病处于进展状态需要改善血细胞减少的老年患者可耐受，使之成为一种安全，行之有效的选择。因纳入病例数有限且观察时间短，关于该方案有效性、副作用及对患者长期生存的影响问题，仍有待于扩大病例及长期随访观察。

作为血液病中的良性疾病-再生障碍性贫血一直被许多医生视为治疗难度大于白血病的一种疾病，为什么呢？也许是因为白血病有固定的化疗方案，只要骨髓缓解之后，正常的细胞马上会长上来，贫血、血小板低、发热等症状会随之改善，尽管大部分患者注定要复发，但在缓解期内，病人一切还好。而再生障碍性贫血则是另一种情况，如果雄性激素、环孢素、ATG等药物无效，好像只有骨髓移植一条道路，如若患者体质较差，前期预处理还是个问题。所以再生障碍性贫血看起来是一种非常难治的疾病。 作为长期与这种疾病打交道的医生，我一直认为再生障碍性贫血不是一种“疾病”，在某种程度上可以看做是人体的自我保护反应，当干细胞遭到外界破坏的时候，有基因突变的倾向，人体的警备司令部“白细胞”就会警觉起来，将干细胞给控制住，一直到干细胞“改过自新”，才能“刑满释放”。所以，再生障碍性贫血不是造血衰竭，不是没有种子，如果骨髓环境好转，干细胞自我修复后，回复造血是自然而然的事情。健康人的干细胞培养在白血病人的血浆中，出现造血抑制就是这种情况。 慢性再生障碍性贫血有很长的缓冲期，给医生充分的时间去纠正这种情况，如果能让干细胞自我修复好，疾病便能好转，所以治疗上应避免使用损伤干细胞的药物。就个人感觉，ATG似乎不是很理想，而且弊大于利。CSA能够有效的帮助恢复造血，但有继发PNH的风险。康立龙作为本病的经典药物，一直发挥着重要作用，但应注意肝功能损伤。另外，中药在再生障碍性贫血的治疗中有着意想不到的作用，个人认为应大于以上各类药物的总和。 急性再生障碍性贫血，病情发展迅速，感染、出血是本病死亡的主要原因。所以争取必要的治疗时间是减少死亡的关键，不过在现在的医疗条件下，争取2-3个月的治疗时间是不成问题的。在这2-3个月内争取改善骨髓环境，促进干细胞修复是成功的关键，随之而来的大半是骨髓移植。而我不太喜欢采用骨髓移植，如果通过有效的治疗，雄性激素、CSA联合中药能明显改善造血情况，骨髓移植便可以省去。对患者也是最好的选择。