天津医科大学总医院肿瘤内科科普号

过去20年，mCRC生存期提高到30个月以上，原因有三：一线方案疗效提高和优化、手术或局部消融治疗转移性肝/肺转移比例提高、后续药物选择增加。本文关注于氟尿嘧啶，奥沙利铂、伊立替康（或）联合靶向治疗进展的mCRC。CORRECT 和 CONCUR两项试验证明瑞戈菲尼延长标准治疗失败mCRC的OS。Ⅲ期RECOURSE研究显示曲氟尿苷（Trifluridine）较较安慰剂显著延长OS。对于进展期间无进展或因毒性导致停药可考虑引入原来使用过药物。一线/二线治疗进展后的选择化疗方案细胞毒药物如丝裂霉素、卡培他滨单药或联合后线治疗的随机研究未证明延长OS。吉西他滨联合持续滴注5-FU、S-1或卡培他滨临床获益不明显。EGFR抑制剂RAS野生型、一线/二线治疗未使用EGFR抑制剂，可选西妥昔单抗单药或联合伊立替康，且与既往是否使用伊立替康无关。氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂治疗进展或存在药物禁忌症患者，Ⅲ期研究证明较最佳支持治疗，西妥昔单抗显著提高OS。另外一项类似人群Ⅲ期究，帕尼单抗延长PFS，但OS无获益，原因可能是后续治疗交叉。20100007研究帕尼单抗治疗RAS野生型化疗耐药mCRC，帕尼单抗和安慰剂组中位OS分别为10个月和6.9个月（HR0.70，P=0.01）。非劣效ASPECCT研究帕尼单抗疗效与西妥昔单抗疗效类似，中位OS10.2个月对比10.4个月。以上试验发起于EGFR抑制剂还未作为标准一线或二线药物。因为一/二线右半RAS野生型mCRC抗EGFR单抗疗效不佳，后线是否可以使用还有争议。根据CO-17研究回顾性数据，后线使用EGFR抑制剂是合理的。VEGR抑制剂奥沙利铂、伊立替康化疗进展mCRC，前瞻性单臂研究贝伐珠单抗联合FOLIRINOX，客观有效率18%，PFS为5.8个月，OS11.9个月。Ⅱ期单臂研究贝伐珠单抗联合S-1三线治疗化疗耐药mCRC表现出良好抗肿瘤效果（PFS5.3个月OS9.9个月），但研究未设对照组，无法评估贝伐珠单抗的作用。瑞戈菲尼瑞戈菲尼是多激酶抑制剂。Ⅲ期CORRECT试验，标准一二线化疗和靶向治疗进展mCRC，瑞戈菲尼较安慰剂显著延长OS（6.4个月对比5个月），疾病控制率分别为15%和41%。针对亚洲人群CONCUR研究，重复出CORRECT试验结果，中位OS分别为8.8个月和6.3个月，PFS3.2个月和1.7个月。队列研究REBECCA和单臂非干预研究CONSIGN数据上与以上两项Ⅲ期类似。安全性方面，CORRECT研究中，最常见3级以上毒性高血压（15%）、手足皮肤反应（14%）和乏力（13%），胆红素升高（13%）、AST升高（7%）、ALT升高（6%），较安慰剂瑞戈菲尼未影响QOL或健康状况。曲氟尿苷曲氟尿苷为胸苷酸类似物，抑制胸苷磷酸化酶。日本确立最大耐受剂量35mg/m2，每日2次。Ⅱ期随机研究，曲氟尿苷较安慰剂将OS从6.6个月显著延长至9.0个月。Ⅲ期RECOURSE研究纳入化疗耐药mCRC，较安慰剂曲氟尿苷显著延长OS（5.3个月对比7.1个月）、PFS（1.7个月和2.0个月）和DCR（16%和44%）。血液学毒性为曲氟尿苷最常见毒性，白细胞减少（38%）、粒细胞减少（21%）、贫血（18%）。正在研发的药物化疗耐药mCRC药物研发一是选择整体人群，二是根据分子标志物特征选择特定人群。首先介绍TKI制剂尼达尼布和Famitinib。2016年ESMO上LUME colon-1研究公布，标准治疗失败mCRC764例，尼达尼布较安慰剂显著提高PFS和有效率，但OS无差异。Famitinib作用于PDGF、VEGF、FLT-3和c-kit。Ⅱ期随机研究证明显著提高PFS（1.5个月对比2.8个月）和DCR（(57.6%对比30.9%）。MABp1是抗白介素-1α抗体，白介素-1α表达于恶性肿瘤细胞、浸润淋巴细胞和基质细胞，多种炎性介质通过白介素-1α促进肿瘤进展。Ⅲ期试验纳入化疗耐药有症状mCRC，首要研究终点疾病相关症状改善和瘦体重提高，MABp1将OS从4.5个月延长至11.5个月。以OS为终点MABp1后线治疗mCRC的Ⅲ期研究正在进行。三种针对特点人群的靶向药物正在研究阶段。Ⅱ期HERACLES研究纳入HER2扩增、KRAS外显子2野生型、对标准治疗耐药mCRC，曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗48例（5%，48/914），1例（4%）CR，7例（26%）PR，12例（44%）SD，中位PFS和OS分别为21周和46周。MyPathway试验纳入HER2阳性实体瘤，其中mCRC18例，接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，ORR6例，SD7例。BRAF突变mCRC预后差、疗效不佳，与黑色素瘤不同，BRAFV600突变 mCRC，维罗菲尼单药无效。Ⅰ期剂量爬坡试验，18例BRAF突变mCRC，西妥昔单抗+伊立替康基础上联合维罗菲尼，中位PFS7.7个月。Ⅰb期及Ⅱ期随机研究，BRA抑制剂Encorafenib联合西妥昔单抗PFS5.4个月。免疫检查点抑制剂帕姆单抗（Premo）治疗dMMR的mCRC，ORR40%，20周PFS率78%，被FDA授予突破性治疗资格。Checkmate142研究，纳入100例dMMR和20例MSS患者，给予纳武单抗±伊匹木单抗治疗。在dMMR中，单药ORR25.5%，联合治疗ORR33.3%，12个月PFS率纳武单抗单药组45.9%，而联合组未达到，而MSS对免疫检查点抑制剂耐药。MEK抑制剂Cobimetinib可增加MHC I表达，促进CD8阳性T细胞浸润，Ib期研究，Cobimetinib联合Atezolizumab治疗23例mCRC（平均接受过3线治疗），ORR20%，SD40%，6个月OS率72%。再引入再引入是指重复使用既往获益或未进展而停用的方案（单药），停用原因可能是毒性积累或计划维持。过去一些年，在疾病进展前停药，一定时间后再引入计划方案也是标准选择。相反，再挑战是指重新使用既往耐药的药物。据既往治疗反应和/或毒性，再引入可能比瑞戈菲尼/曲福嘧啶更合理（图1）。间歇治疗患者，再引入奥沙利铂ORR20%，SD40%，FS3.5个月。对奥沙利铂间隔时间6个月以上者，PFS5.5个月。小型Ⅱ期研究再引入奥沙利铂中位PFS6.2个月。图1：一、二线标准指标失败转移性结直肠癌后续治疗流程图总结目前国际指南将瑞戈菲尼及曲福嘧啶作为三线或四线治疗，两个药物都证明较安慰剂延长OS。瑞戈菲尼及曲福嘧啶毒性谱不同，曲福嘧啶多是无症状的血液学毒性，日本回顾性研究中两药在PFS和OS无差异，但瑞戈菲尼及曲福嘧啶第一次评估50%患者会出现进展。若有患者有症状或需要缩小肿瘤，建议再引入原来使用过方案或药物，特别是奥沙利铂间隔时间超过6个月时。【参考文献】Treatment decisions in metastatic colorectal cancer - beyond first and second line combination therapies. Cancer Treatment Reviews. online 4 May 2017.

每每谈到化疗，许多人首先就联想到呕吐直到吐出胆汁、脱发直到一根不剩，还有精神萎靡，或者抵抗力下降，对化疗的副作用均有谈虎色变之感。其实，如果你能够粗略地了解化疗副作用发生的原因和预防处理原则，可能你就能坦然地面对化疗，最大限度地降低副作用，从化疗中为肿瘤治疗争取最大的获益。所谓的“化疗”，就是指通过一种或多种化学药物，杀伤肿瘤细胞，延长病人的生存。然而，由于正常细胞和肿瘤细胞在代谢上不存在根本差异，化疗药物杀伤肿瘤细胞的同时，往往对正常细胞也存在一定的损伤作用，尤其是那些增殖旺盛的组织细胞，同肿瘤细胞一样，最容易被化疗药物损伤。这些增殖旺盛的组织细胞就包括胃肠道黏膜、毛囊细胞、白细胞等等，这些细胞的损伤就造成了我们在化疗过程中最常见到的副作用，如恶心呕吐、脱发、白细胞下降等等。然而这些正常组织的细胞更容易从化疗的损伤中恢复，使得化疗药物对肿瘤细胞的损伤更为明显，从而达到治疗肿瘤的目的。在认识了化疗副作用发生的缘由之后，我们还需要澄清化疗中的几个误区：很多人以为，只要是化疗，就不可避免地出现呕吐、脱发等副作用。其实这个观点是错误的，并不是所有的化疗病人都会出现副作用。每一种副作用的发生都有一定的频率，但不是百分之一百。同样的药物，可能在这位病人身上出现了某种副作用，在另一位病人身上就没有出现，或者出现了另一种副作用。而且同样的副作用，在有些病人是轻微的，而有些病人可能明显一些，也是因人而异。因此，不要因为别人出现的副作用，而拒绝应该接受的化疗。而且，并不是所有化疗药物的副作用都相同，有的可能脱发明显，有点可能白细胞下降明显，有的甚至什么副作用都不明显，各种药物的副作用不尽相同。在制定化疗方案的时候，除了要考虑治疗效果的因素，医生往往还会根据不同病人的身体情况和对副作用的个人意愿不同，个体化地选择不同的化疗方案。因此，如果你是病人，在接受治疗前，应该让你的医生全面了解你的身体情况，告诉他你对不同副作用的接受程度，这样往往会使得化疗更易于被病人接受，也有助于提高化疗的效果。很多人认为，要想化疗起效，就必须有副作用。这也是一个误区，其实化疗的副作用跟疗效之间并没有相关性。有效的化疗方案有时可能副作用就不明显，因副作用而把病人治垮的化疗并不是好的治疗选择。理想的化疗方案应该是高效低毒，在最低副作用的前提下争取最好疗效。随着医学的发展，越来越多的新药问世，这些新药往往副作用更低，甚至疗效更好。因此，目前在化疗过程中，病人可能不脱发，或者不呕吐，或者白细胞不降低，疗效反而更显著，这样的化疗就更易于被病人接受。况且化疗的副作用能够预防或治疗，合理的处理方法能够降低副作用的发生频率、减轻副作用发生的程度、缩短副作用的持续时间。下面我们就化疗中最常出现的几种副作用，谈谈其预防治疗方法。恶心呕吐是化疗中最常见的副作用，也是病人最畏惧的副作用。通常发生在化疗后的几小时，一般持续1-2天，偶尔持续时间更长，或者让病人滴水难进。但是通过改变饮食习惯和合理地使用止吐药物，能够减轻恶心呕吐的发生。化疗过程中不宜进食过饱，少食多餐，避免不易消化和油腻的食物，冷、酸食物能够减轻恶心，通过聊天、看电视等方式分散注意力也能够缓解胃肠反应。另外，不要因为畏惧呕吐而拒绝进食，往往强制少量进食反而能够减轻恶心，减少胃肠损伤。脱发是影响病人心情的另一个常见副作用，也是病人拒绝化疗的常见原因。其实并不是所有化疗都会脱发，不同的药物、不同的病人，其脱发的程度也不尽相同。而且在化疗结束以后，头发往往会重新生长出来，甚至发质、发色更好。除了在选择药物上可以避免脱发的发生外，化疗中的一些措施也可以减轻脱发的程度。例如使用冰帽和温和洗发液，避免用硬质梳子和染发，剪短头发也使得脱发显得不明显而易于处理。另外在不可避免脱发时，可以暂时选择合适的假发，既不影响化疗开展，又不影响美观，还可以随意改变发型和颜色，是一个很明智的选择。其它诸如腹泻、便秘、白细胞下降等副作用，医生也有相应的处理方法，病人也可以通过改变相应的饮食和生活方式而加以预防。因此，目前许多副作用并不是拒绝化疗的直接因素，当病人能够认识这些副作用，并且了解其预防治疗措施后，我们会发现，化疗并不象传说中那么可怕，没有必要再对化疗“谈虎色变”。

化学治疗，简称化疗，就是用化学药物治疗肿瘤。化疗是肿瘤最重要的治疗手段之一，也是肿瘤综合治疗的关键组成部分。其历史可以追溯到上个世纪40年代，高速发展于最近二十多年。时至今日，虽然靶向治疗已经成为目前研究和讨论的热点，化疗依然是肿瘤最常用、最重要的全身治疗手段。从术前的新辅助化疗，到术后的辅助化疗，再到转移后的姑息化疗，化疗贯穿于绝大多数肿瘤治疗的始终。然而每每谈到化疗，许多人首先就联想到呕吐直到吐出胆汁、脱发直到一根不剩，还有精神萎靡，或者抵抗力下降，对化疗的副作用均有谈虎色变之感。其实，如果你能够粗略地了解化疗的原理、副作用发生的原因和预防处理原则，可能你就能坦然地面对化疗，最大限度地降低副作用，并争取最大的获益。化疗药物的主要作用机制是抑制肿瘤细胞DNA或RNA的合成，从而杀伤肿瘤细胞。然而，由于正常细胞和肿瘤细胞在代谢上不存在根本差异，化疗药物杀伤肿瘤细胞的同时，往往对正常细胞也有一定的损伤作用，尤其是那些增殖旺盛的织细胞，也容易被化疗药物损伤。这些增殖旺盛的组织细胞包括胃肠道黏膜、毛囊细胞、白细胞等等，这些细胞的损伤就造成了我们在化疗过程中最常见到的副作用，如恶心呕吐、脱发、白细胞下降等等。然而这些正常组织的细胞更容易从化疗的损伤中恢复，使得化疗药物对肿瘤细胞的损伤更为明显，从而达到治疗肿瘤的目的。在认识化疗的过程中，需要澄清几个误区：1. 只要是化疗，就不可避免地出现呕吐、脱发等副作用。其实这个观点是错误的，并不是所有的化疗病人都会出现副作用。每一种副作用的发生都有一定的频率，但不是百分之一百。同样的药物，可能在这位病人身上出现了某种副作用，在另一位病人身上就没有出现，或者出现了另一种副作用。而且同样的副作用，在有些病人是轻微的，而有些病人可能明显一些，也是因人而异。因此，不要因为别人出现了副作用，而拒绝应该接受的化疗。2. 并不是所有化疗药物的副作用都相同，有的可能脱发明显，有的可能白细胞下降明显，有的甚至什么副作用都不明显，各种药物的副作用不尽相同。在制定化疗方案的时候，除了要考虑治疗效果的因素，医生往往还会根据不同病人的身体情况和对副作用的个人意愿不同，个体化地选择不同的化疗方案。因此，如果您是病人，在接受治疗前，应该让您的医生全面了解你的身体情况，告诉他您对不同副作用的接受程度，这样往往会有助于医生及时处理您的副作用，顺利完成化疗。3. 很多人认为，要想化疗起效，就必须有副作用。这也是一个误区，其实化疗的副作用跟疗效之间并没有相关性。有效的化疗方案有时可能副作用就不明显，因副作用而把病人治垮的化疗并不是好的治疗选择。理想的化疗方案应该是高效低毒，在最低副作用的前提下争取最好疗效。随着医学的发展，越来越多的新药问世，这些新药往往副作用更低，甚至疗效更好。因此，目前在化疗过程中，病人可能不脱发，或者不呕吐，或者白细胞不降低，疗效反而更显著，这样的化疗就更易于被病人接受。况且化疗的副作用能够预防或治疗，合理的处理方法能够降低副作用的发生频率、减轻副作用发生的程度、缩短副作用的持续时间。4.很多人认为化疗就是姑息治疗，达不到根治的目的。这个观点也是错误的。很多肿瘤单靠化疗就可以根治，例如睾丸肿瘤、淋巴瘤等;还有很多肿瘤，需要在根治性手术后接受辅助化疗，才有可能进一步提高治愈率，比如乳腺癌、大肠癌等。即使很多晚期肿瘤，已经难以治愈，经过化疗，也可以达到延长生存期、改善生活质量的目的。因此千万不要忽视化疗的价值，也不要轻易放弃化疗的选择。随着研究的深入，化疗药物的发展也是日新月异。越来越多新作用机制的药物进入了临床使用，它们往往疗效肯定，副作用轻微，很多副作用还可以提前预防与早期控制。很多老的化疗药物，也可以通过改变剂型、赋形剂、前体药物等方式，进一步提高疗效、降低毒性。所以说，在各种肿瘤治疗手段中，化疗依旧发挥着不可或缺的作用。作为患者及其家人，当了解到化疗有可能对肿瘤治疗带来益处时，就需要充分认识化疗、了解其机制与副作用，更主要的要学会如何管理好化疗，从而顺利完成化疗。在本期中，我们邀请了我科部分医生，针对临床上常见的化疗问题予以解答，期望对广大患者有所裨益。

静脉输液港是一种完全植入体内，可以长期留置在体内的闭合输液系统。可为恶性肿瘤需要化疗或反复输液治疗的患者提供一条长期、可靠、安全的中心静脉输液通道，与其他静脉通路比较，携带方便护理简单，使临床治疗质量和患者生活质量得到很大程度的提升。因为输液港显著优于其他长期静脉通路，是肿瘤化疗患者最佳选择，被誉为“化疗神器”。那么，什么是静脉“输液港“呢？输液港是由一根输注导管与港体(皮下药壶)相连构成，整个装置完全植入皮下，可长期向静脉输注药物，减少重复穿刺和药物对血管的刺激。“输液港“适合那些病人呢？1. 需长期反复输液治疗的患者；2. 需经静脉输入高渗溶液或强酸强碱类高危药物，易损伤浅表静脉者；3. 需要反复输注化疗药物的患者；4. 不能口服进食，需长期静脉营养液治疗的患者；5. 其他需要长期静脉治疗：输血、抽血、静脉输液等。与传统输液方式和PICC相比，输液港的优势有哪些呢？留管时间长（可留置一年以上，港体可耐受上千次穿刺进行输液）；美观大方（无外露部分，佩戴舒适、不易发现）；对日常生活影响小（不影响洗澡和日常基本活动）；感染风险低（完全埋植皮下，体表无开放通道）；维护周期长（非治疗期间，每月维护一次）；次均费用低（使用时间超过半年，次均费低于PICC）。埋入体内的输液港如何完成输液呢？每次输液，仅需要通过特殊的输液器连接港体，将所输液体通过植入皮下的输液港，通过导管输入人体内。当然，埋在皮下的小小输液港也需要精心维护，那么，输液港维护要注意哪些事项呢：拆线时间常为2~3周，拆线后48小时伤口干燥，局部无红肿、热、痛可沐浴；使用无损伤蝶翼针为您输液；治疗期间每日进行常规冲封管护理；治疗期间每七天更换一次无损伤针及敷料，治疗结束拔除无损伤针；治疗间歇期每四周返院一次。输液港港植入专家介绍：王鑫主治医师，肿瘤学硕士，博士在读。北京肺癌青年医学专家委员会会员，中国临床肿瘤学会会员。擅长化疗、靶向、免疫等治疗，对胸部、消化道、妇科和泌尿等恶性肿瘤进行规范化个体化的治疗。擅长胸壁、手臂输液港植入。主要研究方向肺癌分子靶向治疗。发表论文5篇，参编著作2部，主持中国临床肿瘤学会课题一项。参与国际、国内临床研究8项。

天津医科大学总医院肿瘤内科临床研究近期有更新（见列表），符合入组条件的患者可以免费用药，欢迎前来咨询适应症临床研究肺癌1. PD-L1联合化疗治疗IV期非鳞非小细胞肺癌2. 埃克替尼治疗ctDNA检测EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌3. 贝伐株单抗联合化疗治疗晚期非鳞非小细胞肺癌结直肠癌国产西妥昔单抗联合化疗治疗RAS野生型转移性结直肠癌晚期实体瘤国产PD-L1治疗标准化疗后进展的晚期实体瘤肿瘤化疗中辅助治疗1. 脾氨肽口服冻干粉联合铂类化疗治疗晚期非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌2. EPO预防化疗相关贫血3. 福沙匹坦预防化疗相关呕吐

试验名称:一项在既往未接受过化疗的IV期非鳞状非小细胞肺癌患者中与卡铂或顺铂+培美曲塞相比评价Atezolizumab（MPDL3280A，抗PD-L1抗体）联合卡铂或顺铂+培美曲塞的开放性、随机化、III期研究.主要入选标准1.签署知情同意书2.年龄 18 岁及以上3.ECOG评分0 或 14.组织学或细胞学检查证实患有 IV 期非鳞状 NSCLC5. 既往未治疗过的 IV 期非鳞状 NSCLC6.新辅助治疗、辅助化疗、放疗或放化疗治疗非转移性疾病的患者必须自末次化疗和/或放疗后至随机分配至少间隔 6 个月。7. 已接受过治疗的无症状 CNS 转移癌病史患者8. 在筛选期扫描时检测到患者出现新的无症状 CNS 转移，则必须接受放射治疗和/或 CNS 转移灶的手术。9.治疗提交前肿瘤组织样本。10. 可测量病灶 11.满足要求的血液学和终末器官功能。联系人：王医生

【JTO】一文掌握少见和常见EGFR突变肺癌【百字文摘】EGFR突变超过200种，分为常见突变和少见突变。少见突变约占10%，需明确少见突变的预后和预测价值。来自美国范德堡大学肿瘤科Emily Castellanos对少见和常见突变进行综述，分析不同EGFR TKIs对少见和常见突变的疗效。EGFR TKI发展简史EGFR是NSCLC最常见突变基因，10%高加索人及50%亚洲病人突变阳性。突变发生在EGFR基因外显子18~21。一代TKI吉非替尼和厄洛替尼上市早于EGFR基因突变的发现，主要用于非选择人群。据BR21的研究，美国FDA批准厄洛替尼用于一线化疗进展NSCLC，较安慰剂显著提高总生存期（OS 6.7个月对比4.7个月）和有效率（8.9%对比＜1%），肿瘤相关疼痛、咳嗽和呼吸困难得到改善。而类似的ISEL研究，因吉非替尼只是改善至治疗失败时间（TTF）却未改善OS，未获得FDA批准。这些研究都在分子检测前完成，发现具有女性、不吸烟或轻度吸烟、亚裔和腺癌临床特征的病人有效率高、生存时间长。据临床特征纳入病人的IPASS研究，发现EGFR突变与TKI疗效关系，后续研究证明EGFR突变是TKI最重要的疗效预测因子。据LUX-LUNG3、6两项研究，FDA批准二代EGFR TKI阿法替尼治疗19缺失或L858R点突变的NSCLC。一代、二代共三个TKI药物，PFS波动在9.2~16.4个月，但因化疗后TKI交叉，OS无明显改善。EGFR常见突变19外显子缺失和L858R点突变占80%~90%，厄洛替尼和吉非替尼对这两个位点疗效差异不大。在一代TKI中，较L858R点突变，19外显子缺失有改善趋势，但该差异未转化OS的不同。OPTIMAL、ENSURE研究，厄洛替尼改善19外显子缺失PFS较L858R点突变更明显。几项有关阿法替尼研究，分析了常见和少见突变。LUX-LUNG2研究纳入患者129例，常见突变和少见突变有效率分别为61%和39%，PFS分别为13.7个月和3.7个月。LUX-LUNG3、6研究综合分析阿法替尼较化疗PFS改善而OS未改善，而预设亚组19外显子缺失OS显著改善（LUX-LUNG3：OS33.3个月对比21.1个月，HR0.54,P=0.0015；LUX-LUNG6：OS31.4个月和18.4个月，HR0.64，P=0.023），而在L858R点突变未看到这种现象。纳入7项研究1649例患者meta分析变类型对PFS影响，其中872例含19外显子缺失，686例含L858R点突变，19外显子缺失较L858R点突变PFS获益增加50%（p＜0.001）。EGFR少见突变多数TKI临床研究或排除少见突变，或单纯分为常见和少见突变，少见突变的临床随机数据很少。但从各种病例报道、回顾性研究和合并分析中，可看到少见突变的生物学行为和对治疗反应。少见突变发生率和对一代、二代和三代EGFR TKI的有效率见表1，少见突变临床研究汇总见表2。总体来说，除外20外显子突变，18、19和21突变对TKI敏感。表1：EGFR突变类型、发生率及EGFR TKI有效性++++：强抑制、+++：中度抑制、+：轻度抑制、—：无抑制表2：EGFR TKI治疗少见突变临床研究汇总少见突变对TKI有效率低于常见突变，但需要个体分析。18外显子突变对 TKI治疗敏感，最常见的是G719X突变，其次E709X突变。G719X较EGFR野生型突变增加EGFR活性10倍，但体外细胞系研究中对吉非替尼敏感性低于L858R突变，TKI治疗G719X突变有效。阿法替尼治疗18外显子缺失（E709X）中位TT12.2个月，而一代TKI或化疗治疗10例G719X患者，中位TTF仅为2.6个月，有趣的是，18外显子共突变病人TKI疗效好于单点突变者。回顾LUX-LUNG2、3和6研究，838例病人中100例（12%）为少见突变，16例为L861Q突变，阿法替尼有效率56.3%，PFS和OS为8.2个月和17.1个月。对其他发生率＜0.5%突变，如19外显子插入、18~25外显子激酶区复制和基因重排，有病例报道对TKI有效。尽管EGFR和RAD51基因重排，或与富嘌呤元素相关蛋白（PURB）结合体外实验有效，但近期发现靶向治疗疗效不佳。S768I在研究中有效率低，但阿法替尼治疗PFS可达14.7个月，中位OS未报到。尽管EGFR存在突变，但对TKI耐药是临床一大挑战。20外显子突变率约2%，尽管与常见EGFR特征类似（女性，亚洲人和未吸烟），多项研究证实该突变点对KI原发耐药，有效率10%，PFS月2.5个月。尽管20外显子突变激活EGFR，但与常见敏感EGFR突变不同，激活EGFR未增加受体与TKI结合力。但注意的是，A763_Y764insFQEA对TKI有效。T790M突变是TKI最常见获得性耐药机制。原发T790M突变率低，检测技术不同，发生率0.32%~79%。较19外显子缺失，L858R点突变更容易出现T790M突变，这可能也是19外显子缺失PFS更长的原因。一项三代TKI获得性耐药研究，在T790M基础上出现C7797S，细胞系研究发现顺式构象时一代联合三代TKI有效。结论EGFR突变NSCLC是一组异质性疾病，不同突变亚型 TKI治疗疗效不同。19外显子缺失和L858R点突变存在差异，TKI治疗后2种突变表现出不同生物学行为，仅可改善19外显子缺失的结局。少见突变约占10%~20%，异质性更强。基线T790M突变或20外显子插入的病人原发耐药。随着越来越多的突变类型被发现，发展综合动态数据引导的工具来帮助临床决策。【参考文献】DrivenbyMutations:ThePredictiveValueofMutationSubtypeinEGFR-MutatedNon-SmallCellLung Cancer. J Thorac Oncol.2016 Dec 22.

1. 试验药物简介MPDL3280A是罗氏研发的抗PDL-1单克隆抗体，本试验的适应症是含铂类化疗治疗失败的非小细胞肺癌。2.试验目的在含铂类方案治疗期间或治疗后疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，描述MPDL3280A相比多西他赛在总生存期、抗肿瘤效应改善方面的疗效特征及药代动力学特征，评估MPDL3280A较多西他赛的安全性和耐受性、抗治疗抗体的发生率、出现患者报告的肺癌症状的恶化时间。3.试验设计试验分类：安全性和有效性试验分期：其他设计类型：平行分组（试验组：MPDL3280A，对照组：多西他赛）随机化：随机化盲法： 双盲试验范围：国际多中心试验人数：总体563人，中国450人4.入选标准1 签署知情同意书2 有遵守研究方案的能力3年龄大于或等于18岁4组织学证实目前为局部晚期或转移性（即，不符合根治性放化疗标准的ⅢB期、Ⅳ期或复发性）NSCLC（按照UICC/AJCC分期系统第7版；Detterbeck etal.2009）；病理学特征可以来自较早期NSCLC采集的肿瘤样本，但必须足以确诊患者疾病的组织学分类（鳞癌或非鳞癌）5在入选研究前，为集中检测并确定可评估PD-L1和EGFR 突变状态，患者需有代表性的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤标本（首选），或至少15张未染色切片，以及相关的病理报告；非鳞状NSCLC患者研究入选研究前需至少提供15张未染色切片。鳞状NSCLC患者，基线时仅有少于15张未染色切片的的经与医学监查员讨论同意后才有可能合格入选。6 既往针对局部晚期、无法手术切除/不能手术或转移性NSCLC，进行了含铂化疗方案治疗，治疗期间或治疗后出现疾病进展，或含铂的辅助化疗和/或新辅助化疗或治愈为目的的联合治疗（如放化疗）后6月内疾病复发。7按RECIST v1.1定义，有可测量病灶8ECOG体能状态评分为0或19 预期生存时间大于或等于12周10 按下述实验室检查结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在首次研究治疗前14天内完成11 ANC大于或等于1.5*109/L（为确定患者的入选资格，实验室检查前2周内，不得进行过粒细胞集落刺激因子支持治疗）12WBC计数大于2.5*109/L和小于15*109/L13淋巴细胞计数大于或等于0.5*109/L14血清白蛋白大于或等于2.5 g/dL15血小板计数大于或等于100*109/L（为确定患者的入选资格，实验室检查前2周内，不得有输血史）16血红蛋白大于或等于9.0 g/dL；为达到这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗。17肝功能达到以下任一条标准：AST或ALT小于或等于2.5*正常上限（ULN），同时碱性磷酸酶小于或等于2.5*ULN；或AST和ALT小于或等于1.5*ULN，同时碱性磷酸酶大于2.5*ULN18血清胆红素小于或等于1.0*ULN；已知患有Gilbert病的患者，血清胆红素水平小于或等于3*ULN可以入选。5.排除标准1 筛选期和既往影像学评估中，经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测发现活动性或未治疗的CNS转移癌；对于具有无症状CNS转移癌病史且接受过治疗的患者，只要符合下列所有标准，可参与本项研究：中枢神经系统之外可测量的疾病；2 未接受手术和（或）放疗根治性治疗的脊髓压迫，或既往诊断的脊髓压迫经治疗后没有临床证据显示在随机分配前疾病稳定大于或等于2周3 软脑膜疾病4 未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液，或腹水5未控制的肿瘤相关疼痛6未控制的高钙血症

【前言】可切除和可能切除（border:1px solid #000;"font-size: 19px; font-family: 仿宋_GB2312;">）胰腺癌仅占20%，报道的术后最好5年生存率25%~30%之间。 尽管“可能切除”在文献和临床中广泛使用，但不同医生和中心定义差异较大，“可能切除”无证据及共识支持，本指南不再使用“可能切除”这个术语，而归于可手术切除或术前治疗后可切除的范围内。关于可治愈胰腺癌高质量RCT研究数量有限，且多数样本量小（＜250例），入组中位年龄比实际发病年龄小5~10岁。另外，指南采纳12项系统评价和meta分析，但未进行质量评价。【方法】目标人群可治愈胰腺癌患者。纳入2002年1月至2015年6月间9篇随机对照研究。指南就手术前评估、手术适应症、术前治疗、术后治疗、姑息治疗、随访6项核心问题，给出15条建议。文中 I、II、III 为推荐等级，A、B、C 为证据等级。【内容】1、病理确诊可治愈患者手术前评估1.1腹部和盆腔CT或MRI评估肿瘤与邻近组织解剖学关系、是否存在远处转移；超声内镜或腹腔镜检查提供病理诊断和分期资料；胸部X线检查除外肺转移；有症状时行相关影像学检查。术前基线CA19-9检验。（I、A）1.2 谨慎评估患者体能状况、症状和合并症。（I、B）1.3 结合患者意愿及支持系统，与患者及照料者讨论治疗目的。（I、B）1.4 多学科协作。（I、B）1.5 提供相关临床试验信息（例如：一线治疗、后续治疗、姑息治疗、生物/生物标志物或观察性研究）。（非正式共识，I、B）2、根治性手术适应症2.1 胰腺癌根除术的获益人群标准为：无远处转移、体力和身体状况可耐受腹部手术、高分辨影像图像上肿瘤和肠系膜血管间脂肪间隙清晰、可接受CA19-9升高水平（除外黄疸）。（I、B）【说明】辅助治疗较单纯手术可延长生存期和减少肿瘤复发。在CONKO-001研究中，368例单纯手术患者DFS仅为6.7个月，5年生存率10.4%，而吉西他滨辅助化疗组DFS13.4个月，5年生存率20.7%。尽管辅助治疗显著改善可手术胰腺癌患者预后，但在临床实践中，仅50%患者接受辅助治疗，影响因素有高龄、术后并发症。体积较小转移灶被切除但预后仍较差，肿瘤侵及范围和术后切缘也是重要的预后因素。CT上肿瘤无血管无粘连者DFS为24.4个月、出现粘连门静脉、肝总动脉、肠系膜上动脉 DFS分别为14.9, 14.3和12.8 个月。CA19-9是胰腺癌重要预后因子，影像学检查为局部病变，高水平CA19-9预示可能存在远处转移。50 和100 U/mL的临界值可预测早期复发和预后。术后CA19-9降到正常值或下降20%~50%与OS改善相关。术前CA19-9临界值目前还未达成共识，100~400 U/mL提示可能存在早期远处转移。手术优先策略在胰腺癌中并不不理想。手术是局限性胰腺癌的标准治疗，但单纯手术治治愈率低，与化疗联合可延长生存期。手术优先仅适用于从手术中获益最大的人群。术前应综合考虑手术风险、是否R0切除、存在亚临床转移可能及术后辅助治疗。3、术前治疗3.1 推荐术前治疗标准为：影像学可疑但未确定的胰腺外转移、体力和身体状况目前不耐受（但可逆转）腹部手术、高分辨影像图像上肿瘤和肠系膜血管间脂肪间隙不清晰、CA19-9升高（除外黄疸）提示远处转移。（I、C）3.2 术前治疗可作为未达到3.1推荐标准的替代治疗。（I、C）3.3 完成术前治疗后计划手术患者，按照1.1~1.5的建议再次评估。（I、B）【说明】以下情况患者治疗目的是姑息性的而非根治：腹腔干或肠系膜上动脉包饶超过180°，肝静脉或下腔静脉堵塞无法重建，体力差、合并症多无法耐受手术。4、R0或R1切除的术后治疗4.1 未接受术前治疗患者，推荐术后接受6个月吉西他滨或5-FU/CF的辅助治疗。辅助治疗在术后8周内开始。目前，在辅助治疗上联合化疗无数据支持，除非进行临床试验。（I、A）4.2未接受术前治疗R1切除和/或淋巴结阳性患者，完成4~6个月辅助化疗后建议放化疗。（非正式共识，Ⅱ、B）4.3接受术前治疗患者，术后辅助治疗无证据支持。专家组推荐进行共6个月药物治疗（包括术前方案）。（非正式共识，I、C）【说明】因胰腺癌术后生存率很低，常规推荐辅助治疗。辅助疗方案，特别是同步放化疗仍存在争议，但辅助治疗可以将单纯手术10%的5年生存率提高到20%~30%。Ⅲ期临床研究ESPAC- 1，2 *2析因设计，分为化疗组( 5-FU /CF) 、 5-FU联合放疗组、化放疗 + 化疗组、单纯手术组，含辅助化疗与不含辅助化疗比较5年生存率分别为21%对8%（P＜.001）,值得注意是该研究目的是放化疗能够将5年生存率由10%提高至20%。CONKO- 001Ⅲ期临床研究，与单纯手术比较，术后6周期吉西他滨带来DFS和OS获益。ESPAC-3研究，术后给予5-FU/CF或吉西他滨疗效无差异，但5-FU/CF3级以上不良事件发生率高（14%对7%）。RTOG研究表明将吉西他滨加入到含5-FU同步放疗中，可延长OS(20.6个月对16.9个月)，但无显著差异。最后，日本的JASPAC- 01研究，入组R0或R1切除385例患者，随机分入S-1组或吉西他滨组，与吉西他滨比较，S-1组死亡风险下降44%，2年生存率分别为70%和53%，但该项研究仅限于日本地区。Meta分析显示，与单纯手术比较，5-FU死亡风险0.62（0.42~0.88），吉西他滨死亡风险0.68（0.44~1.07），放化疗死亡风险0.91（0.55~ 1.46）,放化疗联合5-FU死亡风险为0.54（0.15~1.80）, 放化疗联合吉西他滨死亡风险为0.44（0.10~1.81）,但在淋巴结阳性患者中，与辅助化疗比较，放化疗未带来生存获益反而毒性更大，特别是放化疗联合吉西他滨方案。专家组推荐术后接受6个月吉西他滨或氟尿嘧啶辅助治疗，前者毒性更低。辅助放化疗争议较大，不常规推荐放疗。放疗目的是减低局部复发，R1患者在完成4~6个月辅助化疗后可考虑局部放疗。对于新辅助治疗方案和治疗持续时间，目前无RCT研究，专家组建议总共6个月药物治疗。5、姑息治疗5.1早期全面评估症状、精神状态、社会支持，必要时正规的姑息治疗和服务（Ⅰ、B）6、随访6.1建议3~6个月随访影像学评估和监测治疗毒性。随访间隔时间可逐渐延长，随访持续时间尚不确定。（非正式共识，Ⅱ、 C）【说明】缺乏随访可带来生存获益的RCT研究。分析1991年至2005年SEER2200例胰腺癌根治性手术患者，5年内CT检测次数从1991的2.9次增加到2005年的5.1次，但未带来明显生存获益。在实践中，随访方案差异较大，缺乏规范的标准。根据胰腺癌生物学特点和参考其他癌种，专家组推荐每隔3~6个月随访一次，2年后随访时间可延长。如果术前CA19-9升高，术后同样每隔3~6个月复查一次CA19-9。影像学检查获益程度还不明确，主要发现无症状复发患者。【参考文献】Potentially Curable Pancreatic Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol.2016 May 31文章已发表于肿瘤咨询。

本文以授权肿瘤咨询。【要点】雄激素阻断作为转移性前列腺癌标准治疗超过半个世纪，这一治疗模式极可能被化疗联合雄激素阻断的新模式取代。【背景】雄激素阻断治疗（androgendeprivationtherapy, ADT）是晚期前列腺癌（PCa）的一线标准治疗，有效时间12~18个月。发表在NEJM的E3805、法国GETUG-AFU15、2015ASCO报道STAMPEDE三项研究，多西他赛联合ADT闯入转移性PCa一线治疗领域，挑战60年以来ADT一枝独大地位。E3805和STAMPEDE研究化疗激素联合可延长总生存期（OS），而AFU15研究化疗激素联合治疗无生存获益。该文章对三项研究进行系统评价和Meta分析。【方法】检索PubMed、Embase、重大国际会议报道，时间截止至2015年6月。纳入3项临床研究。【结果】1.检索全文发表文献466篇，排除464篇，纳入GETUG-AFU15和CHAARTED-E3805研究。会议报道STAMPEDE研究符合条件纳入meta分析。3项临床研究主要特征见下表。3. 治疗依从性和毒性。完成治疗计划在AFU15、E3805和STAMPEDE研究中比例分别为48%、86%和76%。在AFU15中11%， E3805中26%患者需要减量，而STAMPEDE未见报道。多西他赛联合ADT主要毒性为骨髓毒性（贫血、血小板减少和中性粒细胞减少）和胃肠道毒性（恶心、呕吐、腹泻和便秘）。AFU15、E3805和STAMPEDE研究中多西他赛联合ADT组中性粒细胞缺乏性发热比例分别为8%、6%和12%，而ADT组为0%~1%。4．总生存期。较单独ADT，多西他赛联合ADT可以显著带来生存获益（HR0.73;CI0.60~0.90;P=0.002），见下图。三项研究无明显异质性（P=0.15，I2=48%）。在高瘤负荷亚组，多西他赛联合ADT可以带来生存获益（HR0.67;CI0.51~0.88），而在低瘤负荷亚组无显著生存获益（HR0.80 ; CI0.0.49~0.1.32）。三项研究总生存见下表5、无进展生存期。多西他赛联合ADT可以显著延长PFS（HR0.63;CI0.57~0.70;P＜0.001），见下图。三项研究无明显异质性（P=0.8，I2=0%）。【结论】多西他赛联合雄激素阻断治疗延长激素敏感前列腺癌总生存期。【点评】该meta分析证实多西他赛联合雄激素阻断治疗激素敏感前列腺癌可显著延长OS和PFS。Meta分析结果提高多西他赛联合ADT治疗前列腺癌的证据级别。三个临床研究结局不同，特别是首先公布的AFU15研究，与ADT比较多西他赛联合ADT并未延长OS，恰相反E3805多西他赛联合ADT显著延长OS。该meta 分析缺点之一是未采用个体数据分析（IPD）方法，但基于发表数据常规meta分析也能接受。两项RCT研究TAX327及SWOG-9916确立多西他赛（DOC）是去势抵抗性PCa有效的化疗药物。前列腺癌同时存在雄激素受体（AR）依赖和非依赖的细胞，内分泌治疗后雄激素非依赖细胞成为优势细胞进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。多西他赛提前使用，可以杀伤AR非依赖细胞，延长至耐药时间。多西他赛通过干扰微管聚合、阻断AR细胞核易位和抑制AR诱导的基因表达。从临床角度，在激素敏感阶段使用化疗具有以下优势：肿瘤负荷低、患者体力状态更佳、能耐受多周期化疗。化疗联合ADT降低转移性PCa死亡风险27%，降低高容积疾病组死亡风险33%。在其他实体瘤中很难看到如此大的生存获益，E3805总生存期延长13个月，STAMPEDE延长18个月。我们要个体化分析获益风险比，在E3805中高瘤负荷比低瘤负荷生存获益更加明显。既往高瘤负荷定义为内脏或四肢骨转移，在E3805和AFU15中定义为内脏转移、4处以上中轴骨转移、1处以上除中轴骨以外骨转移。但我们未发现疾病负荷和疗效之间有明确关系，并不能证明化疗激素联合在低瘤负荷上无效。STAMPEDE组高危局部晚期PCa未纳入本meta分析。安全性方面，AFU15中出现4例治疗相关死亡（1例粒缺发热、1例中性粒细胞减少感染、1例器官功能衰竭、1例肺栓塞），E3805中1例治疗相关死亡，总体上化疗联合激素是安全的。3项研究＞70岁患者占23%，入组中位年龄小于人群发病年龄，化疗在真实世界毒性会更大。多西他赛联合雄激素阻断一线治疗转移性前列腺癌的地位的证据业已成熟，或者成为标准一线治疗方案之一。【参考文献】TucciM.al.AdditionofDocetaxeltoAndrogenDeprivationTherapyforPatientswithHormone-sensitiveMetastaticProstate Cancer: ASystematic ReviewandMeta-analysis. Eur Urol.2016 Apr;69(4):563-73.