近期JBMB发表的一篇《促骨形成药物十年安全性回顾》中提到,在过去二十年里,能够控制骨质疏松,有效降低骨质疏松导致骨折风险的治疗药物中,特立帕肽【重组人PTH(1-34)】是目前被批准应用的唯一骨合成代谢制剂,2002年11月被FDA批准用于治疗绝经后骨质疏松妇女,随后被批准用于男性患者,其后相继被欧洲和其他地区相关机构批准应用。在美国,特立帕肽已经应用了10年,文中通过关键骨折试验、8项临床试验及多个Meta分析等,对药物的疗效及安全性进行了系统的评价,整体结论是特立帕肽能够降低绝经后女性骨质疏松性椎体和非椎体的骨折风险。特立帕肽在男性患者中的试验显示,分别使用11个月和18个月,腰椎骨密度增加5.9%~13.5%、股骨颈骨密度增加1.5%~2.9%。对继发性骨质疏松中最常见的糖皮质激素诱导的骨质疏松研究发现,特立帕肽的促骨合成代谢特性非常适合对抗糖皮质激素的骨骼损害。此外,还有一项令骨科医生振奋的研究,动物研究已证实特立帕肽能够通过刺激和加速硬骨痂的形成及增加骨折部位强度而利于骨折愈合,在临床观察中发现同样可以加速桡骨、髋部、骨盆骨折愈合。笔者在临床实践中也发现3例骨质疏松患者髋部骨折术后由于肢体偏瘫一直卧床,使用特立帕肽4~6周后,骨折端骨痂生长丰富。有4例行椎管减压椎体植骨融合患者,使用特立帕肽6~8周后,植骨处骨痂生长良好,融合度高。骨科医生在处理骨质疏松性骨折及因颈、腰椎退行性变而行椎体内固定手术时,最担心的就是疏松的骨质对镙钉的把持力,从而延伸出空心镙钉加植骨、灌注骨水泥及镙钉表面涂层等方法,但其疗效尚待长期随访来评价。若有更多的随机对照试验证据来证实特立帕肽促进骨愈合的疗效,则对骨质疏松性骨折患者是巨大的福音,近期可加速骨折端愈合及植骨融合,远期可通过促进骨合成代谢、改善骨微结构从而增加骨强度,减少二次骨折发生率。大多数对特立帕肽安全性问题的关注源自大鼠毒性数据,其明确表明大鼠骨肉瘤的发生是明显呈剂量与时间依赖的,即用药时间为2年,占其寿命的绝大部分;且用药剂量大,是人体用量的3~58倍。特立帕肽的人体临床试验尚未发现任何恶性骨肿瘤的报道,这些试验的累积观察的患者数量超过计划6000例,连续治疗达3年。2007年首次报道了使用特立帕肽出现骨肉瘤的病例,其后又有两例,但均不能提供有力证据明确特立帕肽治疗与骨肉瘤发生之间的直接关系,且这些罕见的骨肉瘤病例与成人骨肉瘤的流行病学相一致,其发生率与成人人群未使用特立帕肽发生骨肉瘤几率相似。因为许多组织及实体瘤能够表达PTH/PTHrP受体,故建议过去5年内有癌症病史的患者避免使用PTH治疗。多项研究证实特立帕肽使用后4~6小时血钙水平出现短暂轻度升高,其发生率是11%,高钙血症、高钙尿症复发的比例不足1%,而中度肾功能不全(GFR30-49ml/min)患者高钙血症的发生率显著增高。在实际临床应用中,许多专家建议在使用特立帕肽前,应检测血钙及尿钙水平;使用特立帕肽时,每日钙剂补充量不宜超过500mg。同样,特立帕肽不应用于任何原因的高钙血症患者。在相关试验中均未发现有任何高尿酸血症风险增高的临床表现,如痛风、肾结石或关节痛。
骨质疏松症是以骨量减少、骨微观结构退化为特征、骨脆性增加以致骨折风险提高的一种全身性骨代谢障碍疾病。骨质疏松性骨折是骨质疏松症最严重的后果。抗骨质疏松药物治疗可以减少骨质疏松相关性骨折的发生,但是其长期治疗效果存在争议。巴黎笛卡尔大学的Roux博士对现有骨质疏松药物的长期治疗效果进行了综述,发表于本月的Osteoporosis International杂志。目前常用的抗骨质疏松药物主要包括以下几种。(1)维生素D、钙剂等,是预防骨质疏松的一线用药。(2)抗骨吸收药物:如双膦酸盐、雌激素、选择性雌激素受体激动剂(以雷洛昔芬为代表)及降钙素等,这类药物能抑制破骨细胞骨吸收,减缓骨质丢失过程。(3)促骨形成药物:如甲状旁腺激素、特立帕肽、氟化物,这类药物能促进成骨细胞骨形成作用。(4)其他药物:如他汀类药、地诺单抗等。1、抗骨质疏松药物的抗骨折效应是否长期存在?与安慰剂对照组比较,许多药物的抗骨质疏松性骨折的作用在治疗第一年内最明显。为了观察延长药物治疗时间的疗效,许多试验都进行了延期处理。这里简要列举2例:(1)Evista试验提供了雷洛昔芬治疗8年后的数据。8年随访结束时发现,雷洛昔芬对非椎体骨折的发生并没有明显预防作用。(2)对利塞膦酸盐最长的研究是对68例研究对象随访7年。研究发现用药0-3年与6-7年患者年椎体骨折发生率基本一致。从目前已有的研究来看,没有明显的证据表明3-5年以上的抗骨质疏松治疗具有更好的抗骨折作用。2、停止抗骨质疏松药物治疗是否存在风险?不同的药物在停止治疗后预后明显不同。简要列举几例:(1)停止抗骨质疏松治疗导致骨密度下降,这在雌激素替代治疗患者更为明显。81例研究患者连续两年内服用结合雌激素(0.625 mg/d)后,改为安慰剂治疗一年,随访发现脊柱以及股骨转子粗隆骨密度分别下降了4.5% 和2.4%。雌激素替代治疗可以减少髋骨和脊柱的发生,停止雷洛昔芬一年后腰椎骨密度下降了2.4%。(2)在停止地诺单抗治疗后骨量也会减少,有研究发现在停止治疗一年后骨密度下降最明显。(3)在针对唑来膦酸的HORIZON临床研究中,病人使用3年唑来膦酸盐治疗后部分患者改为安慰剂治疗,随访3年。研究结束时发现,与服用唑来膦酸盐6年治疗组相比,转为安慰剂治疗组的骨密度轻度下降,但骨吸收标志物并无明显差异。3、延长抗骨质疏松药物治疗时间是否有害?抗骨质疏松药物有许多不良反应,比如口服双磷酸盐的胃肠不适、静脉应用双磷酸盐的肾毒性、使用雷洛昔芬的静脉血栓形成风险增加等等。但没有证据表明随着用药时间推移此类不良反应发生率增加。(1)严重骨疾病者静脉使用双磷酸盐较严重的并发症之一就是下颌骨坏死。据美国报道,发生率在1/10000到1/100000之间。但到目前为止,并没有充分的证据表明双磷酸盐会增加下颌骨坏死的发生率。对持续使用此类药物的2191例患者随访不到2.5年,并无该并发症发生。(2)使用6年地诺单抗治疗的2343例患者共发现两例下颌骨坏死。地诺单抗引起股骨中段骨折的病例已得到证实,但骨折的发生可能与治疗时间的长短有关。可见,抗骨质疏松药物的副作用确实存在,但非常少见。4、给临床工作者的启示在骨质疏松治疗的过程中,必须要避免两个误区:(1)“没有证据表明抗骨质疏松作用会超过5年,所以治疗应当停止。”持这种观点的医生并没有考虑患者的高骨折风险。(2)“同高脂血症一样,骨质疏松是一种慢性病,药物治疗不能停止,抗骨质疏松治疗是伴随终身的。”与其他慢性病治疗不同,抗骨质疏松治疗会导致骨骼重量或者结构变化,而这种改变将无法逆转。因此,我们的治疗要遵循个体化原则。那么应当以什么样的标准来决定治疗方案呢?答案是:骨质疏松患者的长期治疗方案取决于患者的具体情况和初始治疗的方案。具体临床情况处理如下:(1)一位年老体弱的女性患者,应当考虑是否合并神经系统疾病或者既往有骨折史来决定抗骨质疏松药物治疗的疗程。骨折发生风险、既往骨折病史、骨密度、年龄均是评估个体是否需要抗骨质疏松药物治疗的指标,也可以用来决定治疗的疗程。(2)患者第一次发生骨折后,短时间内再次发生骨折的风险较高,因此初次骨折后的短时间内接受药物治疗是较好的选择。但是,随着时间的推移,再发骨折的风险会逐渐减少,这时如何决定患者抗骨质疏松药物治疗的持续时间?骨密度是一个能够很好地预测患者再发骨折风险的指标。同时也有研究显示,股骨颈的持续性骨质疏松预示着需要长期抗骨质疏松治疗。(3)既然骨密度可以帮助医生判断患者是否需要延长治疗疗程,那么骨密度本身是不是一个评价抗骨质疏松治疗疗效的指标呢?回答并不确定。因为阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐、雷洛昔芬等药物抗骨质疏松效应与药物本身导致的骨密度改变的关系还未得到证实,但是唑来膦酸盐以及地诺单抗已经得到验证。与双磷酸盐类相比,地诺单抗可以很大程度上增加骨密度,骨密度达标的可能性较高。对于骨密度非常低的严重患者,可以采用考虑联合治疗方案来纠正骨密度值(例如特立帕肽或骨硬化蛋白抑制剂进行初始治疗加用其他类药物延长治疗效果的时间)。(4)由于不同抗骨质疏松药物停药后的反应差异显著,所以并不是所有患者都必须按期停止治疗。对于使用双磷酸盐患者治疗可以依患者情况延长治疗时间,但对于雌激素替代治疗患者则不可以延长。停止药物治疗的骨折疏松患者必须定期监测骨吸收标志物以及骨密度。(5)延长治疗的决定必须在评估骨折风险的基础之上。使用双磷酸盐类治疗3-5年可以停药。但对于具有高骨折风险的患者,停止治疗并不是一个明智的选择,但必须考虑到药物副作用发生的可能性。
甲状腺功能亢进症(甲亢)是一个古老的疾病,人们对甲亢的危害有一个渐进式的认识过程。自1883年Wamer发现Graves病累及患者的眼部,在其后的近100年中,学者们逐步发现Graves病对精神神经系统、心血管系统、皮肤、血液系统、肝脏均有严重伤害。这些认识促使学者们不断探索更好更安全的治疗方法。众所周知,甲亢的治疗主要有3种方法,即手术治疗、核素治疗和药物治疗。1908年文献中提到了手术治疗Graves病可能引起甲状腺危象从而导致死亡。1957和1967年分别有文献报道甲亢患者采用放射碘治疗后,可能出现血液系统和骨髓系统损伤。这些都使得临床医生警惕手术和核素治疗的不良反应,并加以防范。抗甲状腺药物(ATD)已经经历了60年的历程,目前仍然是治疗甲状腺功能亢进症,尤其是治疗Graves病的主要手段。ATD治疗由于其疗程长,不良反应多而备受学者们关注。在20世纪40~70年代间,学者们发现了甲巯咪唑类和硫脲类药物均可能引起白细胞减少或粒细胞缺乏、肝功能损伤、血管炎和致畸等不良反应/事件。与此同时,为更好地指导临床用药选择,学者们进行了系列的研究比较两个药物在安全性上的区别。ATD常用药物为丙基硫氧嘧啶(PTU)和甲巯咪唑(MMI)。总的来说,ATD治疗是安全有效的,但其临床不良反应亦较常见,一般程度较轻,如能及时停用ATD则能够自行恢复。但ATD治疗中亦可出现少见、严重的副作用,可能存在潜在致命的危险,故需引起临床医生的重视。近年来一些报道和综述研究对有关ATD的副作用有了更新的阐述,使我们对于ATD的不良反应有了新的认识,从而更好地指导我们的临床实践。一、肝脏的毒性作用ATD引起的肝损害并不少见,但一般程度较轻,停用ATD后多能自行恢复。MMI引起的肝损害多与药物剂量相关,而PTU则与剂量无明显相关关系肝损害可发生在服药的任何阶段,多见于用药后3个月内,最早可在服药1天内发生,最长者在1年后发生。可发生于任何年龄段,女性多见。ATD引起致命性肝损伤或肝衰竭极少见,但却是唧治疗中具有潜在致命性的严重不良反应,其肝毒性发生率显著高于MMI。PTU诱发的肝炎或肝衰竭没有剂量依赖关系,平均剂量为426 mg/d,平均治疗时间为3.6个月。其病因尚不清楚,可能与机体的异质性反应有关。目前认为,药物在肝脏进行生物转换的过程中形成代谢活性物质,并同各种肝脏蛋白质结合,然后与半抗原修饰的蛋自发生免疫反应,造成肝脏损害。在PTU引起的肝炎,有证据证实免疫异常的存在,主要通过淋巴细胞对PTU的敏感性,亦可有自身抗体包括抗核抗体(ANA)阳性以及抗平滑肌抗体和抗线粒体抗体阳性。免疫反应的另一个特性是再次接触同一药物时会复发,而且发展更为快速。目前尚不知道肝脏靶抗原蛋白的性质以及发生肝炎的危险因素,但是,较为明确的是肝脏损害是继发性损伤,易感因素也不明确,可能像其他药物一样,药物代谢的基因变异及免疫反应起关键作用,但由于抗甲状腺药物引起的肝脏损害极少见,还没有相关数据。临床上,患者表现有肝炎的症状和体征:周身不适、厌食、右上腹痛和黄疸,一些患者还有皮疹、发热和粒细胞缺乏症或者粒细胞减少症。实验室检查和肝细胞损伤相一致,转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶显著增高。肝脏活检显示肝细胞损伤,散在的或大片的坏死。有些病例伴有胆汁淤积和胆小管内阻塞。动物实验发现,PTU抑制鼠肝细胞色素P450的生成,可能形成PTU活性代谢产物与内质网的大分子相互作用,引起肝细胞坏死。但目前尚未确定PTU或他巴唑的直接肝毒性的代谢产物。他巴唑与PTU引起的潜在的致命性肝细胞损害显著不同,他巴唑通常造成胆汁淤积性肝病,到目前为止还没有致命性肝炎、肝衰竭的文献报道。药物性肝损害的诊断通常采用排除法,用药与肝损害的时序性进行诊断。亚临床肝损害时患者多无相应症状,仅有肝功能轻度异常,持续时间较短,一般不需停药,可减少剂量继续治疗,或加用保肝治疗,但要密切观察肝功能情况。如果肝损害显著,则立即停药。停药后多数患者肝功能有卑恢复。显著肝损害发生率低,约为0.5%~l%,患者常有相应症状,如厌食、恶心、呕吐、右上腹痛伴黄疸等,实验室检查肝功能持续明显异常,多为进行性加重,需要立即停药并保肝治疗。少数患者可能由于停药太晚或肝损害过重,停药后病情仍持续进展,最终死于肝衰竭。二、对血液系统的毒性作用ATD可以导致对血液系统的损伤和毒性作用,包括白细胞减少、贫血、血小板减少,严重时出现粒细胞缺乏甚至骨髓严重抑制,从而导致再生障碍性贫血,危及生命。其机制尚未完全明确,目前认为主要与药物对骨髓的毒性作用和免疫机制有关。引起药物免疫性副作用的原因不甚清楚,可能与Graves病患者本身内在的免疫缺陷有关。其次,ATD及其代谢产物可作为半抗原,诱发机体产生自身抗体。实际上,出现ATD免疫性副作用的患者体内可检出胰岛素抗体、抗中性粒细胞抗体、抗粒细胞祖细胞抗体及抗胰高糖索抗体等。另外,PTU的代谢产物可竞争ATP而抑制DNA合成。这种代谢产物一旦整合入DNA分子,则可引起免疫调节功能异常,产生免疫副作用。个体药物代谢酶的遗传缺陷可能是部分患者易发免疫性副作用的原因。粒细胞缺乏(外周血中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L)发生率约为0.3%~0.6%,通常发生在ATD最初大剂量治疗的2~3个月内或再次用药的1~2个月内,但也可发生在服药的任何时间。有人提倡定期监测白细胞,若白细胞少于2.5×109/L,中性粒细胞少于1.0x 109/L应考虑停药,如果中性粒细胞在1.0~1.5×109/L之间,则需要非常严密的观察。此外,需提醒患者在用药过程中如果出现咽痛、发热、全身不适等症状应迅速到医院检查。值得注意的是,有些患者初次使用ATD没有影响白细胞数量,但甲亢复发再次用药时,可以出现粒细胞缺乏。一旦发生粒细胞缺乏应立即停用抗甲状腺药物,并禁止使用其他抗甲状腺药物,采取消毒隔离措施,使用广谱抗生素。与此同时,需要给予糖皮质激素治疗,这对大部分患者有明确疗效。必要时,可皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子(rhG—cSF)或重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(rhGMcsF),剂量2~10ug·kg-1·d-1,白细胞恢复正常后即停用。后一治疗措施可以单独或者与糖皮质激素联合使用。值得注意的事,有些ATD诱发的粒细胞缺乏者可能并非缘于自身免疫,而与ATD的毒性有关,属于剂量依赖性的不良反应,患者出现骨髓抑制现象,这部分患者对糖皮质激素和集落刺激因子治疗的反应较慢,往往需要更长的时间才可以将白细胞升到正常水平。MMI和PTU治疗Graves病的对照研究中,PTU发生的白细胞减少事件显著高于MMI。有报道指出,MMI的副作用与剂量有关,而PTU则没有明显的剂量相关性。三、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性肺小血管炎PTU可诱导产生ANCA,多数患者无临床表现,仅部分呈ANCA相关性小血管炎,有多系统受累表现,如发热、肌肉关节疼痛及肺和肾损害,多见于中青年女性。大部分患者经停用抗甲状腺药物及使用激素和免疫抑制剂治疗后症状很快缓解,预后良好。极少数患者可发展为肾功能衰竭。故使用PTU前,应检查尿常规,有条件者可常规检查ANCA抗体。国外报道初发未治疗甲亢患者ANCA阳性率较低,服用PTU治疗过程中25%出现ANCA阳性。国内郭晓惠等报道66例服PTU中ANCA阳性为14例(22.6%),服他巴唑组77例无一例ANCA阳性。小血管炎主要以肾脏受累多见(新月体性肾炎),导致严重蛋白尿和进行性肾功能损害。其他表现有发热、皮疹、关节肌肉疼痛、贫血、咳嗽、痰中带血或咯血,呼吸衰竭。观察到的病例中血管炎发生于服药各个时期,且非剂量依赖性。目前认为,PTU引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病。目前已知的PTU-ANCA的靶抗原包括:髓过氧化物酶(肝O)、蛋白酶3(PR3)、乳铁蛋白(LF)、人弹力蛋白酶(HLE)、杀菌/通透性增高蛋白(BPI)。在ANCA相关性血管炎中,中性粒细胞可介导血管内皮细胞损伤。其一为ANCA可激活中性粒细胞,使其释放细胞质中的蛋白酶造成内皮损伤,另可介导自由基产生而损伤血管内皮。再者中性粒细胞胞浆中蛋白酶均具有直接的细胞毒性作用,可诱使多种细胞损伤、坏死或凋亡。药物引起小血管炎的临床诊断:(1)非特异症状:发热、乏力及体重下降等;(2)关节痛、肌肉痛;(3)皮肤损害:皮疹、皮肤溃疡;(4)五官损害:口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎;(5)单神经炎。当应用抗甲状腺药物(PTU/MMI)后新出现以上临床表现5条中的任意3条;或仅累及肺脏表现为咯血、呼吸衰竭;或仅累及肾脏表现为血尿、蛋白尿及肾功能受损,即诊断患者出现ANcA相关小血管炎的临床表现。四、低血糖症ATD可引起低血糖症,又称胰岛素自身免疫综合征(IAs)。本病由日本学者Harital在1970年首次报道。其临床特征为自发性低血糖、高水平胰岛素和高滴度的胰岛素自身抗体(IAA)。多见于使用MMI者。其发生机制目前认为与遗传免疫缺陷有关。有研究发现13例甲亢应用MMl后发生IAs的患者有一个特殊的等位基因HLA—BW62/Cw4/DR4。MMI的化学结构含有SH基,可与胰岛素的S—S键结合,改变其空问结构,触发自身免疫反应,产生大量IAA。血中大量IAA与胰岛素结合后,通过某种机制又重新解离,与抗体结合的胰岛素大量释放导致低血糖的发生。在IAS发生后,停用MMI后数月内该综合征消失,必要时可加用糖皮质激素。五、肌肉损伤有报道患者使用ATD治疗期间渐次出现不同程度的肌肉、关节疼痛及肌酸磷酸激酶(cPK)增高,重者可出现肌肉痉挛抽搐,多见于使用PTu患者。肌痛多见于四肢肌群,血清cPK增高,多数为正常值2倍左右。予葡萄糖酸钙静脉注射或用镇痛消炎药对症治疗多不能奏效。其机制尚不明,可能与ATD抑制甲状腺激素合成,甲状腺激素水平下降过快有关。虽FT3、FT4正常,但肌肉组织中甲状腺激素的急剧减少可引起骨骼肌中cPK逸出,同时可伴有肌肉疼痛或痉挛。另外,药物对肌肉的直接作用或免疫抑制作用可能是参与肌肉损伤的因素。发生肌肉损伤者可予ATD减量,并加用甲状腺素制剂,并辅以果糖、肌苷、三磷酸腺苷及辅酶A等治疗,症状可逐渐缓解并消失,CPK可恢复正常。六、经典的变态反应性副作用ATD引起变态反应性副作用可表现为皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性红斑、药物热、急性坏死性牙龈炎等,严重者可引起肺血管炎、剥脱性皮炎,与药物免疫性副作用有关。七、消化道反应患者使用ATD后部分可出现胃肠不适、轻度腹痛,极少数出现口腔异味、味觉减退等现象。八、其他不良作用ATD其他少见的副作用有脱发、先天性表皮发育不良、甲状腺肿大、皮肤不良反应、高丙种球蛋白血症、动脉周围炎、肾炎、肌炎和空洞性肺浸润等,极少部分患者可出现低凝血酶原血症或多动脉炎等。九、PTU与MMI不良反应的区别一直以来,人们一直在研究PTU和MMI所致不良反应的异同,晚近的资料对这两个药物的安全性的比较有了一些较为明确和公认的结论。首先,MMI的不良反应显著低于PTU,而且,前者的不良反应大多具有剂量依赖性的特征,而PTU的不良反应与药物的剂量无显著相关。Cooper于1999年发表的研究结果表明,Graves病患者采用PTU治疗不良事件发生率显著高与MMI(PTU300mg:51.9%;MMI 15 mg:13.9%;MMl30 mg:30.0%)。20世纪80年代,针对这两个药物的肝毒性的比较开展了大量研究,均表明刑的肝毒性发生率显著高于MMI。20lO年美国食品药品监督管理局(FDA)基于1969年至2009年间报告的重度肝损害病例数,得出以下结论:“与MMI相比,姗肝毒性更强。医务人员应该对新确诊的患者谨慎选择初始治疗药物,如选择PTU进行治疗,应密切观察患者肝损害的症状和体征,尤其是在用药的前6个月。”并对PTU肝损害增加了黑框警告:“成人或儿科患者应用PTU可能增加严重肝损害风险,包括导致急性肝功能衰竭甚至死亡。”鉴于此,目前规定,患者应尽量首选MMI,儿童、青少年患者尤然。至此,两种药物在肝毒性损害方面的比较尘埃落定。2007年,日本学者Nakarnura发表其研究数据,证实PTU发生的白细胞减少事件显著高于MMI。1984年的一篇综述回顾了既往抗甲状腺药物治疗过程中报告的血管炎和狼疮样综合征,发现PTU相关的发生率高于MMI。而且,如前所述,PTU的ANcA阳性发生率显著高于MMI这一观点经2004年北大医院高莹副教授的文章在中国人中亦得到证实。针对皮肤不良反应的比较,研究发现PTU 300 mg发生的斑疹/荨麻疹事件与MMI30 mg组相似,但是显著高于MMI 15 mg,这主要归因于MMI的不良反应为剂量相关。十、ATD与妊娠、哺乳MMI不与血浆蛋白结合,属脂溶性药物,可以自由通过胎盘与乳房上皮细胞进入乳汁中。相反,PTU与血浆蛋白结合率高,且在生理PH下可以离子化,一般不通过胎盘与乳房上皮细胞进入乳汁,这些特性决定了PTU可以在孕妇和哺乳的女性中使用。有研究报道,妊娠期使用MMI可能导致儿童智力功能减退,另外,MMI还与可能发生的皮肤发育不全、食管或肛门闭锁和鼻后孔闭锁相关。但是,这些副作用发生率极低。因此,MMI并非孕妇所绝对禁忌,可以作为治疗妊娠合并Graves病的二线用药。此外,也有关于PTU引起肛门闭锁的个案报道。因而我们推荐,妊娠患者使用ATD以PTU为首选,次选MMI。一般而言,PTU在150mg/d以下对胎儿比较安全,剂量在200 mg以上则有可能导致胎儿甲减与甲状腺肿大。MMI的乳汁排泌量是PTU的4~7倍,所以,哺乳期治疗甲亢,PTU应当作为首选,并需监测婴儿的甲状腺功能。最新亦有文献报道认为,使用20 mg/d以下剂量的MMI不会影响婴儿的甲状腺功能,故哺乳期使用MMI也是安全的,但同样需定期监测婴儿的甲状腺功能。十一、ATD在儿童中的使用长期以来,ATD一直是儿童期甲亢的一线用药,甚至很多儿童长期接受ATD治疗。儿童使用ATD治疗甲亢的疗程需要更长,停药后的复发率高于成人。实践证实,MMI在儿童中的使用较PTU更为安全,故儿童Graves病的治疗宜首选MMI。在ATD治疗儿童甲亢的临床过程中,由PTU引起的不良事件包括皮疹、白细胞减少、关节炎、脉管炎、肝损伤以及死亡等发生率显著高于MMI,且PTU的肝毒性更强,甚至引起严重的中毒性肝炎与肝衰竭,且与剂量无关。此外,有三例报道儿童由于服用PTU而引起脉管炎并导致肾衰竭。而MMI引起的不良反应则要少得多,且程度较轻,一般与剂量相关,未有肝衰竭的报道。因此,目前认为,PTU不应作为儿童甲亢的一线用药,除非某些特殊情况,如MMI过敏、患者手术前准备或甲亢妊娠期可以使用PTU。目前正在使用PTU的患儿应当建议停止使用,以防发生药物性肝衰竭。如果患者使用MMI有毒性反应,且无手术及碘治疗适应症,而药物治疗为必须时,则可以考虑短期应用PTU。但这种情况下,必须事先告知患儿及其家长使用PTU可能存在肝功能损伤甚至肝衰竭的风险。如果患儿在应用PTU过程中出现疲乏、恶心、头晕、发烧等现象,应立即停止使用PTU,并检查血细胞计数,肝功能等。鉴于目前国内尚无关于儿童使用PTU发生肝功能衰竭的报道,加之大部分中国医生习惯于使用这类药物,故一些专家依然提倡儿童甲亢患者首选PTU。但是,我国没有完善的药物不良反应监测和报告体系,更缺乏系统的前瞻性研究,因此,我们认为,中国宜遵循国际指南原则,对儿童甲亢以MMI为首选
与所有新降糖药物相比,二甲双胍是否仍作为第一选择?近期JAMA Intern Med发表一项观察性队列研究,目的旨在探讨起始口服降糖药物治疗的选择对后续强化治疗的影响。该试验纳入15516例未接受任何治疗的糖尿病患者,起始给予二甲双胍、磺脲类(SU)、噻唑烷二酮(TZD)或二肽基肽酶4-inihibitor(DPP4)抑制剂治疗。主要观察结果是起始治疗至后续强化治疗所需要的时间,强化治疗定义为需加用其它类型的口服降糖药物治疗。次要观察指标为复合心血管事件(包括冠心病、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、缺血性中风、急性心肌梗死或冠状动脉血运重建)、单纯充血性心衰、低血糖急诊或住院以及任何其它糖尿病相关的急诊处理的时间间隔。校正人口学特征、合并症和医疗资源使用差异等多个协变量后,采用Cox比例风险模型进行统计分析。二甲双胍依然是首选在所有受试者中,58%患者起始使用二甲双胍治疗,另外分别有23%、6%及13%的患者起始使用SU、TZD和DPP4抑制剂治疗。随访时间略超过1年,在此期间,各组起始治疗至后续强化治疗的时间间隔明显存在差异。经多变量分析后结果显示,起始使用二甲双胍组有25%的患者需要加用第二种口服药物,而起始使用SU、TZD和DPP4抑制剂组中分别有37%、40%和36%的患者需要加用第二种口服药物。此外,与二甲双胍组相比,使用SU、TZD和DPP4抑制剂组强化治疗的风险分别增加了68%、61%和62%。并且,使用SU组的复合心血管事件、充血性心衰和低血糖的风险也增加。二甲双胍能否降低死亡率?而Diabetes Obes Metab发表的一项回顾性研究中,研究人员通过英国临床实践研究数据库中的数据纳入2000至2012间起始使用二甲双胍或SU类单药治疗的糖尿病患者,治疗时间至少持续180天。并根据患者年龄、性别、癌症史以及吸烟状况进行匹配,纳入非糖尿病个体进行对照。随访5.5年,比较两组个体随后的死亡率。起始使用二甲双胍治疗与SU治疗相比,同时糖尿病组与相匹配的非糖尿病对照组相比。通过多变量分析比较生存时间,协变量包括年龄、性别、Charlson合并症指数、吸烟状况以及既往使用降压、降脂药物和抗血小板治疗情况。与无糖尿病人群相比,使用二甲双胍治疗的糖尿病患者生存时间更长该研究分别纳入78241例起始使用二甲双胍治疗和12222例起始使用SU治疗的糖尿病患者,并匹配相同数量的非糖尿病者进行对照。基线时,使用二甲双胍治疗组较SU组年龄更小且体重更重(BMI:32.4 vs 27.1 kg/m2),两组HbA1c基线水平均较高,但SU组较二甲双胍组更高(9.2% vs 8.6%)。使用二甲双胍组较SU组粗死亡率明显降低(14.4 vs 50.9/1000/年)。校正多变量后,SU组生存时间较二甲双胍组低38%。所有的亚组分析结果均支持二甲双胍优于SU,且差异具有统计学意义。最令人惊讶的结果是相匹配的无糖尿病对照组较二甲双胍组生存时间低15%。这一结果也与其它各亚组分析结果一致,几乎所有差异都具有统计学意义,并且在高危合并症的患者中尤为明显。此外,在调整心血管预防用药因素后,总的结果并不受影响。分析和结论随机对照试验是科学研究的重要方法,但它不能解释一种药物优于另一种药物的所有相关问题。而药物注册试验的时间太短,难以确定对临床结果的中期影响。尽管降糖药物目前需要更长的试验证明对心血管的有效性和安全性,但这类研究可能由于对混杂因素控制过于严格,不能真实地反映新药在临床中的应用。因此,需要利用电子医疗数据库中丰富的数据资源进行药物疗效的比较研究。但是,这些研究必须精心设计才有参考意义,而上述两篇文章便是很好的例子。Berkowitz和他的同事们将四类降糖药进行头对头比较,这种比较若进行随机试验则花费巨大。起始治疗至需强化治疗的时间与ADOPT试验中所采取的方法一致,但有两类药物ADOPT试验中没有。由于随访时间太短,导致次要结局较少。但结果仍显示二甲双胍明显优于SU、TZD和DPP-4抑制剂。分析的主要不足之处是不能参考HbA1c值。基线HbA1c水平较低是预测血糖达标及维持的重要因素。如果各组HbA1c的基线水平差异很大,将影响后续需强化治疗的时间间隔。如患者起始使用新药DPP4抑制剂可能是基线水平血糖控制较差,这是由于用药指征造成混杂因素的经典案例。而二甲双胍和其他药物之间的差异也非常明显,虽然校正基线HbA1c水平可以减少对结果的影响,但不能完全消除。起始治疗至需强化治疗的时间间隔是评价糖尿病结局常用方法的一种,死亡率作一般为流行病学分析的观察终点。而在这项研究中创新使用此方法(可能永远不会作为临床试验的一部分),即匹配未用此药物的队列作为对照组。相对于SU,二甲双胍的保护作用不足为奇,因为,此前在UKPDS的流行病学分析中已经报导过。SU组与其匹配的对照组的比较结果也在意料之中,因为既往研究结果显示糖尿病患者的死亡率约为非糖尿病者的两倍。最有意义的发现是,与未使用二甲双胍的非糖尿病者相比,二甲双胍表现出明显的保护作用。二甲双胍使糖尿病患者获益,推测它对无糖尿病人群也有益处。然而,最近一项关于非糖尿病人群的随机对照试验结果显示,随访18个月期间,使用二甲双胍组与安慰剂组二者颈动脉远端内中膜厚度的进展之间没有显着性差异。但这一终点并不能确定二甲双胍在非糖尿病人群死亡率方面是否获益。二甲双胍能否降低死亡率或许一个长期的随机对照试验不能给出明确答案,以及那些关于优先选择何种降糖药物的头对头研究也不能回答,因为可供选择的治疗越来越多。尽管如此,我们还是可以从这些精心设计的疗效对比性研究中收获很多
低血糖是糖尿病患者接受胰岛素或磺酰脲类药物治疗时的一种常见并发症,可明显影响日常生活,如驾驶、工作以及休闲活动。除了突发事故和人身伤害以外,低血糖还可导致心血管疾病和中枢神经系统疾病。对低血糖的恐惧可能导致糖尿病患者自我管理和血糖控制的失败。英国Edinburgh大学的Frier教授曾主编《Hypoglycaemia in Clinical Diabetes》(2014年出版)一书,结合他在糖尿病患者低血糖症临床诊治中的丰富经验撰写了本综述,并发表于2014年10月的Nature Reviews Endocrinology杂志。低血糖的定义美国糖尿病学会工作小组已经界定了多种形式的低血糖症,并将低血糖症定义为血糖低于3.9mmol/L(70mg/dl),此外,还将血糖在3.2-3.9mmol/L(58-70mg/dl)之间定义为生化低血糖症(biochemical hypoglycaemia)。但是,这个区间的血糖值在饥饿状态时经常出现,其临床意义尚有争议。因为低血糖诊断标准的不同,不同的流行病学研究很难获得统一,再加上人群的差异和研究方法的差异等,使得利用meta分析对已有研究进行总结变得比较困难。1型糖尿病患者平均每周发生2次低血糖症,其中,严重低血糖的发生率约为~30%,且患病时间越长发病风险越高。成年2型糖尿病患者发生严重低血糖风险比1型糖尿病患者低的多,但随着胰岛素治疗的延长,发病风险逐渐增高。低血糖出现的频率与血糖波动的程度(包括每天血糖波动的幅度和频率)有关,但是糖化血红蛋白并不能够完全反映每天血糖波动的程度。由于睡眠掩盖了低血糖症状,因此夜间低血糖容易被忽略。1型糖尿病患者50%的严重低血糖均发生于夜间。接受胰岛素治疗的成年2型糖尿病患者进行连续血糖监测发现,约50%的患者出现过生化低血糖症,而未成年1型糖尿病患者中这一比例更高达80%。低血糖的临床意义糖尿病患者低血糖与多种临床疾病相关。低血糖可影响日常生活,可带来不适症状和负面情绪。大多数低血糖轻微发作是一过性的,能够很快自愈。但是即使轻微的神经低血糖(neuroglycopenia)也能够影响认知功能。一过性的低血糖症状也能够影响患者做家务或者工作的效能。例如,司机在驾驶时发生低血糖会导致车祸。身体失去平衡、共济失调、视力障碍或者意识障碍会导致摔倒和受伤,造成骨折或者关节脱位。严重的低血糖还可以导致昏迷、癫痫和卒中。低血糖短期效应造成的损害往往预后较好,而与低血糖有关的长期效应可能导致更为严重的后果。工作时发生低血糖可能会比较危险,而且接受胰岛素治疗的糖尿病患者禁止从事某些危险工作。接受胰岛素治疗的糠尿病患者(包括1型和2型糖尿病患者)不适合驾驶汽车,在许多国家糖尿病患者禁止考取驾照。低血糖也会影响学习、社交和体育锻炼等活动。低血糖会对糖尿病患者的行为和自控能力产生长期的影响。糖尿病患者及其亲属普遍存在对糖尿病的惧怕心理,这影响了患者的血糖控制,导致刻意地减少胰岛素用量和过量摄食。此外,严重低血糖能够导致婚姻和家庭不和谐及个人的人际关系。低血糖的心血管效应低血糖后继发明显的自主神经系统激活是一种调节血糖至正常水平的反向调节机制,交感肾上腺系统兴奋也可以导致与低血糖有关的自主神经系统症状。交感神经兴奋以及释放大量儿茶酚胺,可导致明显的血液动力学改变,因而对心血管系统造成明显的影响(表3)。心脏负担增加可导致原本合并心血管疾病的患者心脏负担骤增,并导致心肌缺血或心力衰竭。当低血糖急性发生时,患者血管会舒张以降低中心动脉压;但是随着糖尿病患病时间延长,血管壁的弹性下降,再发生低血糖时患者的血管反应就会变差。心肌缺血尽管临床证据尚不确凿,但是2型糖尿病患者接受胰岛素导致低血糖能够带来心脏缺血。对接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者进行连续血糖监测和24小时心电监测发现,患者发生低血糖时会带来心肌缺血的反应。心律失常低血糖可影响心脏复极化和电生理活动,可导致心电图改变,包括ST段和T波改变,以及QT间期延长。交感肾上腺神经兴奋和儿茶酚胺导致的血钾降低可能是低血糖导致心电图改变的原因。糖尿病患者低血糖症导致的心律失常中,房颤最为常见。对2型糖尿病患者进行连续血糖监测可发现,无症状的低血糖(<3.1 mmol/l)可导致室性心律失常,在夜间尤为明显。一项对接受胰岛素治疗的糖尿病患者进行的研究还发现,低血糖症可导致心动过缓,有时还伴有房性或室性早搏。血液动力学和血液流变学功能改变低血糖可导致激素,如儿茶酚胺等以及活性肽,如内皮素等的释放增加,进而引起血液粘度和凝血活性增加,以及白细胞动员和血小板活化,并影响血管内皮的功能。这些血液循环的改变可影响血液流动,因此反复出现低血糖可导致局部组织缺血,如已有微血管疾病将会恶化。已有研究证实,1型糖尿病患者反复发生低血糖可导致动脉粥样硬化的发生。持久性的病理生理改变低血糖引起的病理生理反应可持续几天,进而影响心血管和自主神经功能,从而增加心血管事件的风险。低血糖导致的炎性因子释放可持续24-48小时。此外,低血糖可促使血液凝血功能增强,引发低度炎症反应,这些效应会持续1周。这些效应都能够促使血管内血栓形成。临床意义尽管低血糖导致心血管功能障碍的证据尚不确凿,但是许多2型糖尿病患者伴发心血管疾病,其中很多为无症状的。而且2型糖尿病患者发生心功能不全的比例高于正常人群。低血糖对心血管功能的影响对于2型糖尿病合并心血管疾病的患者来说尤为重要,它能够加重患者本身的基础疾病。夜间低血糖更加危险,因为此时患者正在熟睡当中,心脏症状容易被掩盖。接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者防范夜间低血糖非常重要,因此对于合并心血管疾病的2型糖尿病患者应当适当放松对血糖的控制。低血糖对脑功能的影响脑对低血糖最为敏感,因为糖是脑组织的唯一能量来源,低血糖时可迅速出现脑功能损伤,称之为神经低血糖症(neuroglycopenia)。此时多项认知功能可能被累及,特别是注意力需求任务,以及需要快速反应和复杂传递过程的任务。当血糖恢复正常后,认知功能完全恢复的时间有可能会超过60分钟。低血糖造成的急性损伤多与认知功能障碍有关。例如,认知功能障碍可带来不稳定和非理性的行为,意识混乱并影响视力和平衡,导致摔倒或事故,或者更为严重的神经系统障碍。脑电图(EEG)改变低血糖主要造成脑前部EEG改变。未成年1型糖尿病患者发生低血糖时也出现EEG的不正常,癫痫样电活动更加频繁,theta波发生改变。一些低血糖导致的脑电图改变,如theta波的改变,会在血糖恢复后一段时间持续存在。某些改变会永久不可逆,特别是反复出现严重低血糖。低血糖导致的癫痫可触发心律失常导致猝死。脑血流改变和脑缺血当急性低血糖发生时,脑前额叶血流增加以增加葡萄糖供给。1型糖尿病患者反复出现严重低血糖时,区域性的脑血流改变变得永久不可逆。短暂性脑缺血发作和偏瘫是低血糖症的主要表现,特别年龄偏大的老年患者伴有脑血管疾病时。脑神经功能障碍低血糖有可能导致有临床症状、有认知损伤和影像学改变的局部脑神经功能障碍,但是发生率极低。神经影像学检查发现,低血糖可造成大脑可逆的功能性改变。但是目前已有的研究并没有在神经影像学改变和神经行为或认知能力改变之间建立联系。认知功能减退反复出现的严重低血糖是否能够对患者造成永久持续的损害取决于患者的年龄。发生1型糖尿病的儿童对于神经低血糖症非常敏感,低血糖造成的神经损伤与糖尿病本身造成的神经损伤有明显的不同。年龄小于5岁的发生过严重低血糖的1型糖尿病患者其成年后的认知功能比从来没有发生低血糖的患者要差。发病年龄较小的1型糖尿病患者的可变智力(fluid intelligence)和执行功能比发病年龄大的患者得分低,年幼时发生过严重低血糖的患者得分更低。在一项队列研究中,1型糖尿病儿童和对照组儿童在纳入研究时没有明显的认知能力差异,但是12年后1型糖尿病患者的认知能力(韦氏量表测定的语言能力[Verbal IQ]和全量表智商[Full Scale IQ])较差,而多次发生低血糖的患者语言能力较其他患者更差。年龄偏大的老年患者对于低血糖比儿童更为敏感,2型糖尿病患者反复出现低血糖可明显影响认知功能,甚至可导致痴呆。总之,糖尿病患者低血糖对认知功能的长期影响非常复杂,具有明显的年龄差异。如何降低低血糖风险?目前推荐美国糖尿病协会(American Diabetes Association,ADA)的一个工作小组简要列出了预防低血糖风险的措施,主要原则为:1.患者教育;2.帮助患者了解低血糖的症状;3有效治疗低血糖;4.在患者就诊时向患者详细介绍低血糖症:发生频率、严重程度、症状和如何发现症状、分析低血糖事件(诱因、发生时间、酒精的作用);5.了解降糖药物的药代动力学:对接受胰岛素注射的患者进行正规的培训、针对低血糖症状的培训;6.膳食措施;7.了解食物中碳水化合物的含量;8.制定合理的膳食计划;9.灵活调整胰岛素注射剂量;10.随身携带能够快速吸收的碳水化合物食物;11.体育锻炼;12.了解潜在风险因素(如类型、持续时间和开始锻炼的时间);13.根据运动量有针对地监测血糖;14.预防性携带零食;15.调整胰岛素剂量;16.血糖监测;17.规律地,及在必要的时候测量血糖,并准确记录:末梢血血糖监测、实时连续地监测血糖。有效的患者(及家属)教育是预防低血糖的基础,应当避免向患者讲授关于低血糖的基础知识,因为一部分患者并不能理解,而且在不同的患者中预防低血糖主要责任在于医生。尽管正式的患者教育计划是有意义的,但是许多专科治疗中心不能提供关于膳食调整、体育锻炼、血糖监测和药物调整的强化训练及标准教育措施。对于一些对低血糖缺乏足够认识的患者需要采取更多有针对性的治疗措施,例如连续血糖监测和胰岛素持续静脉注射。此外,一些新技术能够帮助患者发现低血糖的早期症状。糖尿病治疗新药物的低血糖风险目前已知2型糖尿病患者接受胰岛素治疗可增加糖尿病风险,新的短效胰岛素类似物对低血糖没有益处,但是长效类似物能够降低夜间低血糖的发生率。使用新上市的口服和注射降糖药物包括:肠促胰岛素类似物(GLP-1受体阻断剂和DPP-4抑制剂),以及SGLT2抑制剂被较少被报道发生低血糖。随着这些降糖药物的使用增加有可能降低低血糖症的发生率。目前这些治疗手段应用的最大障碍是费用问题,它们远比磺酰脲类药物和二甲双胍昂贵。而且这些药物长期使用的安全性也有待检验。预防低血糖症的新技术连续血糖监测有助于发现低血糖,但是其费用和技术限制影响了其在临床中的应用。连续血糖监测的一个主要技术局限是夜间难以警醒患者。但是,实时连续血糖监测在对低血糖缺乏足够意识的人群中预防严重低血糖发生的意义已经被证实,随着可靠性和灵敏度增加,以及增加预警功能和降低费用,实时连续血糖监测的应用会越来越广泛。应用胰岛素泵进行连续皮下胰岛素注射能够降低严重低血糖的发生率,特别是接受胰岛素注射治疗时间较长,曾多次出现低血糖症状的患者。糖尿病患者低血糖对心血管系统和中枢神经系统有不利影响,可进而导致并发症的发病率和患者死亡率增高。为了防范低血糖的出现,血糖控制的目标必须因人而异:对于合并有心血管疾病、幼儿、体弱的老人,血糖的控制目标应当适度放宽。随着对不同人群患者低血糖危害认识的深入,很多治疗指南得到了修正,血糖的控制目标需要个体化的理念越来越受到重视。
儿童和青少年的肥胖已成为全球关注的公共健康问题,且常常会伴随至成年。代谢综合征的发生率随着肥胖率的增加而增加。流行病学研究发现,习惯性睡眠长度与2型糖尿病、心脏病的发生,甚至和病死率相关。近20-30年,儿童和青少年的睡眠长度不断下降,而睡眠长度的下降与其体重的增加呈平行关系。儿童的睡眠长度与代谢综合征的关系已成为一个热点话题。现就近期儿童和青少年睡眠长度与代谢综合征的研究进展综述如下。一、儿童和青少年中的代谢综合Reaven首次提出X’综合征(后来称为代谢综合征)这个概念,认为多种代谢异常同时发生比单一发生对心血管疾病或2型糖尿病发生风险影响更为显著;胰岛素抵抗和肥胖是X’综合征的核心原因。2003年Cook等以美国胆固醇教育计划( NCEP ATPⅢ)为依据,第1次定义儿童和青少年代谢综合征。代谢综合征在正常体重的儿童和青少年中的发病率与成人类似,为3%-4%;但是在肥胖人群中的发病率为26%-49%。不同研究所得的发病率差异如此之大,与选择不同的诊断标准有关。可见,一个对儿童和青少年代谢综合征的统一定义对流行病学研究十分重要。2007年,国际糖尿病组织为了统一诊断标准,提出儿童和青少年代谢综合征的诊断定义:年龄<10岁的儿童,不作代谢综合征诊断。但是如果腰围≥该年龄组正常水平的90%,且同时伴随2型糖尿病、高血压、血脂异常、心血管疾病或肥胖症病史的儿童需要进行治疗。< p="">年龄在10 -16岁之间的儿童/青少年,腰围≥该年龄组正常值的90%,且同时存在以下4项中至少2项者:(1)甘油三酯≥1.7 mmol/L;(2)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.03 mmol/L;(3)收缩压≥130 mmHg(l mmHg =0.133 kPa)或舒张压≥85 mmHg;(4)空腹血糖≥5.6 mmol/L或已诊断糖尿病。年龄>16岁的青少年,代谢综合征的诊断标准与成人一致,男性腰围≥94 cm,女性腰围≥80 cm,且同时存在以下4项中至少2项者:(1)甘油三酯≥1.7 mmol/L;(2)男性:HDL-C<1. 03 mmol/L,女性;HDL-C<1.29 mmol/L,或者已经开始治疗高脂血症;(3)收缩压≥130 mmHg或舒张压≥85 mmHg;或者已经诊断为高血压或正进行治疗;(4)空腹糖耐量受损或者已诊断为2型糖尿病。二、睡眠长度与代谢综合征睡眠长度与代谢综合征的关系在成人并未明确,有的研究指出代谢综合征的发生与睡眠长度呈U型关系,即睡眠长度过短或者过长的人患代谢综合征的风险更高;有的研究结果则提示睡眠长度较长的成人代谢综合征的发生风险更高。对于儿童或青少年睡眠长度和代谢综征关系的研究甚少,有少量研究指出睡眠长度与胰岛素抵抗和腰围存在联系,但是研究结果并不一致。有的研究结果提示儿童或青少年的睡眠长度过长或者过短与胰岛素抵抗的风险增加相关,睡眠长度过短与腰围的增加相关。也有研究结果则提示,儿童和青少年的睡眠长度与代谢综合征的发生无关。1.睡眠长度与肥胖:肥胖是代谢综合征的一个核心因素,肥胖的儿童代谢综合征的发生风险是体重正常儿童的10-15倍。近30年儿童和青少年睡眠长度的减少与其肥胖率不断增长呈平行发展趋势。2005年一项美国的研究显示,45%的青少年睡眠不足(<8 h/夜),31%睡眠长度处于边缘水平(8-9 h/夜)。造成儿童和青少年睡眠时间减少的主要原因是环境和生活方式的变化,而不是个体内在生物学因素造成的睡眠需求量减少。目前对于儿童睡眠长度和肥胖关系的研究结果较为一致,很多研究支持儿童的睡眠长度与体质指数( BMI)呈负线性相关趋势,即儿童的睡眠长度越短,其BMI越大;反之亦然。但是,青少年的睡眠长度与肥胖的关系的研究结果的一致性较差。有一部分研究结果提示青少年的BMI与睡眠长度呈线性负相关。但是一部分研究结果提示青少年的BMI与睡眠长度呈U型关系,即睡眠长度过短的和睡眠长度过长的青少年的BMI均增高。另外,也有研究结果提示在睡眠长度与肥胖的关系存在性别的差异,在男性青少年身上睡眠长度与肥胖呈负相关,但是女性不存在这种负相关。产生性别差异的原因可能是在儿童和青少年的研究中是否肥胖多以腰围来界定。在青春期以后,女性的脂肪会较集中地累积在臀部,所以用腰围作为肥胖的指标在女性身上较男性相比敏感性较差。然而,在许多研究中的不足是通过询问主观睡眠时间的长短来确定睡眠长度,只有一项对7岁儿童的研究和3项对青少年的研究应用体动记录仪记录了较为客观的睡眠长度。大量流行病学资料提示睡眠长度与肥胖的发生有关,但并不能说明两者存在因果关系。2.睡眠长度与胰岛素抵抗:胰岛素抵抗是代谢综合征除肥胖之外的另一个核心因素。目前对于睡眠长度和胰岛素抵抗相互关系的研究结果并不一致。有部分研究指出睡眠长度过短与胰岛素抵抗相关;有研究指出睡眠长度过长与胰岛素抵抗相关;也有研究得出睡眠长度与胰岛素抵抗的发生风险呈U型关系。目前对于睡眠长度过短与胰岛素抵抗的发生机制研究得较为清楚,认为肥胖是介导睡眠长度过短与胰岛素抵抗的重要中介机制之一。睡眠长度过短引起瘦素分泌减少和饥饿素的分泌增加,引起食欲和进食量增加,引起体重增加和肥胖,再继发引起胰岛素抵抗。此外,睡眠长度过短引起皮质醇分泌增加和交感神经系统兴奋性提高可增加胰岛素抵抗发生的风险。然而,目前对于睡眠长度过长与胰岛素抵抗发生的作用机制仍未明确。有假说认为睡眠长度过长是合并疾病的迹象,例如抑郁症。低水平的活动量和低下的社会经济地位也被报道与睡眠长度过长相关。此外,细胞因子可能是介导睡眠长度过长和胰岛素抵抗的可能机制。有研究指出,每额外增加th的习惯性睡眠时间,C-反应蛋白和白细胞介素-6的水平分别升高8%和7%,炎性细胞因子水平的慢性升高与糖尿病的患病风险增加相关。因此,习惯性睡眠时间过长通过改变这些炎性细胞因子的调节从而可能影响葡萄糖的代谢。3.睡眠长度与新陈代谢相关的激素:睡眠长度与新陈代谢相关的激素水平变化有关,这可能会影响BMI的水平。在成人身上有越来越多的实验性研究证实,睡眠长度是通过改变神经内分泌对食欲的控制来影响体重的。瘦素是由白色脂肪细胞分泌,对进食有抑制作用和刺激能量消耗的一种激素。胃饥饿素是由胃部分泌的一种激素,其作用于瘦素相反,有刺激食欲、增加饥饿感、制造脂肪和增加体重的作用。瘦素和胃饥饿素除了与饥饿感和食欲的调节有关,而且两者都受睡眠长度的影响。当睡眠长度减少时,会引起瘦素分泌的减少和胃饥饿素分泌的增加,从而引起饥饿感、进食动机和食欲的增加,从而引起体重的增加。此外,在肥胖的儿童中,睡眠长度减少与空腹胰岛素水平和峰值胰岛素水平的增高和胰岛素抵抗有关。三、睡眠疾病中的睡眠长度、肥胖和代谢综合征肥胖和代谢综合征是失眠和睡眠长度过短的儿童和青少年最常见共病。在一项关于睡眠债的研究中,对11名青年男性受试者进行部分睡眠剥夺(4h每夜睡眠)、睡眠延长(12 h每夜睡眠)和正常睡眠(8h每夜睡眠)。与受试者充分睡眠时相比,在睡眠限制的阶段,受试者出现葡萄糖耐量显著受损,胰岛素对葡萄糖的急性反应和葡萄糖有效利用性显著下降。胰岛素敏感性也有下降趋势,但是无显著的统计学差异。另一方面,无论是在横断面研究还是纵向研究,睡眠长度都是青春期前儿童的肥胖的一项有效预测指标。肥胖是睡眠呼吸障碍的一项主要高风险因子。睡眠呼吸障碍与胰岛素抵抗的发生和低水平的全身炎症反应相关,而胰岛素抵抗和全身炎症反应又是引起代谢综合征的重要原因。综上所述,儿童和青少年合适的睡眠长度对于正常的新陈代谢、激素的分泌和食欲调控的正常运作具有重要作用,合理的睡眠长度和良好的睡眠质量有利于其维持正常体重和减少新陈代谢紊乱。文章摘自《医学杂志》2014年9月16日第94卷第34期P2713-2714
近日,Xiangyan Ruan在纽约的《Menopause》上发表文章,呼吁中国妇产科医生应得到更多有关更年期激素疗法的教育培训机会,以提高广大妇女围绝经期的生活质量。激素疗法除了能缓解更年期带来的血管舒缩症状、预防骨质疏松,还能带来诸多裨益,例如预防心血管疾病、减缓认知障碍等问题的出现。在首都医科大学的北京妇产医院内分泌科,围绝经期及绝经后妇女应用激素治疗的比例大约是20%。与眼花缭乱的医疗保健产品不同,激素疗法的显著效果使之赢到了广大女性的青睐,但是激素疗法的使用率依然很低。各式各样的调查围绕这个问题展开,一项关于了解妇产科医生更年期健康需求及其对激素疗法态度的调查使人耳目一新。Wang Y等人的调查显示受访妇产科医生中有45.7%的人来自综合医院,但只有7.0%的医生是妇产科内分泌学专家,这意味着有90%的医生对此并不擅长。几乎所有的妇产科医生都听说过更年期症状的治疗和骨质疏松的预防,但只有26.3%的医生知道激素治疗可以降低患者罹患结肠癌的风险。然而,令人惊讶的是,39.7%的妇产科内分泌学专家和52.9%的妇产科非内分泌学专家都指出,激素疗法会增加子宫内膜癌的风险。从经验来看,中国和德国的妇女对激素疗法均反应良好,英国妇女更年期出现血管舒缩症状的比例占81%,尼泊尔占69.%,土耳其占60%,澳大利亚占55.3%等。显而易见,世界各地的女性都会经历更年期症状,但其症状发生频率却因国家不同而有所差异。而国内学者为缩小国内外差距所做的努力还远远不够。新中国在2013年才首次在指南中提及激素治疗,而德国妇产科医生在两三年前就已对此做出积极尝试。与德国相反,国内的妇产科医生接受的肿瘤教育相当有限。与西方国家相比,只有不到50%的中国妇产科医生有过激素治疗的使用经验。在有限的门诊时间里,妇产科医生的建议对患者起到举足轻重的作用。而国内学术团体也应定期提供培训课程。妇产科医生们需要在更年期激素疗法上做出积极尝试,才能更好地提高中国绝经后妇女的生活质量。
随着世界各国经济的发展,全球糖尿病发病率及患病率增长迅速,截止到2011年,全球约有3. 66亿糖尿病患者,占全球总人口的7%。其中80%的患者生活在发展中国家,糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。中国作为全球最大的发展中国家,截止到2011年糖尿病患者人数高达9200万人,数量达全球第一。糖尿病所引起的并发症涉及到人体各个器官,其中皮肤损伤后,伤口迁延不愈,严重的影响了糖尿病患者的生活质量。用传统的药物治疗、外科治疗能够治愈糖尿病患者的难愈性皮肤创伤,但是复发率高达50%。造成糖尿病患者皮肤损伤难以愈合的机制包括:微血管损伤、生长因子改变和糖基化终末产物( AGEs)蓄积。高血糖引起的血液黏度增加和血红蛋白糖基化可导致局部组织缺氧,缺氧进一步引起血管内皮细胞损伤,从而出现局部微循环障碍加重缺氧,形成恶性循环。这种情况下细胞增殖减少,凋亡增加,导致创面肉芽组织形成缓慢、细菌感染,创面难以愈合。除此之外,由于微血管损伤造成的微循环障碍,可能造成干细胞微环境的改变,出现干细胞功能下降,导致伤口难以愈合。创伤处生长因子分泌的改变导致新血管形成减少,进一步加重缺氧状态,造成胶原基质形成障碍,从而进一步延迟了糖尿病患者皮肤创伤的愈合。持续高糖条件下AGEs增多,局部皮肤组织AGEs的蓄积导致其他蛋白质的糖基化,低密度脂蛋白的糖基化修饰导致动脉粥样硬化,引起局部供血不足;生长因子及其受体糖基化,使具有功能活性的生长因子及其受体减少,进而影响修复细胞的增殖及迁移,从而影响创面修复。不过,随着生物细胞疗法的兴起,运用干细胞移植术可以通过改善溃疡周围血运,恢复正常的细胞微环境达到治愈溃疡的目的。一、干细胞治疗糖尿病患者皮肤损伤的进展1.间充质干细胞:(1)骨髓间充质干细胞(BMSC):BMSC是一群来源于骨髓,具有自我更新、在体外有高度扩增潜能和易于提纯等特点的间充质干细胞,在一定条件下可以向软骨分化。研究表明,局部或全身注射BMSC能够促进糖尿病鼠皮肤损伤的愈合,同时显著提升糖尿病鼠皮肤缺损处的胶原水平。Kuo等在研究中发现,应用BMSC能明确缩短糖尿病鼠伤口愈合的时间,也证明了BMSC具有促进糖尿病鼠皮肤伤口愈合的能力。Inoue等应用Bioimage技术证实了BMSC参与整个创伤愈合修复的过程。(2)脂肪间充质干细胞( AD-MSC):AD-MSC是一群在脂肪中具有自我更新能力,可分化为表皮、脂肪、骨、软骨及神经等组织的间充质干细胞。研究发现,应用AD-MSC能够促进糖尿病大鼠的皮肤损伤愈合。在AD-MSC促进伤口愈合的机制的研究中,Kim等发现,AD-MSC通过旁分泌血管内皮生长因子(VEGF)的方式促进创口周围组织新生血管的形成,改善了糖尿病微血管损伤引起的缺氧微环境,促进细胞增殖,进而促进糖尿病患者皮肤缺损的愈合。Nie等的研究证实了AD- MSC通过分泌的方式提高VEGF的浓度,刺激血管形成,从而达到促进皮肤损伤的愈合。(3)人脐带血间充质干细胞:除了骨髓和脂肪组织来源的间充质干细胞外,从胎儿脐带血中分离的间充质干细胞,同样具有促进糖尿病患者皮肤损伤愈合的能力。Tark等应用人脐带血中分离出来的人脐带血间充质干细胞,通过局部和全身注射的方式治疗糖尿病模型小鼠延迟愈合的创伤,发现局部与全身注射组均对促进伤口的愈合起到积极作用;对细胞因子的检测中发现,注射组中β转化生长因子(TGF-β)含量增多,其促进创伤愈合的原因可能是TGF-β的增加促进了细胞的增殖,从而加速了伤口的愈合。2.血管内皮前体细胞:(1)骨髓阴性系血管前体细胞:骨髓阴性系前体细胞是一群提取自骨髓,具有分化为血管内皮细胞,改善血运,从而促进伤口愈合能力的干细胞。Lin等将骨髓中提取的阴性系前体细胞注射到糖尿病鼠模型的皮肤缺损处发现,骨髓阴性系血管前体细胞明显地增加了伤口血管化的程度,并加速了皮肤缺损的愈合。(2)单核细胞:在利用骨髓来源的单核细胞( BMMNCs)促进糖尿病足再血管化的研究中发现,采用单核细胞治疗的患者与不采取单核细胞治疗的患者相比,前者在伤口氧分压及无痛行走时间上均优于后者,这说明该细胞对于改善糖尿病足患者的生活质量有一定作用。Rehman等研究报道,周围血循环来源的单核细胞( PBMNCs)比BMMNCs生成更多的血管生成因子和细胞因子。因此Hoshino等通过自体移植PBMNCs,减轻了严重动脉硬化脉管炎带来的疼痛和下肢缺血的症状,改善了依靠血液透析生存的糖尿病患者的生活质量。Broqueres- You等在糖尿病鼠模型上发现EFNB2活化的PBMNCs增加了糖尿病鼠模型循环中血管前体细胞的数量、增强了内源性BMMNCs分化为内皮细胞的能力和恢复了形成血管的潜能,使治疗组新生血管的数量多于对照组,最终促进皮肤创口愈合速度快于对照组。(3)胚胎干细胞:胚胎干细胞是一群具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化的特异细胞,在体外、体内环境中,胚胎干细胞都能被诱导分化为所有类型的细胞。但由于胚胎干细胞的研究还是一个颇具争议的领域,因此胚胎干细胞对糖尿病患者皮肤损伤的研究还不多,但Lee等的研究发现,将胚胎干细胞局部注射到创伤部位后,VEGF和上皮生长因子(EGF)的表达明显升高,有效地促进了糖尿病患者皮肤伤口的愈合。二、糖尿病患者皮肤损伤的细胞因子治疗1.人表皮生长因子(bEGF):hEGF具有促进和调节表皮生长和增殖的作用。Hardwicke等在糖尿病鼠模型中局部应用hEGF后,能加速糖尿病鼠皮肤缺损的闭合和新生真皮组织的形成。2.血小板衍生因子(PDGF):PDGF是由单核/巨噬细胞合成,储存在血小板中的一种细胞因子,具有促进特定细胞有丝分裂和成纤维细胞分泌胶原,促进纤维化的能力。研究发现,在糖尿病患者损伤中创口处的PDGF和受体的表达严重下降,这说明PGDF和它的受体的表达水平是正常缺损修复的关键。在Li等用PDGF-BB凝胶治疗糖尿病患者难愈性伤口的研究中,发现血管化程度增高、细胞增殖和表皮再生活跃,促进了糖尿病患者皮肤损伤的愈合。3.VEGF:VEGF是正常伤口愈合过程中刺激血管形成的主要因子,但是在糖尿病患者创伤愈合过程中无法正常调节血管生成。Kirchner等在糖尿病鼠模型的皮肤缺损处应用VEGF后发现,VEGF能显著缩短皮肤缺损闭合的时间。同时,Kwon等和Ko等利用基因工程技术将VEGF、EGF基因与质粒结合,然后导人种子细胞并回植入皮肤创伤,增加伤口周围VEGF、EGF因子的表达,从而改善糖尿病患者皮肤缺损愈合的速度和质量。综上所述,目前对糖尿病患者难愈性皮肤缺损的治疗研究,主要集中在改善创伤周围的血液循环,从而促进皮肤缺损的愈合。一部分研究已在临床应用中证明其有效性,如自体骨髓单核细胞移植可促进糖尿病患者足溃疡的血管化,从而改善糖尿病足症状;另一部分研究在实验室证明可以有效地促进糖尿病患者皮肤缺损的愈合,但是由于伦理学和医疗安全的限制,距离临床应用还有很漫长的距离,如胚胎干细胞。总之,糖尿病是一种长期慢性疾病,目前的治疗手段尚缺少长期随访结果,远期效果还有待考证。文章摘自《中华医学美学美容杂志》2014年6月第20卷第3期P235 - 236
Graves眼病是Graves病最常见的甲状腺外表现,以眼眶组织炎性反应为特征,也就是说,由于成纤维细胞(前脂肪细胞)合成异常,脂肪量增多,从而导致眼肌、眼眶结缔组织和组织重塑。甲状腺和眼窝表面抗原免
糖尿病和骨质疏松是2种常见的代谢紊乱疾病,患病率均逐年升高。糖尿病和骨质疏松的关系复杂,很多研究表明2型糖尿病和骨折有相关性。在2型糖尿病患者巾,骨折的风险增加,且很多患者并不伴随骨密度的下降。本文将就糖代谢影响骨质疏松的相关机制作一综述,对糖尿病与骨质疏松的关系进行进一步的阐述,为糖尿病性骨质疏松的诊断和治疗提供理论支持和可行方案。一、糖尿病患者骨折患病率与骨矿物质密度改变糖尿病患者骨折风险增加已铍许多研究证实。1型糖尿病患者骨量减少和骨质疏松的患病率高达48% - 72%。绝经前1型糖尿病女性患者的骨折发生率也较年龄校正对照组人群明显增高(37%对24%),并伴有足跟、前臂骨密度显著下降(49%对31%,OR=3. 0)。在2型糖尿病患者中,血糖控制较差者骨折风险较非糖尿病患者及血糖控制良好者增高47%~62%。其股骨颈、脊柱骨折的风险较正常人群分别增加2.1倍和3.1倍。一项meta分析结果提示,不论1型还是2型糖尿病患者其髋部骨折风险较正常人明显升高。由此可见,与普通人群相比,不论1型还是2型糖尿病患者其骨质疏松的患病率和骨质疏松性骨折的危险性均显著增加。骨折风险随骨矿物质密度的下降而增加。约1/2 - 2/3的糖尿病患者伴有骨密度降低,其中有近1/3的患者可以诊断为骨质疏松。2/3的1型糖尿病患者处于骨重吸收优势的骨转换状态,导致骨形成与骨吸收平衡失调从而解释了由于骨密度降低引起的骨折风险增加。但关于2型糖尿病患者的骨密度改变目前仍存有争议。不少研究发现,2型糖尿病患者骨折风险增加有时并不伴随骨密度的下降,有研究数据结果甚至提示其骨密度水平高于正常对照人群。Mendez等发现,糖尿病患者巾发病率较高的肥胖因素对骨密度存在积极影响,但在另一些研究中也指出2型糖尿病患者与非糖尿病患者髋部骨密度的差异独立于体重指数因素。全球妇女骨质疏松症纵向研究(GLOW)在2011年将肥胖列为骨折的一项危险因子。Melton等通过定量计算体层摄影(OCT)对49例糖尿病患者进行分析后发现,尽管糖尿病患者的骨密度显著高于对照组,但这种增高主要集中在小梁骨部位,皮质骨无改变。虽然糖尿病患者组检洲的骨强度高于对照组,由于体重增加,两者的强度负荷比无差异,因此糖尿病患者并不能从增高的骨密度中获益更多。所以部分2型糖尿病患者独立于骨密度的骨折风险增加或许是由一些无法被双能x线吸收测量法( DXA)捕获到的骨结构变化导致。有研究发现,糖尿病患者远端胫召、桡骨的小梁骨骨密度含量增高的同时伴有桡骨骨皮质多孔性的增高,提示2型糖尿病患者骨皮质质量( conical honequality)受损对糖尿病骨折风险存在影响。二、糖尿病患者的骨转换骨转换指成骨细胞新骨形成与破骨细胞骨吸收的骨代谢活动,骨细胞分泌多种骨转换生物标志物,包括骨钙素、骨特异性碱性磷酸酶(BAP)、骨保护素(OPC)、1型前胶原氨基末端肽( PINP)、I型胶原N末端肽(NTX)、T型胶原C末端肽(CTX)和NF-KB受体活化因子配体(RANKL)等。1型糖尿病患者骨钙素水平下降近4倍,且与HhA1c呈负相关,血糖控制较差的1型糖尿病患者较血糖控制理想者骨脆性更明显,提示高血糖对骨形成存在损伤作用。在2型糖尿病患者巾同样观察到骨钙素与硬化素显著下降,这些生物标志物的异常提示,不论1型还是2型糖尿病患者均处于低骨转换率状态,从而导致骨矿物质丢失。三、糖尿病性骨质疏松的可能机制糖尿病性骨质疏松的发生由多因素综合影响造成,除了性别、年龄、体重、种族、营养状况等外,还与骨代谢调节因素及骨矿物质代谢有关,糖尿病可通过多种机制途径影响骨代谢( 图1)。1.高血糖对成骨细胞的影响:研究发现高浓度葡萄糖(12mmol/L甚至24 mmol/L)能够改变成骨细胞的生物矿化进程并增强矿化作用,增加RANKL、骨涎蛋白以及转录受体Runx2mRNA表达,降低OPG mRNA表达,从而降低矿物质量。同时由于高糖导致的高渗透压环境,使得成骨细胞中TLR-2、-3、-4和-9过度表达,从而影响成骨细胞及破骨细胞分化、成熟及其功能调控。而上述高糖环境对成骨细胞产生一系列影响,最终会导致对骨骼矿化起关键作用的血清骨钙素水平降低。最近有研究发现,血清骨钙素水平与2型糖尿病患者的糖代谢状态存在关联,该研究通过对66例2型糖尿病患者的血清骨钙素、羧化不全骨钙素及糖代谢各项指标的检测分析发现,骨钙素是HbA1c独立相关因子,且与糖代谢紊乱加剧密切相关。由此可见,2型糖尿病患者较低水平的骨钙素可能反映了成骨细胞的活性下降。不同浓度葡萄糖水平对成骨细胞的作用存在差异。逐渐升高的葡萄糖浓度对MG63成骨细胞增殖呈先促进后抑制的作用。当葡萄糖浓度从11.1升高至33.3mmol/L时,其诱导MC3T3-E1成骨细胞凋亡的作用越明显,且随培养时间延长,MC3T3-E1成骨细胞凋亡也显著增加,高浓度葡萄糖可呈浓度、时间依赖性诱导成骨细胞凋亡,提示高糖环境对成骨细胞有毒性作用。高浓度葡萄糖不仅增强成骨细胞凋亡,同时还会抑制其分化成熟。李裕明等通过对大鼠胫骨和股骨中分离骨髓间充质干细胞( BMSC)给予不同浓度葡萄糖和胰岛素诱导分化过程中发现,随着葡萄糖浓度增加,成骨细胞标记物碱性磷酸酶、骨钙素及成骨细胞特异性转录因子Runx2的mRNA表达均降低,成骨细胞分化逐渐减少,提示葡萄糖呈剂量依赖性地抑制BMSC向成骨细胞分化。高糖不仅通过直接作用影响成骨细胞的凋亡和分化,同时也能通过调控PPARy的表达间接影响成骨细胞活性。PPARy足核内受体转录因子超家族成员,同时也是脂肪因子重要转录因子。慢性长期高血糖使PPAHy表达增加,其对成骨细胞存在抑制作用。国外学者发现通过对携带Osf2/Chfa1-a转录因子的原始成骨细胞进行PPARy转染及噻唑烷二酮类药物(TZDs)激活,能够促进脂肪细胞的脂肪聚积,同时抑制Osf2/Cbfal-a和αl(I)前胶原蛋白表达及骨钙素合成,从而阻滞其矿化,提示高浓度葡萄糖可通过增强PPARy表达。抑制Osf2/Chfal-a和成骨样生物合成。2高血糖对破骨细胞的影响:破骨细胞由造血干细胞通过RAhKL、OPG等经成骨细胞调节分化而来。葡萄糖作为其原始能量来源能够刺激破骨细胞。Williams等发现,破骨细胞的存活依赖于至少100 umol/L的葡萄糖浓度,而骨吸收作用则至少需要0.5 mmol/L,7- 25 mmol/L的葡萄糖浓度能够维持最大化的骨吸收活动。由此可见,破骨细胞的骨吸收作用具有葡萄糖浓度依赖特性。由于正常生理血糖在3 -8 mmol/L,在此范围内血糖浓度对破骨细胞的骨吸收具有直接影响作用,同时也说明高血糖情况下存在快速骨量丢失的情况。3胰岛素样生长因子1(IGF-I)对骨代谢的影响:IGF-I能够促进细胞有丝分裂,作用于骨原细胞可刺激DNA合成,促进成骨细胞分化并增强其活性,同时调节骨吸收,抑制骨胶原降解,是骨骼细胞分泌的重要生长因子。IGF-I刺激成骨细胞样细胞的增殖作用现已明确。Fang等还发现,单纯高糖培养下的成骨细胞钙吸收明显下降,而在IGF- I组其矿化与增殖与正常浓度葡萄糖组相同,且能下渊由于高糖引起的葡萄糖转运体( CLUT)-1过度表达,其对成骨细胞的矿化具有积极促进作用。因此,糖尿病患者长期高血糖可抑制IGF-I的合成与释放,从而减弱IGF-I的成骨作用。4.胰岛素对骨代谢的影响:胰岛素通过骨细胞表面的胰岛素受体发挥成骨怍用,并且能促进骨胶原组织合成。耱尿病造成胰岛素缺乏或胰岛素抵抗可导致成骨细胞作用障碍和骨基质含量减少,并影响骨钙素的合成。由于胰岛素不足影响成骨细胞对胶原的合成,可以加速胶原组织代谢,从而增强破骨细胞的骨吸收作用,同时胰岛索缺乏时抑制了成骨细胞合成骨钙素,因而使骨吸收大于骨形成,最终导致骨质疏松的形成。研究发现相同浓度葡萄糖培养基中加入胰岛素干预后,成骨细胞数量明显增加,提示胰岛素可促进BMSC向成骨细胞分化,并改善高糖对BMSC向成骨细胞分化的抑制作用。胰岛素促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化的机制可能通过:(1)激活IGF-I和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的释放,前者通过MAPK途径上调MC3T3-EI细胞的Runx2表达,启动未分化的问充质干细胞向成骨细胞分化。MAPK信号通路中p44/42、p38及JNK通路均参与成骨细胞分化、增殖和骨代谢信号转导,p44/42 MAPK磷酸化程度随着胰岛素浓度的升高而增大,提示胰岛素是通过受体酪氨酸蛋白激酶介导的MAPK途径对成骨细胞的生长进行调节;(2)胰岛素可通过GLUT-4增加葡萄糖利用,促进糖代谢,从而减弱由葡萄糖引起的细胞凋亡,逆转高糖对成骨细胞分化的抑制作用。5.晚期糖基化终末产物(AGEs)对骨骼的影响:高糖导致大量AGEs在各器官组织包括骨基质中生成,大量ACEs在骨组织中积聚引起间质干细胞凋亡,阻止其分化成脂肪组织、软骨和骨,引起成骨作用明显降低。Dong等通过自体荧光强度测定成功检测了骨骼标本中积聚的AGEs,同时发现当AGEs的荧光强度超过80(青年)或125(老年)时,骨表面的吸收小孔密度即显著增高,提示破骨细胞的骨吸收活动受到ACEs浓度的影响。糖尿病患者体内骨蛋白被糖化修饰,它影响骨重建的两个过程,即破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成。除此之外AGEs与其受体相互作用,通过破骨细胞和成骨细胞核因子途径使多种炎症因子包括白细胞介素( IL)-1、IL-6、TNF、细胞间黏附分子和血管细胞黏附分子1表达增加,改变骨胶原蛋白生理功能,促进破骨细胞前体成熟,刺激破骨细胞聚集,并抑制其凋亡,提高破骨细胞的活胜.加速骨的吸收,进而导致骨重建过程紊乱.对骨质疏松发展起重要作用。6.糖尿病并发症对骨骼的影响:绝大多数糖尿病患者在长期向糖控制不理想的情况下会出现糖尿病血管并发症,对骨骼代谢同样存在不利影响。糖尿病肾病继发甲状旁腺功能亢进可导致骨钙动员增加,增加骨量丢失。由于肾功能不全导致1 -α羟化酶活性降低造成l,25羟维生素D3合成减少,进一步导致钙吸收障碍,从而影响骨矿化过程,引起骨质疏松。当合并外周血管病变时,由于微循环障碍,毛细血管通透性增加,周围基底膜增厚从而影响骨骼重建;同时影响骨骼的血管分布造成骨组织供血不足,引起骨代谢异常。研究发现糖尿病患者腰椎、髋部各部位骨密度随下肢血管病变严重程度的加剧而下降。糖尿病神经病变则通过影响局部组织的神经营养,加重骨量丢失,导致精尿病性骨质疏松发生。四、降糖药物对骨质疏松的影响高血糖可通过对PPARy表达调控间接影响骨细胞的成熟分化。随着临床数据的积累,人们逐渐发现TZDs可造成糖尿病患者骨量丢失及骨折风险增加,尤其在糖尿病女性患者中。数据显示,在老年绝经后女性中,服用TZDs患者骨量较未服用者以每年0.61%的速率丢失,并伴有血清骨钙素水平下降。给予罗格列酮治疗的小鼠在8周时出现骨密度、骨量明显下降以及骨骼微结构的改变。这些数据提示,TZDs药物影响2型糖尿病患者的骨形成。关于TZDs对骨代谢的负调节作用机制目前尚未完全明确。实验发现,TZDs通过降低Wnt、TGF-β/RMP和IGF-1信号通路活性抑制骨的合成代谢信号,并诱导RANKL生成,促进破骨细胞发展。同时还能通过抑制问质干细胞向成骨细胞分化,诱导其向脂肪细胞分化,最终导致骨质疏松。在国内应用最广泛的磺脲类药物对糖尿病患者骨量也存在影响。UK-DPRD数据显示,服用磺脲类药物患者骨折风险增加。这类药物可能是通过增加cAMP干扰磷酸酯酶催化剂的降解,竞争性抑制酶的活性,增加钙盐丢失。最近国内研究发现,磺脲娄药物可使MC3T3 E1细胞存活率降低,自噬和凋亡标志蛋白表达增加,提示中、高浓度的磺脲类药物可诱导成骨细胞发生白噬和凋亡,降低成骨细胞分化功能。五、其他因素糖尿病患者由于高渗性利尿,可造成钙、磷大量丢失,同时阻碍肾小管对钙、磷、镁的重吸收,导致血清钙、磷浓度降低,促进甲状旁腺素分泌,破骨细胞活性增强,导致骨质疏松。此外糖尿病性骨质疏松的发生与遗传因素有关。一项来自于美国糖尿病心脏研究的数据发现6个骨形态发生蛋白7单核苷酸多态性与骨矿化存在负相关性。也有学者发现:甲状旁腺素BST Bl位点与维生素D受体基因多态联合后,基因型组问骨密度差异进一步扩大,同时具有2个易感基因的糖尿病患者并发骨量减少或骨质疏松危险性显著增加(OR=4. 0,95% CI1.86 ~6.15)。六、治疗及预防首先应控制糖尿病,给予口服降糖药或胰岛素,减少或延缓糖尿病并发症的发生。尚未并发骨质疏松的糖尿病患者,在治疗糖尿病的同时,应注意补充钙与维生素D,预防骨质疏松的发生发展。对糖尿病合并骨质疏松的治疗药物,与其他各种骨质疏松症相似,包括促进骨矿化药物:主要足钙剂和活性维生素D;抑制骨吸收药物:雌激素、降钙素、双磷酸盐等;促进骨形成药物:如氟化物、雄激素,依普拉芬,特立帕肽等,主要使新生骨组织及时矿化,降低骨脆性,增加骨密度及骨量。综上,糖尿病性骨质疏松是结合生理、病理、遗传、营养、环境等多种因素作用的结果,糖尿病引发的代谢紊乱以及糖基化终末产物对糖尿病骨质疏松的发生发展起到重要作用。通过对糖尿病性骨质疏松的深入研究,有助于在糖尿病治疗过程中对其采取适当的干预措施以及有效的治疗。