山西省肿瘤医院科普号

很多病人就诊时说到一个“他们”。”他们”让患者吃这喝那，做东查西。仔细问都是这种热心帮闲布“医”。忍了很久，今作文一讥。不为良相就为良医，做了良医也要操点良相的心，指手画脚说三道四高谈阔论唾沫飞，俨然一付三眼花翎红顶戴高高在头顶。不为良医就做布衣，做了布衣也干点良医的活儿，给人治个病推荐个偏方坐而论道谈养生，偏偏是兜里少了一张行医资格证。

目前，全球上市的免疫抑制剂PD-1和PD-L1共6个,简称:O药、K药、T药、I药、B药，以及刚刚上市的Libtayo。其中O药、K药、Libtayo针对PD-1靶点，T药、I药、B药针对PD-L1靶点。O药2014年12月，百时美施贵宝公司的Nivolumab纳武利尤单抗(商品名Opdivo)上市。O药可用于以下适应症:黑色素瘤:一线治疗BRAF野生型黑色素瘤;二线治疗Yervoy联合BRAF V600抑治疗后进展的黑色素瘤。NSCLC:二线治疗铂类药物化疗后疾病进展的鳞状NSCLC;二线治疗非鳞状NSCLC。二线治疗接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌。非典型霍奇金淋巴瘤。不可切除性晚期或复发性胃癌。多吉美耐药后的肝癌。根据CheckMate057 研究显示，O药对于 PD-L1 表达阳性的晚期非鳞癌，相对多西他塞有临床获益。CheckMate017 研究显示，O药对于晚期鳞癌，不论 PD-L1 的表达情况，相对多西他塞有临床获益，剂量:国内上市的O药每瓶装的剂量有两种规格，一是40mg的，二是100mg的。40mg/4ml 价格:4705，100mg/10ml 价格:9488, 用法用量:3mg/kg,0.9%的氯化钠溶液或者5%的葡萄糖水稀释，(10mg/ml，浓度可低至1mg/ml)静脉滴注60min。K药2014年九月，默沙东的 Pembrolizumab 帕姆单抗(商品名Keytruda)上市。K药可用于以下适应症:黑色素瘤:一线治疗BRAF突变阳性或野生型晚期黑色素瘤;二线治疗Yervoy治疗后复发的黑色素瘤。NSCLC:二线治疗PD-L1阳性NSCLC。头颈癌:含铂类药物化疗后疾病进展复发或转移性头颈部鳞细胞癌。复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管癌结合部腺癌。一线非鳞 NSCLC 患者:如果 TPS>=50%，可以基因患者的合并症、毒性考量等选择帕博利珠单抗单药治疗或帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂;如果 TPS 1-49%或状态未知，可选择帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂或 Atezolizumab+紫杉醇卡铂+贝伐珠单抗;如果 TPS<1%且 tmb="">=10mut/Mb，可选择纳武利尤单抗+伊匹木单抗或化疗+ 纳武利尤单抗，但目前这两个方案尚无获得 FDA 批准。剂量:2018年9月19日，K药的价格公布:17918元/100ml。较美国而言，每支K药便宜了15082元。较香港而言，每支K药便宜了8282元。但目前中国只批准100mg/4ml的规格，并没有50mg的规格，预计9月25日全国多药店可购买。每 3 周给予 2 mg/kg ， 30 分钟静脉输注。T药2016年10月，罗氏公司的 Atezolizumab阿特珠单抗，(商品名 Tecentriq)上市。适应症包括以下两个:膀胱癌:铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。肺癌:铂类药物治疗后疾病进展，以及适合接受EGFR或ALK靶向药物治疗后疾病进展的转移性NSCLC。目前正在进行的研究主要包括了对卵巢癌、肾细胞癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、结直肠癌等的疗效探讨。OAK 研究显示，T药在随机化分组(ITT)完成后的人群中，不论 PD-L1 的表达情况，对所有组织亚型都具有临床获益，T药治疗吸烟患者的客观有效率和无进展生存期显著优于非吸烟患者，但非吸烟患者仍有总生存获益，两治疗组的中位 OS 分别为 16.3 vs 12.6 个月。剂型规格与剂量注射液:1200 mg/20 mL(60 mg/mL)无色至浅黄色溶液在一单剂量小瓶中。无论体重，每 3 周给予 1200 mg，作为一次静脉输注历时 60 分，静脉输注前稀释。B药2017 年 3 月 23 日，FDA 批准默克/辉瑞旗下的 Avelumab (商品名为 Bavencio)上市，Bavencio 由此成为第 4 个获批上市的 PD-1/PD-L1 抗体，用于治疗转移性默克尔细胞癌、膀胱癌。PD-1/PD-L1 抗体多采用弱 ADCC活性的 IgG4 亚型，或者糖基化改造弱化 ADCC 活性的 IgG1 亚型，B药是唯一一个强 ADCC 活性(活性抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)的 PD-1/PD-L1 抗体，强 ADCC 活性的 PD-1/PD-L1 抗体会杀伤免疫细胞自己，但强 ADCC 活性的 PD-L1 抗体也有其优势，那就是解除癌细胞免疫逃逸的同时，也可以结合 ADCC 作用介导 NK 细胞杀伤癌细胞，提供新的杀伤机制。使用剂量:每两周，10mg/kgI药2017 年 5 月 1 日，药企巨头阿斯利康在其官网宣布，美国食品和药物管理局(FDA)批准了该公司旗下 PD-L1 抗体药物 Imfinzi(durvalumab)用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)的患者。I药也可以用于治疗非小细胞肺癌患者。I药可显著延长无法手术切除的局部晚期肺癌患者的无疾病进展生存期。继获得 FDA 突破性疗法称号后，数据在 2017 年 ESMO 大会进行公布与标准治疗相比，I药延长无疾病进展生存超过 11 个月，成为为这类患者人群带来显著 PFS 获益的首个药品。剂量:每2周10mg/kg。Libtayo全球第3款PD-1抑制剂Cemiplimab(商品名Libtayo)在2018年9月29日上市，用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或局部晚期不可切除的CSCC患者。这也是全球唯一一个治疗皮肤鳞状细胞癌的PD-1抑制剂。Libtayo在转移性、局部晚期患者中表现出良好安全性，更重要的是药物在PD-L1，同样有效。根据两个关键的临床试验1540研究和1423研究的综合分析结果显示，无论是转移性还是局部晚期皮肤粒状细胞癌，客观缓解率(ORR)高达47%。除了晚期皮肤鳞状细胞癌，Litayo在非小细胞肺癌、基底细胞癌和宫颈癌等多种癌症的临床试验都在进行当中。2018年的ASCO会议报道的非小细胞肺癌患者接受cemiplimab治疗的研究。该研究入组了21个非小细胞肺癌患者，6名患者获得部分缓解，6名患者疾病稳定没有继续进展，9名患者疾病继续进展。总应答率为28.6%，5/6的应答者的应答持续时间超过8个月，疾病控制率为57.1%。在计划停止治疗的48周后，有4个患者的病情继续得到控制。Cemiplimab不仅有可接受的安全性，还显示出对非小细胞肺癌患者较好的抗肿瘤活性。剂量:推荐剂量为350mg，每周静脉输注30分钟，直至疾病进展或不可耐受的毒性。免疫治疗·科学前沿接下来我们对一些还没有上市的PD-1/PD-L1抑制剂做一些简单的介绍。康宁杰瑞的KN035KN035是全球首个PD-L1单域抗体，除了具有传统抗体药物高疗效、低毒副作用、高肿瘤靶向性等优点外，还具有亲和力高，肿瘤穿透速度快，保留时间长，制剂稳定性好，以及工艺先进，成本低等明显差异化优势。同时，KN035采用更为便利的皮下给药方式，方便患者使用，增加依从性。KN035的早期开发和临床前研究由苏州康宁杰瑞完成。2016年2月，康宁杰瑞与思路迪达成合作开发协议，将在全球联合开发KN035。2016年KN035在中国和美国同时申报IND并获准进入临床研究阶段。2018年1月30日，医麦客 eMedClub/--思路迪公司目前正在开展一项PD-L1(皮下注射KN035)单药治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、PK特征和初步疗效的单臂、剂量递增I期临床研究。德国默克M7824M7824就是PD-1的增强版，被称为第二代PD-1抗体，它能同时靶向TGF-β与PD-L1，使两个系统同时起效又具有协同作用，大幅提高治疗的有效率。此外，M7824还可能克服肿瘤细胞对PD-1治疗的耐药。在2018年ASCO年会上，公布的临床数据，震惊世人。治疗非小细胞肺癌的数据:40名NSCLC患者在高剂量组中，PD-L1表达不小于1%的阳性患者，该药的总体缓解率(ORR)达到了40.7%;PD-L1表达不小于80%的高表达人群，ORR更是高达71.4%!其次，治疗 HPV感染 的癌症，包括宫颈癌，肛门癌或头颈部鳞状细胞癌共16例患者， ORR达到37.5%，其中HPV 阳性癌症患者的ORR高达45.5%。期待这款药物更多临床试验数据的公布注射注意事项:PD-1/PD-L1抑制剂是注射剂，我们列举一些在注射时应该考虑到的事情:注射部位:注射到胳膊弯里，深埋静脉港，避免静脉炎。配制浓度:最终浓度为1mg/ml到10mg/ml，浓度过低会导致蛋白质被输液管吸附。注射完毕之后用25ml左右的盐水刷管 滴注速度:滴注速度不宜过快，按照说明书药物的注射时长设置滴注速度如何评价疗效?对于绝大多数实体瘤(淋巴瘤除外)，PD-1抑制剂起效平均时间大约是2-4个月。因此，用药以后，每隔6-8周，复查一次影像学是最标准的。影像学提示肿瘤缩小或者稳定，可以继续用药。如果影像学提示肿瘤增大，但是患者一般情况尚可，可以再用药2-3次，以观后效，因为10%左右的患者会出现“假进展“;如果第二次复查，肿瘤继续增大，那就考虑换药。持续用药多久?目前国内外，标准的方案是:手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年;而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解(肿瘤缩小超过30%以上)的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。PD-1的副作用皮肤毒性这是最常见也是最早发生的不良反应，一般出现免疫治疗的2个周期后，有28% ~ 50%患者出现不同程度的皮肤瘙痒，皮疹和湿疹，通常见于躯干与四肢。一般症状较轻，不影响继续治疗，但少数也会出现严重的皮肤毒性如苔藓样皮肤反应、Sweet综合征、大疱性类天疱疮等，甚至可诱发白癜风。出现皮肤问题后，请记住要及时与医生沟通并处理。严重的皮肤不良反应可在改善后恢复免疫治疗，如果连续治疗12周后皮肤症状没有好转，那就需要停止免疫治疗。腹泻与结肠炎多发生于PD-1抑制剂应用后的5 ~ 10周。以腹泻及结肠炎为主。 腹泻发生率为8% ~ 19%，以轻中度为主。 结肠炎是指腹泻的同时伴有腹痛，或伴有直肠出血或分泌粘液增多，或内窥镜下取病理检查明确有结肠炎改变，发生率仅为1.3%，若两种PD-1抑制剂药物联合使用时发生率将上升至11.8%。肝脏毒性PD-1阻断剂引起的免疫介导性肝炎也称自身免疫性肝毒性，其发生率<5%，多发生于用药8~13周。这是需要重视的，但也无需过分担心，每次用药期间医生通过实验室检查进行肝功能的监测。临床还会表现为黄疸、上腹 痛、呕吐等，也可表现为无症状或其他非特异性症状，如发热、乏力、消化不良等。一旦肝功能有恶化 趋势应及时处理。内分泌系统10%的患者会出现不同级别免疫相关内分泌病症。较为常见的是甲状腺功能异常及下垂体炎，1型糖尿病也有相关报道。这是由于自身免疫介导的内分泌毒性主要影响甲状腺，可能导致甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进，以及少见的急性甲状腺炎。免疫治疗相关性肺炎主要表现为非特异性间质性肺炎，多出现在0.5~24.3个月。肺癌患者出现的时间会早于黑色素瘤和淋巴瘤患者，可能与肺癌患者肺部肿瘤负荷重，较早出现肺部症状有关。这个副反应有可能导致死亡。一项nivolumab治疗晚期实体瘤的临床试验出现了3例(入组296例)免疫相关性肺炎导致的死亡。这种肺炎的表现为干咳、进行性呼吸困难、发热、胸痛等症状。在进行PD-1治疗的患者，如出现这样的情况请及时告诉医生。其它罕见毒性其他不良反应还有肾脏毒性、胰腺毒性、眼部毒性、关节炎、神经系统疾病等等，这些副作用只要及时发现并处理都能都可缓解。

胃的有些病变虽然本身不是恶性肿瘤，但是具有发展成为恶性肿瘤的可能，这些病变被称为癌前状态包括癌前病变或癌前疾病。从癌前状态发展成癌，可能时间很短，也可能需要很长时间。因此，肿瘤防治的一个重要工作就是发现癌前病变和癌前疾病。 癌前疾病是指与胃癌相关的易恶变的良性疾病，而癌前病变则是指较易转变成癌组织的病理组织学变化，是病理学概念。属于胃的癌前状态的情况有以下两个方面：1、跟幽门螺旋杆菌相关性的一些胃萎缩和肠化情况；2、肠化基础上伴有的异型增生。胃的癌前疾病包括：1、慢性萎缩性胃炎；2、胃腺瘤型息肉，特别是广基型易癌变，而单纯增生型一般不发生癌变；3、残胃，指既往因良性病变而行胃大部切除术者；4、恶性贫血；5、少数胃溃疡患者。胃癌的癌前病变包括肠化和不典型增生（即上皮内瘤变）。肠化指胃黏膜被肠型黏膜所代替，有小肠型和大肠型。大肠型又称不完全肠化，推测其酶系统不健全而使被吸收的致癌物质在局部累积，导致细胞的不典型增生而发生突变成癌。

内镜治疗的优点：早期胃癌内镜治疗方法主要是指内镜黏膜下剥离术(ESD)，是低淋巴结转移风险的早期胃癌首选治疗方式，可获得与外科切除同等的治疗效果。内镜治疗对病人而言，具有手术创伤小、术后恢复快、维持了胃的容量、对生活质量影响小、医疗费用低等优势。内镜治疗的缺点：（1）目前还没有更先进的手段评估淋巴结的是否有转移，转移风险偏高的早期胃癌，内镜治疗不能作为首选。（2）内镜治疗仅切除病变，复发率较高，且长期疗效尚未明确，治疗效果依旧难以取代传统手术。（3）对内镜医师的技术要求极高，若指征把握不严，非治愈性切除率和并发症发生率会相对较高，可能要追加外科手术，给病人带来额外创伤。（4）贲门或幽门部位ESD大面积切除，术后易发生狭窄。我曾遇到一病例，内镜医师按早期胃癌施行了ESD，术前CT检查见到的淋巴结增大，他不认为是转移，结果术后一年该病例转移的一塌糊涂，失去了治疗机会。早期胃癌淋巴结阳性率达20%左右，显然对这一问题不能视而不见。由于内镜治疗无法做到淋巴结清扫及切缘的完全阴性评估，术后须进行密切随访，包括定期内镜检查和腹部影像学检查，一旦有复发或转移征象，应立即行外科补救手术。我国胃癌以进展期为主，早期胃癌诊断的准确率不高。因此，术前准确临床分期尤为重要，应完善全腹部增强CT和超声内镜检查。推荐早期胃癌的内镜治疗需要由内镜医师、病理科医师及外科医师密切配合，不具备条件或资质的医师不宜盲目开展。

妇产科在线 妇产科在线 2018-06-20 宫颈锥切术是切除部分子宫颈的一种手术，即由外向内呈圆锥的形状切下一部分宫颈组织，包括宫颈环形电切术 一、何时切？ 宫颈锥切术的指征为宫颈鳞状上皮内高度瘤样病变（HSIL）或CIN2-3级。禁忌症包括：1.可疑浸润癌或腺上皮不典型增生；2.病变累及宫颈管范围超过1cm，或看不见病变边缘或上限；3.宫颈感染或盆腔炎性疾病；4.妊娠或产后12周内；5.异常出血。 HSIL和LSIL是2014年WHO的新分类，免疫组化P16是HSIL和LSIL划分的重要标志，具体划分如下表： 二、如何切？ （一）宫颈锥切术分型 在传统的手术学图谱中，宫颈锥切术的切除范围包括整个鳞柱交界，锥高在2.5cm以上，所以过去手术范围较大。目前，宫颈锥切术分为三型，要求切除完整的转化区和鳞柱交界部以上的部分宫颈管。 因此，可根据宫颈移行区的位置来决定宫颈锥切的发小，且切除范围一定要包括宫颈移行区。 （二）宫颈锥切术分类 根据手术器械类型，宫颈锥切术包括宫颈冷刀锥切（CKC）、宫颈电刀锥切（EKC）、宫颈环形电切（LEEP）、宫颈射频刀锥切、宫颈冷冻治疗等。但射频治疗和冷冻治疗破坏宫颈组织，无法进行病理检查。 1.宫颈冷刀锥切是宫颈锥切术的标准术式。其主要优势为：(1)可一次性切除足够大的、完整的宫颈用于组织病理检查，且锥切标本边缘的切净率较高；(2）切除标本边缘不影响组织病理学诊断；（3）可用于腺上皮异常者的诊断。但该手术方式出血不易控制，易引起并发症。该手术方式主要适用于以下情况 ：（1）宫颈细胞学HSIL，阴道镜检查阴性或不满意；（2）阴道镜检未看到病变的边界或未见鳞柱交界的上界；（3）主要病灶位于宫颈管内或HSIL延伸入宫颈管内；（4）TCT诊断较阴道镜下宫颈活检的病理结果重（相差2级）；（5）宫颈管搔刮术（ECC）的病理结果为异常或不能确定；（6）TCT示腺上皮异常或可疑宫颈腺癌或原位癌；（7）宫颈活检病理提示可疑微小浸润癌；（8）TCT、阴道镜怀疑宫颈浸润癌，但活检病理未能证实；（9）外宫颈病变范围广，累及宫颈四象限，甚至延伸至阴道穹窿。需要注意的是以上宫颈冷刀锥切术的适应症均不适宜行LEEP治疗。 2.宫颈电刀锥切就是应用电刀取代冷刀，该手术可获取足够大的宫颈椎体用于病理检查，且术中出血少，止血效果好，但电刀可致切缘电凝处组织变性，影响病理医生对靠近切缘处病变的判断。该缺点随着P16染色的出现被弥补，如果P16染色弥漫强阳性，代表切缘阳性，即切缘未切净；如果P16染色阴性，说明是电凝导致了组织变性。 3.宫颈电热圈环切术（LEEP）是通过环形金属丝（圈电极）传到高频交流电，利用高频电流所特有的干燥脱水效应、电弧切割效应来对电极接触的组织进行快速切开。常用的切除模式为移行带环切术和子宫颈环锥切。LEEP用于CIN1和ASC-US诊断时，活检的宫颈深度和颈管的深度约4mm，既可达到诊断和治疗作用，又避免切除过多组织，比宫颈钳活检术优越。 4.锐扶刀的形状与LEEP有相似之处，锐扶刀宫颈锥切是一种射频消融技术，最大的优点是止血效果好，切缘没有热损伤，不影响病理诊断。 （三）术后处理 宫颈锥切术后处理是临床医生需要重点关注的内容之一，包括术后并发症的处理、术后随访和术后妊娠的相关问题。 1.宫颈锥切术后并发症 宫颈锥切术后并发症包括出血、感染、宫颈管口粘连、创面子宫内膜异位症等。出血是最常见的术后并发症，有术后早期和晚期出血。术后早期出血是指宫颈锥切术后即刻出血和术后1-2天内创面出血，多因手术止血不彻底导致，可根据术者经验术中采用“8”字或锁边缝合创面防治出血。然而，术者在止血时一方面要考虑如何妥善止血，另一方面还要考虑如何防止术后宫颈管粘连，可采用宫颈管处放置导尿管、碘伏纱条等措施。此外，强调月经干净以后行宫颈锥切手术，其主要原因包括两方面：①区别阴道出血是月经血还是手术创面出血；②降低宫颈创面子宫内膜异位症发生风险。 2.宫颈锥切术后随访 由于宫颈锥切术后患者比普通人群患宫颈癌风险高2-5倍以上，因此术后要定期随访。术后1-2个月随访主要观察创面愈合进程，术后6个月行TCT及HPV检测，随访阳性者则需要阴道镜再次评估。 三、切缘阳性怎么办？ 1.切缘未净的定义 鳞状上皮内病变：紧邻切缘指病变距离切缘3mm。 腺上皮病变：因其具有病变的跳跃性，要求病变距离切缘>7mm才安全。 宫颈管内切缘阳性：出现残留复发的风险高。 2.切缘阳性的处理原则 符合以下条件者，可进行随访：①无腺上皮异常证据；②无宫颈管切缘阳性；③无浸润性病变的证据；④患者年龄小于50岁。 当出现内切缘阳性，腺体受累或多象限受累，患者年龄≥50岁，阴道镜检查困难，随访条件差等情况时，需要行再次宫颈锥切术或子宫切除术。其中，单纯全子宫切除的指征主要包括：无生育要求；充分的宫颈切除后切缘仍为阳性；锥切治疗后存在高级别细胞学异常；患者不愿意接受保守治疗；因某些原因无法进行充分的TCT，如宫颈管狭窄；患者存在其他切除子宫的指征；已排除浸润性疾病。 3.宫颈锥切术后复发 关于宫颈锥切术后复发的问题有个概念需要理解，即病变残留和病变复发。病变残留指术后6个月内发现宫颈病变，病变复发指术后6个月以上发现宫颈病变（第一次TCT复查阴性后又出现CIN者）。 宫颈锥切术后复发与手术方式、手术切缘状况、腺体受累、HPV持续感染等因素相关。①研究显示，CKC与LEEP相比，术后1年宫颈病变复发率低，HPV清除率高。②宫颈锥切术后切缘阳性复发率高，宫颈管搔刮术（ECC）可预测病灶残留，对判断宫颈管内病变和复发有很重要的意义。③研究发现，腺体受累者复发率是无受累的4.51倍，此时宫颈锥切的深度可影响病灶残留和复发率。④锥切术后HPV逐渐被清除，多数在6个月内转阴（术后6个月复查较为合理），但仍有20%的术后患者HPV持续感染。根据相关资料，LEEP术后3个月、6个月、9个月和12个月的HPV持续阳性率分别为44.6%、10.6%、2.1%和2.1%。数据调查发现HPV阳性者复发率明显高于阴性者（9.2%：1.9%）。 四、宫颈锥切术与妊娠 1.宫颈锥切术对妊娠的影响 宫颈锥切术后由于宫颈长度缩短、宫颈壁变薄，约20%术后妊娠患者存在不良结局，晚期流产的比例是非锥切者的7倍，而锥切类型、锥切大小、宫颈长度是宫颈锥切术后早产的三个高危因素。 一组关于宫颈切除深度对妊娠结局的影响数据资料如下： 宫颈切除深度>10mm时，将增加早产的风险； 宫颈切除深度>12mm时，早产风险增加3倍； 宫颈切除深度10-14mm时，早产绝对风险为8%； 宫颈切除深度>20mm时，早产风险将上升至18%。 由上可知，宫颈锥切的锥高越高，早产风险将越大。 2.宫颈机能不全 （1）定义：早孕期无宫缩时出现宫颈扩张，而无法维持继续妊娠 （2）诊断：①病史：多次孕中期妊娠自然流产史或早产史；②查体：8号宫颈扩张棒无阻力通过；孕期无痛性宫颈扩张，羊膜囊突出；③子宫输卵管造影：子宫峡部漏斗区呈管状扩张；④超声：非孕期宫颈管宽径>6mm，宫颈管长度