哈尔滨市第一医院血研所科普号

多发性骨髓瘤的最新治疗方法（2017年） (原创) 好大夫在线 Yvette C. Terrie, BS Pharm, RPh US Pharmacist. 2016;41(10):HS-2-HS-7. 摘要 多发性骨髓瘤（MM）占所有肿瘤的1％，占所有恶性血液肿瘤的10％。 MM的男性发病率比女性稍高，而且非洲裔美国人的发病率为白人的两倍。MM的中位发病年龄为65岁。虽然MM是不可治愈的疾病，但仍有多种治疗方法可供选择。在过去的25年中，随着人们对MM生物学行为的深入了解，对MM的治疗也取得了很大进展。近15年来，批准用于治疗MM的药物显着改善了MM患者的预后。2015年，FDA又批准了用于治疗MM的四种新药 ，它们分别是：泛柔比星，ixazomib，elotuzumab和daratumumab，主要用于治疗复发性MM，以提高患者的生存期。 前言 多发性骨髓瘤（MM）是影响骨髓造血功能的恶性浆细胞肿瘤，导致骨质破坏和骨髓造血功能衰竭[1] 。MM特征性的临床表现包括：骨质的溶骨性损伤或骨质疏松症导致的骨痛，骨骼破坏，贫血，肾功能不全，高钙血症，免疫功能低下和易发生感染[1-3]。随着疾病的进展，恶性浆细胞在骨髓中聚集，造成骨痛和骨折，并影响正常的造血细胞的生成[4-6] 。MM占所有恶性肿瘤的1％，占所有恶性血液肿瘤的10％[1,7,8]。据美国癌症协会估计，2016年，新发MM病例将为30,330例，死亡病例为12,650例[9,10] 。MM的男性发病率比女性稍高，而且非洲裔美国人的发病率为白人的两倍。MM的中位发病年龄为65岁，2％的MM病例发生在40岁以下人群中[11-13]。 发病原因和危险因素 虽然MM的确切病因还不清楚，但研究表明，MM可能与以下因素相关，包括遗传背景、职业、环境因素、意义未明的单克隆丙种球蛋白增多症（MGUS）、放射线暴露、感染和慢性炎症［6,14-16]。此外，研究还发现，农业和石油化工行业人员的患病风险大大增加[6]。有研究表明，接触除草剂、杀虫剂、塑料、重金属和石油产品可能与MM的进展有关。EPILYMPH是一项大型研究，其结果于2012年发表，提示MM与从事农业、印刷和清洁材料制造工作之间存在相关性[18]。然而，大多数诊断为MM的患者并没有以上危险因素[6,9,17] ，可能还与患者的运气有关。 症状 MM的症状往往因人而异。在MM的早期阶段，大多数患者无症状。约20％的患者在诊断时仅存在轻度症状或无症状[19,20]，最常见的症状是疲劳和骨痛[7,8 ，21]。在过去十年中，MGUS和冒烟性MM的诊断是基于缺乏器官或组织损伤的症状，包括高钙血症，肾功能不全，贫血和溶骨性损害（CRAB）[7,8， 22] 。2014年10月，国际骨髓瘤工作组发更新了MM的诊断标准，增加了除了有典型的CRAB特征外，增加了三个MM的诊断标准：骨髓恶性浆细胞的百分比≥60％，血清游离轻链比≥ 100和骨质破坏直径大于≥5mm 的病灶＞1[7,8,22]。75％的患者可出现贫血，表现为疲劳[21]。80％的患者可检测到溶骨性骨骼病变，其他常见临床表现包括高钙血症和血清肌酐水平升高[21,23,24] 。另外，约30％的MM患者是在常规血液筛查和其他与健康无关的偶然事件中发现的[9] 最新治疗进展 在过去25年中，通过深入了解MM的生物学，MM的治疗已经取得了很大的进展。目前，虽然MM仍无法治愈，但它仍是高度的可治性。最新的治疗进展包括新药的开发和上市，以及不同的治疗方法探索，提高了患者的完全缓解和总体生存率[24]。MM的治疗策略包括诱导治疗、巩固和维持治疗。[24]诱导治疗阶段的目的在于尽可能减少肿瘤的负荷，以消除MM症状[24]。巩固治疗的目的是进一步减少肿瘤细胞在体内的残留，维持治疗为长期的治疗，目的是控制住残留病变，并最终达治愈的目的[24]。免疫调节药物（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PSI）和最近批准的其他新型药物是治疗MM主要药物，许多临床试验仍在研究更新和更有效的靶向药物[24] 。IMiD是一组化合物，在功能和结构上与沙利度胺有关[25]，它们具有抗肿瘤和增强免疫的特性，其作用包括抑制血管生成、抑制炎性细胞因子释放、刺激细胞免疫功能、抑制肿瘤细胞的生长和诱导细胞凋亡。在过去15年中，随着硼替佐米、沙利度胺和来那度胺的批准应用，MM患者的总体生存率得到了显著的改善[26,27]。其他新药包括：2013年批准的另一种口服的IMiD --Pomalyst（pomalidomide）和2012年批准的另一种口服PSl--Kyprolis（carfilzomib）。然而，这些治疗方法仍然不能治愈MM ，几乎所有的MM患者最终将复发并需要得到进一步的治疗[28]。2015年，FDA又批准了四种药物 - 泛柔比星，ixazomib，elotuzumab和daratumumab，用于治疗复发／难治性MM，为进一步改善患者预后提供了新希望。 首先，在2015年11月，FDA同时批准了两种用于MM治疗的注射剂Darzalex （daratumumab）为人CD38单克隆抗体，Empliciti（elotuzumab）为信号淋巴细胞激活分子家族成员7（SLAMF7）抗体[28]。随后，还批准了另一种PSl，即Ninlaro （ixazomib），目前PSI 共有三种，他们分别是Velcade（硼替佐米）、Kyprolis和Ninlaro（ixazomib）[28]。最后，FDA又批准了第一种口服组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂Farydak（panobinostat）[29]，用于MM的治疗。 MM的治疗策略很多，但每个患者的治疗方案都必须遵守个体化原则。[30]治疗方案包括化疗、放射、自体干细胞移植、免疫抑制和辅助治疗。 MM的辅助治疗可能包括骨痛区域放射治疗，包括即将发生的病理性骨折或已经发生的病理性骨折的放射治疗。[9]二膦酸盐可用作对骨骼事件（即高钙血症、脊髓压迫、病理性骨折、手术和放射）的预防性治疗，包括初级和次级预防性治疗 [9]。双膦酸盐可有效治疗骨痛，降低MM复发率[9,31-33]。其他辅助治疗包括促红细胞生成素的应用、皮质类固醇应用、手术的干预和血浆置换术的应用[9] 。MM没有一种标准的治疗方法，通常需需根据患者的年龄、一般健康状况、实验室和细胞遗传学检查结果、症状和疾病程度来选择治疗方案[30,34]。 帕比司他（PANOBINOSTAT） 在2015年2月，FDA批准了帕比司他用于MM的治疗，帕比司他是一种口服HDAC抑制剂，主要用于复发／难治性MM 的治疗[29] 。特别是以前接受至少两种治疗方案的MM患者，包括硼替佐米和IMiD。帕比司他一般与硼替佐米和地塞米松（DXM）联合使用[35,36]。基于应用帕比司他后，MM的无进展生存期明显（PFS）延长，加速了FDA审批过程[36]。研究发现MM细胞脱乙酰酶的过度表达与不良预后明显相关。因此，新药帕比司他用于治疗MM的前景令人鼓舞[37]。单独口服20毫克的帕比司他后，能迅速吸收，最大吸收高峰时间为2小时。[36] CYP450酶和非CYP酶都可能在帕比司他代谢中发挥重要作用，但CYP2D6和CYP2C19的作用较小[36,37] 。帕比司他的主要代谢途径有氧化、还原、水解和葡糖醛酸化过程［36］， 帕比司他的半衰期约为30小时[36,37]。 lll期PANORAMA1临床试验结果显示，与安慰剂加硼替佐米和DXM相比（中位数，8.1个月），帕比司他加硼替佐米和DXM方案，显着延长了复发/难治性MM患者的PFS[38]（中位数，12.0个月，P

急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种特殊类型的急性髓系白血病,发病症状以自发的皮肤、黏膜出血最常见，如皮肤瘀点瘀斑、鼻衄、牙龈出血、月经过多等。 严重者可伴内脏出血，以消化道及泌尿道出血较常见，如并发颅内出血，可出现头痛、呕吐、双侧瞳孔不对称，甚至昏迷、死亡。40%患者以出血为早期表现，主要与PLT减少和凝血功能异常有关。 白血病细胞抑制骨髓巨核细胞系，导致血小板生成减少，还影响血小板功能。白血病细胞胞质颗粒具有组织因子活性及纤溶激活物活性，胞质中的溶酶体也含有抗凝物质，在化疗后细胞破溃，颗粒及溶酶体释放至循环即可引起弥散性血管内凝血（DIC）、纤溶亢进及凝血障碍。 此外，高白细胞血症时大量白血病细胞在小血管内淤滞及浸润血管壁，使血管内皮损伤易破溃而出血；并存的感染、高热可加重出血倾向，化疗药物损伤肝脏，致凝血因子生成减少，也是部分患者出血的原因。 血象检查白血病减少或者增加,血小板减少。 骨髓检查有下列特点：①增生明显活跃至极度活跃；②粒系增生以异常早幼粒细胞为主（常＞30%），Auer小体可呈柴束状；③细胞化学染色：POX多100%阳性；④根据胞浆中颗粒的粗细分为M3a（粗颗粒）、M3b（细颗粒）及M3v/m（微颗粒）；⑤细胞遗传学及分子生物学检查有t（15；17）及PML-RARα融合基因，极少数患者可出现变异型染色体易位。t（15；17）（q22；q21）该易位迄今仅见于早幼粒细胞白血病（AML-M3）。约85%的AML-M3患者包括多颗粒型和微颗粒型均可检出t（15；17）易位，因而是该型白血病高度特异性的细胞遗传学标志。 免疫学检查常显示CD13+和CD33+，而CD34和HLA-DR抗原常呈阴性。分子生物学研究揭示原位于17q上的维甲酸受体α基因易位到15q上和位于该处的早幼粒细胞白血病（PML）基因融合，形成PML-RARα融合基因。 对于临床上疑为AML-M3而常规核型分析为阴性结果的AML病例应采用更为敏感可靠的方法，如RT-PCR或双色FISH技术来确诊。实时定量PCR检测PML-RARα融合基因可用于APL患者完全缓解（CR）后微小残留病变（MRD）的检测，对监测复发、判断预后和确定停药时机均有重要的意义。 临床上凡具有t（15；17）易位或PML-RARα融合基因的AML-M3病例应用全反式维甲酸（ATRA）治疗有效。体外研究表明As2O3（三氧化二砷）能够诱导NB4细胞株（一种具有典型APL特征的细胞株）和对全反式维甲酸耐药的APL细胞株发生凋亡。 实验显示As2O3这种作用是通过降解PML/RARα蛋白以及在mRNA和蛋白质水平上下调抑制基因BCL-2的表达而实现的。As2O3与全反式维甲酸（ATRA）和其它化疗药物无交叉耐药现象，As2O3对ATRA耐药细胞（AR-2，NBR-1及NB4-360）仍有诱导凋亡作用；对于无论有或者无PML-RARα异常的多种肿瘤细胞系也均有抑制生长及诱导凋亡作用，这表明As2O3对肿瘤细胞的作用并不依赖维甲酸的调节途径。 中枢神经系统白血病（central nervous system leukemia，CNSL）多见于初诊时高白血病细胞患者，常发生在缓解期，少数以CNSL为首发表现。 临床症状有：头痛、恶心、呕吐、颈项强直、抽搐及昏迷等。脊髓浸润可发生截瘫，神经根浸润可产生各种麻痹症状。另有部分患者无任何临床症状，常于预防性鞘内注射药物时发现颅压升高、脑脊液异常而诊断。 由于化疗药物难以透过血-脑屏障（blood-brain barrier），隐藏于CNS的白血病细胞不能有效杀灭，从而导致髓外复发。 参考《NCCN指南》的意见，不建议在诊断时即对无症状的患者行腰穿检查。一般在纠正出凝血紊乱和血小板支持，疾病缓解后行腰穿。脑脊液中发现白血病细胞者，应在全身化疗的同时鞘内注射Ara-C和MTX。 腰穿阳性、诊断时有症状：①无局部神经损伤，2次/周鞘内注射化疗药物直至脑脊液正常，以后每周1次共4～6周；②局部神经损伤和/或放射线检查发现引起神经病变的，主张放射治疗；若采用鞘内注射，则2次/周鞘内注射化疗药物直至脑脊液正常，以后每周1次共4～6周。 基于上述疾病的特点，M3患者早期因出血导致死亡发生率达10%,因此早期及早发现本病，减少活动，尽量卧床休息，软食，多食蔬菜，尽量不喝奶制品和辛辣食品，保持大便通畅，避免用力解大便，不通畅的可以使用开塞露或者口服软化大便的药物。 患者有3-4周的出血危险期，30天后大部分患者会得到完全缓解，之后还需要巩固化疗（3次以上）和维持治疗，维A酸和砷剂（三氧化二砷或者复方黄黛片）至少1年。 患者在整个治疗过程中需要定期的骨髓检查，PML-RARα融合基因定量检测（前半年每月一次，后面每三个月一次），如果融合基因出现阳性有分子水平复发可能，需要及时治疗。 腰穿至少做6次，腰穿出现阳性，2次/周鞘内注射化疗药物直至脑脊液正常，以后每周1次共4～6周。顽固性阳性的需要行颅脑放疗和高剂量药物的化疗。 文章来源：仇惠英医生，版权所有，禁止任何商业转载。

中国台湾卫生福利部门召开新闻发布会，正式发布了有关细胞治疗的《特定医疗技术检查检验医疗仪器施行或使用管理办法修正条文》，同时宣布自明日（2018年9月6日）起正式实施。相对于之前公布的草案，最大的改变是大幅增加了自体免疫细胞治疗癌症的适应症范围，原规范限于实体瘤的癌症晚期患者，经过意见征集，决定放宽至包含血液恶性肿瘤、第一期至第三期实体瘤病人经标准治疗无效皆可以适用。 6项细胞治疗项目分别为，自体周边血干细胞移植、自体免疫细胞治疗（包括CIK、NK、DC、DC-CIK、TIL、gamma-delta T之adaptive T细胞输入疗法）、自体脂肪干细胞移植、自体纤维母细胞移植、自体间充质干细胞移植、自体软骨细胞移植术。 “医事司”司长石崇良表示，特管办法于今年6月预告，首要针对癌症病患的自体免疫细胞治疗，另自体外周血干细胞移植可用于血液恶性肿瘤、慢性缺血性脑中风、严重下肢缺血症。 石崇良指出，先前八仙尘爆发生大量严重大面积烧烫伤患者，曾经遭遇植皮困难等情况，当时日本方面提供培养自体细胞作为修补的技术，此次特管办法也进行了开放，包含：自体脂肪干细胞移植可用于慢性未癒合的困难伤口、大面积烧伤、皮下或软组织缺损；自体纤维母细胞移植用于皮肤缺陷（皱纹、凹洞及疤痕修补）；自体骨髓间质干细胞可用于退化性关节炎及膝关节软骨缺损、慢性缺血性脑中风、脊髓损伤。 而因应台湾社会老化，很多退化性关节炎或者相关组织受损的情况，本次也开放自体软骨细胞移植用于膝关节软骨缺损。 除了特管办法之外，“卫福部食药署”表示，已完成研拟「再生医疗制剂管理条例草案」，并已进入相关部门审议阶段，目标缩短再生医疗製剂上市期程并加强安全监控。