浙江大学医学院附属第一医院骨科科普号

引言骨软化症是指骨转换部位新形成的类骨质矿化减少，而佝偻病是指儿童骨骺生长板中软骨矿化不全。儿童可同时发生骨软化症和佝偻病(骺板未闭合)，但成人只会发生骨软化症(骺板闭合)。现有几种不同疾病可引起骨软化症，机制包括导致低钙血症、低磷血症或直接抑制骨矿化过程。本专题将总结骨软化症的流行病学、发病机制和不同病因。骨软化症的临床表现、诊断和治疗，以及佝偻病的病因和治疗均详见其他专题。(参见“骨软化症的临床表现、诊断和治疗”和“儿童低钙性佝偻病的病因和治疗”)流行病学很多国家的维生素D缺乏患病率都在不断增加[1-4]。长期严重缺乏维生素D(25-羟维生素D<10ng/mL或25nmol/L)可导致低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、继发性低磷血症和骨软化症[5]。因此，营养性维生素D缺乏所致成人骨软化症越来越常见。危险人群包括：极少暴露于日光且膳食钙和维生素D摄入不足的居家老人、吸收不良患者(如，胃肠道旁路手术、炎症性肠病或乳糜泻所致)、衣服覆盖大部分身体或皮肤状况相关限制所致极少暴露于日光者[6-10]。儿童期发现的遗传性维生素D缺乏和抵抗也可引起成人期骨软化症，但这种疾病不太常见。其他人也可能发生骨软化症，包括某种遗传性低磷血症性佝偻病综合征(如，X连锁低磷血症性佝偻病、常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病)所致原发性低磷血症患者，或肿瘤性骨软化症(一种获得性肾脏磷酸盐消耗性副肿瘤综合征)患者。药物诱导性Fanconi综合征也可能导致肾脏磷酸盐消耗和骨软化症。遗传性低磷血症性佝偻病综合征发生于儿童期，但可持续至成年期。这些疾病也不常见。(参见“遗传性低磷血症性佝偻病和肿瘤性骨软化症”)发病机制骨小梁和哈弗斯骨(骨皮质)表面会发生持续骨重建。随时都有大约7%的骨表面处于新骨形成阶段。骨重建循环开始时，破骨细胞在骨表面形成陷窝，随后以活化的成骨细胞填充陷窝。新骨形成分以下两个步骤：●成骨细胞产生骨有机基质或类骨质(图片 1)。●基质随后进入成熟过程，而这需要机体在10-15日内合成许多相关酶。此时，骨矿物质以无定型磷酸钙沉积，并转化成羟基磷灰石。线粒体摄取细胞外间隙中的钙，将其转运至基质小泡。基质小泡中的碱性磷酸酶生成磷酸盐。采用四环素双标记的骨组织形态计量学技术可测定骨形成和骨钙化的速率[11]。四环素在矿化前沿形成沉积带，由于其标记了荧光，故在荧光显微镜下很容易观察到。间隔几日再次进行抗生素标记后，测定髂嵴骨活检切片中两条四环素沉积带之间的距离，即可估算骨生长速率。正常成人中该距离约为0.6μm/d。存在骨软化症时会发生两种改变(图片 2)[12]：●四环素带之间的距离缩短。●未矿化的骨基质表现为类骨质缝增宽(超过15μm)且类骨质体积超过10%。其他疾病也可能出现其中一种表现，因此需同时具备上述两个特征才能确诊骨软化症[12]。(参见“骨软化症的临床表现、诊断和治疗”)骨软化症中的骨矿化不全由缺乏一种或多种下述必要因素引起(表 1)[12]：●质与量均正常的新形成类骨质。例如，在骨纤维发育不全和中轴骨骨软化症中，患者存在骨基质形成不全和矿化障碍，而血浆钙、磷和碱性磷酸酶水平正常。●细胞外液中的钙磷正常浓度，以供钙磷摄取。低磷血症是骨软化症最常见的病因，低磷血症可由维生素D缺乏合并继发性甲状旁腺功能亢进症或原发性肾小管缺陷伴磷酸盐消耗引起。(参见“低磷血症的病因”)●钙化部位的pH值正常。慢性酸中毒[如， 肾小管性酸中毒(renal tubular acidosis, RTA)]可导致骨病。●碱性磷酸酶生物活性正常。低磷酸酯酶症是一种罕见疾病，其特征为碱性磷酸酶水平较低，从而导致焦磷酸盐(一种天然的矿化抑制剂)蓄积。●没有使用大量钙化抑制剂，如老式双膦酸盐(如，依替膦酸盐)、铝剂，偶尔还包括大量氟化物。(参见“双膦酸盐类药物的药理学”，关于‘矿化’一节)病因诊断现有几种不同疾病都会引起骨软化症，其机制包括导致低钙血症、低磷血症或直接抑制骨矿化过程(表 1)。维生素D缺乏和抵抗—维生素D缺乏或抵抗可能通过4种机制导致骨软化症[13]：●可用维生素D减少，继发于膳食维生素D摄入不足、脂肪吸收障碍和/或缺乏光异构化●肝脏中的维生素D发生25羟化生成25-羟维生素D的能力受损●肾脏中的25-羟维生素D发生1α羟化生成1,25二羟维生素D的能力受损●终末器官对维生素D代谢物不敏感(遗传性维生素D抵抗性佝偻病)在全球范围内，骨软化症最常见的原因是膳食维生素D缺乏外加缺乏日光暴露；在美国，胃肠道疾病是骨软化症最常见的原因。维生素D缺乏的原因详见其他专题。(参见“维生素D缺乏和抵抗的原因”和“儿童低钙性佝偻病的病因和治疗”)低磷血症—在维生素D代谢障碍患者中，骨软化症的主要原因是尿磷排泄增加所致的低磷血症。这些情况下，骨化三醇水平较低会导致钙吸收减少，随后导致继发性甲状旁腺功能亢进症和尿磷酸盐消耗。(参见“维生素D缺乏和抵抗的原因”，关于‘维生素D依赖性佝偻病1A型(VDDR-1A)’一节)原发性肾磷酸盐消耗综合征可为遗传性或获得性，它可以是一种特发性疾病，也可以与间叶肿瘤相关(肿瘤诱发的骨软化症)[14](参见“遗传性低磷血症性佝偻病和肿瘤性骨软化症”)。据报道，输注聚麦芽糖铁溶液也可引起低磷血症相关的骨软化症[15]。这些疾病由循环中的利尿磷激素(即，成纤维细胞生长因子23)或其他磷酸盐尿蛋白过量引起。Fanconi综合征或原发性肾磷酸盐消耗综合征患者也可能发生肾脏磷酸盐消耗，为近端小管转运功能总体缺陷的表现之一。成年Fanconi综合征患者通常由多发性骨髓瘤(常为隐匿性)引起[16]。据报道，重金属暴露(如，镉)和使用一些药物也可引起Fanconi综合征，相关药物包括抗病毒药(替诺福韦、阿德福韦)、氨基糖苷类抗生素、丙戊酸钠和富马酸酯[17-22]。(参见“远端(1型)和近端(2型)肾小管性酸中毒的病因和诊断”，关于‘近端(2型)RTA’一节和“镉的流行病学和毒性”，关于‘肾脏疾病’一节)慢性肾脏病—慢性肾脏病患者的骨病由多种因素引起，包括1,25二羟维生素D(骨化三醇)形成减少、代谢性酸中毒和使用铝剂。在过去，此类患者中骨软化症的主要病因为使用了含铝抗酸剂，但目前这类药物已很少应用，因为已有其他更安全的磷结合剂。(参见“慢性肾脏病中高磷血症的治疗”和“慢性肾脏病中的铝中毒”)肾小管性酸中毒—骨软化症或佝偻病最常见于近端(2型)RTA/Fanconi综合征[23]。在这种情况下，近端肾小管磷酸盐消耗、代谢性酸中毒所致钙流失增加和继发性甲状旁腺功能亢进都可能促进骨矿化减少。关于骨软化症与远端(1型)RTA的关系，目前尚有争议，但也有远端RTA患者发生骨软化症的报道[24-26]。例如，一项研究发现，在7例存在远端RTA的干燥综合征患者中，2例还有骨软化症表现[24]。有研究发现，这种情况下可发生骨质减少和骨形成减少，而纠正酸中毒可增加骨形成率[24]。(参见“远端(1型)和近端(2型)肾小管性酸中毒的病因和诊断”)矿化抑制剂—骨软化症偶可由矿化抑制剂引起，包括：●双膦酸盐，其结构与天然焦磷酸盐(一种重要的矿化抑制剂)相似[27]。依替膦酸盐是一种不含氮的双膦酸盐，持续使用依替膦酸盐可导致矿化不足。然而，不同双膦酸盐抑制矿化和引起骨软化症的潜能存在差异。目前所用的含氮双膦酸盐的循环浓度不会导致骨软化症，这些药物包括阿仑膦酸钠、利塞膦酸、伊班膦酸和唑来膦酸。(参见“双膦酸盐类药物的药理学”，关于‘矿化’一节)●铝不仅参与了慢性肾衰竭的发生，对于接受全胃肠外营养和氨基酸(水解酪蛋白)的患者，铝还与骨软化症的发生有关[28,29]。●氟摄取过量可引起骨软化症，这可见于地方性氟中毒[30]以及摄入含氟牙膏和某些茶叶时[31]。低磷酸酯酶症—低磷酸酯酶症是一种罕见的遗传病，其特征为组织非特异性碱性磷酸酶(tissue non-specific alkaline phosphatase, TNSALP)基因突变，从而导致靶组织中的TNSALP酶活性降低以及TNSALP的底物(包括矿化抑制剂无机焦磷酸盐)蓄积[32,33]。临床特征包括血清和骨中的碱性磷酸酶水平较低，以及发生骨软化症和牙周病。由于存在大量TNSALP基因突变，疾病严重程度差异很大。低磷酸酯酶症可能发生于：●围产期，此时它是致命的。●婴儿期，婴儿的初始发育表现正常，但会在6个月内发生佝偻病性畸形，大约50%的患儿会在婴儿期死亡。●儿童期，患儿会出现乳牙过早脱落、行走延迟和蹒跚步态。症状可能会在青春期后自发改善，之后可能出现复发。●成年期，低磷酸酯酶症最常见的特征包括：存在愈合不良的复发性跖骨应力性骨折，骨痛(股部和臀部)，以及焦磷酸性关节病和软骨钙质沉着症的发生率增加[33-35]。骨基质缺陷—中轴骨骨软化症是一种罕见的全身性骨矿化不全性骨骼疾病，表现为慢性中轴骨疼痛，尤以颈椎最为常见[36]。男性更常受累，且可能为家族性。影像学检查可见脊柱和骨盆异常(骨小梁变粗)。骨组织病理学检查可见类骨质过多及四环素沉积障碍。尚不确定其发病机制，但可能由成骨细胞缺陷引起[37]。骨纤维发育不全是一种罕见的、散发性、特发性骨基质形成缺陷性疾病[38]。成年期会开始出现疼痛、骨折和无力等症状。该病可影响所有骨骼，其病理特征为缺少正常的双折射性胶原原纤维。本病的病因尚不清楚。钙摄入不足—有证据表明，钙摄入不足可能促进发生骨软化症[1,39]。对于日光暴露充分的非洲佝偻病儿童，摄入钙(联合或不联合维生素D补充剂)对改善佝偻病的生物学和影像学表现的作用优于仅补充维生素D[40]。虽然尚不清楚这些儿童发生佝偻病的确切原因，但儿童期摄入充足的钙和维生素D是骨骼健康发育的必要条件。(参见“儿童低钙性佝偻病的病因和治疗”，关于‘钙缺乏’一节)总结●骨软化症是指骨转换部位新形成的类骨质矿化不全。(参见上文‘引言’)●矿化异常的原因包括：钙、磷和/或碱性磷酸酶不足，或存在骨基质异常或矿化过程受到直接抑制。(参见上文‘发病机制’)●现有几种不同疾病会引起骨软化症。严重维生素D缺乏(25-羟基维生素D<10ng/dL或25nmol/L)是成人骨软化症最常见的原因，其可由饮食摄入不足、缺少日光暴露或各种吸收不良性疾病引起。(参见上文‘病因诊断’和“维生素D缺乏和抵抗的原因”)●其他原因包括遗传性或获得性磷酸盐消耗疾病、2型肾小管性酸中毒(RTA)，以及骨矿化抑制剂过度暴露(如，铝中毒、地方性氟中毒)(表 1)。(参见上文‘病因诊断’)参考文献Uday S, Hgler W. 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引言X型腿(膝外翻)是膝关节的成角畸形，畸形的顶点朝向中线(图 1)。O型腿(膝内翻)也是一种膝关节成角畸形，但畸形的顶点背离中线。O型腿和X型腿均为儿科初级保健医护人员最常遇到的肌肉骨骼解剖变异，也是患者被转给小儿骨外科医生的常见原因。然而，儿童O型腿或X型腿大多为正常的下肢发育改变，可由初级保健医护人员监测。在区分下肢的生理性力线与病理性力线时，必须理解下肢的正常生理发育。X型腿的病理性原因包括创伤(如，Cozen骨折)、佝偻病(如，肾性骨营养不良)、骨骼发育不良、黏多糖病以及肿瘤。和生理性X型腿不同，这些疾病一般不会逐渐改善，且可能需要支具或手术治疗。本专题将概述下肢的正常生理性力线、X型腿的生理性和病理性原因，以及X型腿儿童的处理方法。O型腿将单独讨论。(参见“儿童O型腿的处理”)正常的生理性力线在区分下肢的生理性畸形与病理性畸形时，必须理解下肢的正常生理发育。在出生后的7年里，下肢力线会以可预测的方式从膝内翻(O型腿)进展为中立位、膝外翻(X型腿)，最后又向中立位恢复(图 2和图 3)[1]。成年后的下肢力线最终呈轻微外翻。其正常范围较大[1,2]。●出生时，正常的力线为膝内翻。●随着儿童开始站立和行走，膝内翻程度通常增加。较早开始行走的儿童可能膝内翻程度更大[3]。●18-24月龄时，力线应呈中立位。●24月龄之后，力线应进展为外翻，直到4岁时达到最大外翻。●4岁之后，膝外翻的程度应减少，向稍外翻至中立位的成人生理性力线靠拢。●截至7岁时，儿童的下肢力线通常已达到成人状态(呈轻微外翻)。X型腿的原因膝外翻的原因包括：生理性外翻(最常见)、创伤后外翻(如，Cozen骨折、股骨远端生长板骨折、胫骨近端生长板骨折)、全身性/代谢性疾病(如，佝偻病、Ⅳ型黏多糖病)、骨骼发育不良(如，软骨外胚层发育不良)以及肿瘤(如，遗传性多发性外生骨疣)(表 1)[2,4-6]。(参见“骨骼发育不良：特殊疾病”和“Skeletal dysplasias: Approach to evaluation”和“儿童及青少年良性骨肿瘤”，关于‘骨软骨瘤与遗传性多发性骨软骨瘤’一节)生理性膝外翻—在2-5岁的儿童中，膝外翻属于正常发育过程(图 2)。生理性膝外翻时，胫股角在年龄对应平均值的2个标准差之内。(图 3)最大程度的生理性膝外翻一般在4岁或5岁前出现，并在接下来的数年里自发矫正，直到达到稍外翻至中立位的成人力线。生理性膝外翻的典型特征包括：●年龄为2-5岁●对称性的膝外翻畸形●身材正常●无症状。但外翻严重的儿童可能难以奔跑或诉膝盖前部疼痛。生理性膝外翻可能还伴有扁平足和胫骨外旋，它们可使膝外翻更加明显[5]。(参见“活跃儿童或骨骼未成熟青少年的前足和中足疼痛病因概述”，关于‘足弓异常’一节和“儿童足外旋介绍”，关于‘胫骨外扭转’一节)病理性膝外翻—病理性膝外翻可能会在创伤后发生，与许多全身性/代谢性疾病、骨骼发育不良或者肿瘤有关(表 1)。临床和影像学特征有助于鉴别生理性膝外翻与病理性膝外翻。病理性膝外翻的线索包括：年龄小于2岁或大于7岁、单侧膝外翻、身材矮小、行走时膝关节内突(膝关节在步态支撑相中短暂内突，提示膝关节韧带功能不全)、不对称、膝外翻在4-5岁之后依然进展而非改善(表 2)[2,5-10]。创伤后膝外翻—生长板开放的患者可能有骨折后发生膝外翻畸形的风险。创伤相关的畸形为单侧受累，且力线不对称。●Cozen骨折–10岁以下儿童发生胫骨近端干骺端骨折后有膝外翻畸形的风险，其原因是骨折或骨折愈合反应引起的选择性内侧骨骺过度生长[2,11,12]。即使骨折只有轻微移位、对线良好且成功愈合，患者依然有可能发生这种创伤后外翻畸形(影像 1)。因此，10岁以下儿童的近端胫骨骨折都应进行随访，以确保对线良好。畸形通常在受伤后的1年内发生[13]。(参见“儿童胫骨近端骨折”)●骨骺骨折引起的生长停滞–累及股骨远端骨骺或胫骨近端骨骺的骨折可能会导致生长停滞。生长板外侧受损时可能会发生膝外翻(影像 2)。(参见“儿童股骨远端骨折”)其他病因—X型腿的其他原因包括[5,14,15]:●佝偻病和其他全身性/代谢性疾病(如，黏多糖病)(参见“儿童佝偻病概述”和“黏多糖病的并发症”，关于‘膝外翻’一节和“儿童慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常”)●骨骼发育不良(如，多发性骨骺发育不良、假性软骨发育不全)(参见“骨骼发育不良：特殊疾病”)●肿瘤(如，遗传性多发性外生骨疣)(参见“儿童及青少年良性骨肿瘤”，关于‘骨软骨瘤与遗传性多发性骨软骨瘤’一节)显著的膝外翻畸形(髌骨朝向正前方且股骨内髁并拢时，踝间距>8cm(图 4))和身材矮小可提示X型腿的这些病理性原因。(参见下文‘评估’)临床表现X型腿儿童的主诉可能包括担心腿的外观、活动笨拙、易跌倒、扁平足以及足内侧或者膝关节疼痛。评估X型腿儿童最重要的评估方式是体格检查。少数病例还需要X线摄影检查。(参见下文‘X线摄影检查’)病史—X型腿儿童的病史要点包括[5-8,10]：●生长和发育●发病时间(即，出生前还是出生后？行走前还是行走后？)●进展情况(生理性膝外翻通常在2-4岁间进展，并在4-7岁间改善；病理性膝外翻在4岁之后加重)●相关的症状(疼痛、跛行、绊脚、跌倒)●既往治疗(如有)及其效果？●下肢感染、创伤或骨折的病史(可能会引起不对称生长迟滞或生长刺激)●关节肿胀/发热的病史(提示炎性关节炎或感染性关节炎)●家族史(身材矮小、骨骼发育不良)临床医生还必须确定家长对孩子膝外翻畸形的看法以及对步态、外观和功能的顾虑。体格检查—儿童X型腿体格检查的重点包括[5-7,10]：●身长/身高测量–应将儿童的身长或身高标记到标准化的生长曲线上[(图 5A-B)(男孩)和(图 6A-B)(女孩)]。在X型腿儿童中，身长/身高低于第3百分位数可能意味着病理性疾病(如，肾性骨营养不良、骨骼发育不良)[16]。存在X型腿相关病理疾病的其他表现时，患儿不太严重的身材矮小(如，第10或第25百分位数)可能也要引起注意(表 1)。(参见上文‘其他病因’)●体重–应测量儿童的体重并计算体质指数[(计算器 1)(男孩)和(计算器 2)(女孩)]。肥胖儿童可能会发生特发性膝外翻[2,5]。(参见“肥胖儿童和青少年的临床评估”)●下肢的针对性检查–让年幼儿童坐到父母腿上可能会降低下肢针对性检查的难度。让待检儿童取坐姿，双膝关节伸展，并旋转小腿，使髌骨朝向前方。要准确评估下肢的成角力线时，必须要采取此动作，因为其排除了由胫骨旋转或股骨前倾引起的表观膝内翻或膝外翻。X型腿可能还伴有扁平足和胫骨外旋，它们会使膝外翻更加明显[5]。让患者伸直膝关节，髌骨朝向正前方并并拢股骨内髁，随后可大致估测膝外翻程度(图 4)。不论年龄如何，儿童的内踝间距大于8cm都属于不正常[17]。这种非放射性测量法可在多次就诊中监测畸形的进展或改善，其重复性良好且结果客观。下肢查体的内容还包括[5,7]：评估对称性，包括双腿不等长(不对称或单侧受累提示病理性膝外翻)评估腿长(腿缩短可能提示骨骼发育不良)(表 1)(参见“Skeletal dysplasias: Approach to evaluation”, section on ‘Physical examination’)确定成角部位：-胫骨近段 – Cozen骨折-膝盖 – 韧带过度松弛、关节炎-股骨远端或股骨远端+胫骨远端 –代谢性骨病、骨骼发育不良利用Ober检查评估髂胫束是否紧张(图片 1)●触诊骨骺和干骺端有无外生骨疣(提示遗传性多发性骨软骨瘤)[18]。(参见“儿童及青少年良性骨肿瘤”，关于‘骨软骨瘤与遗传性多发性骨软骨瘤’一节)●步态观察–如果儿童会走路，则应让其面向和背离检查者走动，并观察其步态[2]。应该注意足和髌骨的前进线夹角。这两个角度和患者前进方向的关系分别代表着足和髌骨的力线。例如，向内的足部前进线夹角表示患者的足部在向前行走时指向中线。向外的髌骨前进线夹角表示患者向前行走时髌骨指向外侧。还需注意行走时有无膝内突[5]。膝内突是膝关节在步态支撑相中短暂地向内突出，提示膝关节韧带功能不全。它可能是病理性膝外翻的特征。X线摄影检查—患者的膝外翻进展与年龄相符合时一般不需要X线摄影检查(图 2和图 3)。(参见上文‘正常的生理性力线’)●指征–儿童的临床表现提示病理性膝外翻时，我们建议行X线摄影检查(表 2)[5-10]。●方法–必须选择恰当的X线摄影技术才能获得有用的图像。可能的话应该在患者站立时拍摄全长片(从髋关节至足部的双侧下肢全长)(影像 3)。无论儿童能否站立，髌骨(而非足部)都必须朝向正前方。否则不能准确评估外翻程度。体位合适的话可以连续对比(如有必要)[2]。●结果–评估X线摄片时应[6,7,10]：确定受累的骨骼(如，股骨、胫骨或者两者)确定骨骼的受累部位：骨干(创伤)、干骺端(骨骼发育不良、Cozen骨折)、生长板(佝偻病、骨骼发育不良、骨骺骨折导致的生长停滞)、骨骺(骨骼发育不良)测量胫股角(胫骨长轴与股骨长轴的夹角)评估生长板的宽度和骨骺的高度寻找骨骼发育不良的特征，如多发性骨骺发育不良的远端和近端股骨骨骺变扁(参见“骨骼发育不良：特殊疾病”)额外的评估—如果X线片提示代谢性骨病或骨骼发育不良，则可能需要进一步评估(表 1)。评估方法取决于所怀疑的疾病。(参见“儿童慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常”和“儿童佝偻病概述”和“黏多糖病的临床特征及诊断”和“Skeletal dysplasias: Approach to evaluation”)转诊指征我们建议将临床特征提示病理性膝外翻(表 2)的儿童转给骨外科医生，和/或根据可能的潜在疾病转给其他专科医师(如，肾内科医师、内分泌科医师、遗传病医师、风湿科医师)[8,10]。治疗生理性X型腿—生理性膝外翻的自然病程是膝外翻会在4-7岁间自发改善(图 2和图 3)[1]。如果X线片上并未显示骨骺或骨骼异常，则过度不对称的膝外翻也可能会自发消退[6]。我们推荐对10岁以下的生理性膝外翻儿童(参照上文定义(参见上文‘生理性膝外翻’))采取观察，并安慰家长[5,8,10]。可以每4-6个月随访1次，以确保膝外翻消退[9]。支具治疗无效、没有必要、患儿难以耐受，而且还有可能产生负面的心理社会影响[6,19,20]。(参见上文‘生理性膝外翻’)若患儿为10岁以上且有症状(如，跑步困难、膝关节或足部疼痛)，或者患儿存在严重的膝外翻畸形(髌骨朝前且股骨内髁并拢时的内踝间距>8cm(图 4))，则可能需要手术治疗[21]。手术治疗通常至少要推迟到10岁，以确定膝外翻能否自发改善。矫正膝外翻的手术包括半骺板阻滞术引导生长(阻滞外翻成角尖端部位的生长板)，以及胫骨或股骨截骨矫形术。病理性X型腿—病理性X型腿治疗方法取决于基础病因。●创伤后膝外翻与年龄较大的儿童相比，5岁以下儿童的创伤后膝外翻(Cozen骨折)更有可能会自发矫正[22]。5岁以下儿童的创伤后膝外翻可以采取观察处理。年龄较大的儿童及未能彻底自发矫正创伤后膝外翻的儿童可能会看得益于半骺板阻滞术矫正(阻滞外翻成角尖端部位的生长板)[23]。若创伤后膝外翻原因是股骨远端或胫骨近端骨骺骨折以及随后的生长停滞，则通常不会自发矫正，其会随着年龄的增长而逐渐加重。病情加重或者有症状的畸形可以通过生长板骨桥切除术或者截骨矫形术治疗。●全身性疾病–确诊后就应优化基础疾病的内科治疗(如果存在有效的内科治疗)[10]。内科治疗可在一定程度上改善下肢力线。手术治疗应仅用于优化内科治疗之后仍有残余畸形的患者[9]。病理性X型腿的手术治疗包括通过半骺板阻滞术引导生长(阻滞外翻成角尖端部位的生长板)，或者胫骨或股骨截骨矫形术。结局生理性膝外翻的自然病程是在4-7岁之间自发矫正(图 2和图 3)。病理性膝外翻会影响膝关节的功能，导致髌骨的活动轨迹异常，增加膝关节外侧结构的负荷，以及膝关节内侧副韧带受到的应力[24]。长期后遗症可能包括：半月板撕裂(内侧、外侧或者两侧)、髌股疼痛或者半脱位、骨关节炎风险增加。总结与推荐●在出生后的7年时间里，下肢力线会以可预测的方式从膝内翻(O型腿)进展为膝外翻(X型腿)(图 2和图 3)。(参见上文‘正常的生理性力线’)●大多数X型腿的年幼儿童为生理性膝外翻。生理性膝外翻是指胫股角在年龄对应平均值的2个标准差之内。生理性膝外翻的特点包括：年龄为2-5岁、对称性膝外翻、身材正常、无症状。(参见上文‘生理性膝外翻’)●儿童X型腿的病理性原因包括：创伤(如，Cozen骨折、股骨远端或胫骨近端生长板骨折)、佝偻病、骨骼发育不良、黏多糖病以及肿瘤(表 1)[4]。可提示病理性膝外翻的临床特征见附表(表 2)。(参见上文‘病理性膝外翻’)●儿童的临床表现提示病理性膝外翻时，我们建议行X线摄影检查(表 2)。X线摄影应包括双腿从髋部至足部的范围，儿童取站立位，髌骨朝向正前方(影像 3)。(参见上文‘X线摄影检查’)●我们建议将临床特征提示病理性膝外翻(表 2)的儿童转给骨外科医生和/或其他专科医生(如，肾内科医师、内分泌科医师、遗传病医师、风湿科医师)，具体取决于所怀疑的疾病。(参见上文‘转诊指征’)●生理性X型腿的自然病程是在4-7岁间自发改善。我们会对10岁以下的生理性膝外翻儿童进行观察，并安慰家长。矫形器(支具、夹板、鞋垫)既无疗效也没有必要，还有可能会产生负面心理社会影响。(参见上文‘生理性膝外翻’和‘生理性X型腿’)●病理性膝外翻的治疗取决于基础病因。应优化基础疾病的内科治疗(如果存在有效的内科治疗)。手术应仅用于优化内科治疗之后仍有残余畸形的患者(参见上文‘病理性膝外翻’)。Salenius P, Vankka E. 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引言—跟骨骨折相对比较少见，占所有骨折的1%-2%，但因其可导致长期残疾，所以很重要。严重跟骨骨折最常见的机制是高处坠落后足部轴向受力。跟骨骨折可分为两大类：关节外骨折和关节内骨折。关节外骨折通常更易评估和治疗。跟骨骨折患者通常存在多处合并伤，评估患者时考虑到这种可能性是很重要的。本专题总结跟骨骨折的初步评估、关节内骨折与关节外骨折的鉴别以及适当关节外骨折的非手术治疗。还包括关节内骨折评估与治疗的简要概述。骨折的一般处理和其他足部骨折另有专题介绍。(参见“急性骨折的一般处理原则”和“骨折确定性处理的一般原则”和“骨折处理的一般原则：骨折愈合和骨折描述”和“骨折治疗的一般原则：早期和晚期并发症”和“距骨骨折”)流行病学—跟骨是最常发生骨折的跗骨，大约占成人全部跗骨骨折的60%[1]。年轻男性中发病率最高[2]。大多数跟骨骨折是职业性损伤，由坠落所致的轴向受力引起[2]。大部分是移位性关节内骨折(占60%-75%)[2]。一项回顾性研究纳入了在10年期间发生的752例跟骨骨折，据报道跟骨骨折的年发病率为11.5例/10万人，男女比例为2.4:1[3]。这些骨折中72%由坠落导致。临床解剖学—足分为3部分：足后段(跟骨和距骨)、足中段(足舟骨、骰骨和楔骨)和足前段(跖骨和趾骨)(图 1A-C)。跟骨是最大的跗骨，承受来自体重的轴向压力(图 2和图 3和图 4)。从上方看，跟骨有3个关节面(前、中和后)，与距骨连接形成距下关节(图 5)。后关节面是3个关节面中最大的，也是跟骨的主要负重面。中、后关节面由一条骨沟分开。中关节面由跟骨载距突加强，载距突是与距骨内侧部形成关节的跟骨突起。足母长屈肌肌腱从载距突下方通过。跟骨的前表面与骰骨形成关节。跟骨的后部被称为跟骨粗隆。跟腱止于跟骨上部，在此可能发生撕脱性骨折。跟骨粗隆的下部有内侧突和外侧突，是发生关节外骨折的常见部位。沿着跟骨外侧面的腓骨中央结节是跟腓韧带和距跟韧带的附着点。腓骨短肌和腓骨长肌的肌腱从外踝后方通过，随后沿着跟骨外侧面走行。这些肌腱有时可因跟骨骨折时韧带受伤而发生移位。此外，骨折愈合过程中发生移位的骨折碎片或外生骨疣可能会卡压这些肌腱。趾短伸肌起自跟骨远端背外侧，可能会从跟骨上撕脱骨折碎片(参见下文‘趾短伸肌起点处撕脱’)。分歧韧带锚定跟骨前突，止于足舟骨和骰骨。发生某些扭伤时，该韧带可能会撕脱跟骨前突。(参见下文‘前突骨折’)由于神经血管束沿跟骨内、外侧面走行，所以在创伤和手术操作中特别容易被损伤[4,5]。若此区的足底外侧和内侧两条神经受伤，通常会导致沿相应侧足底的麻木感，但也可引起足跟疼痛或脚趾屈曲无力[6]。跟骨内侧动脉从载距突后方走行至其下方。跟骨外侧动脉沿着跟骨外侧面由后向前走行。跟骨区域可能存在一些副骨，包括三角骨和腓籽骨(图 1C和图 1A)。虽然并非所有患者都有，但较常见，可被误认为是撕脱性骨折(影像 1)。损伤机制和临床表现—跟骨骨折的临床表现取决于损伤部位及其严重程度。大多数跟骨骨折由严重创伤引起，通常是从高处坠落或跳跃后足部的轴向受力导致。疼痛往往相当剧烈，足部常不能负重。肿胀和压痛通常较明显且可能较严重。足跟可能会明显变形。(参见下文‘内侧突或外侧突骨折’和‘不累及距下关节的跟骨体骨折’和‘关节内骨折类型’)前突骨折和趾短伸肌撕脱性骨折的临床表现可较轻微，唯一的表现是距腓前韧带附着点稍远处的中度疼痛及压痛。损伤机制常与踝外侧扭伤(踝内翻)相同，因此常会混淆。(参见下文‘前突骨折’和‘趾短伸肌起点处撕脱’)跟骨的应力性骨折通常表现为起床后行走前几步时出现足跟部疼痛，类似于足底筋膜炎。然而，与足底筋膜炎不同的是，跟骨的应力性骨折通常表现出沿跟骨两侧的压痛。载距突孤立性骨折表现为跟骨内侧上中部疼痛及压痛。(参见下文‘跟骨载距突骨折’和‘应力性骨折’)每一种主要类型跟骨骨折的典型临床表现在下文进一步详细介绍。检查—跟骨骨折常由严重创伤引起，伴严重损伤。因此，体格检查应包括生命征及仔细评估寻找内部损伤的征象，尤其是涉及高能量创伤(如高处坠落)或存在损伤高风险(如老年患者)的患者。严重创伤后，明显的足后段或踝损伤(尤其当存在足部畸形时)可能转移检查者的注意力，使其忽略其他更为严重的问题。损伤的性质或程度存疑时，最好在急诊室评估患者。(参见“成人创伤的早期处理”)对于发生足部或踝损伤的患者，如果患者能够承受，其检查应遵循标准流程，包括视诊、触诊和关节活动度检查。还需行神经血管评估。仔细检查皮肤有无擦伤、撕裂伤、快速牵拉皮肤所致的水疱，以及隆起。任何皮肤破损都会增加感染的风险，还可能增加使用夹板或石膏的难度。开放性骨折和骨折-脱位被认为是骨科急症，因为延迟治疗会导致结局更差，包括缺血性坏死。水疱的形成可能提示存在更强力的创伤。肿胀可能较严重，致使难以识别体表标志。通常情况下，高能量创伤所致跟骨骨折的患者表现为足跟及足后段周围的压痛。触诊区域包括跟骨粗隆、跟骨体及跟骨前段。跟骰关节处压痛与前突骨折有关(踝外侧韧带部位的直接压痛提示踝扭伤)。可通过确认足部每个独立神经支配区域的感觉(图 6)，以及检查拇趾、小趾和踝的屈伸来评估神经的完整性。神经系统的检查详见其他专题。(参见“成人精细神经系统体格检查”)还需要评估足背动脉和胫后动脉的搏动以及毛细血管末梢再充盈。如果因肿胀而不能触及脉搏，可使用手持式多普勒超声设备来辅助确定。任何血供障碍都需立即进行外科会诊[7]。诊断性影像学检查—跟骨骨折的诊断基于影像学检查。疑似跟骨骨折的放射影像学评估从X线平片检查开始，包括侧位和轴位(影像 2和影像 3和图 7)。若医生需要更详细地了解骨折情况，或初始X线摄影结果不明确但怀疑隐匿性骨折，那就需要采用其他拍摄位和CT。此外，在坠落或其他高能量创伤导致跟骨骨折的患者中，半数都存在合并伤，包括对侧跟骨骨折和胸腰椎压缩性骨折(影像 4和影像 5A)，临床评估发现有损伤可能的部位应进行影像学检查[2,8]。(参见“成人创伤的早期处理”)跟骨的侧位和轴位X线平片通常足以检测出移位性骨折或脱位，但目前缺乏显示其敏感性和特异性的高质量数据。轴位片上的重叠阴影造成平片解读困难，但熟练掌握足部解剖结构即可很容易解决。足部前后位(antero-posterior, AP)X线平片有时包括在跟骨系列X线片检查之中。尽管前后位片可显示某些骨折，如趾短伸肌起点处的撕脱，但因为有用的地方不多，初步系列X线片检查中通常可省略前后位片[2]。如果基于X线平片已证实或高度怀疑骨折，接下来采用侧位片评估2个重要的角：Bohler角和Gissane角。测量Bohler角时，从跟骨后部(跟骨粗隆)最高点(即最接近头侧的点)至跟骨中间最高点(即后关节面的最高点)作一条直线，再从跟骨中间最高点至跟骨前突的最高点作一条直线，两线之间的夹角即为Bohler角，正常情况下为20°至40°(影像 6A-B)[2,9,10]。小于20°提示凹陷性骨折。Gissane角是由位于距骨外侧突下方的两个跟骨强皮质骨板形成，用以测量该角的两条线大致沿着后关节面的上面和前突的上面走行(影像 7)。该角的测量值应为100°至130°[8]。若不确定角度是否正常，可获取患者对侧跟骨X线片进行比较。需要注意的是，即使存在跟骨骨折，这些角度也可能(尽管不常见)处于正常范围之内。有时还需行侧位和轴位片之外的影像学检查，以诊断跟骨骨折。此时大多数情况下优选CT，但在某些情况下其他拍摄位的X线平片可能有帮助。如果怀疑撕脱性骨折，斜位平片可能有用(影像 1)。Broden位片可评估跟骨后关节面，并能显示出其他视图平片不易发现的骨折，特别是关节内骨折(影像 8和影像 9)[2]。可能需行CT以充分显示某些骨折，特别是关节内骨折(影像 5A-D)。CT还用于确定骨折是否延伸至距下关节。因此，对于大多数穿过跟骨体的骨折，推荐进行CT检查，因为这类骨折可能存在X线平片上并不明显的关节内延伸。当需要获得更详细的图像但又没有条件做CT时，可进行其他拍摄位(如斜位、Broden位)和踝部系列X线片检查，但它们在评估关节内骨折时远不及CT扫描[2]。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)在特定的病例中虽然作用有限但可能很重要。如果怀疑存在隐匿性非移位性跟骨骨折(如存在持续性症状及提示性但非确定性CT发现)，可采用MRI来确认或排除骨折(影像 10)。MRI对跟骨早期应力性骨折也比较敏感。(参见下文‘应力性骨折’和“应力性骨折的概述”，关于‘影像学检查’一节)诊断—跟骨骨折患者通常表现为足跟、踝和足后段周围的疼痛和肿胀，也可能表现出畸形，这种骨折常涉及从高处坠落后足部着地所导致的创伤。踝内翻造成跟骨骨折的情况不太常见，此骨折仅表现出轻中度疼痛和肿胀。无论哪种跟骨骨折，都是通过拍摄X线片诊断。在某些情况下可能需要CT以完全显示骨折或做出明确诊断，如果在X线平片结果为阴性但临床上仍高度怀疑骨折，应进行CT检查。外科转诊的指征—需紧急(即，立即)外科转诊的情况包括：开放性骨折、合并神经血管损伤的骨折、合并脱位(必须立即复位)的骨折以及怀疑或诊断为急性骨筋膜室综合征(acute compartment syndrome, ACS)。几乎所有跟骨关节内骨折均应由外科医生进行评估和治疗，且需尽快转诊。此外，粉碎性或涉及明显移位的跟骨骨折也需尽快转诊。作为一般性原则，最好在确诊时就联系外科医生并安排及时评估。诊治跟骨骨折的外科医生可以是骨科医生或足科医生，取决于当地的执业环境。各类跟骨骨折的外科转诊指征见下文。(参见下文‘关节外骨折类型’)分类及预后—对跟骨骨折进行分类时，最重要的一点是区分关节内损伤和关节外损伤。关节外跟骨骨折预后较好且很少需要手术治疗，而关节内骨折预后较差且难以评估和治疗。下图阐明了关节外跟骨骨折的主要类型(图 8)。大多数为撕脱型骨折，由扭曲/变形力所致[8]。这些包括跟骨前突、载距突、跟骨粗隆背侧(跟腱止点)及趾短伸肌肌腱起点处的骨折。由剪切力或冲击力引起的关节外骨折包括跟骨粗隆的横形骨折和跟骨结节内、外侧突的骨折。可能需行CT检查以排除跟骨粗隆横形骨折的关节内延伸。各种类型关节外骨折的X线摄影学表现在下文每种骨折的讨论中举例介绍。跟骨关节内骨折通常由高能量创伤导致，如高处坠落后足跟着地。关节内骨折通常预后较差，因为它们会延伸至重要的负重关节(距下关节)，且常常发生移位。常需行外科手术以修复这些损伤，且需要早期转诊。以下图像是关节内骨折的X线平片和CT扫描照片(影像 5A-D)。关节内骨折可进一步细分，但可能存在很多种模式，这些不属于本专题的讨论范围。可参见其他专题[2]。并发症的概述—跟骨骨折易发生早期和晚期并发症。因此，患者初步评估的一个重要部分是识别并治疗急性并发症和伴随的损伤。关节外骨折的并发症不太常见，但关节内骨折的并发症特别常见，尤其是移位性骨折。导致皮肤坏死的皮肤隆起更常见于骨折碎片向后移位。其他危险的并发症(如骨筋膜室综合征和神经血管损伤)更常见于移位性关节内骨折。医生应对这些骨折类型的并发症保持高度警惕，如果肿胀极严重或疼痛难以缓解，应考虑收入院进行观察。早期并发症●肿胀通常比较严重。治疗包括立即将足跟抬高至心脏水平以上、冰敷以及采用加压包扎和夹板[11]。患者可能需入院控制疼痛及监测ACS[11]。●剧烈疼痛–足跟周围的软组织通常高度紧张，该区域肿胀会显著增高压力，从而大大加剧疼痛。(参见“急性骨折的一般处理原则”，关于‘疼痛管理’一节)●可多达10%的跟骨骨折会发生ACS[11-13]。ACS最可能发生于累及跟骨体的移位性骨折。移位性、粉碎性和关节内骨折可能风险最高[14]。应力性骨折和非移位性关节外骨折不太可能发生ACS。若没有早期发现并治疗，ACS可导致严重的、永久性残疾。不相称的剧烈疼痛是ACS的一个标志，但大多数跟骨骨折极为疼痛，因此在这种情况下难以识别ACS[2]。所以，对这一并发症保持高度警觉性并在怀疑ACS时测量骨筋膜室压力非常重要。足部有多个软组织骨筋膜室，所以有必要进行多处测量，且应由足部ACS治疗经验丰富的医生进行[13,15]。如果骨筋膜室压力增高，需紧急进行筋膜切开术，以防止缺血性损伤。ACS详见其他专题。(参见“肢体急性骨筋膜室综合征”)●骨折水疱形成于当皮肤各层之间肿胀液体渗出时，产生清亮的或血性液体性水疱。通过水疱所作的手术切口可导致严重伤口感染，所以任何必要的切口应加以调整以避开水疱[2]。其他可能的早期并发症包括：●皮肤坏死由骨折碎片向后移位压迫足跟部皮肤所致。皮肤坏死可导致经久不愈和感染，也可将闭合性骨折转变为开放性骨折。一项纳入139例跟骨骨折的回顾性研究显示，21例骨折碎片向后移位者出现皮肤坏死[16]。然而，对于进行了紧急减压以释放皮肤压力的患者，无一例发生此并发症。●开放性骨折的总体预后极差，深部感染、骨髓炎和截肢的发生率较高[2]。(参见“成人非脊椎骨髓炎的临床表现和诊断”)●合并伤–高达50%的患者存在其他合并伤[2,8]。涉及轴向负荷的高能量创伤(如，从高处坠落)所致骨折最可能存在合并伤，可能包括其他下肢损伤和胸腰椎压缩性骨折。(参见“胸腰段脊柱损伤的评估”)晚期并发症●复杂性局部疼痛综合征(参见“成人复杂性局部疼痛综合征的治疗、预后和预防”)●骨髓炎，主要在开放性骨折后发生。(参见“成人非脊椎骨髓炎的临床表现和诊断”)●手术相关并发症虽然此处描述的并发症可发生于非手术治疗或手术修复，但某些并发症主要发生于或仅发生于手术之后。这些并发症包括皮神经损伤，伤口裂开(发生于高达25%的手术)，以及瘢痕、半脱位和累及腓骨肌腱的粘连[2]。●骨折畸形愈合(常见于关节内骨折的保守性治疗) </141–畸形愈合可导致足跟变宽，使穿鞋变得困难。其还可卡压邻近结构，如腓骨和腓骨肌腱或神经。(参见下文‘关节内骨折类型’)●腓骨肌腱损伤–这可包括肌腱脱位、肌腱炎或跟骨壁向外移位和卡压所致的狭窄。●神经卡压常发生于非手术治疗之后，由软组织、骨折畸形愈合或外生骨疣对神经的卡压引起[2]。胫后神经最常受累，导致足跟内侧、足前部和足趾底部的疼痛和感觉异常。疼痛通常在夜间和活动时加剧。(参见“下肢周围神经综合征概述”，关于‘胫神经’一节)●慢性疼痛(常见) </150–许多关节内骨折患者在骨折愈合后经历持续性疼痛。足跟外侧疼痛最为常见，这可能与退行性关节病、卡压其他结构、生物力学异常或骨折愈合过程中形成的皱襞有关[2,15]。第二常见的是足跟脂肪垫疼痛，可由外生骨疣或正常足跟脂肪垫隔膜遭到破坏引起。(参见“Approach to the management of chronic non-cancer pain in adults”)●继发性骨关节炎(常见)–这种长期并发症常累及距下关节或跟骰关节。(参见“骨关节炎的临床表现和诊断”)鉴别诊断高能量创伤—跟骨骨折通常由高能量创伤引起(通常为从高处坠落)，患者通常具有明显的踝或足后部损伤。小腿、踝、足后部和足中段的其他严重骨性和软组织(如肌腱)损伤可表现出类似于跟骨骨折的症状和体征，但在绝大部分病例中通过诊断性影像学检查很容易鉴别。低能量创伤—由低能量创伤引起的跟骨骨折，即前突骨折和趾短伸肌性撕脱性骨折，涉及到的损伤机制(踝内翻)及临床表现常使其难以与踝外侧扭伤相鉴别。这些骨折可仅表现为轻至中度疼痛及肿胀。正确诊断的关键在于识别压痛点：与骨折有关的压痛位于跟骰关节表面，而踝扭伤所致的压痛位于更近端、直接在踝外侧韧带表面。跟骨应力性骨折的鉴别诊断详见其他专题。(参见下文‘损伤机制及临床表现’)关节外骨折类型—下图阐明了跟骨关节外骨折的主要类型(图 8)。大多数为撕脱型骨折，由扭曲/变形力导致[8]。前突骨折—这类骨折常被误诊为踝扭伤[2,17,18]。通过仔细的体格检查和X线摄影检查可将其与扭伤相鉴别。损伤机制及临床表现—有2种损伤机制可解释前突骨折，每种机制产生的损伤类型不同[17]：●撕脱性骨折由足的内收和跖屈引起(与踝外侧扭伤的机制类似)(影像 11A-C和影像 12)。损伤过程中分叉韧带拉伸时产生的拉力可将前突的碎片撕脱。如附图所示，此类骨折通常会延伸至跟骰关节(相同的机制可在跟骨前部的趾短伸肌肌腱起点处引起小撕脱性骨折，此类预后较好的损伤见下文)。(参见下文‘趾短伸肌起点处撕脱’)●压缩性骨折由足前部的强力外展引起，这导致跟骰关节的压缩(影像 13)。前突骨折患者在外踝尖前方会出现疼痛和肿胀。由于该区域存在压痛和内翻机制，这类骨折常被误诊为踝外侧扭伤不令人意外。正确诊断的关键在于认识到前突骨折的压痛位于跟骰关节表面，而踝扭伤的压痛位于更近端、直接在踝外侧韧带处。跟骰关节的定位方法是把拇指尖放在外踝，中指尖放在第5跖骨的近端(图片 1)。此时你的食指尖即指向该关节的部位。此区域的压痛提示前突骨折。影像学检查—如果病史和体格检查提示前突撕脱性骨折，应进行足部斜位片检查。这种骨折通常在内侧斜位片上显示最佳，但在其他拍摄位上常显示不佳(影像 11A-C)。前突撕脱性骨折通常较小，无移位或仅有极轻移位。压缩性骨折在侧位片上显示最佳(影像 13)。这类骨折通常比撕脱性骨折更大，且常有移位。CT可能有助于评估更大的压缩性骨折，以确定受累范围是否超过了关节面的25%。MRI对于检测轻微或非移位性前突骨折也较敏感(影像 10)。骨科或足科转诊的指征—前突的压缩性骨折往往需要更积极的治疗(即使无移位)，一般需进行外科转诊。移位或累及跟骰关节25%以上的撕脱性骨折患者通常需行手术并应转诊[2]。如果保守治疗失败(即持续性疼痛无稳定改善)，需转诊。治疗—首先，应采用较厚的加压包扎，并指导患者休息、将足抬高至心脏水平以上且在最初48-72小时进行冰敷。在外科医生进行石膏固定或评估之前，不允许患者负重。骨折初期的基本治疗详见其他专题。(参见“急性骨折的一般处理原则”)对于无移位且受累跟骰关节未超过25%的撕脱性骨折患者，一旦肿胀消退(一般在伤后3-7日)，可采用短腿非负重石膏。大多数非移位性前突骨折经4-6周的石膏固定后愈合良好[1,17,18]。去除石膏后，随着活动的逐渐增加，患者开始关节活动度练习和进行性负重。如果患者靠自己不能获得稳定的恢复进展，推荐给予监督式理疗。恢复缓慢或长期无好转时，应尽快将患者转外科或复查X线摄影，以评估有无骨折不愈合或其他并发症。(参见上文‘并发症的概述’)石膏拆除后的最初3-4周应避免进行有再损伤风险的活动。包括在不平地面上的活动，以及涉及迅速改变方向或大量侧向移动的运动。仔细进行康复训练可加速恢复完全活动能力。少数患者恢复至伤前活动水平可能需要长达1年的时间[17,18]。趾短伸肌起点处撕脱—虽然这类损伤受到的关注极少，但相当常见。例如，一项病例系列研究纳入了100例“临床上疑似踝部骨折”的连续患者，发现10%的患者存在趾短伸肌起点处撕脱的X线影像证据[19]。损伤机制及临床表现—这类骨折通常由足被迫内翻引起。患者会在上述前突骨折的部位出现疼痛、肿胀、瘀斑和压痛，但症状可能较轻。(参见上文‘损伤机制及临床表现’)影像学检查—这些骨折通常在踝前后位片上显示最佳(影像 14)。跟骨的内侧斜位片上可能会显示骨性撕脱(影像 1)，但通常在其他拍摄位上不能显示。骨科或足科转诊的指征—对于存在大的骨折碎片(>1cm)、严重移位(>3-4mm)或保守治疗后有持续性症状的患者，应进行转诊。治疗—很少有关于这类骨折治疗的文章发表。初步治疗与前突骨折相同。一些专家报道，采用对症治疗和物理治疗等保守治疗，可获得较好的疗效[19]。症状极轻的患者可采用弹力绷带、早期负重和循序渐进的活动进行治疗。对于症状更为严重的患者，负重可能需推迟1周左右。关节活动度训练或物理治疗应在患者能承受的情况下尽早开始。恢复过程类似于严重踝扭伤的恢复过程。足部内翻应力所致的疼痛可能会持续数月。内侧突或外侧突骨折损伤机制及临床表现—内、外侧突骨折通常由坠落时足部以内翻或外翻的姿势足跟着地导致。产生的力从跟骨后部剪切掉一个内侧或外侧骨碎片。在足跟后外侧或后内侧处会出现疼痛、肿胀、瘀斑和压痛。压痛往往较剧烈。影像学检查—这些骨折通常在跟骨轴位X线平片中显示最佳(影像 15)。侧位片上可能会显示细微的皮质断裂(影像 16)。内侧突骨折在Broden位片上可能显示最佳(影像 9)。孤立性内侧突和外侧突骨折极少发生移位。跟骨粉碎性骨折往往有内侧突骨折碎片[20]，这可能比其他骨折碎片更能引起注意。因此，当评估骨突骨折时，检查是否存在可能延伸至距下关节的额外骨折线很重要。骨折复位和转诊指征—移位性骨折应转诊至合适的外科医生或有骨折复位经验的医生处。骨折移位常可采用闭合复位法进行矫正[1]。骨折移位未复位可导致足跟畸形，引起穿鞋困难和其他长期并发症。若闭合复位不能获得正确的力线对齐或移位超过1.5cm，通常需进行切开复位[2]。保守治疗后仍有持续性压痛需外科转诊。治疗—初步治疗与前突骨折相同。内侧突或外侧突骨折后有可能急发骨筋膜室综合征，需严密监测。(参见上文‘治疗’)肿胀消退后，有两种治疗方法可采用。一种方法是穿骨折治疗靴，并在X线摄影证实骨折愈合前避免足部负重(8-10周)[2]。另一种方法是让患者使用合适塑模的短腿步行石膏[2]。然而，有小型病例系列研究描述愈合后骨折移位增加并出现疼痛性足跟肿块[20]，这表明如果初始影像学检查显示有任何移位，在完全愈合前最好避免负重。若需闭合复位，适当的塑模尤为重要。石膏应在原位保持8-10周，直到X线片证明骨折愈合[1,2]。拆除石膏后压痛可能持续数周。如果压痛持续存在，可采用部分负重和足跟垫，直至症状消退。残余压痛和负重时疼痛可能会延迟患者恢复完全活动能力。足跟垫或矫形器的使用可加快患者恢复负重活动能力。我们推荐逐渐增加活动水平。石膏拆除后的最初3-4周应避免进行有再损伤风险的活动。包括涉及快速改变方向或大量侧向移动的运动。关节外粗隆撕脱性骨折损伤机制及临床表现—孤立性粗隆撕脱性骨折通常因患者足前段重重着地时腓肠肌和比目鱼肌的牵拉导致。这些患者往往年纪较大，伴有骨质减少或骨质疏松。坠落并足跟着地后，粗隆撕脱性骨折可合并内侧突骨折出现[20]。粗隆撕脱性骨折患者常表现为足跟后部的疼痛、肿胀、瘀斑和压痛。足部跖屈通常无力，原因是疼痛及腓肠肌/比目鱼肌/跟腱复合体的部分破坏和拉长。移位性骨折可引起皮肤隆起，这需及时进行干预。影像学检查—粗隆撕脱性骨折通常在侧位X线平片上显示最佳(影像 17)。骨折移位较常见，还可能延伸至距下关节。如果X线平片不能确定骨折是否延伸至距下关节，则应行CT检查。骨科或足科转诊的指征—如果表面的皮肤由于被骨折撑起而处于危险状态，需立即进行会诊。骨折移位通常需要手术修复。骨折移位小于1cm可行非手术治疗[2]，但如果移位超过2-3mm建议进行会诊。撕脱性骨折延伸至距下关节时也应转诊。并发症—粗隆撕脱性骨折容易发生上述潜在并发症。此外，未矫正的撕脱碎片向上移位可干扰腓肠肌-比目鱼肌复合体功能，延迟纠正骨折撑起皮肤可导致皮肤坏死脱落，可能会使足跟上明显形成令人不舒服的肿块。(参见上文‘并发症的概述’)非移位性撕脱性骨折的治疗—首先，应采用较厚的加压包扎，并指导患者休息、将足部抬高至心脏水平以上并在最初2-5日进行冰敷。骨折初期的基本治疗详见其他专题。(参见“急性骨折的一般处理原则”)移位性骨折可能产生皮肤隆起，这需及时进行干预以防止皮肤坏死。因为表面覆盖的软组织较薄，所以该区域坏死的风险特别高[2]。一旦肿胀消退，如果骨折碎片没有移位，可采用非负重短腿石膏，维持足部跖屈5°至10°(使跟腱对骨折碎片的牵拉最小)[1]。石膏在原位需保持6周。伤后7-10日应对石膏中的患足复查X线摄影，以确保骨折碎片无移位。因为踝部采用石膏固定时为跖屈位(而不是大多数石膏中采取的中立位)，所以拆除石膏后恢复至正常功能比许多其他骨折所需的时间更长，需更多努力。患者需3-6个月才能恢复至合理活动水平的情况并不少见。拆除石膏后，患者通过锻炼恢复腓肠肌的灵活性和力量以及踝关节的运动十分重要。监督式理疗可加快功能恢复。尤其对于年龄较大的患者，这种方法可能优于家庭康复治疗。康复过程中，应避免进行有再损伤风险的活动，直至骨折愈合更完全且踝部功能得到改善(至少3-4周)。跟骨载距突骨折损伤机制及临床表现—跟骨载距突骨折不常发生，它由高能量创伤引起，如从高处坠落后踝内翻着地。孤立性载距突骨折较罕见，患者往往并发足部和踝部损伤[21]。该骨折常延伸至距下关节。孤立性载距突骨折表现为足跟内侧疼痛、肿胀和压痛。采用手法增加作用于载距突的压力时疼痛加剧，如背屈大脚趾(牵拉了走行于载距突下方的足母屈肌腱)或内翻踝部。影像学检查—载距突骨折在跟骨轴位片上显示最佳(影像 3)。可能需行CT检查以排除骨折延伸至距下关节的可能(影像 18A-C)。伴发损伤较常见(尤其是患肢的足部和踝部)，因此，对基于临床发现而怀疑存在损伤的任何部位进行X线摄影检查十分重要。骨科或足科转诊的指征—除孤立性非移位性骨折(罕见)外，跟骨载距突骨折一般需外科转诊。治疗—首先，应采用较厚的加压包扎，并指导患者休息、将足部抬高至心脏水平以上且在最初2-5日进行冰敷。骨折初期的基本治疗详见其他专题。(参见“急性骨折的一般处理原则”)孤立性非移位性骨折可采用非负重短腿石膏治疗6-8周，直至获得愈合的X线摄影证据[1]。除非患者从事的是久坐型工作，否则患者因需要避免负重而在6周及以上的时间内都无法回到工作岗位。拆除石膏后，患者应参加物理治疗计划，以恢复运动和肌力。患者应避免进行有再损伤风险的活动，直至骨折几乎完全愈合且踝部功能接近伤前水平(通常至少3-4周)。不累及距下关节的跟骨体骨折损伤机制及临床表现—大约20%的跟骨骨折累及跟骨体但不延伸至距下关节[2]。这类骨折通常由高处坠落后足跟着地导致。患者通常因比其他关节外跟骨骨折更明显的剧烈疼痛和肿胀而就诊。患者通常不能负重。肿胀常严重到足以产生骨折水疱。影像学检查—跟骨体的关节外骨折常发生于距下关节的稍后方，但也可发生于距下关节后关节面的前方。即使轴位和侧位X线平片上常可较好显示骨折线，但仅使用X线平片可能难以排除骨折的关节内延伸(影像 19)。因此，通常需对这些骨折进行CT鉴定。以下例子显示了CT检查在评估关节外跟骨体骨折中的价值(影像 20)。在这个例子中，X线平片上仅发现一处明显损伤(影像 21A-B)。骨折碎片的移位较常见，若不测量Bohler角，可漏诊骨折碎片移位(影像 22)。检测骨折碎片移位很重要，因为移位是手术修复的一个指征，即使所有骨折线都位于关节外。骨科或足科转诊的指征—关节外跟骨体骨折移位超过1cm且未纠正时，可导致许多问题，这些损伤需行外科转诊。治疗—无移位且未延伸至距下关节的跟骨体骨折通常经保守治疗后愈合良好[2]。初步治疗包括采用较厚的包扎、将足部严格抬高至心脏水平以上及冰敷。这有助于减轻疼痛和尽量减轻肿胀，从而减少发生骨折水疱的风险。抬高患肢和冰敷应持续3-4日[22]。骨折初期的基本治疗详见其他专题。(参见“急性骨折的一般处理原则”)如果形成了骨折水疱，应监测随后是否发生溃疡或感染。推荐在伤后3-5日时进行首次随访，此时可重新评估皮肤情况。移位性骨折可导致许多问题，包括跟腱缩短、腓骨肌腱卡压及足跟增宽(穿正常的鞋子不舒服)，常需行外科矫正。如果足跟增宽是唯一的畸形，采用闭合复位治疗可能足够。对于不累及距下关节的非移位性跟骨体骨折，不推荐使用石膏。而最好选择早期进行关节活动度训练[2,22]。有些作者推荐患者10-12周内避免负重，直至骨折愈合[2]。另一些人推荐最初不负重，逐渐过渡到在可耐受的情况下脚趾触地行走，然后部分负重6-12周[22]。通过推迟负重直至X线摄影证实骨折愈合可降低发生骨折移位的风险。推荐在伤后10-12周时行随访X线摄影检查，以确认骨折愈合。如果症状持续超过16-20周或者怀疑骨折不愈合或畸形愈合时(持续性疼痛、肿胀和/或发生畸形)，也推荐进行X线摄影检查。非移位性跟骨体骨折患者通常比其他跟骨骨折患者更快恢复至伤前活动水平。这是因为这类骨折相对稳定，使其可进行早期关节活动度训练且在治疗过程中可逐步进行负重。关节内骨折类型损伤机制及临床表现—绝大部分关节内骨折是由高处坠落及足跟着地所致。除足跟畸形可能更明显且肿胀可能严重得多之外，其临床表现类似于不延伸至关节的跟骨体骨折。严重肿胀带来了较高的骨筋膜室综合征风险(高达10%)[11-13]，以及较高的由皮肤坏死脱落和骨折水疱引起皮肤问题的风险。伤后1-2日出现于足弓的瘀斑提示存在这类骨折。合并伤较为常见，常累及同侧腿部、对侧腿部或胸腰椎。影像学检查—关节内骨折的X线平片可显示粉碎性骨折、骨折移位和Bohler角变平(影像 6A)。然而，骨折延伸至距下关节在X线平片中可能明显，也可能不明显。CT成像通常可显示骨折的关节内延伸或X线平片上不明显的骨折碎片，因此CT对于关节内骨折的正确分类和最佳治疗十分重要(影像 3和影像 18A-C)。三维CT重建能更好地显示骨折碎片的空间关系(影像 5D)。目前已针对跟骨关节内骨折提出了多种分类方法[2]，但这不属于本章节的讨论范围。由于这类骨折通常涉及非常大的力，所以合并伤较为常见，若有指征，其他有症状的部位也应进行影像学检查，特别是胸腰椎(影像 4)。骨科或足科转诊的指征—几乎所有的跟骨关节内骨折都应由骨科医生进行评估和治疗。正确进行分类比较困难，这类骨折往往需行手术治疗。治疗—跟骨关节内骨折的最佳治疗方法仍不清楚。初步治疗包括较厚的包扎、将足部严格抬高至心脏水平以上及常规冰敷。剧烈疼痛、组织紧绷或严重肿胀提示骨筋膜室综合征，此时应请外科急会诊，以测量骨筋膜室压力，并在需要时实施筋膜切开术[13,15]。患者常需住院治疗，以控制疼痛并密切观察骨筋膜室综合征。(参见“肢体急性骨筋膜室综合征”)尽管获得跟骨关节内骨折更详细特征的影像学检查有所进步，但针对手术与非手术治疗仍存在很大争议，目前几乎没有对照试验数据来指导治疗决策[23-26]。系统评价未能明确哪种治疗方式最好[23,24,27]。尽管外科手术能获得更好的解剖结构修复且恢复至伤前水平的可能性更高，但疼痛的改善并不比非手术治疗更好，且手术治疗的任何获益将以更高的并发症发生率作为代价[28,29]。应力性骨折损伤机制及临床表现—反复负荷过重可导致跟骨应力性骨折。通常在活动水平大幅增加或者转移到更坚硬的地面上跑步或锻炼后出现症状[30]。一份病例报道显示，一名有经验的跑步者在换上极简跑鞋后不久便发生了应力性骨折[31]。应力性骨折和跑步损伤详见其他专题。(参见“应力性骨折的概述”和“跑步相关下肢损伤的概述”)跟骨应力性骨折患者会因足跟痛而就诊，这种疼痛常在早晨或静坐一段时间后迈出前几步时最重[32]。因此，很容易与足底筋膜炎或跟腱病相混淆。若不减少活动，最终疼痛会持续整日。可能会出现肿胀，但经常不出现[1]。跟骨应力性骨折患者通常在跟骨后部内、外侧壁有压痛，而足底筋膜炎患者和跟腱病患者通常没有压痛。因此，用手指挤压跟骨后部两侧产生疼痛通常可区分应力性骨折与足跟疼痛的其他常见病因。(参见“足底筋膜炎”和“跟腱病和跟腱断裂”)影像学检查—早期应力性骨折的X线平片结果往往是正常的[33]。X线平片上看到的早期应力性骨折通常表现为轻微的硬化带(影像 23)。MRI对跟骨应力性骨折更敏感，特别是在病程早期(影像 24)[33]。随着损伤的愈合，硬化变得更为明显，也就更容易在X线平片上看到(影像 25)。初步研究表明，超声或可用于跟骨应力性骨折的早期诊断，但还需进一步证实[34]。大多数应力性骨折发生在跟骨后缘，但也可以发生在跟骨中部和前部[33]。骨科或足科转诊的指征—跟骨应力性骨折一般愈合良好，通常不需要转诊。诊断不确定、虽然给予适当治疗但症状仍持续存在以及进展为明确的骨折是外科转诊的指征。治疗—应力性骨折的治疗存在差异，这取决于患者症状的严重程度、活动水平和共病。对于症状轻微的患者，限制活动并配合足跟垫可能就足够。对于症状严重(如只要行走均疼痛)的患者，推荐使用拄拐且不负重，直至症状消退[1]。一般来说，短疗程的对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)能起到足够的镇痛作用。NSAIDs对骨折愈合的影响详见其他专题。(参见“非选择性非甾体类抗炎药的不良反应概述”，关于‘对骨折愈合的可能影响’一节)对于在骨折愈合过程中想保持心肺适能的患者，我们建议进行非负重运动，如游泳和池中跑步。经过适当的治疗，症状往往会在1-2周消退。当疼痛和压痛消失，患者可逐渐恢复活动，目标是在4-6周内恢复至伤前的水平。若适当活动限制后仍有持续性症状，那可能就需要加大治疗力度或转诊[32]。(参见“应力性骨折的概述”，关于‘治疗概念’一节和“应力性骨折的概述”，关于‘恢复活动’一节)学会指南链接—部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见“Society guideline links: Lower extremity (excluding hip) and pelvic fractures in adults”)总结与推荐●跟骨骨折相对较少见，但因其急性和长期并发症的发生率较高，所以比较重要。大多数跟骨骨折由严重创伤导致，通常是从高处跳下或坠落后足部的轴向受力所致。疼痛往往相当剧烈，足部常不能负重。肿胀和压痛通常较明显，足跟畸形也可能较明显。然而，前突骨折和趾短伸肌撕脱性骨折的表现可能较轻微，唯一的表现是距腓前韧带止点稍远处的中度疼痛和压痛。这两种骨折类型的损伤机制常与踝外侧扭伤相同。(参见上文‘流行病学’和‘损伤机制和临床表现’)●严重创伤引起的跟骨骨折常有严重合并伤，特别是累及下肢和胸腰椎的骨折。因此，对这类患者进行适当的创伤评估很重要。检查疑似跟骨骨折时，需仔细寻找有无擦伤、撕裂伤和快速牵拉皮肤所致水疱、皮肤隆起以及骨变形，并触诊跟骨粗隆、跟骨体和跟骨前部。(参见“成人创伤的早期处理”和‘检查’)●跟骨骨折由影像学检查确诊。放射影像学评估应从X线平片检查开始，包括侧位和轴位。若医生需要更详细地了解骨折情况，或初始X线摄影结果不明确但怀疑隐匿性骨折，那就需要采用其他拍摄位和CT。(参见上文‘诊断性影像学检查’和‘诊断’)●放射影像学评估包括以下内容：如果存在或怀疑骨折，应测量Bohler角以检测移位。应仔细检查X线片，以确定骨折是否延伸至距下关节。如果X线平片不能排除骨折延伸至距下关节，应进行CT以评估有无关节内延伸。为了充分鉴定骨折，推荐对所有跟骨关节内骨折患者进行CT。●需紧急(即立即)进行外科转诊的情况包括：开放性骨折、合并神经血管损伤的骨折、合并脱位(必须立即复位)的骨折以及怀疑或诊断为急性骨筋膜室综合征(ACS)。几乎所有跟骨关节内骨折均应由外科医生进行评估和治疗，且需尽早转诊。此外，粉碎性或涉及明显移位的跟骨骨折需尽早转诊。一般最好在诊断时就联系外科医生。(参见上文‘外科转诊的指征’)●初步治疗包括：将患足抬高至心脏水平以上，并进行冰敷。给予充分镇痛。评估皮肤和肿胀情况。评估足部、踝部、腿部和胸腰椎有无其他合并伤。患者可能需要入院进行观察并控制疼痛，这取决于骨折的严重程度、导致重大并发症的风险(如骨筋膜室综合征)以及是否存在合并伤。●对跟骨骨折进行分类时，最重要的一步是区分关节内损伤和关节外损伤。关节外骨折一般预后较好，如无移位可能无需转诊。关节外骨折的主要类型已在正文中总结。(参见上文‘分类及预后’和‘关节外骨折类型’)●关节内骨折几乎都需转诊。治疗尚存争议，可能需要手术。(参见上文‘关节内骨折类型’)●跟骨骨折，特别是关节内骨折或涉及向后移位的骨折，容易发生早期和晚期并发症。重要的早期并发症包括急性骨筋膜室综合征、皮肤坏死、胸腰椎合并伤及剧烈疼痛。(参见上文‘并发症的概述’)参考文献Eiff MP, Hatch RL. 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骨源性肉瘤的术前评估、组织学分型和外科治疗原则Author:Francis J Hornicek, MD, PhDSection Editors:Alberto S Pappo, MDRobert Maki, MD, PhDRaphael E Pollock, MDDeputy Editors:Sonali Shah, MDKathryn A Collins, MD, PhD, FACS翻译:翟墨, 主治医师Contributor Disclosures我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。文献评审有效期至：2020-09.|专题最后更新日期：2020-05-14.There is a newer version of this topic available inEnglish.该主题有一个新的英文版本。引言骨源性肉瘤是梭形细胞间叶组织来源的恶性骨肿瘤，部分会产生骨或类骨质。成骨的肿瘤即骨肉瘤，其具有多种亚型。(参见下文‘组织学分型’)骨肉瘤是最常见的原发性骨骼恶性肿瘤。其特征为恶性细胞形成类骨质组织或不成熟的骨组织[1-3]。骨肉瘤在癌症中比较少见，美国每年大约会诊断出900例，主要为儿童和青少年[4]。在15-29岁的肿瘤患者中，骨肿瘤占所有肿瘤的3%，而骨肉瘤约占骨肿瘤的一半[5]。大部分骨肉瘤表现为高级别肿瘤，多发生于生长较快的解剖区域周围。过去30年间，恶性骨源性肉瘤患者的生存率极大提高，主要得益于化疗的进步。在有效的化疗问世之前，80%-90%的骨肉瘤患者都会在手术实现局部控制后发生转移，并死于该疾病。据推测，即使不存在明显的转移灶，这些患者大多也都在诊断时就已经存在亚临床转移灶，这一点后来得到了证实[6]。若能在疾病负担低的时候(即在切除原发性肿瘤之后)开始化疗，那大多数骨肉瘤患者都可成功根除镜下病灶。因此，尽管化疗的最佳时机(术前还是术后)存在争议，但所有中级或高级别的骨肉瘤患者都要接受化疗[7](参见下文‘辅助化疗’)。但低级别骨肉瘤(如骨旁骨肉瘤)的转移风险低，因此不会常规化疗。在现代疗法的帮助下，大约2/3的非转移性肢体骨肉瘤患者可长期存活，高达50%的有限肺转移患者可治愈，总体上就诊时有转移灶患者的长期无复发生存率预计为25%[8-12]。外科治疗也在和化疗一同进步。虽然根除肿瘤仍是主要目标，但相关方法的性质和范围发生了改变，医生现在更青睐比较保守的手术，以保全患者功能。功能性结局的决定性因素包括：切除的范围和切除的肌肉量，以及重建质量及其相关并发症。目前大部分患者都可进行保肢手术而非截肢术，特别是应用术前化疗(新辅助化疗)的患者。下文会讨论原发性骨源性肉瘤的外科治疗原则。虽然本专题的重点是骨肉瘤，但其外科治疗原则大多也适用于其他骨源性肉瘤。中级或高级别骨纤维肉瘤和未分化高级别多形性肉瘤(旧称骨恶性纤维组织细胞瘤[13])的治疗方式与骨肉瘤相似。其他骨源性肉瘤的疗法可能稍有不同，如平滑肌肉瘤和软骨肉瘤，因为它们对化疗和放疗的敏感性可能不同。例如，软骨肉瘤一般不常规采用新辅助化疗处理，因为它们相对有化疗抗性。骨骼平滑肌肉瘤通常使用类似于软组织平滑肌肉瘤的疗法。而尤文肉瘤对化疗敏感，初始治疗中通常会使用全身性化疗。放疗和/或手术可用于辅助尤文肉瘤的局部控制。(参见“肢体和胸壁原发性软组织肉瘤的多学科治疗概述”和“局部复发和不能切除的局部晚期四肢软组织肉瘤的治疗”和“尤文肉瘤家族肿瘤的治疗”和“软骨肉瘤”)初治和复发治疗中都可使用手术处理转移灶，相关内容见其他专题。(参见“骨肉瘤治疗中的化疗和放疗”，关于‘潜在可切除的病灶’一节和“尤文肉瘤家族肿瘤的治疗”，关于‘手术与放疗’一节)术前评估术前评估旨在确定组织诊断、病变程度，以及保肢手术的可行性。临床分期需参考根治性治疗前获得的所有资料，包括影像学检查、体检、实验室检查和组织活检的结果。(参见“尤文肉瘤家族肿瘤的临床表现、分期与预后因素”和“骨肉瘤的流行病学、发病机制、临床表现、诊断和组织学”)根治性治疗前需要通过全面的病史和体格检查评估所有系统。但体格检查应尤其注重受累骨骼或关节。病变播散部位包括区域淋巴结(虽然此处的转移十分罕见)，其他骨骼(可能是同时性病变，也可能是远处转移)和肺部(最常见的转移部位)。影像学检查—骨病变的初始评估基本上都可以用X线平片检查，因为其常常可以提供MRI或CT都无法替代的信息。虽然X线平片通常可预测潜在恶性骨病变的组织学，但MRI测定的肿瘤大小和局部骨内骨外受累范围最为准确。应对所有受累骨进行影像学检查，以免遗漏跳跃式转移，即同一骨骼内不与原发灶直接相邻的髓质病变(影像 1)。CT最适合评估胸部转移，这一点至关重要，因为大约80%的骨肉瘤转移灶都位于肺部[14,15]。所有骨源性肉瘤都最常向肺部转移。优选应用高分辨率的螺旋CT进行胸部薄层断面成像，其检出的结节比传统CT多20%-25%，且能可靠地检出2-3mm的结节。(参见“肺转移瘤手术切除的效果、指征、术前评估及手术技术”，关于‘CT’一节)优选锝放射性核素骨扫描来评估全身骨骼有无多发病灶，该法也有助于识别跳跃式转移[16]。虽然正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography, PET)可能更适合评估新辅助化疗对原发性肿瘤的效果，但至少一项研究表明其检测骨肉瘤骨转移灶的能力不及放射性核素骨扫描[17]，检测肺部转移的能力不及螺旋CT[18]。尽管如此，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)的指南[19]建议在疑似骨肉瘤的诊断性检查中使用PET和/或骨扫描，儿童肿瘤组骨肿瘤委员会的骨肉瘤和尤文肉瘤影像学检查指南推荐在全身肿瘤分期中使用放射性核素骨扫描和/或PET。这个问题详见其他专题。(参见“骨肉瘤的流行病学、发病机制、临床表现、诊断和组织学”，关于‘影像学检查’一节和“尤文肉瘤家族肿瘤的临床表现、分期与预后因素”)组织活检—分期需要肿瘤活检。和软组织肉瘤一样，活检必须仔细计划，以保证获得足以做出诊断的组织，同时不影响保肢机会。活检应在完成分期检查后进行，并且外科医生、放射科医生和病理科医生都应详细回顾检查结果，以便团队中的每名成员都能充分评估诊断问题。针芯穿刺活检或切开活检都可使用，前提是能够获得足够的组织样本。对于CT引导的针芯穿刺活检，应获取多份组织进行冷冻切片(保证获得足够的组织)、永久性苏木精和伊红(hematoxylin and eosin, H&E)染色切片、微生物培养(若诊断为骨髓炎)，并为特殊染色或细胞遗传学检查留出一份样本。(参见“骨肿瘤的诊断与活检技术”，关于‘样本的处理’一节)虽然影像学引导下的细针抽吸活检可免除切开活检，但是必须考虑到样本无诊断价值或无代表性的风险[20]。研究359例肌肉骨骼病变患者发现，CT引导下的活检和细针抽吸活检的准确率分别为74%和63%[21]。(参见“骨肿瘤的诊断与活检技术”，关于‘计划活检’一节)行切开活检时，切口应与计划的手术切口一致；原发性肿瘤和整个活检道都应整块切除。必须仔细止血和慎重放置引流管，以免血肿中的肿瘤细胞播散。如果没有软组织肿块，或者所取样本没有诊断价值，则可能需要切取病变骨骼。此时应切取一小块椭圆形骨骼，并使用聚甲基丙烯酸树脂塞子封闭缺口，以尽量减轻血肿。(参见“骨肿瘤的诊断与活检技术”，关于‘手术活检’一节)肿瘤分期—主要用于骨源性肉瘤的分期系统由佛罗里达大学的Enneking等人制定，其依据是一项回顾性研究，该研究评估了以手术切除作为初始治疗的原发恶性骨肿瘤病例(表 1) [22,23]。该系统将非转移性骨恶性肿瘤分为低级别(Ⅰ期)和高级别(Ⅱ期)，并根据局部解剖范围进一步细分。间室侵犯状态取决于肿瘤是否穿透受累骨的皮质。有远处转移的患者归为Ⅲ期。AJCC在1997年的第五版分类中采用了相似的分期系统[3]。AJCC/UICC在2017年里联合发布了最新更新，为四肢骨骼/躯干骨骼/头骨/面部骨骼的原发肿瘤以及骨盆和脊柱的原发肿瘤分开制定不同的TNM分类系统。(表 2) [24].TNM分期系统并未广泛用于原发性骨肿瘤，尤其是尤文肉瘤，因为没有考虑到某些重要的临床病理学特征，如原发肿瘤的部位、患者年龄和组织学。尤文肉瘤的分期系统十分复杂，详见其他专题。(参见“尤文肉瘤家族肿瘤的临床表现、分期与预后因素”)组织学分型原发性骨源性肉瘤依据其细胞学特征和细胞产物(如类骨质)分类(表 3)。本文将简要介绍不同类型的骨肉瘤。其他骨源性肉瘤(如软骨肉瘤)也会基于组织学分为不同亚型(参见“软骨肉瘤”和“颅底脊索瘤和软骨肉瘤”)。尤文肉瘤家族肿瘤的组织学表现见其他专题。(参见“尤文肉瘤家族肿瘤的流行病学、病理学和分子遗传学”，关于‘组织起源和组织学’一节)只有影像学检查才能确诊原发性恶性骨肿瘤，包括原发灶的平片、MRI或CT。虽然影像学或组织学结果本身可能不具有特异性，但是与放射学结果相符的组织学结果可以大大提高诊断的准确性。骨肉瘤的组织学诊断取决于有无产肿瘤类骨质或肿瘤骨组织的恶性肉瘤间质。骨肉瘤可能是来源于间充质干细胞，后者可分化为纤维组织、软骨或骨。因此，与骨软骨肉瘤和骨纤维肉瘤具有许多相同的特征。但骨纤维肉瘤和骨软骨肉瘤没有类骨质，而这是诊断骨肉瘤的必要条件(表 4)。需注意，骨肉瘤中类骨质的生成量可能有限，外加肿瘤形态学多变，因此组织学确诊可能需要电子显微镜检查。骨肉瘤中的普通型(髓内高级别)骨肉瘤最多，约占所有骨肉瘤的90% [25]。这些肿瘤通常累及青少年及年轻成人的长骨干骺端(图 1)。普通型骨肉瘤可依照其主要细胞组成分为：成骨型、成软骨型或成纤维型(表 3)；如果为相同级别，它们的治疗方法类似：●成骨型骨肉瘤，约占50%，以形成大量类骨质为特征。类骨质于肿瘤细胞周围形成纤细或粗糙的花边状组织；大量此类结构可能导致恶性间质细胞变形。一些肿瘤含有厚厚的类骨质骨小梁，形成不规则交织的网状结构。其矿化量不定。●成纤维细胞型骨肉瘤以高级别的梭形细胞间质为主，仅有局灶性类骨质生成。多形性程度更高的肿瘤可能类似于未分化的高级别多形性骨源性肉瘤(旧称骨恶性纤维组织细胞瘤[13])，但可通过类骨质鉴别。●在成软骨型骨肉瘤中，肿瘤的大部分区域或仅特定部位有明显的软骨基质生成，凸显出了这些肿瘤的异质性。虽然有些成软骨型骨肉瘤往往级别较低，但软骨样区域可能含有细胞学上的非典型细胞，而这是高级别肿瘤的特征。这些成软骨型病灶中混合了可生成类骨质骨小梁的恶性梭形细胞。除这三种普通型骨肉瘤之外，还有两种最初被认为预后较差的变异型(即毛细血管扩张型和小细胞亚型)。但在积极的现代治疗问世后，这两种变异型的表现大体和普通型骨肉瘤相同，治疗方法类似：●使用H&E染色切片进行常规光学显微镜检查时，小细胞型骨肉瘤可能会和尤文肉瘤等其他“蓝色小圆细胞肿瘤”混淆[26]。此时可能需要免疫组化染色、细胞遗传学，以及分子遗传学检查才能确诊。(参见“尤文肉瘤家族肿瘤的治疗”)●毛细血管扩张型骨肉瘤在普通X线片上呈单纯溶骨性外观，病理性骨折发生率高[27]。肉眼观察这些肿瘤像“内含血液的多个囊袋”，通常不存在实体肿块[25]。毛细血管扩张型骨肉瘤与动脉瘤样骨囊肿和巨细胞瘤具有共同特征。但前者细胞呈现高度多形性，与动脉瘤样骨囊肿的良性外观不同。另外，这种骨肉瘤通常类骨质极少但有大量多核巨细胞，因此可能会被误认为巨细胞瘤。虽然曾一度认为其预后比普通型骨肉瘤差，但是更新的病例系列研究表明，两者在多学科治疗后的生存率相近[27,28]。(参见“骨巨细胞瘤”和“儿童及青少年良性骨肿瘤”，关于‘动脉瘤样骨囊肿’一节)骨纤维肉瘤(旧称骨恶性纤维组织细胞瘤)的外观类似于骨肉瘤，但无类骨质产物。虽然这类肿瘤在诱导化疗后的肿瘤坏死率往往较低，但是中级和高级别骨纤维肉瘤的远期生存率与普通型骨肉瘤相近[29]，脊柱原发病灶可能例外[30]。非常仔细地检查时，极少数肿瘤切片上偶尔可发现类骨质，表明这种原发性骨肿瘤可能代表未分化的典型骨肉瘤。(参见“软组织肉瘤的临床表现、组织病理学、诊断性评估及分期”，关于‘组织病理学’一节)表面或皮质旁骨肉瘤的预后和治疗不同于其他骨肉瘤。这类骨肉瘤包括[31-33]：●骨旁骨肉瘤是低级别的骨肉瘤●骨膜骨肉瘤通常是中级的成软骨型骨肉瘤(影像 2)●高级别的表面骨肉瘤很少见表面骨肉瘤可能仅需手术即可治愈，尤其是尚未侵袭骨髓腔的低级别肿瘤[34,35]。然而，至少部分数据支持骨膜骨肉瘤和高级别表面骨肉瘤需要辅助化疗[33]。该病很少出现，因此有必要在专业中心再次探讨相关病理学和影像学结果。骨肉瘤在成人中很罕见，因此除了上文讨论的原发性骨肿瘤，鉴别诊断中还应考虑其他癌症，例如原发性骨淋巴瘤和转移癌。(参见“原发性骨淋巴瘤”)除了骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤，其他较少见的原发性骨肿瘤包括原始神经外胚叶肿瘤(primitive neuroectodermal tumor, PNET)/尤文肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤(就诊时转移率尤其高的亚型[36])，以及多种其他罕见的肿瘤类型(表 3)。尤文肉瘤家族肿瘤的组织学特征将在别处讨论。(参见“尤文肉瘤家族肿瘤的流行病学、病理学和分子遗传学”，关于‘组织起源和组织学’一节)原发肿瘤的外科治疗尽管化疗对骨肉瘤效果良好(参见下文‘新辅助化疗’)，但根治时必须手术[37]。具体的手术方式取决于原发肿瘤的部位和范围[38]。中轴部位的肿瘤往往情况较差，可能是因为发现时更大且更难以切除。虽然所有的肢体肉瘤患者都适合截肢术，但为改善术后功能结局，医生会尽量实施保肢手术。尽管如此，也不是所有患者都适于更保守的手术(参见下文‘患者选择’)。为免肿瘤学结局不够理想，治疗中必须以肿瘤控制为首要目标，功能结局次之。术前评估最重要的环节在于判断能否实施保肢手术，此时要考虑到临床表现和病变范围。(参见上文‘术前评估’)切除的类型—骨切除可以分为三种类型，具体取决于需截除病骨的解剖部位及范围。因为大部分骨源性肉瘤都起于近关节的长骨干骺端(图 2)，因此治疗下肢肿瘤时一般要切除荷瘤骨段和相邻关节(骨关节切除术)。通过切口进入关节的切除(关节内切除术)最常用；但肿瘤沿关节囊或韧带结构扩散或侵入关节时，可切除整个关节(关节外切除)，以免切除不充分。少数患者的肿瘤起于长骨骨干，此时仅需切除受累骨骼(中间截骨术)。少数肿瘤沿骨骼长轴广泛分布，只有切除全部骨骼才能充分去除肿瘤并重建，此时需整根骨骼切除，包括近端和远端关节。切缘—选择手术类型时要仔细考虑计划的手术能否获得阴性切缘。切缘组织的性质和肿瘤与未受累组织间的距离同等重要。肌肉骨骼肿瘤学会推荐以截肢术或保肢手术进行局部扩大切除来治疗骨源性肉瘤[39]。局部扩大切除术包括整块切除原发肿瘤及其反应区域，同时在周边切除一圈正常组织。但很多病例都难以实施该法，尤其是肿瘤累及脊柱的患者。在刮除或者一点一点清除肿瘤的手术中更常见“病灶内”切缘，而“边缘性”切缘是指切缘为围绕肿瘤的假包膜和反应区。这类手术可能导致肿瘤细胞残留。难以仅凭二维图像完成的复杂手术切除已开始使用电脑导航辅助系统。计算机辅助肿瘤手术(Computer-assisted tumor surgery, CATS)有助于术前三维规划，并可在术中引导计划的骨切除，以达到最佳切缘[40-42]。这项技术可能特别有助于处理难以切除的骨盆或骶骨肿瘤、减少保关节肿瘤手术中牺牲的正常骨骼，或协助假体/同种异体移植物对骨骼缺损的重建[40]。肢体病变：保肢手术—对于累及上肢或下肢的病变，只要解剖学上有可能完全切除肿瘤并应用了辅助化疗，保肢手术可改善功能结局且不影响局部肿瘤控制[12,43,44]。虽然保肢手术后的功能结局通常更好，但现有数据并不支持该法的生存质量或长期心理社会结局明显优于截肢手术[45-50]。而且保肢手术的并发症发生率高于截肢手术[45,51]。尽管保肢手术的应用越来越多，但是并没有随机前瞻性研究证实其肿瘤学安全性与截肢术相当。但长期随访截肢术或保肢术骨肉瘤患者的回顾性研究并未发现OS或DFS存在差异[52]。不过恰当的患者选择至关重要(参见下文‘患者选择’) 。局部扩大切除术可能存在困难时需要行截肢术(肿瘤学“金标准”)，以避免局部复发，局部复发后必然出现转移性肿瘤播散和生存率降低[53-56]。相对于截肢术，保肢术的切缘通常更窄，这会增加局部治疗失败风险[54,57]。化疗诱导的肿瘤细胞坏死程度和手术切缘情况是局部肿瘤控制的重要预后因素[55,58]。在采用新辅助化疗来增加保肢手术可行性的患者中，尚不清楚因抗肿瘤效果良好而缩小手术切缘是否会增加局部复发风险。现有的研究资料结果矛盾。数项多中心病例系列研究发现，即使化疗效果良好，局部复发的风险也会增加[55,57,59]，但是其他单机构研究表明保肢手术和截肢术的局部复发率相近[54,58]。患者选择—判断能否实施保肢手术时，肿瘤位置和范围是最重要的决定因素。保肢手术的禁忌证是肿瘤包绕神经和/或血管、存在活检相关的大血肿，有病理性骨折可能也属于禁忌证。病理性骨折—目前的资料表明，与无病理性骨折的患者相比，就诊时即存在或后来发生病理性骨折的骨肉瘤患者更有可能出现局部复发和死亡。但无论是采用保肢手术还是截肢术，局部控制方法似乎都不会影响这类患者的最终结局。5%-10%的骨肉瘤患者在诊断时即存在或治疗过程中发生病理性骨折(影像 3)。病理性骨折曾是立即截肢的指征，因为理论上血肿内存在肿瘤细胞，并且保肢手术后的局部复发和生存期缩短风险更高[60-64]。但更新的研究提出保肢手术后的局部控制率尚可：●肌肉骨骼肿瘤学会进行了一项多中心病例系列研究，比较了两组患者的结局，一组为52例有病理性骨折的骨肉瘤患者，另一组为55例同时接受治疗的无病理性骨折骨肉瘤患者(年龄和肿瘤位置匹配)[60]。总体上看，有病理性骨折患者的5年OS(55% vs 77%)和局部无复发生存率(75% vs 96%)都显著较低。但在病理性骨折的患者中，保肢手术与截肢术的结局无显著差异：死于此疾病的患者在30例保肢手术患者中有11例(37%)，在22例截肢术患者中有10例(45%，P=0.05)。●一项单机构的回顾性研究比较了两组患者的结局，一组是31例有病理性骨折的高级别骨肉瘤患者，一组是201例无病理性骨折患者[65]。在病理性骨折患者组中，19例接受保肢手术(61%)，12例接受截肢手术；无病理性骨折组中有86%的患者接受了保肢手术。病理性骨折患者的5年OS显著低于无病理性骨折组(41% vs 60%)，但是两组患者保肢手术后的局部复发率无差异 (10% vs 8%)。●一项系统评价/meta分析通过8项研究(n=1464)评估了病理性骨折对骨肉瘤患者预后的影响，这些研究比较了诊断时有和无病理性骨折患者的结局，而且上文介绍的两项研究也包含在内[66]。病理性骨折患者的5年无事件生存率(event-free survival, EFS)较低(汇总估计5年EFS为49% vs 67%，RR 1.33，95%CI 1.12-1.59)，局部复发率没有显著升高(汇总估计局部复发率为14.4% vs 11.4%，HR 1.39，95%CI 0.89-2.20)。此外，其中有来自6项研究的171例患者在诊断是存在病理性骨折，他们接受截肢术或保肢手术后的局部复发率相近(汇总估计局部复发率14.9% vs 14%，HR 0.89，95%CI 0.43-1.83)。病理性骨折愈合后(甚至可能在新辅助化疗期间发生)，只要能获得宽手术切缘，通常就可安全实施保肢手术，且手术条件优于骨折时期。在许多这类病例系列研究中，大部分患者都采用保肢手术治疗，存在病理性骨折不是局部复发和生存的不利预后因素[61,67]。即使如此，许多研究者仍然将病理性骨折作为保肢手术的相对而非绝对禁忌证。至少应与患者家属讨论保肢手术和截肢术。截肢术适应证—某些情况下，肢体肉瘤更适合截肢术或旋转成形术(参见下文‘旋转成形术和骨骼未成熟的患者’)，而不是保肢手术。假肢技术的改良改善了截肢者的功能结局。某些截肢术不需要患者术后佩戴假肢，与截肢术后需要假肢才能恢复正常日常生活能力的患者相比，外观和功能缺陷更少。和牙移植一样，可将假肢的柄插入残余骨骼中，另一头穿出皮肤。然后将移植假体与外部的柄连接。该技术源于瑞典，特别适合残余骨骼较短的患者[68-70]。假肢穿皮处周围有感染风险。不过该法也有益处。例如通过骨骼传递的力可能有助于减少幻肢感。虽然截肢术不能排除局部复发，但复发风险低于5%。残端复发的原因包括广泛的髓内肿瘤播散和跳跃式病灶。必须评估邻近原发肢体肉瘤的关节，以决定是需要关节内还是关节外切除术，同时排除受累骨内的跳跃式转移灶(影像 1)。可减小局部复发风险的因素包括手术切缘宽和新辅助疗法的组织学效果良好[55]。(参见下文‘新辅助化疗’)旋转成形术和骨骼未成熟的患者—在上肢受累患者和骨骼成熟或接近成熟的下肢受累患者中，切除术和重建术后的生长不会带来太大问题。但骨骼未成熟的儿童存在下肢病灶时，旺盛的功能需求和保肢手术后肢体不等长都是重大问题。此时的手术方法包括旋转成形术、截肢术或使用可延长金属内置假体的重建术。(参见下文‘同种异体移植物和内置假体’)Van Ness式旋转成形术诞生于1930年，用于累及股骨的病变。其与中间截肢术一样切除肿瘤和周围组织，仅保留坐骨神经，同时扭转并卷曲股血管或者节段性切除部分血管并在后面的步骤中行血管吻合术[71-73]。通常要切除远端股骨及其邻近的肌肉组织，并通过保持神经血管束的完整来保留胫骨和足部。随后将保留的远端肢体旋转180度，用钢板和螺丝将胫骨固定于近端股骨，以足和踝关节替代膝关节功能(图片 1)。可切除邻近肿瘤的血管，必要时行再吻合术。保留的足部可以作为经胫骨截肢术后的截肢残端，使用假体时比经股骨截肢术患者更省力。虽然旋转成形术的重建肢体外观不太令人满意，但是其主要优势在于，骨骼未发育成熟的患者可以在骨骼成熟时调整肢体长度。功能结果极好，患者可以实现娱乐、运动和职业目标[74]。一项病例系列研究通过25例进行旋转成形术的儿童分析了手术失败和术后并发症的危险因素[75]。大部分患者(25例中有22例)的功能结局都极好。少数手术失败是因为肿瘤损害血管，迫使患者截肢。肿瘤较大、化疗无效或者术前发生病理性骨折似乎会增加手术失败风险。由于功能结局良好，旋转成形术通常是8岁以下有近端下肢肉瘤儿童的首选重建手术。但一些患者及其家属拒绝接受旋转成形术和截肢术，此时通常应用异体移植物来重建骨骼不成熟患者的缺损，日后再行标准肢体等长手术。异体移植物也可用可延长或模块化金属假体替代，其可随儿童成长而加长。这些方式都具有局限性，在幼儿中的优缺点将在下文讨论(参见下文‘重建技术’)。累及肩部的上肢病变—肩胛骨肿瘤很难治疗。虽然一些病灶可考虑次全或者全肩胛骨切除术[76,77]，但是肢体很难重建，而且肩部并发症发病率可能很高。若肩胛带(包括肱骨近端)存在巨大肿瘤，但不需要切除臂丛，可以Tikhoff-Linberg切除术(肩胸间切断术)代替肩胛带离断术[78]。该法切除近端肱骨和肩胛骨而无需骨性移植物，并保留远端手臂、肘和手部功能。术后肩区不稳定，介于中间的结构会在手或前臂受力时缩短，所以需要涤纶带稳定。这通常足以防止缩短和残余神经血管结构受压。可保留肩胛骨时，即使需要切除周围的三角肌和肩袖肌肉组织，也可尝试使用或不使用异体移植物的关节融合术。非肢体病变—源于肢体肉瘤的切除原则现也用于中轴结构。累及中轴骨骼的骨肉瘤预后比肢体骨肉瘤更差，一定程度上是因为这些部位的肿瘤难以完全切除[79-81]。原发恶性非肢体肿瘤由于体积大、围绕神经血管结构、重建困难和常有共病而更难切除。在骨盆或骶骨肿瘤等复杂病例中，CATS可能有助于三维手术规划，并可指导骨切除，提高手术准确度[40]。 (参见上文‘切缘’)骨盆和脊柱的肿瘤尤难处理。脊柱肿瘤整块切除的结果可能是病灶内切除、边缘切除或广泛切除。根治性切除或切除整个硬膜外隙不可行。但可经硬膜和硬膜外隙治疗。骨盆肿瘤—骨盆肿瘤很难治疗。起于骨盆的肿瘤可累及一段非关节骨、髋臼或两者。保留肢体的半骨盆整块切除(内半骨盆切除术)相比正式外半骨盆切除术(髂腹间切断术)具有同等的肿瘤学结局，且功能结局更好[82,83]。患者通常优选内半骨盆切除术而不是外半骨盆切除术。高达1/3的患者可能需要外半骨盆切除术，但局部复发率依然较高，因为很难获得充分的手术切缘[84-87]。在一项纳入67例骨盆骨肉瘤患者的大型病例系列研究中，50例患者接受手术切除，其中12例需要行外半骨盆切除术；其余的患者行保肢手术[86]。总体局部复发率为70%，而根治性手术患者的局部复发率为62%。即便采用多药全身性化疗，其5年OS和无进展生存率也仅为27%和19%。术后放疗有助于改善接受病灶内切除或者未手术切除患者的结局。已有人尝试以内半骨盆切除术联合术中放疗(intraoperative radiation therapy, IORT)来改善局部控制[88]。初步结果良好，但还需要更多临床研究。(参见“尤文肉瘤家族肿瘤的放射治疗”，关于‘放疗计划’一节)手术切除范围决定了术后功能缺陷，同时也会影响恢复最佳功能所需的重建类型。内半骨盆切除术可能不需要异体移植物或金属内置假体重建。可以切除而不重建，尤其是考虑到异体移植物重建骨盆缺损的并发症发病率很高(约50%)[89]。股骨和残余的骨盆可能呈连枷样，其缝隙由瘢痕组织填补，也可通过术后牵引术来引发瘢痕组织生成。虽然该法治疗后承重能力相对稳定，但也会导致明显的肢体不等长，大部分患者需要拄拐行走。患者都很难接受明显的肢体不等长，而且对侧关节日后的疼痛可能比手术部位更严重。金属内置假体重建术(鞍状假体)有时可以成功，但是假体固定极其困难，长此以往可能有假体松动的问题[83,90,91]。也可通过将近端股骨与髂骨或骶骨融合来保持结构完整[92]。选择哪种手术取决于临床情况、外科医生和患者的偏好，但是内半骨盆切除术一般都可以替代外半骨盆切除术，其功能和心理结局都更好。脊柱肿瘤—脊柱肿瘤手术很难获得满意的切缘。肿瘤的局部复发率与手术切缘情况密切相关[79,93]。一项关于30例活动节段脊柱原发肉瘤患者的研究发现，广泛、边缘和病灶内切缘的比例分别为23%、10%和67%[94]。切缘的组织学阳性率为60%，阳性患者的局部复发风险是切缘阴性患者的5倍。至少一项病例系列研究表明，对脊柱骨肉瘤患者施行广泛或者边缘切除术优于病变内切除术或者不手术[79]。研究者推荐这些患者联用化疗和至少达到边缘性切缘的切除术。只要不存在硬膜侵袭，部分患者可在广泛切缘整块切除(椎骨切除术)后进行固定和融合。肿瘤毗邻或侵入硬膜时(影像 4)，可以切除部分脊椎节段。但这种手术方式可能会使肿瘤细胞播散至脑脊液中。可以应用术后(辅助)放疗来处理显微镜下阳性硬膜切缘。与脊柱前部相比，位于椎体和脊柱后部的肿瘤(尤其是骨外延伸侵入椎管和脊柱旁区域的肿瘤)更容易局部复发，这主要是因为有硬膜受累风险。骶骨肿瘤患者的情况尤其差。一项研究纳入了22例脊柱或骶骨原发性高级别骨肉瘤患者，所有患者都接受了新辅助化疗，12例接受手术的患者中仅2例实现有阴性切缘的广泛切除[79]。虽然全骶骨切除术有可能改善局部控制，但必然造成神经功能障碍和性功能障碍[95]。即便是进行最大范围的手术切除，并进行术中或术后放疗，局部复发风险依然存在[80,88]。术后放疗可能有益[79]。更加新式的辅助放疗手段可以提高肿瘤部位的放射剂量，而不影响相邻的正常组织，包括以三维适形技术联合实施质子束和光子放疗[96]。(参见“尤文肉瘤家族肿瘤的放射治疗”，关于‘辅助放疗’一节)异体移植物重建可有效填补脊柱切除术后的巨大骨缺损。肿瘤椎体切除后，联合应用椎体前后部装置可最优化脊柱稳定性。对于脊柱前部，应用股骨干和肱骨干来替代切除的椎体可以很好地维持脊柱稳定性。脊柱前部也可用金属笼技术替代异体移植物，它们不需要移植物与宿主骨骼发生生物学愈合[97]。新式的脊柱后部固定装置、骨移植产品和椎弓根螺钉的固定效果更好，融合率更高。在已使用放疗来提高局部控制的情况下，骨折和不愈合等并发症的发生率可能更高。较大的骨缺损桥接还可通过带血管移植物加强。(参见下文‘带血管的移植物’)重建技术大部分骨肉瘤患者都需要重建手术来恢复结构完整性。但有些部位和某些情况下不一定需要重建手术来处理手术缺损。例如，接受内半骨盆切除术的骨盆肿瘤患者可能无需术后重建(参见上文‘非肢体病变’)。切除后无需修补的骨骼包括尺骨、髌骨、腓骨、肩胛骨和肋骨。这些部位的肿瘤切除技术非常成熟，切除后不行骨性重建时的功能性残疾通常也很轻微，但全肩胛骨切除术例外，因为其可能会导致严重的并发症，尤其是切除大量肌肉的患者。确实需要重建时可采用金属内置假体/金属固定物、异体移植物、关节融合术、带血管的腓骨移植物、旋转成形术和多种专门用于特定解剖部位的不常用方法。应个体化选择重建方式。以下因素会影响重建方式的选择[98]：●解剖部位，以及周围结构是否完好●肿瘤的分期和需要切除的范围●组织诊断●外科医生的偏好●重建并发症的风险和性质●患者的年龄、期望，以及预期的功能要求●有无重建手术所需材料大多数患者都会接受术前(新辅助)化疗，因此必须合理制定手术计划，以协调化疗计划和预期的骨髓恢复与制作假体或获得必要重建材料的时间。医生必须了解现有重建术的效果和局限性，以便选择恰当的方法。下面简要介绍一些重建技术。旋转成形术已在上文讨论。(参见上文‘旋转成形术和骨骼未成熟的患者’)同种异体移植物和内置假体—同种异体移植物和金属内置假体是肉瘤手术所致骨缺损的常用重建方法。根据临床情况和医疗条件，下文列出的其他骨缺损修补方法可能更为合适。同种异体骨移植—尽管骨肿瘤切除术的骨缺损量大，导致自体骨移植的用途有限，但异体移植物已成功使用多年。异体移植物为患者提供了可以让自身骨成分长入的框架，因此有可能实现大型骨性缺损的持久重建(影像 5) [99-105]。在接骨部位和骨膜处，患者的正常骨和血管成分通过爬行替代缓慢侵入移植物。自体骨可能无法完全填充大段的异体移植骨，这有可能在未来导致移植骨骨折(约18%的病例)。关节软骨缓慢地被炎症性血管翳样组织替代，部分患者最终可能需要关节表面置换术。异体移植物可从组织库中获得，需要与切除骨骼的大小相匹配。虽然骨骼的抗原性不高，但是Ⅱ类主要组织相容性抗原匹配能改善临床结局[106,107]。冷冻会进一步降低免疫排斥风险，而在冷冻过程中加用甘油或二甲亚砜可在一定程度上保护关节软骨。异体移植骨上保留软组织，可为宿主软组织提供附着部位，从而增强功能。这对于膝周围的重建手术尤为重要。和内置假体重建术相比，异体移植的优势主要在于恢复骨存量、不损伤邻近关节未受累部分，以及为宿主软组织提供附着点。间置异体骨移植重建术往往优于骨关节移植，且明显优于异体关节融合术(并发症发生率最高)[108]。异体移植术也存在一些缺点。和金属内置假体相比，异体移植骨必须固定于宿主的骨骼并需要一定时间愈合。因此移植后有很长一段时间不能负重。早期并发症发生率(15%-20%)高于金属假体置换术。虽然异体植入物不会像金属假体那样松动，但是不愈合和骨折有可能导致移植失败[109]。和内置假体重建一样，重建部位感染后果严重，发生后可能必须截肢。晚期并发症包括退行性关节炎和关节不稳。尽管存在这些局限性，70%的异体骨移植患者都可获得满意的功能结局[100,104,110,111]。金属内置假体—用于肿瘤切除术后骨缺损重建的金属植入物最初是定制产品，可满足患者的具体需求。近期已有模块化金属假体问世，重建不再必须采用定制的植入物。其提供了现成的模块，可在手术时组装，以匹配骨缺损(影像 6)。模块化金属假体重建术最常应用于肩、髋和膝[112,113]，有时也可用于全股骨重建。大部分骨肿瘤都位于临近关节处，金属内置假体也很适合关节置换术。肉瘤手术后的重建植入物与关节炎患者的植入物相似(参见“全关节置换治疗重度类风湿关节炎”)。与异体移植物相比，内置假体可立即稳定关节和尽早实现负重。但它们也会引起并发症，包括疲劳性骨折、假体松动和感染。金属假体的疲劳性骨折可能是假体设计和应力问题，或可通过改进制造工艺解决。骨骼与骨水泥交界面处的松动是日常生活中重复应力所致[98,114]。可以通过精细的骨水泥填充技术和降低应力的全关节力学设计来尽量减少松动，如旋转铰链式膝关节设计。但在长期生存患者中，大多数植入物最终都要更换。假体关节成形术重建后维持时间不定，5年和10年的维持率估计为60%-90%和40%-80%[113,115-117]。这些数据促使人们开发出了无水泥(压配型)植入物。无骨水泥植入物的维持时间可能更长，但还有争议。假体为大型异物，感染后难以治疗，感染发生率为2%-5%[98,113,115,116,118]。深部感染患者常需取出植入物，有时甚至需要截肢。可延长假体—现已为骨骼未成熟的恶性骨肿瘤儿童研发出了可延长的假体[119-121]。其有多种类型，一种为齿轮装置驱动的可伸缩结构[121,122]，另一种采用压缩弹簧原理，可以经由外部电磁场逐渐伸长[123]。这些装置可以延长假体总长度，因此可用于骨骼未成熟的患者，从而增加了适合保肢手术的患者。确定这种重建方式是否合适的时候，必须评估幼儿的生长潜能。最初在年幼患者(5-8岁)中取得成功的是Lewis可调延长式假体(Lewis expandable adjustable prosthesis, LEAP)。不过无需有创手术即可加长的新式可延长假体在该年龄段患者中十分流行。其中之一是Phoenix型假体，其通过磁场来延长假体。模块化假体更适合体型较大的青春期前和青春期患者。大多数采用此类假体的儿童都需要多次延长，而且延长时通常需要切除植入物周围的假包膜，因此延长手术不是小手术。可延长假体通常需要在延长到极限后更换，因为此时的结构强度会下降。使用这种假体的问题主要发生于康复期，但也可发生假体松动、植入物疲劳性失效和无法使肢体等长。患者必须密切随访，以便优化功能结局并恰当安排定期延长术。异体骨-假体复合物—肢体重建中可以联合应用异体移植物和金属假体(异体骨与金属假体以骨水泥粘合)组成移植物-假体复合物(影像 7)。其在某些方面优于单用异体移植物或金属假体。其关节表面是由金属部件组成，因此不会如骨关节移植物一样发生骨折或者塌陷。该复合物的移植物部分恢复了骨存量，并为肌腱附着提供了软组织附着点。尽管有大量研究致力于改善肌肉对假体的附着，但尚未发现解决方法。虽然移植物假体复合物重建术的功能结局通常良好或极好，但是这种手术比单用假体或骨关节移植物都更复杂且更耗费时间[124]。关节融合术—关节融合术是肿瘤侵袭脊柱时的重要疗法；否则骨不连可导致金属内置物故障，使患者持续疼痛。几乎所有的脊柱融合术都需要植入骨移植材料。取自髂嵴的结构性或颗粒性自体皮髓质骨移植物最为常用。关节融合术也可用于特定的肢体病变患者。虽然大多数患者都希望关节可以活动，但关节融合术是某些患者的最佳选择，并能实现持久功能恢复。如果骨恶性肿瘤的关节外切除去除了大部分关节周围软组织且不能进行关节成形术，融合多个关节可能是最佳的重建方法[125,126]。最常在骨源性肉瘤切除术后行关节融合术的关节是髋、膝和肩。髋和肩的关节融合术后功能障碍少于膝关节融合，因为受累肢体的其他关节有极好的代偿运动能力。虽然存在功能局限性，大多数患者都可完成膝关节融合术，即使切除的骨骼段很长。但该手术的骨不连、疲劳性骨折和感染发生率较高。虽然该手术可成功获得无肿瘤的手术切缘，但是血运重建和康复过程漫长而复杂。患者必须调整生活方式，以适应关节融合术。带血管的移植物—带血管的骨移植也用于重建骨缺损和辅助其他重建技术，如间置异体移植[127,128]。尤其适合异体移植骨不连及骨折的治疗，以及放疗后血管分布和灌注不良的手术创面。如果带血管的移植物存活，则愈合速度快于没有血管的移植物，而且维持时间更长。植入带血管移植物的手术过程很漫长，且血管吻合术的技术要求很高。腓骨是最常用的移植物之一；所幸供体部位很少出现并发症。使用带血管的腓骨移植物也可促进远端股骨和近端胫骨骺内切除术(仅留很短的一段骨骺用于固定)后间置移植的愈合。辅助化疗如前文所述，即使局部肿瘤控制充分，也有超过80%的骨肉瘤或者尤文肉瘤患者在仅行手术后发生转移。据推测，患者在诊断时就有亚临床转移性病灶，即使没有明显的转移灶。如果在疾病负担较低时就开始化疗，可根除这类病灶。因此，这类原发性骨肿瘤的标准治疗中包括辅助化疗。骨肉瘤最初应用术后化疗，其5年总生存率在20世纪70年代里从不到20%提高到40%-60%[129]。20世纪80年代开展的两项随机研究证实了辅助化疗可显著提高无复发生存率和OS，但是试验规模较小，并且生存获益也不大。(参见“骨肉瘤治疗中的化疗和放疗”)新辅助化疗—医生之所以开始考虑为骨肉瘤患者使用术前化疗(新辅助化疗)，是因为需要时间来制造定制的金属植入物。化疗在等待根治性手术期间给予。新辅助化疗能成功缩小肿瘤，因此逐渐开始用来增加适合保肢手术患者比例，以及通过减小肿瘤负担来协助保肢手术。其主要问题是可能会使一些经验不足的外科医生放宽选择标准，导致部分可能更需要截肢术的患者接受保肢手术。不能因为新辅助化疗而忽视适当的手术治疗原则。新辅助化疗最有力的理由之一是它能够作为体内药物试验来确定肿瘤的药物敏感性，以便制定术后治疗。纪念斯隆-凯特琳癌症中心制定了评估骨肉瘤术前化疗效果的分级系统，且应用广泛(表 5) [129]。新辅助化疗的效果是主要的预后因素之一。如果新辅助化疗后的切除样本中几乎没有活肿瘤细胞，那么在手术后继续相同的化疗会取得良好效果。而如果新辅助化疗后肿瘤含至少10%的残余活肿瘤细胞，可能需要改变化疗方案，但这个问题还有争议。将在别处详细讨论。(参见“骨肉瘤治疗中的化疗和放疗”)骨肉瘤保肢手术大多都是在采用术前化疗的机构中进行。另一方面，如果新辅助化疗效果良好，但对手术操作没有影响，则需要立刻手术。此时应行辅助化疗。尤文肉瘤患者的新辅助化疗和辅助化疗见其他专题。(参见“尤文肉瘤家族肿瘤的治疗”)放疗—不同于尤文肉瘤，普通型骨肉瘤对放疗不太敏感。因此，初始放疗通常不能充分实现局部控制，尤其是体积大的肿瘤。尤文肉瘤的放疗见其他专题。(参见“尤文肉瘤家族肿瘤的放射治疗”)骨肉瘤患者化疗有效且手术会严重影响日常活动能力时，放疗的作用重新受到了关注。一项研究发现，在31例因拒绝手术而接受放疗(中位照射剂量60Gy)的非转移性肢体骨肉瘤患者中，5年局部控制率为56%[130]。11例患者的化疗效果良好，获得了放射影像学缓解和生化缓解(碱性磷酸酶恢复正常)，其均未发生局部治疗失败，5年无转移生存率为91%。在获得局部控制的患者中，86%具有“极好的”肢体功能。虽然有人尝试用局部辅助放疗和预防性全肺放疗来改善手术后结局，但是缺少全身性化疗时这些放疗都无效[14,131,132]。此外，手术和化疗有效时，辅助放疗不仅不会提高生存率，还会增加继发性肿瘤的风险[133]。可以考虑辅助放疗的患者只有两类，一是原发肿瘤不能切除或者不能完全切除的患者，二是小细胞型骨肉瘤患者，其可能对放疗更敏感[134]。辅助放疗对尤文肉瘤患者的作用见其他专题。(参见“尤文肉瘤家族肿瘤的放射治疗”，关于‘辅助放疗’一节)患者教育UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)●基础篇(参见“患者教育：骨癌(基础篇)”和“患者教育：软骨肉瘤(基础篇)”)总结●骨肉瘤是最常见的骨原发性恶性肿瘤，其他较少见的骨源性肉瘤包括外周的原始神经外胚叶肿瘤(PNET)/尤文肉瘤、未分化高级别多形性骨源性肉瘤(旧称骨恶性纤维组织细胞瘤)、纤维肉瘤、软骨肉瘤和脊索瘤。(参见上文‘组织学分型’)●原发性骨源性肉瘤的术前评估旨在确定其组织学诊断、病变范围和保肢手术的可行性。临床分期需考虑根治性治疗前获得的所有资料，包括影像学检查、体格检查、实验室检查和组织活检的结果。必须仔细计划活检，以保证获得足以诊断的组织，同时不影响保肢机会活检应在分期检查完成后进行。(参见上文‘术前评估’)●手术和全身性化疗是骨肉瘤及其他原发骨肿瘤(如骨纤维肉瘤)的主要治疗方式。软骨肉瘤和脊索瘤从未以化疗或放疗作为常规治疗，因此手术是主要治疗方式。(参见“软骨肉瘤”和“颅底脊索瘤和软骨肉瘤”和“脊髓肿瘤”，关于‘脊索瘤’一节)●尚未明确发现术前化疗对骨肉瘤患者的益处大于术后化疗，但新辅助化疗可使得更多的患者能够接受保肢手术。但评估是需要截肢还是保肢手术时，不能因为化疗而放弃合理的手术原则。目前尚未确定最佳的化疗方案。总体而言，新辅助化疗后接近完全缓解的患者比缓解程度更低的患者情况更佳。即使肿瘤对化疗敏感，化疗结果良好也不一定会改变切除性质时，患者可能需要立即手术然后行辅助化疗。(参见“骨肉瘤治疗中的化疗和放疗”，关于‘新辅助化疗’一节和‘新辅助化疗’)●重建方法因上文的因素而异。此外，许多情况下最佳重建方法受外科医生偏好的影响，无绝对共识。如果肿瘤位于去掉后影响不大的骨骼，某些患者甚至不需要重建。(参见上文‘重建技术’)●目前的资料表明，和无病理性骨折的患者相比，就诊时即存在或后来出现病理性骨折的骨肉瘤患者更有可能出现局部复发和死亡。但无论是采用保肢手术还是截肢术，局部控制方法似乎都不会影响这类患者的最终结局。(参见上文‘病理性骨折’)●辅助放疗仅用于不能切除或不能完全切除肉瘤的患者，可能也可用于极少数有小细胞骨肉瘤的患者。患者拒绝手术或无有效手术方式时，可用放疗实现局部控制。(参见上文‘放疗’)与骨肉瘤以及其他原发性骨源性肉瘤不同，尤文肉瘤的放疗敏感性更高，放疗或许可以有效达到局部控制。尽管现代治疗方案强调以手术实现最佳的局部控制，但有两类患者适合放疗，一是因肿瘤位置或范围而不能进行保留功能手术的患者，二是诱导化疗后仍无法切除原发肿瘤的患者。可考虑辅助放疗的情况包括：难以治疗部位存在大肿瘤(如骨盆)，术后有镜下或肉眼残余肿瘤，有高危胸壁原发肿瘤(阴性切缘窄或阳性切缘、初始胸腔积液、胸膜浸润和术中胸膜腔散播)。(参见“尤文肉瘤家族肿瘤的放射治疗”，关于‘辅助放疗’一节)参考文献Huvos 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Authors:John F Beary, III, MDArkadi A Chines, MDSection Editor:Helen V Firth, DM, FRCP, DCHDeputy Editor:Elizabeth TePas, MD, MS翻译:文献评审有效期至：2020-08.|专题最后更新日期：2019-05-03.引言—成骨不全(osteogenesis imperfecta, OI)是一种遗传性结缔组织病，表型多样。OI通常被称为“脆骨病”。严重受累患者可在轻微创伤或无创伤的情况下出现多处骨折，病情最严重的OI婴儿在围生期即可死亡。轻型OI患者可能只表现为早发型骨质疏松或严重的绝经后骨矿物质丢失。本专题总结了OI的发病机制、临床特征、诊断和鉴别诊断。OI的治疗和预后见其他专题。(参见“成骨不全的治疗和预后”)流行病学—OI的估计发病率约为每20,000名产儿1例[1]。在美国，OI患病人数估计为20,000-50,000例。因此这是一种罕见疾病；美国对罕见病的定义是患者数量≤20万。发病机制—大多数OI的病因已经明确。在识别出分子学缺陷的患者中，OI最常由编码下述物质的基因突变导致：Ⅰ型胶原α1链和α2链[2]或参与Ⅰ型胶原翻译后修饰的蛋白。Ⅰ型胶原纤维是原胶原分子的多聚体，每个原胶原分子都是含有一条α2多肽链和2条α1多肽链的三螺旋结构。原胶原分子的组成如图所示(图 1)。Ⅰ型胶原是构骨、肌腱、韧带、皮肤和巩膜中的重要结构蛋白之一。OI的许多临床表现都是由骨质缺陷引起。(参见“骨生理学和骨转换的生化标志物”，关于‘骨形成’一节)Ⅰ型胶原(Col1A)缺陷—大多数OI患者都有1型胶原α1链基因(COL1A1，位于17q21.31-q22)或1型胶原α2链基因(COL1A2，位于7q22.1)的常染色体显性突变，影响Ⅰ型胶原中两条α链之一的结构。临床表现的严重程度取决于突变的影响(表 1和表 2)[3-7]。例如，若COL1A1或COL1A2基因突变导致正常胶原量减少，引起Ⅰ型OI中的轻度表型。相比之下，当基因突变破坏正常Ⅰ型胶原三螺旋结构的形成时，患者出现ⅡA型OI中的致死性表型。其他一些COL1A1和COL1A2基因突变也可导致结构蛋白缺陷，从而造成中度OI(Ⅳ型OI)和重度但不致死的OI(Ⅲ型OI)。在大约10%的OI病例中，COL1A1和COL1A2基因正常。许多此类患者都存在常染色体隐性遗传缺陷。翻译后缺陷●IFITM5缺陷–在位于11p15.5的干扰素诱导跨膜蛋白5(interferon-induced transmembrane protein 5, IFITM5)基因中，5’非翻译区(untranslated region, UTR)的一种频发突变(c.-14C>T)在数个家族及单纯性病例中导致了Ⅴ型OI[8,9]。IFITM5可能会参与骨的形成和成骨细胞的成熟，其基本上只在骨骼组织中表达。●FKBP10缺陷–一项研究纳入了由5个土耳其血亲联姻家族组成的队列和一个墨西哥裔美国家族，这些家族都有隐性遗传中重度OI，结果发现了位于17q21的FK506结合蛋白10基因(FKBP10，或称FKBP65)突变[10]。FKBP10基因编码一个分子伴侣，该伴侣与Ⅰ型胶原和弹性蛋白原相互作用，并参与Ⅰ型前胶原的折叠。FKBP10基因突变影响Ⅰ型前胶原的分泌。与FKBP10基因突变相关的OI表型为Ⅵ型OI，因病情严重和具有进展性而与Ⅲ型OI最为相似。然而，部分受累儿童存在板层结构扭曲的组织学表现和碱性磷酸酶升高，这符合Ⅵ型OI。FKBP10基因突变可导致Bruck综合征。(参见下文‘其他骨骼综合征’)●3-脯氨酰-羟基化复合物缺陷–3-脯氨酰-羟基化复合物对Ⅰ型胶原进行翻译后修饰，含有3个组分；编码其中任何一个组分的基因发生突变时，都可导致胶原折叠正常的致死性/重度隐性遗传型OI。这些组分包括：软骨关联蛋白(cartilage-associated protein, CRTAP，基因位于3p22)[11,12]。一项研究发现在10例隐性遗传的致死性或重度OI患儿中，有3例存在CRTAP缺陷，10例患儿的Ⅰ型胶原一级结构均正常，但α链螺旋区域存在翻译后修饰过度[13]。CRTAP突变导致ⅡB型OI(围生期致死类型)和Ⅶ型OI(非致死性重度类型)[13-15]。脯氨酰-3-羟化酶-1(prolyl-3-hydroxylase-1, P3H1)；由位于1q34的LEPRE1基因编码[16,17]。LEPRE1基因突变导致Ⅷ型OI[12,17-19]。肽酰-脯氨酰异构酶B(peptidyl-prolyl isomerase B, PPIB，又称亲环素B；PPIB基因位于15q21-q22)。PPIB基因突变导致Ⅸ型OI[20-22]。其他缺陷—研究还发现，在编码骨形成和稳态所需蛋白的其他基因中，有些突变会导致类似Ⅲ型OI的重度隐性遗传型OI。●Ⅹ型OI是由SERPINH1(位于11q13.5)的致病性变异导致，该基因编码一种胶原分子伴侣样蛋白，即丝氨酸肽酶抑制因子H支成员1，也称胶原结合蛋白2(collagen-binding protein 2, CBP2)和热休克蛋白47(heat-shock protein 47, HSP47)[23]。●Ⅺ型OI是由SERPINF1(位于17p13.3)的致病性变异导致，该基因编码一种多功能糖蛋白，这是一种血管生成的强效抑制因子[丝氨酸肽酶抑制因子F支成员1，也称色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor, PEDF)][24]。●Ⅻ型OI是由SP7/OSX(位于12q13.13)的致病性变异导致，该基因编码特异蛋白7(specificity protein 7, SP7；或称为osterix蛋白)；这是一种锌指转录因子，也是骨细胞分化中所必需的调节因子[25]。●ⅩⅤ型OI是由WNT1的纯合性或复合杂合性突变导致，该基因编码无翅型小鼠乳腺肿瘤病毒整合位点家族成员1[26-29]。WNT1在成骨细胞功能、骨发育和胎儿脑发育中发挥着作用。WNT1基因的单杂合突变可导致早发型骨质疏松。(参见“正常骨骼发育及骨形成与骨吸收的调节”，关于‘Wnt信号通路’一节)●ⅩⅥ型OI是由cAMP反应性元素结合蛋白3样蛋白1(cAMP-responsive element binding protein 3-like 1, CREB3L1)基因的纯合性突变导致，该基因位于染色体11p11.2，负责编码一种内质网应激传感器[30]。该变异可破坏DNA结合位点，防止其作用于转录位点。疾病分类—OI可根据遗传学、放射影像学和临床特征分为多个大的亚型(表 1和表 2)[3,14,31,32]。下文中会介绍一种更实用的临床分类，其依据为轻度、中至重度和致死性OI婴儿、儿童和成人中的常见问题[33]。临床表现—家族中不同成员的临床表现差异相当大[34]。对于较轻型OI，一名成员可能在临床上严重受累，而另一名存在相同突变的成员可能功能正常。这表明识别出特定基因的突变不一定能得出明确的临床诊断；以及对于有临床表现的OI，可能还需要结合其他结缔组织成分缺陷才能全面阐释这种遗传综合征。(参见下文‘诊断’)OI的临床表现包括(表 1和表 2)[34-37]：●过度或非典型骨折(脆骨病)[38]；一项研究显示，最常与OI相关的骨折是肱骨横形骨折、鹰嘴骨折和肱骨干骨折，而骨骺骨折或肱骨髁上骨折最不可能提示OI[39]。●身材矮小。●脊柱侧凸。●颅底畸形，可能导致神经受压或其他神经系统症状。●蓝色巩膜(图片 1)。●听力损失(通常在儿童期后期至成年早期检出)。●牙齿呈乳白色且磨损速度速(牙本质发育不全)(图片 2)。(参见“牙发育缺陷”，关于‘牙本质形成缺陷症’一节)●韧带和皮肤松弛。●缝间骨(沿颅缝出现的不规则小骨)[40]。●易发瘀斑。轻型(Ⅰ型)—Ⅰ型OI的骨骼脆弱程度最轻[35]。骨折发生率多变。Ⅰ型OI患者可能在青春期前发生几次或不发生骨折，也可能在一生中多次骨折[34,41]。畸形的程度极轻，身材一般正常[42]。Ⅰ型OI患者偶尔会在围生期出现宫内股骨弯曲或骨折[34,43]，但一般不会在开始学步或走路之前发生骨折[44]。手臂和腿的长骨、肋骨及手和足的小骨最常受累。骨折率在青春期后减少[34]。Ⅰ型OI成人可能表现为早发型骨质疏松或绝经后加速型骨质疏松。还可能出现永久性听力损失。一项研究纳入了133例Ⅰ型OI成人，听力测定显示58%有听力损失，主要是传导性和感音神经性混合型，开始于10-40岁并且一般呈进展性，17%有主观上的听力受损但听力测定结果正常[45]。中至重度(Ⅲ-Ⅸ型、ⅩⅤ型和ⅩⅥ型)—Ⅲ-Ⅸ型、ⅩⅤ型和ⅩⅥ型OI患者存在中至重度骨骼脆弱[35]。Ⅲ型OI患者一般病情最为严重。然而，Ⅶ型和Ⅷ型OI患儿偶尔也会出现重度致死型OI，类似于将在下文介绍的Ⅱ型OI。这些类型的OI患儿存在骨折次数和频率增加、轻至中度骨骼畸形、脊柱后侧凸及不同程度的身材矮小[17,35]。一些患儿无法活动，需要借助电动轮椅。此外，患儿可能会出现听小骨脱位、镫骨固定或听小骨骨折，导致传导性听力损失。(参见“儿童听力损失的筛查和评估”和“儿童听力损失的治疗”)与轻度OI患者相似，中度OI成人患者也可出现听力损失和骨质疏松。但这些情况可能发生得更早，且更严重。母亲在妊娠和哺乳后易出现骨丢失加速。年龄增加和锻炼不足也可加快OI相关的骨质疏松。手、腕和足关节活动过度可导致需要骨科干预的疼痛和功能下降。OI患者比一般人群更常发生心血管异常，尤其是Ⅲ型OI患者[46]。一些ⅩⅤ型OI患者有脑部异常、学习和/或发育迟缓及蓝色巩膜，但牙齿发育和听力正常[26-29]。识别出中至重度OI患者的好处在于双膦酸盐治疗有效。(参见“成骨不全的治疗和预后”，关于‘双膦酸盐治疗’一节)围生期致死型(Ⅱ型)—围生期致死型(Ⅱ型)OI患者通常死于宫内或婴儿期早期。加速此类患者死亡的问题通常是严重骨折和肺功能衰竭。受累家族需要进行遗传学咨询。Ⅱ型OI采用支持治疗。实验室检查结果—尽管OI患者的骨和矿物质代谢生化参数通常正常，但也可能出现下列异常：●据报道，Ⅵ型OI患者可出现血清碱性磷酸酶升高，提示骨矿化受损[31]。●OI患儿常见高尿钙，其程度似乎反映了骨骼疾病的严重程度。一项研究发现，36%的OI患儿存在尿钙排泄增加[47]。与尿钙排泄正常的OI患儿相比，高尿钙OI患儿的身材更矮小，且终生骨折率更高。但高尿钙OI患儿的肾功能并未受损[48]。●OI患者的骨形成标志物(Ⅰ型前胶原C端肽)水平可能更低，骨质吸收标志物(Ⅰ型胶原C端肽)水平可能更高，尤其是严重受累的患者[49]。这些检查有助于评估骨代谢和排除其他疾病(参见下文‘鉴别诊断’)，一般每年复行1次以持续监测(具体频率根据OI的类型/严重程度而定)。病理学—骨组织学检查可能会发现骨组织结构紊乱(编织骨)，尤其是病情较重的患儿。一项在70例Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型OI患儿中进行的骨活检研究表明，患儿的骨矿化正常，伴皮质厚度、松质骨体积、骨小梁数量和骨小梁宽度等明显减少[50]。这项研究还发现，在其纳入的所有OI类型中，骨重塑(骨转换)都显著增加(即，比年龄匹配对照者增加约70%)。该结果为OI患儿使用双膦酸盐提供了理论基础。然而，骨重塑在Ⅵ型OI中正常，该型的特征是骨矿化缺陷[31]，因此这类患儿不应使用双膦酸盐。(参见“成骨不全的治疗和预后”)诊断—OI的临床诊断依据是上述体征和症状。对于骨骼脆弱且存在阳性家族史或一些骨骼外表现的个体，诊断通常比较明确[35]。然而，在无这些特征的情况下，诊断可能比较困难。骨骼外表现可能呈亚临床性(如，听力损失[45,51-53])，非特异性(如，婴儿巩膜往往呈黑色或蓝色，因此限制了该体征在这一年龄段的实用性)，或者在某些年龄段较明显(如，乳牙列的牙本质发育不全可能比恒牙列明显[54])。(参见上文‘临床表现’)目前尚无具有决定性且普遍易行的OI实验室检查。然而，研究实验室已在分子遗传学检测中取得了进展，这种检测会在未来变得更加普遍。可用于各种遗传缺陷的检测和可进行这些检测的实验室见基因检测注册网站(Genetic Testing Registry, GTR)。针对COL1A1和COL1A2基因突变的互补DNA(complementary DNA, cDNA)序列分析(需要用皮肤活检样本行成纤维细胞培养)或白细胞基因组DNA检测可测出至少90%的Ⅰ型胶原突变[35,55,56]。阴性检测结果并不能排除诊断，因为有大约10%的假阴性率，而且还有一些OI类型与COL1A1和COL1A2突变无关(ⅡB型和Ⅴ-Ⅸ型)。Ⅰ型胶原的结构和数量可在体外确定，即使用小块皮肤活检样本进行成纤维细胞培养。这项检查用于临床诊断不明时。大约90%的OI病例都存在Ⅰ型胶原数量或质量异常。OI的产前诊断见其他专题。(参见“致死性骨骼发育不良的产前诊断方法”)鉴别诊断—OI的鉴别诊断包括人为伤害(儿童虐待)和各种与骨骼脆弱有关的骨骼疾病，包括佝偻病和骨软化症。儿童虐待—与中至重度类型OI患儿相似，虐待性创伤儿童也有不同愈合阶段的多处骨折。此外，这些儿童也可能存在干骺端、肋骨和颅骨骨折。人们公认OI是患者在轻微创伤或无明显创伤下发生骨折的原因之一，但OI是一种罕见的疾病，因此很少会引发此类骨折。OI与儿童虐待的鉴别详见其他专题。(参见“Differential diagnosis of the orthopedic manifestations of child abuse”, section on ‘Osteogenesis imperfecta’)佝偻病—佝偻病可导致生长缓慢、骨骼畸形、碱性磷酸酶升高和骨矿化缺陷，某些形式的佝偻病还可导致牙齿形成异常。然而，佝偻病通常不出现巩膜异常和听力损失。佝偻病具有典型的放射影像学表现，包括骨骺板增宽、远端干骺端边缘模糊且不规则，以及干骺端边缘过度生长导致球-杯状外观。(参见“儿童佝偻病概述”)儿童的遗传性维生素D抵抗或成人的骨软化症可能伴有低磷血症。(参见“儿童低钙性佝偻病的病因和治疗”和“遗传性低磷血症性佝偻病和肿瘤性骨软化症”)骨软化症—成人骨软化症可导致骨痛、衰竭性骨折和碱性磷酸酶升高，但没有听力损失和蓝色巩膜。骨软化症中最常见的放射影像学表现是骨密度降低；其他异常包括Looser带(或称假性骨折)(影像 1)、骨皮质边缘可透过射线的窄带和椎体骨小梁模糊。(参见“骨软化症的流行病学及病因”和“骨软化症的临床表现、诊断和治疗”)其他骨骼综合征—表现为中至重度骨骼脆弱和/或畸形的其他骨骼综合征包括[35]：●Bruck综合征–Bruck综合征(MIM#312750和%259450)之前称为伴有先天性关节挛缩的OI，为常染色体隐性遗传病[35]。Bruck综合征不同于OI的临床特征包括：膝、踝和足的先天性挛缩；蹼肘和蹼膝；以及马蹄足(马蹄内翻足)[57]。●骨质疏松-假神经胶质瘤综合征–骨质疏松-假神经胶质瘤综合征(MIM #259770)曾称为眼型OI，是一种常染色体隐性遗传病[35,58-60]。由编码低密度脂蛋白(low-density-lipoprotein, LDL)受体相关蛋白5(LDL receptor-related protein 5, LRP-5)的基因缺失引起。其他特征包括：小颅；假神经胶质瘤(继发于虹膜脉络膜炎的玻璃体炎症改变，类似于视网膜神经胶质瘤)；盲(婴儿期起病)；玻璃体视网膜异常；白内障；前房消失；虹膜萎缩；眼内钙化；以及肌张力过低[61,62]。●全骨型纤维异常增殖症–是多骨型纤维异常增殖症(McCune-Albright综合征，MIM #174800)的极端形式，由鸟苷酸刺激蛋白(GNAS1)基因的体细胞突变所致[35,63]。该病的特征是所有骨骼都存在囊性或毛玻璃样改变。(参见“儿童及青少年良性骨肿瘤”，关于‘纤维异常增殖症’一节)●青少年型Paget病–青少年型Paget病(MIM #239000)也称为特发性高磷酸酯酶症，是一种常染色体隐性遗传病[35,64]。特发性高磷酸酯酶症患者的血清碱性磷酸酶水平升高，而OI的碱性磷酸酶水平通常正常，这可以将两者区分开来。但据报道，一些Ⅵ型OI患者的血清碱性磷酸酶也有升高[31]。(参见“婴幼儿暂时性高磷酸酯酶血症”和“Paget骨病的临床表现与诊断”)●低磷酸酯酶症–低磷酸酯酶症(MIM #241500)是一种罕见的常染色体疾病，由组织非特异性碱性磷酸酶缺乏导致，特征是骨和牙齿组织的矿化异常[35,65]。低磷酸酯酶症患者的血清碱性磷酸酶浓度降低，这可将其与OI区分开来。(参见“儿童牙周病：相关的全身疾病”，关于‘低磷酸酯酶症’一节)●Cole-Carpenter综合征–Cole-Carpenter综合征(MIM 112240)的遗传模式尚未明确。特征是骨质疏松、身材矮小、颅缝早闭、脑积水和眼球突出[66]。●青少年特发性骨质疏松–是一种非遗传性的单纯暂时性儿童期骨质疏松，发生于之前健康的青春期前儿童[67]。总结●成骨不全(OI)是一种罕见的遗传性结缔组织病，表型多样。严重受累患者可在轻微创伤或无创伤的情况下出现多处骨折，病情最严重的OI婴儿在围生期即可死亡。轻型OI患者可能只表现为早发型骨质疏松或重度绝经后骨矿物质丢失。(参见上文‘引言’和‘临床表现’)●OI大多由常染色体显性突变引起，突变发生在编码Ⅰ型胶原α1和α2链的基因(COL1A1和COL1A2)。对于常染色体隐性遗传型OI，发生致病性突变的基因负责编码参与Ⅰ型胶原翻译后修饰的蛋白(表 1)。(参见上文‘发病机制’)●OI根据遗传学、放射影像学和临床特征分为多个大的亚型(表 1)，也可根据临床严重程度分类。(参见上文‘疾病分类’和‘临床表现’)●存在骨骼脆弱和任何下列临床表现时都应考虑OI(表 1和表 2)(参见上文‘临床表现’)：身材矮小脊柱侧凸颅底畸形蓝色巩膜(图片 1)听力损失牙齿呈乳白色且磨损速度速(牙本质发育不全)(图片 2)韧带和皮肤的松弛度增加缝间骨(沿颅缝出现的不规则小骨)易发瘀斑●鉴别诊断包括儿童虐待、佝偻病、骨软化症和其他罕见的骨骼综合征。对于家族史阳性和/或存在一些骨骼外表现的患者，通常可在临床上做出诊断。然而，缺乏这些特征时可能难以诊断。利用皮肤活检样本的Ⅰ型胶原基因分析和/或针对COL1A1和COL1A2基因突变的基因组DNA检测可能有所帮助。然而，这些检测结果正常也不能排除诊断。(参见上文‘诊断’和‘鉴别诊断’)参考文献Marini JC. 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肩袖肌腱病Authors:Stephen M Simons, MD, FACSMDavid Kruse, MDSection Editor:Karl B Fields, MDDeputy Editor:Jonathan Grayzel, MD, FAAEM翻译:杨昕, 主治医师Contributor Disclosures我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。文献评审有效期至：2020-08.|专题最后更新日期：2018-12-07.引言—肩痛是初级医疗保健机构中常见的主诉。流行病学研究显示一般人群中16%-34%的人受肩痛困扰[1,2]。肩袖病变患者占该亚群相当大的一部分。透彻理解肩部解剖学及病理生理学将有助于临床医生评估这类患者。本文将总结肩袖肌腱病的临床病理生理学、诊断及治疗。肩痛患者的一般评估、肩部检查、其他特定的肩部问题及肌腱病的一般治疗将会单独讨论。 (参见“肩痛患者的评估”和“肩部的体格检查”和“过劳性(慢性)肌腱病的治疗概述”和“肩袖撕裂的临床表现和诊断”和“肩撞击及相关问题的康复治疗原则和实践”)术语—对过劳性肌腱疾病发病机制的认识尚不完善。组织病理学、生物化学及分子学研究揭示了这是一种退行性过程，几乎没有炎症证据，虽然在疾病早期炎症可能发挥了作用。慢性肌腱疾病的病理生理学将单独讨论。 (参见“过劳性(慢性)肌腱病概述”)以前未较好理解基础病理，使用了术语“肌腱炎(tendinitis)”描述常见慢性疼痛性肌腱损伤。“肌腱变性(tendinosis)”或“肌腱病(tendinopathy)”可能是描述慢性肌腱疾病更好的术语。虽然专家们支持使用术语“肌腱病”，但在临床实践及历史文献中，术语“肌腱炎”已经根深蒂固。在本专题中，我们使用术语“肌腱病”来描述有症状的原发性肩袖肌腱疾病。流行病学—肩部主诉的发生率大约为每年11.2例/1000名患者[3]。肩痛更多见于老年人[1,4]。在工作人群中，肩相关症状的发生率高达14%-18%[2]。 (参见“肩痛患者的评估”)肩袖疾病是体力劳动者和那些工作中涉及大量反复动作的个体患病的重要原因[2,5-7]。在普通人群中，肩袖疾病也是肩痛最常见的原因[2-5,8,9]。任何肩袖肌腱都有可能被累及，但冈上肌腱最常发生损伤。危险因素—无论在运动中或工作中，反复过顶运动是肩袖肌腱病的一个主要危险因素[3]。其他危险因素包括使肩袖易受撞击的解剖学变异、肩胛不稳定或肩胛运动障碍以及老年[10-12]。在工作人群中，一侧肩部的问题可使对侧肩部损伤风险升高[2]。 (参见“肩撞击综合征”)进行过顶运动的运动员，例如游泳、网球、投掷运动、高尔夫、举重、排球及体操运动员，有风险。肩袖肌肉或次要支持肌肉较弱或疲劳常见，能够导致肩部力学不良和肩部功能障碍。与肌力弱无关的盂肱关节不稳或活动过度也使肩袖易受损伤[5,13]。某些慢性疾病与肩袖肌腱病的风险增加有关，包括BMI增加、糖尿病和高脂血症[14,15]。他汀类药物治疗可能降低高脂血症患者的肩袖疾病风险[15]。临床解剖—肩部的临床解剖将在别处详细讨论 (图 1A-C)。 (参见“肩痛患者的评估”，关于‘解剖学和生物力学’一节)基础生物力学—涉及盂肱关节和肩胛胸廓关节的临床相关肩部运动较既往已知的更为复杂[5]。然而，肩袖的功能相对易于理解，并提供了临床检查的根据。肩袖撕裂最常涉及冈上肌腱的损伤。冈上肌辅助肩关节外展和外旋。研究者尝试确定临床工作中评估冈上肌功能的准确方法[5]。通过一种方法，可相对独立地检查冈上肌功能，即臂外展于肩胛平面(大约前屈30°)及肩关节完全内旋(即所谓的“倒罐头”体位)[16]。尽管有这些努力，但似乎并不能独立检查冈上肌功能，因为在外展和外旋中，肩部其他肌肉的参与不可避免[17,18]。冈下肌也辅助肩关节外旋和外展。三角肌、小圆肌和冈上肌辅助也参与这些运动。尽管一些研究者提倡特异性的评估技术，但尝试单独临床检查冈下肌功能比较困难[3,19]。检查冈下肌的常用方法为：患者手臂置于身体一侧，肘关节屈曲90°，前臂自然旋转位，上臂抗阻力等长外旋。该方法被认为限制了三角肌和冈上肌的辅助。小圆肌也辅助肩关节外旋和外展。肌电图(electromyography, EMG)研究表明臂外展至90°时，小圆肌对外旋的辅助作用尤其大[19]。生物力学研究提示45%的外旋力可来自小圆肌。肥大的小圆肌能够显示出足够的力量来代偿冈下肌撕裂，冈下肌撕裂可能在抗阻力外旋检查中表现出来[4]。肩胛下肌的主要功能是使肩关节内旋，但也可以辅助外展和内收。肌电图研究显示胸大肌、背阔肌和大圆肌辅助内旋，这可能混淆肩胛下肌的临床检查[5,6]。肩胛下肌腱帮助稳定肱二头肌长头肌腱，肩胛下肌撕裂可能与肱二头肌腱损伤有关。 (参见“肱二头肌肌腱病与肌腱断裂”)除了运动功能之外，肩袖可在肩关节窝内包绕肱骨头，从而稳定盂肱关节。通过这种包绕，肩袖能够平衡三角肌的上提力，以及其他肌肉作用于肱骨的力[20,21]。在肩外展超过90°的情况下，肩袖虚弱可引起肱骨头向上半脱位，易患撞击综合征。病理生理学和损伤机制—肩袖肌腱病的病理生理学和损伤机制仍不清楚，但研究者提出了两种理论：一种强调生物力学因素，另一种强调血管因素[5,10,16,17,22]。最有可能的是，两种理论的因素均起作用。描述损伤机制的其他方法涉及：直接与肌腱相关的内在因素，与周围结构相关的外在因素。●内在机制–该机制强调由肌腱超负荷、退化或其他损害引起的肌腱损伤[5,10,16,17]。微血管系统受损可能导致肌腱损伤部位形成缺血“危险区”，从而加剧肌腱损伤。这种涉及肌腱损伤和微血管损害之间相互作用机制的理论仍存在争议。在此机制中过顶运动时，离心收缩(即，肌肉在拉长的情况下收缩)过程中的张力超负荷。对于从事过头运动的运动员来说尤其如此。例如，当一名棒球投手将球掷出后投掷臂减速时，拉长的肩袖后部肌收缩以减慢臂的运动速度。该离心收缩使肩袖后部承受很大的张力负荷。年龄和共存疾病可在该机制中发挥作用。老化的肌腱可发生微小撕裂、钙化和纤维血管增生。共存疾病(例如，糖尿病、类风湿性关节炎、马方综合征或埃勒斯-当洛斯综合征)也能在肌腱病变中起作用。 (参见“糖尿病肌肉骨骼并发症概述”)●外在机制–该机制强调周围结构所产生的压力在引起肩袖损伤中的作用[5,10,16]。多种结构可能撞击肩袖，包括：肩峰、喙肩韧带、喙突和关节下表面骨关节炎改变的肩锁(acromioclavicular, AC)关节(图 1A-C)。盂肱不稳也可能导致继发性压力。这种撞击的机制将在别处讨论。 (参见上文‘基础生物力学’和“肩撞击综合征”)鉴别诊断—肩袖肌腱病可能是肩关节撞击的表现，但必须与引起肩痛的其他原因进行鉴别(表 1和表 2)。肩痛鉴别诊断和临床评估的详细讨论参见其他专题。 (参见“肩撞击综合征”和“肩痛患者的评估”)肩袖肌腱病与以下疾病鉴别特别重要：神经根型颈椎病、肩锁关节骨关节炎、肩峰下滑囊炎、肱二头肌肌腱病、肩袖撕裂、盂唇撕裂及粘连性关节囊炎[10]。临床表现和体格检查临床表现—肩袖肌腱病患者主诉过顶活动伴有肩痛。引起疼痛的日常活动可能包括穿衬衫或梳头。患者可能将疼痛定位于外侧三角肌，常描述夜间痛，尤其是以患侧肩侧卧时。病史常能揭示危险因素 (参见上文‘流行病学’)从事过顶运动的运动员常主诉运动时(例如，投掷、自由泳)疼痛、无力或运动能力下降。运动能力下降通常表现为速度、精确度或耐力降低。体格检查—肩部体格检查的操作将单独详细讨论(参见“肩部的体格检查”)。与肩袖病变特别相关的查体部分将在下文简单讨论。总的来说，肩袖病变的体格检查技术敏感性中度，但一项小型试验发现，一组针对肩袖肌腱病的详细体格检查仍无法诊断许多容易被超声识别的病理状况[23]。 (参见下文‘肌肉骨骼超声’)符合肩袖肌腱病的值得注意的检查结果将在下文介绍：●视诊—长期肩袖肌腱病可能存在冈上肌和冈下肌萎缩。在相应的肩胛窝可见凹陷外观。与健侧肩胛骨相比，患侧可能表现出不对称运动。运动员的肩胛运动不对称可能是轻微和动态的。许多运动员的固有力量可能使他们在做单次外展动作时，肩胛运动表现正常。抗一定阻力进行反复外展运动至接近力竭，可能显示出肩胛胸廓运动的轻微不对称。 (参见“肩部的体格检查”，关于‘肩胸运动和力量’一节)●颈部检查–肩痛可能由颈部牵涉而来。检查颈部，进行筛查性神经系统检查以排除颈椎病非常重要。 (参见“成人颈痛的评估”)●触诊–肩袖肌腱病常产生受累肌肉组织(冈上肌、冈下肌)上压痛或肩峰外侧缘或后外侧缘的局灶性肩峰下压痛。然而，肩袖的位置在三角肌深侧，触诊困难且不可靠。 (参见“肩部的体格检查”，关于‘触诊’一节)●关节活动度(range of motion, ROM)–外展超过90°的ROM出现疼痛，或内旋出现疼痛提示肩袖肌腱病(图片 1)。疼痛弧检查的特异性比敏感性高，当与Neer和Hawkins-Kennedy试验联合使用时最有用。主动外展60°-120°时发生疼痛，为疼痛弧检测阳性。在臂水平内收30°(即在肩胛平面)的情况下外展。存在肩袖病变时，被动ROM通常大于主动ROM。 (参见“肩部的体格检查”，关于‘关节活动度’一节)●肌力检测–通过“倒罐头”(或Jobe肌力)试验评估冈上肌肌力(图片 2)。患者手臂置于身体两侧，屈肘90°可检测肩内旋肌力和外旋肌力(图片 3)。推离试验(或Gerber抬离试验)可以用来评估内旋肌力(图片 4)。 (参见“肩部的体格检查”，关于‘检查肩袖病变’一节)●特殊试验–Neer和Hawkins-Kennedy试验通常用于诊断撞击(图片 5和图片 6)。 (参见“肩部的体格检查”，关于‘肩撞击征的特殊检查’一节)临床医生可能想要进行肩锁关节压迫试验或跨身内收试验。肩锁关节或肩袖病变可能会导致该试验阳性，因此当该试验阴性时，对排除肩锁损伤最有用。 (参见“肩锁关节损伤(肩“分离”)”，关于‘病史及体格检查’一节)●利多卡因注射试验–肩峰下注射利多卡因可以用来缓解疼痛，以及区分肩袖肌腱病和撕裂。注射后在充分镇痛时进行检查，可以实现对肌力更准确的评估。肌腱病患者疼痛缓解时显示正常肌力；有大撕裂的患者则持续无力。由于治疗方法不同，区分肩袖肌腱病和肩袖撕裂非常重要。 (参见“肩袖撕裂的临床表现和诊断”)放射学表现X线平片—肩部常规X线平片并不能显示肩袖肌腱病的征象，对于怀疑此损伤的患者通常不需要。平片可以帮助识别共存疾病或易感因素，在下列临床情况中可能有用：●保守治疗无效并怀疑其他疾病(例如，肩锁关节炎、盂肱关节炎、肌腱钙化)时的评估●反复发作的肩袖肌腱病●肩峰下或盂肱关节注射前的解剖评估(并非是注射之前必需的)肌肉骨骼超声—许多临床医生认为肌肉骨骼超声(musculoskeletal ultrasound, MSK US)是肌腱疾病(包括肩袖疾病)初始评估的金标准[24,25]。受过训练的临床医生可使用MSK US在肌腱运动的情况下进行评估，也可以在床旁与对侧肩进行比较。这样，临床医生可将MSK US和体格检查联系起来。其他的优点包括容易使用、无辐射暴露及成本相对较低[24]。多项研究证实超声诊断肩袖疾病的敏感性高，尤其是对肌腱完全撕裂[25-31]。对肩袖病变有诊断意义的超声改变包括：肌腱低回声或增厚伴或不伴内部低或高回声灶[23,32]。MSK US的局限性。偶尔它难以显示出整个肩袖，这会降低识别肩袖部分撕裂的敏感性。超声发现新生血管(可在其他肌腱的病变中见到)对肩袖肌腱病不具有诊断意义[33]。 其他超声资源—关于肩部及相关病变的正确超声检查操作的教学视频可在访问美国医学会运动医学网站(sports US shoulder pathology)找到。必须完成注册才能观看这些视频，但无需付费。磁共振成像—MRI用于保守治疗失败时排除肩袖撕裂，评估临床怀疑的撕裂，以及肩部病变不清楚时辅助诊断。当需要确诊以指导患者恢复运动时，也可采用MRI检查。MRI检查必须结合临床进行解读。一项96例无症状个体MRI检查的观察性研究显示：所有患者中有34%存在肩袖撕裂，年龄超过60岁的患者中有54%存在肩袖撕裂[12]。肩袖退化在MRI上显示为高强度信号[19]。骨科转诊指征—肩袖肌腱病的内科治疗有很多选择。如果非手术疗法在6-9个月内无法缓解症状或诊断为肩袖撕裂，则需转至骨外科(参见“肩袖撕裂的临床表现和诊断”)。对于保守治疗效果较差的长期肩袖疾病所致粘连性关节囊炎患者，需要转至外科。根据患者的年龄、共存疾病、活动水平及肩袖病变位置和种类，适合的手术治疗方法有所不同。存在三种基本的手术治疗方法：清创术、肩峰成形术(即修整肩峰下关节面以缓解撞击)联合清创术及肩袖修复术[10]。治疗一般治疗方法—肩袖肌腱病的治疗方法很多，但有强有力科学证据支持的方法很少。以下为肩袖肌腱病一般治疗方法的讨论。我们建议的疑似肩袖损伤的处理方法将在下文介绍，肌腱病治疗方法的一般讨论参见其他专题。 (参见下文‘处理方法’和“过劳性(慢性)肌腱病的治疗概述”)急性治疗基础治疗—肩袖肌腱病的初始治疗包括冰敷、休息及非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory medication, NSAID)[5,10]：●冷冻疗法–虽然缺乏科学研究支持其应用，但一般仍认为冷冻疗法可以减少急性肿胀和炎症，并起到一些镇痛作用[16]。冰敷在肌腱病伴有周围炎症时可能尤其有效[19]。●休息–休息意味着避免加重症状的活动，包括所有过头活动。●NSAID–对于急性损伤，我们给予短期疗程(即7-10日)的NSAID治疗。此后，如果患者发现用药有效，患者可能会使用NSAID作为临时镇痛药。使用NSAID治疗肌腱病仍存在争议[16,19]。在急性损伤期间，阻断炎症反应是否抑制愈合仍有争议。在慢性肌腱病的治疗中，尚不清楚在无炎性过程证据的情况下使用NSAID能带来什么益处。 (参见上文‘病理生理学和损伤机制’)一项系统评价包含了32项探讨NSAID治疗肌腱病获益的研究，其中仅9项为前瞻性、安慰剂对照试验[16]。这9项研究中，5项发现NSAID有一些镇痛作用，这些研究均未关注NSAID的肌腱愈合作用。辅助疗法—以下所列方法的使用均无高质量证据支持，我们在患者治疗中并不常规使用这些方法[34]。辅助疗法可能包括：●电刺激、超声波透入疗法和离子透入疗法–电刺激、超声波透入疗法和离子透入疗法是用于帮助缓解疼痛的3种治疗手段。超声波透入疗法使用超声来增加外用镇痛药物和抗炎药物经皮吸收。离子透入疗法应用电荷达到同样的目的。●治疗性超声—理论上，超声波可以通过产生胶原来刺激肌腱愈合，从而增加拉伸强度[5]。但几乎没有支持其使用的证据[16,35]。●激光—一项针对肩痛理疗干预措施的meta分析显示，激光疗法用于治疗肩袖肌腱病无获益[35]。理疗—许多理疗技术可用于肩袖肌腱病患者的康复。对许多患者而言，发生肩袖肌腱病的生物力学问题与肩撞击综合征的生物力学问题相同，因此，理疗计划往往基本相同。此类康复计划的详细介绍参见其他专题。 (参见“肩撞击及相关问题的康复治疗原则和实践”)肩袖肌腱病理疗计划实施良好的临床试验缺乏[36]，根据现有证据以及医生和治疗师的临床经验可进行康复治疗。我们通常开具以下锻炼处方。 ●ROM训练可帮助预防肩部僵硬及粘连性关节囊炎的并发症。一般来讲，强力训练之前必须达到完全ROM[5]。●肩袖肌群的拉伸和强力训练是理疗的基本组成部分。一项有关肩痛理疗干预的系统评价发现，此类锻炼对于短期恢复及长期功能都有效[35]。不固定(即，不要让手臂保持悬吊状态)与锻炼结合起来较单纯锻炼获益更多。●旨在恢复适当肌肉活动及肩袖各个肌肉间恰当力量平衡的肩袖康复是很重要的[37,38]。强调进行增强维持肩胛稳定性的肌肉以及更好地将其功能与肩袖功能结合的锻炼。ROM、力量及协调的恢复(即动力链的恢复)标志着康复计划的完成。●离心型运动是在肌肉拉长时的增加负荷(即肌肉收缩)。几项研究提示离心型运动刺激愈合，且使肌腱病有效康复。肩袖疾病的初步试验提示该方法可能有益，但还需进一步研究[38,39]。离心型运动和其他采用重负荷的康复技术将单独讨论。 (参见“过劳性(慢性)肌腱病的治疗概述”，关于‘重负荷抗阻训练’一节)●运动员应在整个康复过程中以及康复后维持有氧锻炼。●康复完成后，应该强调需要继续锻炼以预防复发并维持健康[37]。许多运动项目对肩部的要求比日常活动高得多。康复和维持计划应该结合模拟运动员体育项目特定要求的运动。例如，网球运动员可以使用5磅的哑铃进行发球动作训练(service-type)，而投手可以使用3磅哑铃进行投掷动作训练。亚急性治疗—如果保守治疗在2-3个月内无改善，可以考虑其他治疗方案，包括[10]：糖皮质激素—尽管肩峰下注射糖皮质激素是肩袖疾病的常用治疗方法[5]，但缺乏明确的获益证据。我们认为对经过几周保守疗法(包括理疗)后症状无缓解的患者或者因疼痛无法接受理疗的患者，单次注射糖皮质激素联合镇痛剂治疗是合理的。糖皮质激素在治疗慢性过劳性肌腱病中的一般作用将单独讨论。 (参见“过劳性(慢性)肌腱病的治疗概述”，关于‘糖皮质激素’一节)一项系统评价发现，注射后4周与安慰剂相比仅有少量获益，但其获益不优于NSAID[40]。另外一项系统评价确认了这些结果并总结到，几乎没有支持使用类固醇注射治疗肩袖肌腱病的证据[41]。相反，另一项系统评价发现，肩峰下注射治疗肩袖肌腱炎比NSAID更有效[42]。所有这些系统评价的作者发现，现有研究规模小且质量参差不齐，常缺乏明确的结局测量指标，这些情况导致很难得出明确的结论。一项双盲随机试验发现：注射倍他米松及利多卡因的患者与仅注射利多卡因的患者相比，在功能改善或症状缓解方面无差异，这提示了糖皮质激素没有额外的获益[43]。一项评估理疗在肩痛治疗中价值的系统评价发现了一些证据，提示糖皮质激素比仅用理疗可能有更多获益[35]。类固醇注射可能减轻疼痛，因此可以使患者更早进行ROM训练及康复训练[5]。外用硝酸甘油—外用硝酸盐疗法被认为可引起局部血管舒张，增加受损肌腱的血流[16]。一项纳入53例临床或MRI诊断为冈上肌肌腱病患者的随机、双盲、安慰剂对照研究发现，采用外用硝酸盐治疗24周患者的症状和肩袖功能有显著改善[44]。在研究开始前症状持续中位14个月。头痛是最常见的副作用。临床医生应告知患者，头痛严重程度在治疗过程中减轻。对于低血压、妊娠、偏头痛及利尿治疗患者，在考虑使用硝酸盐治疗时，临床医生应该谨慎。硝酸盐对于缺血性心脏病、贫血、磷酸二酯酶抑制剂治疗(例如，枸橼酸西地那非)、硝酸盐治疗过敏及闭角型青光眼患者相对禁忌[44]。试验性治疗—几乎没有证据支持使用以下试验性治疗。试验性治疗选择包括：●外用NSAID–凝胶和贴剂形式的外用NSAID可使肌腱病和骨关节炎的症状有些缓解，这种给药方法可能减少全身性副作用。外用NSAID的使用将单独讨论。 (参见“过劳性(慢性)肌腱病的治疗概述”，关于‘非甾体类抗炎药’一节)●高温疗法–高温疗法装置使用434MHz的微波发生器对肌肉进行深部加热。高温疗法被认为可以增加受损组织的局部血流。在一项针对有冈上肌肌腱病的运动员的小型、前瞻性、随机试验中，高温疗法组比超声治疗或治疗性运动组短期缓解疼痛效果更好[45]。还需要进一步研究以确认这些结果，以及确定该方法在肌腱病治疗中的恰当作用。●体外冲击波疗法(extracorporeal shock wave therapy, ESWT)–随机试验显示ESWT用于治疗钙化性肌腱病(包括肩袖肌腱病)时有益[46]。然而，尚无证据支持其用于非钙化性肌腱病[16,47]。●已有人提议，富血小板血浆(platelet rich plasma, PRP)是慢性难治性肌腱病的一种治疗选择。然而，尚缺乏支持使用PRP专门治疗肩袖肌腱病的证据。 (参见“过劳性(慢性)肌腱病的治疗概述”，关于‘干针疗法和自体血/富血小板血浆注射’一节)处理方法—临床诊断肩袖肌腱病可能比较困难，尤其是在临床医生MSK US不熟练的情况下。我们采取以下方法来处理疑似肩袖病变患者，但同时应意识到采用其他方法也可能是合理的。此处提供了概括我们所用方法的处理流程图(流程图 1)。我们从相关病史与体格检查开始(参见上文‘临床表现和体格检查’)。体格检查包括以下内容：●完整的颈部检查●肩袖萎缩视诊●被动和主动ROM评估(包括疼痛弧检查)●肩袖力量试验(包括针对肩袖撕裂的落臂试验及外旋力量试验)●特殊试验(包括Neer和Hawkins-Kennedy试验)●如果技术条件允许、检查者操作熟练，行床旁MSK US如果病史和体格检查(例如，肌力弱有碍功能)怀疑存在有临床意义的肩袖撕裂，我们一般将患者转至骨外科医生处。对于高功能要求运动员，我们秉持着一个更低的转诊标准。如果我们怀疑有肩袖撕裂但患者仅略有肌力下降、有相当的功能，我们一般给予一个疗程的内科保守治疗。 (参见“肩袖撕裂的临床表现和诊断”)如果我们怀疑存在肩袖肌腱病，我们开始内科保守治疗，包括以下内容：●冷冻疗法(针对急性损伤)(参见上文‘急性治疗’)●相对休息(避免加重症状的活动)●NSAID给药7-10日●理疗(参见上文‘理疗’)理疗的持续时间以及成功取决于许多因素，包括肌腱病的严重程度、对治疗的依从性和制定的治疗计划是否合适。我们认为，只要有可能，患者在知识丰富的专业人员(例如，有肩袖损伤治疗经验的训练员或物理治疗师)的指导下开始康复训练是非常重要的。随访时机将在下文讨论。 (参见下文‘随访’)如果经过几周理疗功能和症状有所改善，我们让患者继续治疗，并开始逐渐、分步恢复活动，包括运动。如果充分的康复训练后功能并没有改善，我们会进行影像学检查。如果既往没有进行MSK US，那么应首先进行。对于症状持续的患者，我们采用X线平片来评估其解剖学变异(例如，肩峰或肩峰骨向下倾斜)以及肩锁或盂肱骨关节炎。如果MSK US不能诊断或诊断不明确但又怀疑有肩袖撕裂，我们进行MRI。 (参见上文‘放射学表现’)根据影像学检查决定后续处理方法。其他诊断做出相应地处理，有临床意义的肩袖撕裂患者转诊骨外科。对于肩袖肌腱病，我们继续保守治疗。此时，某些临床医生可能会选择联合辅助治疗，如糖皮质激素注射。理疗可能需要持续几个月，患者才能充分恢复肩部功能。如果保守治疗6-9个月后，患者功能和症状未见显著改善，我们将患者转至骨外科医生处。 (参见上文‘骨科转诊指征’)随访—急性损伤初步评估后，患者应当在1-2周内复诊，再评估症状和功能。再评估有助于医生确定进一步诊断性检查或转诊。制定了长期治疗计划后，每月随访是恰当的。如果期望快速重返运动或工作，可能需要更加频繁的再评估。并发症—未经治疗的长期肩袖肌腱病能够引起肩关节ROM显著下降。可发生恶性循环，活动能力下降导致使用减少。最终，形成粘连性关节囊炎，难以治疗。肩袖肌腱退化能够导致肌腱撕裂。最初的退行性变导致肌腱功能障碍，力学改变引起进一步退化，最终发生撕裂[10]。发生这些并发症的可能性随年龄增加而增加[16]。恢复运动或工作—运动员力量和肩关节稳定性恢复正常，显示完整的ROM，可以根据自身耐受情况恢复活动[48]。应逐渐地、分步地增加活动。参与运动员医疗保健的每一个人，包括临床医生、运动员、运动训练员和教练均应该了解活动的进展并监测运动员的状态。这种逐步恢复至完全参与运动的过程是建立在专项体育运动基础上的。工作恢复也基于功能恢复，包括完全ROM和力量。分级恢复工作可能是不现实的。因此，患者在重返岗位之前，应该能够没有困难地完成工作特定的活动，并没有症状复发。患者教育—UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽。相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)●基础篇(参见“患者教育：肩袖损伤(基础篇)”)●高级篇(参见“Patient education: Rotator cuff tendinitis and tear (Beyond the Basics)”)总结与推荐●肩袖肌腱病是肩痛的常见原因。在运动或工作中，反复过顶活动是肩袖肌腱病的主要危险因素。其他危险因素包括肩袖撞击、肩胛不稳或肩胛运动障碍以及年龄较大。肩部解剖和生物力学的基础知识可以帮助诊断。 (参见上文‘术语’和‘流行病学’和“肩痛患者的评估”，关于‘解剖学和生物力学’一节)●肩袖肌腱病可能是肩关节撞击的一种表现，但必须与其他引起肩颈痛的原因相区分。 (参见“肩痛患者的评估”)●肩袖肌腱病患者主诉过顶活动时有肩痛。患者可能将疼痛定位于外侧三角肌，常描述夜间痛，尤其是以患侧肩侧卧时。从事过顶运动的运动员常常主诉在进行体育运动时疼痛、力量下降或者运动表现下降。 (参见上文‘临床表现’)●体格检查的重要组成部分包括：颈部检查、肩袖力量试验、关节活动度(ROM)评估、疼痛弧试验及Neer和Hawkins-Kennedy试验。 (参见上文‘体格检查’)●许多临床医生认为超声是肩袖疾病初步评估的金标准。通常不需要进行X线平片检查。 (参见上文‘放射学表现’)●肩袖肌腱病的治疗方法很少有强有力的科学证据支持。初步治疗通常包括冷冻疗法、休息、短疗程非甾体类抗炎药(NSAID)及理疗。我们对疑似肩袖损伤处理的建议方法已在上文介绍。此处提供了概括我们所用方法的处理流程图(流程图 1)。适用于许多肩袖肌腱病患者的理疗计划将会单独详细讨论。 (参见上文‘处理方法’和“肩撞击及相关问题的康复治疗原则和实践”)●如果非手术疗法在6-9个月内无法缓解症状，或者诊断为有临床意义的肩袖撕裂时，应转至骨外科。 (参见“肩袖撕裂的临床表现和诊断”)参考文献Urwin M, Symmons D, Allison T, et al. 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地诺单抗治疗骨质疏松Author:Harold N Rosen, MDSection Editor:Clifford J Rosen, MDDeputy Editor:Jean E Mulder, MD翻译:曹鹏, 主任医师，教授Contributor Disclosures我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。文献评审有效期至：2020-06.|专题最后更新日期：2019-10-02.There is a newer version of this topic available inEnglish.该主题有一个新的英文版本。引言地诺单抗是一种针对核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL)的全人源化单克隆抗体，RANKL是一种破骨细胞分化因子。地诺单抗可以抑制破骨细胞形成、减少骨质吸收、增加骨密度(bone mineral density, BMD)并降低骨折风险。本专题将讨论使用地诺单抗治疗骨质疏松。骨质疏松的其他治疗方法详见其他专题。●(参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”)●(参见“男性骨质疏松的治疗”)●(参见“双膦酸盐类药物在绝经后骨质疏松女性中的应用”)●(参见“骨质疏松的甲状旁腺激素治疗”)作用机制RANKL是肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)配体和受体超家族的一员，该家族对吸收骨的破骨细胞功能至关重要。RANKL可以与破骨细胞前体细胞上和破骨细胞上的受体，即核因子κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor kappaB ligand, RANK)相互作用。RANKL/RANK相互作用引起破骨细胞系造血干细胞的活化、迁移、分化和融合，从而启动骨质吸收过程。地诺单抗是一种全人源化单克隆抗体，能够与RANKL特异性结合，阻断RANKL与RANK结合，从而减少破骨细胞的形成、功能及存活，使骨质吸收减少和骨密度增加。(参见“正常骨骼发育及骨形成与骨吸收的调节”)地诺单抗治疗骨质疏松的方法适合治疗的个体—大多数骨质疏松患者的初始治疗不考虑地诺单抗，而是生活方式改变和口服双膦酸盐。由于尚无明确数据比较不同的骨质疏松疗法，故应根据个体情况决定治疗方式。在权衡骨质疏松疗法的潜在益处和风险时，综合考虑个体骨折风险、是否存在共存疾病以及个人偏好十分重要。(参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”，关于‘药物选择’一节)●对于大多数绝经后的骨质疏松女性(T评分低于-2.5)，我们建议不使用地诺单抗作为初始治疗，而是首选口服双膦酸盐，但骨折风险较高的某些特定患者可使用地诺单抗作为初始治疗，例如难以遵循口服双膦酸盐用药要求或肾功能显著受损的较年长患者。此外，地诺单抗还可用于其他治疗(包括静脉用双膦酸盐)不耐受或无效的患者，以及肾功能受损者。(参见下文‘地诺单抗用于慢性肾脏病患者’)●对于当前没有使用雄激素剥夺治疗的大多数骨质疏松男性，我们建议不使用地诺单抗作为初始治疗(参见下文‘地诺单抗治疗的其他适应证’)。然而，对于其他治疗不耐受或无效的男性及肾功能受损的男性，地诺单抗可能具有一定作用。●鉴于缺乏长期安全性数据且有其他药物可供使用，不推荐使用地诺单抗预防骨质疏松。●地诺单抗的使用对象不包括绝经前女性和儿童。目前尚无头对头比较试验对比地诺单抗与其他现有骨质疏松疗法(例如口服和静脉用双膦酸盐、特立帕肽)的抗骨折效果。有报道显示，在减少椎骨骨折方面，地诺单抗与皮下注射特立帕肽和静脉给予唑来膦酸的效果相近，比口服阿仑膦酸钠效果更好。然而，这些数据来源于针对不同患者人群的临床试验，而非头对头比较试验(参见下文‘效果’)。对于与雄激素剥夺治疗无关的骨质疏松男性，很少有研究评估其使用地诺单抗的益处和风险。(参见下文‘地诺单抗治疗的其他适应证’)对地诺单抗的最佳使用目前尚未达成共识。由于可以使用口服双膦酸盐，并且这类药物有长期安全性和预防骨折的数据，所以对于骨折风险较高的绝经后骨质疏松女性，一些专家认为不应使用地诺单抗作为初始治疗。此外，阿仑膦酸钠仿制药也较便宜。然而，其他专家并不认同上述观点，他们建议骨折风险较高的女性如果难以遵循口服双膦酸盐用药要求或不愿使用双膦酸盐，可使用地诺单抗作为初始治疗。美国FDA和欧洲药品管理局批准地诺单抗用于治疗下列个体：骨折风险较高(有骨质疏松性骨折史，有多个骨折危险因素)且有骨质疏松的男性和绝经后女性，或者其他现有骨质疏松疗法无效者或不耐受者[1,2]。实践管理问题患者咨询—停用地诺单抗后椎骨骨折风险有所增加，特别是多发性椎骨骨折。因此，在开始地诺单抗治疗之前，临床医生应与患者讨论及时用药(每6个月1次)的需要[3]。如果患者曾有对药物治疗或预约计划依从性较差的情况，则可能更适合使用另一种药物(例如静脉用唑来膦酸)。停用地诺单抗会在相对较短的时间内导致骨丢失和椎骨骨折风险升高，而停用双膦酸盐不会立即导致骨丢失。如果停用地诺单抗，建议给予替代治疗(通常为双膦酸盐)来防止迅速发生骨丢失和椎骨骨折。(参见下文‘治疗持续时间’)治疗前评估—对可能接受地诺单抗治疗患者的评估与对所有骨质疏松患者推荐的评估内容相同(表 1和表 2)。骨质疏松继发性原因的一般评估见其他专题。(参见“绝经后女性骨质疏松的临床表现、诊断和评估”和“男性骨质疏松的临床表现、诊断及评估”)低钙血症患者在低钙血症得到纠正前，不应接受地诺单抗治疗。维生素D缺乏的患者在使用地诺单抗治疗前应补充维生素D。此外，所有患者在地诺单抗治疗的同时，都应充分补充钙和维生素D。(参见“成人维生素D缺乏症的定义、临床表现和治疗”和“骨质疏松症中钙和维生素D的补充”)地诺单抗能够抑制骨重建，从而可能促使产生不良结局，例如颌骨坏死(osteonecrosis of the jaw, ONJ)。地诺单抗治疗前的注意事项与双膦酸盐相同，双膦酸盐也能抑制骨重建和增加ONJ风险。(参见“抗骨吸收药物在晚期恶性肿瘤患者中的治疗风险”，关于‘颌骨坏死’一节和“双膦酸盐类药物治疗骨质疏松患者的风险”，关于‘颌骨质坏死’一节)给药方案—地诺单抗(60mg)通过皮下注射给药，每6个月1次。注射部位可为上臂、大腿或腹部[2]。现有单次使用的预装注射器和供单次使用的小瓶两种包装。小瓶装地诺单抗需要使用连接27G针头的注射器来抽取和注射1mL剂量。地诺单抗应在冰箱中冷藏保存，使用前从冰箱中取出，并置于室温下15-30分钟。地诺单抗不经肾脏排泄，因此无需针对慢性肾脏病调整剂量[4]。监测—对于存在慢性肾脏病(肌酐清除率<30mL/min，包括透析患者)和/或存在易发低钙血症的其他疾病(例如吸收不良综合征)的患者，使用地诺单抗后发生低钙血症的风险高于没有这些病况的患者。这类患者应在使用地诺单抗治疗后大约10日测量血钙浓度。此外，对于存在某种因素而易发生低钙血症的患者，在其出现骨质疏松后使用了地诺单抗治疗但不能口服钙剂，则有发生低钙血症的风险。这种情况下应更频繁监测血钙水平。没有低钙血症危险因素的患者无需监测血清钙浓度。鉴于研究显示地诺单抗组报告的严重感染和皮肤反应多于安慰剂组，故应告知患者在出现感染或皮肤反应征象时就医。(参见下文‘不良反应’)地诺单抗治疗后BMD变化的监测与其他骨质疏松治疗监测相似。虽然BMD的测定频率不一，但多数研究者在前次BMD检查后至少两年内不会考虑安排复查。(参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”，关于‘监测’一节和‘治疗持续时间’)地诺单抗用于慢性肾脏病患者—与双膦酸盐不同，地诺单抗并不经过肾脏清除，因此并不限制其在肌酐清除率低于35mL/min的患者中使用，而双膦酸盐禁用于此类患者[5]。在下文的FREEDOM(Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months)试验中(参见下文‘对BMD的影响’)，没有基于血清肌酐水平的排除标准[6]。然而，有甲状旁腺功能亢进的女性患者被排除在外，即肾功能障碍导致继发性甲状旁腺功能亢进症的女性不用地诺单抗治疗。一篇针对FREEDOM试验数据的事后分析表明，根据肾功能水平进行分层后，对于肾功能受损(eGFR≥30mL/min)的女性，地诺单抗有效降低了骨折风险且未增加不良事件(包括eGFR改变)[7]。只有73例女性的eGFR为15-29mL/min(慢性肾脏病4期)，未见eGFR低于15mL/min者(慢性肾脏病5期)。在慢性肾脏病4期女性患者亚组中，不良事件太少(4例椎骨骨折和3例非椎骨骨折)，无法得出任何结论。因此，对于较重度肾病导致继发性甲状旁腺功能亢进的患者以及晚期(4期和5期)肾病患者，地诺单抗预防骨折效果的数据尚不充足。此外，该人群中缺乏公开的安全性数据，这提示对其使用地诺单抗时需慎重，并且在他们发生骨折时需要确定其存在骨质疏松而没有某种类型的肾性骨病。同样需要更仔细监测血清钙水平。(参见下文‘低钙血症’和‘监测’)联合治疗—我们不建议联合使用地诺单抗与特立帕肽或任何其他骨质疏松治疗。地诺单抗和特立帕肽联合治疗见其他专题。(参见“骨质疏松的甲状旁腺激素治疗”，关于‘PTH与地诺单抗联合使用’一节)效果对BMD的影响绝经后女性—地诺单抗能够改善绝经后低BMD女性的BMD[6,8-11]。●与安慰剂比较–FREEDOM试验纳入了7868例60-90岁的绝经后骨质疏松女性，其腰椎(lumbar spine, LS)或全髋的T评分在-2.5至-4.0之间，将她们随机分配至皮下注射地诺单抗组(每6个月1次，一次60mg)或安慰剂组[6]。3年后，地诺单抗治疗组较安慰剂组的腰椎和全髋BMD增加(分别为9.2% vs 0和4% vs -2%)。此外，地诺单抗组患者的骨转换生化标志物显著减少。FREEDOM扩展试验保留了原试验中4550例受试者(活性治疗组2343例，安慰剂组2207例)，这些受试者采用一年2次、一次60mg的地诺单抗治疗。FREEDOM扩展试验随访5年后(意味着1546例患者连续使用地诺单抗治疗了8年)，腰椎和髋部BMD累积增加了18.4%和8.3%[12]。治疗总共10年后，脊柱BMD增加了21.7%，全髋BMD增加了9.2%[13]。●与阿仑膦酸钠比较–另一项试验纳入了1189例低BMD的绝经后女性(腰椎或髋部T评分≤-2.0)，比较了地诺单抗与阿仑膦酸钠[8]。患者被随机分配至地诺单抗(皮下注射，每6个月1次，一次60mg)加口服安慰剂组，或者口服阿仑膦酸钠(一周1次，一次70mg)加皮下注射安慰剂(每6个月1次)组。1年后，地诺单抗组全髋(3.5% vs 2.6%)、股骨颈(2.4% vs 1.8%)及腰椎(5.3% vs 4.2%)的BMD增加程度略微更高，但有统计学意义[8]。与阿仑膦酸钠相比，地诺单抗还与骨转换生化标志物明显更大程度减少相关。●阿仑膦酸钠治疗后–对于曾经使用双膦酸盐治疗的绝经后女性，地诺单抗治疗有效。一项试验将500例曾经使用阿仑膦酸钠治疗的绝经后女性(T评分在-2.0至-4.0之间)随机分为两组，一组转变为地诺单抗治疗(皮下注射，每6个月1次，一次60mg)，另一组继续使用阿仑膦酸钠治疗(一周1次，一次70mg)[14]。12个月后，地诺单抗组的BMD增加程度略微更高，但有统计学意义(全髋为1.9% vs 1%，腰椎为3% vs 1.8%)[14]。●预防–地诺单抗还能有效预防骨质疏松。一项为期2年的试验纳入了332例腰椎T评分处于-1.0至-2.5的绝经后女性，将她们随机分配至地诺单抗组(皮下注射，每6个月1次，一次60mg)或安慰剂组，结果发现与安慰剂组相比，地诺单抗组的腰椎、全髋和桡骨的BMD增加(分别为6.5% vs -0.6%，3.4% vs -1.1%和1.4% vs -2.1%)[10]。男性—很少有试验评价地诺单抗用于与雄激素剥夺治疗无关的骨质疏松男性。一项此类试验纳入了242例男性(平均年龄65岁，平均股骨颈T评分为-1.9)，将他们随机分配至地诺单抗组(皮下注射，每6个月1次，一次60mg)或安慰剂组[15]。12个月后，与安慰剂组相比，地诺单抗组所有部位BMD均有增加：腰椎、全髋和股骨颈BMD增长分别为5.7% vs 0.9%、2.4% vs 0.3%和2.1% vs 0。地诺单抗治疗的男性骨转换生化标志物显著降低。地诺单抗预防非转移性激素敏感性前列腺癌男性骨质疏松的效用，以及地诺单抗对前列腺癌骨转移男性的作用见其他专题。(参见“雄激素剥夺治疗的副作用”，关于‘地诺单抗’一节)骨折风险降低—如前文FREEDOM试验结果所述，地诺单抗不仅可以增加BMD，还可降低骨折风险[6,16]。皮下给予地诺单抗(每6个月1次，一次60mg)治疗3年后，观察到地诺单抗较安慰剂有下述显著益处：●新发椎骨骨折发生率较低(累积发病率为2.3% vs 7.2%，RR 0.32，95%CI 0.26-0.41)。●髋部骨折发生率较低(0.7% vs 1.2%)，非椎骨骨折发生率也较低(6.5% vs 8.5%)。上文FREEDOM扩展试验显示，在地诺单抗长期(8年)治疗组中，椎骨骨折和非椎骨骨折的年发生率仍然较低：在治疗第4年和第5年、治疗第6年，以及治疗第7年和第8年期间，新发椎骨骨折的年发生率分别为1.5%、1.3%和1.3%[12]。新发椎骨骨折和非椎骨骨折的累积发生率分别为5.5%和6.6%。男性骨折的相关数据很少。上文一项针对男性的试验显示，安慰剂组中2名受试者及地诺单抗组中1名受试者发生了临床骨折[15]。另一项试验表明，对于接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌男性，地诺单抗降低了椎骨骨折(次要终点)的风险[17]。这项试验见其他专题。(参见“雄激素剥夺治疗的副作用”，关于‘地诺单抗’一节)治疗持续时间与双膦酸盐治疗者不同的是，在给定的治疗期之后，地诺单抗治疗者不应有“用药假期”(drug holiday)。在开始地诺单抗治疗前，应与患者讨论无限期治疗的需求(参见上文‘患者咨询’)。然而，由于担忧花费或潜在不良反应，如果BMD显著升高及T评分表明骨质减少，一些临床医生可能选择在地诺单抗长期治疗后停药。在这种情况下，或者因不良反应或缺乏疗效而停用地诺单抗时，我们通常换为另一种药物，例如双膦酸盐或特立帕肽。(参见下文‘骨质疏松序贯治疗’)有关地诺单抗治疗的最佳持续时间或与其他骨质疏松治疗药物序贯治疗的数据很少。FREEDOM扩展试验显示，持续使用地诺单抗10年，BMD仍维持增长[12,13]。停用地诺单抗后的骨丢失—地诺单抗对BMD和骨重建的影响会在停药后逆转[18-20]，停用地诺单抗会在相对较短时间内导致骨丢失，而停用双膦酸盐不会立即导致骨丢失[18]。一项Ⅱ期临床试验的扩展研究结果阐明了这一点，该研究随机分配绝经后女性至地诺单抗组(采用不同给药方案)、开放性阿仑膦酸钠组(一周1次，一次70mg)或安慰剂组[9,11,18]。在接受地诺单抗治疗的患者中，一部分(n=231)继续再接受24个月的地诺单抗治疗(每6个月1次，一次60mg)，一部分(n=47)停止治疗24个月，还有一部分(n=41)先停止治疗12个月再重新开始地诺单抗治疗12个月[18]。阿仑膦酸钠治疗组的女性(n=47)停止治疗并接受随访，安慰剂组(n=46)继续使用原方案。原始队列中64%的患者完成了48个月的治疗。●停用阿仑膦酸钠未立即导致骨丢失。停用阿仑膦酸钠后，骨转换标志物增加，但直到第48个月仍然低于基线水平。●停用地诺单抗24个月导致腰椎BMD下降(降低6.6%)和全髋BMD下降(降低5.3%)，降幅与先前治疗24个月期间BMD增幅相当。骨转换标志物在停用地诺单抗后3-6个月内增至基线水平之上，但在停止治疗的24个月内恢复至基线水平附近。●停止治疗12个月后再次接受地诺单抗治疗，导致腰椎BMD和全髋BMD在12个月地诺单抗再治疗阶段分别增加9%和3.9%。再治疗还导致骨转换标志物迅速降低，从而使其与连续治疗组的水平相近。●地诺单抗连续治疗(4年)增加了腰椎BMD(增幅9.4%-11.8%)和全髋BMD(增幅4%-6.1%)。停用地诺单抗后的骨折风险—新出现的数据引发了人们对停用地诺单抗后骨折风险升高的担忧。一项病例系列研究显示，绝经后女性停用地诺单抗后发生了椎骨骨折[21-23]。骨折通常为多发性，发生在最后一次用药后8-16个月，因此人们担忧地诺单抗逐渐停药后骨折风险会反弹。一篇事后分析纳入了FREEDOM试验及其扩展试验的1471例患者，这些患者接受了至少2剂地诺单抗或安慰剂、停止治疗并在停药后仍留在研究中至少7个月；分析发现停用地诺单抗后，椎骨骨折的发生率迅速升高(每100参与者年1.2增至7.1)，这与先接受安慰剂再停用安慰剂的患者相近[24]。然而，地诺单抗停药患者的多发性椎骨骨折发生率高于安慰剂组(60.7% vs 38.7%；每100患者年分别为4.2 vs 3.2)。既往发生过椎骨骨折的患者停药后出现多发性骨折的风险最高。骨质疏松序贯治疗—如果停用地诺单抗，建议给予替代治疗(通常为双膦酸盐)来防止迅速发生骨丢失。已有证据显示在停用地诺单抗后口服阿仑膦酸钠可以维持BMD[25]。可在地诺单抗最后一剂用药后6个月开始口服阿仑膦酸钠。静脉给予唑来膦酸也可能有效，并且对一些患者来说可能更方便。然而，地诺单抗停药后唑来膦酸的给药时机似乎十分重要。一项病例系列研究纳入了6例接受地诺单抗治疗7年的女性患者，发现在地诺单抗最后一剂用药后6个月单次输注唑来膦酸并不足以维持地诺单抗治疗后的BMD增加[26]。可能更好的做法是在地诺单抗的疗效开始消退后再给予唑来膦酸，但不能推迟过久，否则会增加反弹性椎骨骨折的风险；地诺单抗疗效开始消退可通过骨质吸收标志物，例如羧基端肽(C-telopeptide,CTX)和氨基端肽(N-telopeptide, NTX)增加得到证实[27]。一位UpToDate作者采用的方法是：在最后一剂地诺单抗后7个月开始，每月检测1次血清CTX，一旦CTX处于绝经后女性的参考值范围上限(例如参考值范围为93-630pg/mL时，CTX水平>600pg/mL)，就开始使用唑来膦酸治疗。此法依据临床经验，还需开展研究来确定最佳方法。虽然可在地诺单抗治疗后给予特立帕肽，但最好是先用特立帕肽，再用地诺单抗(参见“骨质疏松的甲状旁腺激素治疗”，关于‘使用PTH后’一节)。如果先用了地诺单抗，仍可选用特立帕肽进行序贯治疗。一项研究针对绝经后女性，比较了先用地诺单抗再用特立帕肽序贯治疗与先用特立帕肽再用地诺单抗序贯治疗，两种治疗均持续24个月[28]。检测腰椎、股骨颈和全髋的BMD发现，先用地诺单抗再用特立帕肽的女性这3个部位BMD短暂下降，随后又升高。先用特立帕肽再用地诺单抗的女性这3个部位BMD都稳步升高。与先用特立帕肽的女性相比，先用地诺单抗的女性在48个月后BMD净增幅更低：腰椎(14% vs 18.3%)、全髋(2.8% vs 6.6%)，股骨颈(4.9% vs 8.3%)[28]。该试验并非设计用于评估骨折结局。不良反应骨质疏松临床试验表明，患者对地诺单抗的耐受性普遍较好，没有症状性低钙血症、ONJ或心房颤动的证据[5,6,8-11](参见下文‘安全性信息’)。总体而言，最常见的不良反应(发生率>5%且比安慰剂组中更常见)包括：背痛、肢体疼痛和肌肉骨骼疼痛，高胆固醇血症，以及膀胱炎[2]。上市后报告显示，在使用地诺单抗后短则1日，长则数月，有患者报告了骨、关节和/或肌肉重度疼痛[29]。FREEDOM试验显示，地诺单抗组女性湿疹(3% vs 1.7%)、需住院治疗的蜂窝织炎(0.3% vs <0.1%)及肠胃气胀(2.2% vs 1.4%)的发生率显著高于安慰剂组[6]。安全性信息地诺单抗相关的严重风险包括低钙血症、ONJ、非典型股骨骨折和严重感染。低钙血症—对于已有低钙血症的患者，在得到纠正之前不应使用地诺单抗。此外，如果患者有易发生低钙血症的某些情况(即，慢性肾脏病且肌酐清除率<30mL/min)，还应监测低钙血症。(参见上文‘治疗前评估’和‘监测’)在地诺单抗的临床试验中，所有女性都每日补充钙(1000mg)和维生素D(400-800U)。地诺单抗临床试验中的少数女性血清钙水平降至8.5mg/dL(2.1mmol/L)以下；这部分患者所占比例为1.7%，而安慰剂组为0.4%[2]。血清钙降低为暂时性，没有出现需要停用地诺单抗的症状性低钙血症发作。因此，对于肾功能正常的患者，只要充分补充钙和维生素D，通常无需担心低钙血症。然而，如果患者有易发生低钙血症的某些因素，例如存在慢性肾脏病、吸收不良综合征或甲状旁腺功能减退，则可能出现症状性低钙血症。例如，一项研究纳入了55例存在不同程度慢性肾脏病的患者，血清钙<7.5mg/dL(1.9mmol/L)或有症状性低钙血症的患者比例较高，肌酐清除率为50-80mL/min的患者和肌酐清除率<30mL/min的患者中发生率分别为10%和29%[2]。低钙血症还见于29%的血液透析患者。血清钙水平最低值大约出现在用药后10日。对骨重建的过度抑制—地诺单抗能够抑制骨重建，但其不良结局(例如ONJ、非典型骨折和骨折愈合延迟)方面的长期后果数据很少。地诺单抗治疗骨质疏松的患者发生ONJ和非典型骨折已有报道[2,30-32]。上文的FREEDOM扩展试验显示，完成8年地诺单抗治疗的1546名绝经后女性在5年扩展试验期间报告了5例ONJ和1例非典型股骨骨折[12]。交叉组1457例接受5年地诺单抗治疗的患者报告了3例ONJ和1例非典型骨折。治疗10年后，过度抑制并发症发生率似乎未见升高[13]。(参见“双膦酸盐类药物治疗骨质疏松患者的风险”，关于‘颌骨质坏死’一节)有关地诺单抗对骨折愈合影响的数据很少。针对鼠类的研究提示，地诺单抗延迟了软骨的消除和骨折骨痂的重建，但增加了骨折愈合的强度及硬度[33]。在针对上述FREEDOM试验的预设分析中(参见上文‘绝经后女性’)，共有851次骨折(地诺单抗组386次，安慰剂组465次)。骨折愈合延迟报告显示无差异(地诺单抗组和安慰剂组分别有2例和5例延迟愈合)，即使在骨折前6周内或骨折后6周内使用地诺单抗也是如此[34]。对免疫系统的影响—RANKL不仅能够抑制破骨细胞生成，还能在免疫系统中发挥作用。因此，有关地诺单抗的一个重要问题是，其对RANKL的抑制作用有无潜在的感染性和肿瘤性并发症[35]。上述试验显示，安慰剂组、地诺单抗组和阿仑膦酸钠组出现不良事件的患者比例相近。然而，一些试验[6,10,18](并非所有试验[8,9])提示，地诺单抗组发生了更多需要住院治疗的感染，例如憩室炎、肺炎、非典型肺炎、阑尾炎、蜂窝织炎及迷路炎。FREEDOM试验表明，地诺单抗组女性湿疹(3% vs 1.7%)和需要住院治疗的重度蜂窝织炎(0.3% vs <0.1%)发生率显著高于安慰剂组[6]。感染率并没有像预期一样因药物累积效应而逐步升高[36,37]。胰腺炎也有报道。尽管一些早期试验显示，乳腺肿瘤、胰腺肿瘤、胃肠肿瘤、卵巢肿瘤和子宫肿瘤病例数量出现无统计学意义的增长[9,38]，但在后续试验(包括较大型的FREEDOM试验)的治疗组之间，肿瘤不良事件总体发生率相近[6,8-10,18]。地诺单抗治疗的其他适应证●接受雄激素剥夺治疗的男性–对于接受雄激素剥夺治疗的非转移性前列腺癌男性，也有研究显示地诺单抗能够预防骨质疏松和椎骨骨折。(参见“雄激素剥夺治疗的副作用”，关于‘地诺单抗’一节)●接受乳腺癌治疗的女性–对于接受芳香酶抑制剂辅助治疗的绝经后骨质减少的女性，地诺单抗可以增加BMD。(参见“芳香酶抑制剂诱导性骨丢失的评估和处理”，关于‘地诺单抗’一节)●骨转移癌–一项试验评估了地诺单抗与唑来膦酸治疗乳腺癌患者的骨转移，结果发现地诺单抗在降低骨骼相关并发症(例如骨折、疼痛和高钙血症)风险方面与唑来膦酸同样有效。这方面内容见其他专题。(参见“破骨细胞抑制剂治疗乳腺、前列腺及其他部位实体瘤的骨转移”，关于‘各个药物的效果和剂量考虑事项’一节)●治疗高钙血症–越来越多的病例报告和病例系列研究报道了地诺单抗治疗恶性肿瘤高钙血症，特别是对于双膦酸盐治疗后持续存在高钙血症的患者。(参见“高钙血症的治疗”，关于‘地诺单抗’一节)学会指南链接部分国家及地区的学会指南和政府指南链接参见其他专题。(参见“Society guideline links: Osteoporosis”)总结与推荐●地诺单抗能够抑制核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)，RANKL是一种参与破骨细胞生成的蛋白。地诺单抗可以抑制破骨细胞形成，减少骨质吸收，增加骨密度(BMD)，并降低骨折风险。(参见上文‘作用机制’)●由于尚无比较不同骨质疏松疗法的明确数据，故应个体化制定骨质疏松患者的治疗决策。在权衡骨质疏松疗法的潜在益处和风险时，综合考虑个体骨折风险、是否存在共存疾病以及个人偏好十分重要。(参见上文‘适合治疗的个体’)●对于大多数绝经后骨质疏松女性(T评分低于-2.5)，我们建议不使用地诺单抗作为初始治疗(Grade 2B)。(参见上文‘适合治疗的个体’)鉴于双膦酸盐的效果、费用相对较低及具有长期安全性数据，我们首选口服双膦酸盐作为初始治疗。然而，对于骨折风险较高的特定患者，例如难以遵循口服双膦酸盐用药要求的较年长患者、肾功能明显受损的较年长患者或BMD极低者，初始治疗可使用地诺单抗。此外，地诺单抗还可用于其他治疗不耐受/无效的患者。●由于缺乏预防骨折的相关数据，对于当前没有使用雄激素剥夺治疗的男性，我们建议不使用地诺单抗作为骨质疏松的初始治疗(Grade 2B)，而是首选口服双膦酸盐。但对于其他治疗不耐受或无反应的男性及肾功能受损男性，地诺单抗可能具有一定作用。 (参见上文‘适合治疗的个体’)地诺单抗用于正在接受雄激素剥夺治疗的男性见其他专题。(参见“雄激素剥夺治疗的副作用”，关于‘地诺单抗’一节)●低钙血症(例如吸收不良综合征)患者在低钙血症得到纠正之前，不应接受地诺单抗治疗。维生素D缺乏的患者在接受地诺单抗治疗前应补充维生素D。此外，所有患者接受地诺单抗治疗的同时应充分补充钙和维生素D。 (参见上文‘治疗前评估’和“骨质疏松症中钙和维生素D的补充”)●存在慢性肾脏病(肌酐清除率<30mL/min，包括透析患者)和/或其他易发生低钙血症的因素(吸收不良综合征)的患者在使用地诺单抗后，发生低钙血症的风险高于没有这些病况的患者。这类患者应在使用地诺单抗治疗后大约10日测量血钙浓度。没有低钙血症危险因素的患者无需监测血清钙浓度。(参见上文‘监测’)●对地诺单抗治疗后BMD变化的监测与其他骨质疏松疗法的监测相似。虽然BMD检测频率不一，但大多数研究者在前次BMD检查后至少两年内不会考虑安排复查。(参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”，关于‘监测’一节)●鉴于地诺单抗组报告的严重感染和皮肤反应多于安慰剂组，故应告知患者在出现感染或皮肤反应征象时就医。(参见上文‘不良反应’)●如果停用地诺单抗，建议给予替代治疗(通常是双膦酸盐)来防止快速骨丢失，因为停用地诺单抗后椎骨骨折风险增加，特别是多发性椎骨骨折。(参见上文‘骨质疏松序贯治疗’)使用UpToDate临床顾问须遵循用户协议.参考文献European Medicines Agency, Prolia (denosumab). http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001120/human_med_001324.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&jsenabled=true (Accessed on August 18, 2011).Highlights of Prescribing Information, http://pi.amgen.com/united_states/prolia/prolia_pi.pdf (Accessed on August 02, 2013).Leder BZ. 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骨质疏松的甲状旁腺激素治疗Author:Clifford J Rosen, MDSection Editor:Marc K Drezner, MDDeputy Editor:Jean E Mulder, MD翻译:于斌, 副主任医师，副教授Contributor Disclosures我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。文献评审有效期至：2020-06.|专题最后更新日期：2020-03-05.There is a newer version of this topic available inEnglish.该主题有一个新的英文版本。引言甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)是一种含84个氨基酸的多肽，当血清钙水平发生相对较小的变化时，由甲状旁腺分泌产生(图 1)。PTH是调节体内钙磷稳态的2种主要激素之一，另一种是骨化三醇(1,25-二羟维生素D)。PTH的作用在于通过刺激肾小管对钙重吸收和骨吸收，将血清离子型钙浓度波动维持在一个狭窄范围内。长期高血清浓度的PTH(见于原发性或继发性甲状旁腺功能亢进症)会导致骨吸收。基于这一发现，外源性PTH似乎不太适用于治疗骨质疏松。然而，目前已证实间断给予重组人PTH(全长1-84多肽或1-34片段)刺激骨形成的能力强于骨吸收，至少在治疗的头12个月内如此。本专题将总结重组PTH治疗骨质疏松的应用。有关PTH的生理学和骨质疏松的其他治疗将在其他专题中单独详细总结。 (参见“甲状旁腺激素的分泌与作用”和“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”和“男性骨质疏松的治疗”)治疗方法概述适宜患者—PTH是一种有效的抗骨质疏松药物，它可以增加骨密度(bone mineral density, BMD)，并降低骨折风险。考虑到PTH的费用、皮下给药途径、长期应用的安全性问题及有其他药物可用，PTH通常不作为治疗或预防骨质疏松的一线药物。 (参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”，关于‘药物选择’一节和“男性骨质疏松的治疗”，关于‘治疗选择’一节)可能适合PTH治疗的候选者包括男性或绝经后女性[1-3]：●存在严重骨质疏松(即使在没有骨折的情况下T值小于等于-3.5；T值小于等于-2.5，同时合并有脆性骨折)●不能耐受双膦酸盐或存在使用双膦酸盐相对禁忌证(食管失弛缓症、食管硬皮病和食管狭窄)的骨质疏松患者●其他骨质疏松治疗对其无效的患者(尽管治疗依从性良好，但仍有伴BMD下降的骨折)PTH也可用于治疗存在糖皮质激素性骨质疏松的特定男性和女性。 (参见“糖皮质激素性骨质疏松的预防和治疗”，关于‘甲状旁腺激素’一节)禁忌证/注意事项—PTH不应用于下列患者：●原发性或继发性甲状旁腺功能亢进症患者，即使其BMD水平较低。●存在其他高钙血症疾病(如慢性肉芽肿病、恶性肿瘤高钙血症)的患者，因为使用PTH可能会加重高钙血症。●基线骨肉瘤风险增加的患者，例如存在Paget骨病的患者、有放疗既往史或存在无法解释的碱性磷酸酶增高的患者，或者骨骺未闭合的儿科/年轻成人患者。对于已有恶性肿瘤、肾结石或肾功能不全的患者，不应考虑PTH治疗，除非在其他药物治疗无效，并且PTH治疗的益处超过其潜在风险。临床实践管理问题—PTH的应用有几条一般原则，概述如下。治疗前评估—开始PTH治疗前，患者应接受以下评估：●双能X线吸收法(dual-energy x-ray absorptiometry, DXA)，如果过去2年内未实施的话●血清钙、磷、肌酐、碱性磷酸酶、白蛋白、25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D]●24小时尿钙和肌酐，以评估基线高钙尿症维生素D缺乏的患者应在开始PTH治疗前补充维生素D。 (参见下文‘钙和维生素D’和“骨质疏松症中钙和维生素D的补充”和“成人维生素D缺乏症的定义、临床表现和治疗”)如果存在基线高钙血症或高钙尿症(尿钙排泄>400mg/24h)，则有必要进一步评估是否存在原发性甲状旁腺功能亢进症或其他高钙血症疾病。 (参见“高钙血症诊断方法”)PTH治疗禁止用于高钙血症疾病患者，除非高钙血症已完全缓解。单纯性高钙尿症患者也不应启用PTH治疗，除非高钙尿症已缓解。钙和维生素D—维生素D缺乏和钙摄入不足常见于骨质疏松患者。下述大多数PTH试验中的患者还接受了钙和维生素D补充剂。因此，接受PTH治疗的患者应补充钙和维生素D。钙摄入总量(膳食加补充剂)应为1000-1200mg/d，且不应超过1500mg/d。补充约800U/d的维生素D通常就已足够。维生素D缺乏患者开始时需要补充的剂量更大。 (参见“成人维生素D缺乏症的定义、临床表现和治疗”，关于‘补充维生素D’一节)因为担心发生高钙血症，所以需要谨慎补钙(参见下文‘短期副作用’)。临床试验中曾使用过每日至少补充500mg元素钙和至少400U维生素D的治疗方法。若发生高钙血症，第一步应减少钙补充剂量(每日不超过500mg钙)和/或暂停使用维生素D，并在最后一剂PTH后24小时复查血清钙水平。若高钙血症持续存在，则调整PTH给药方案为隔日治疗。若高钙血症未缓解，则应停止PTH治疗。给药方案—PTH 1-34(特立帕肽)是目前唯一可用于治疗绝经后女性或男性骨质疏松的PTH形式。PTH 1-84制剂已被研究用于治疗骨质疏松，但在美国仅可用于补充钙和维生素D后血清钙和尿钙水平仍不能维持稳定的慢性甲状旁腺功能减退患者。 (参见“甲状旁腺功能减退症”，关于‘重组人PTH’一节)●标准每日给药方案–PTH 1-34(特立帕肽)的给药剂量为20μg/d。目前有多剂量预充式注射笔(装有28次剂量)可用。给药方法为股部或腹壁皮下注射。如果出现直立性低血压症状，则应在患者能够取坐位或平躺的情况下给予初始剂量。PTH治疗有潜在致癌风险，因此治疗时间最长不应超过2年。 (参见下文‘不良事件’和‘使用PTH后’)●在研的给药方案–PTH治疗需要每日注射，且价格昂贵。虽然已经研发了PTH用药频率低于一日1次的替代方案，但这些方案尚处于试验阶段。间断给药方案–一项随机试验报道，对长期接受阿仑膦酸钠治疗的绝经后女性患者间断给予特立帕肽治疗15个月，即皮下注射，一日1次，连续3个月；然后停药3个月，接着重复一日1次皮下注射，连续3个月，结果显示其在增加BMD方面与每日使用特立帕肽和阿仑膦酸钠同样有效[4]。目前计划开展更多的研究，以调查间断使用疗程更短的PTH是否同每日治疗一样有效。一周1次给药方案–一些试验研究了PTH一周1次给药方案[5-7]。一项试验对绝经后骨质疏松女性给予一周1次特立帕肽(一周1剂，一剂60μg)，结果改善了脊柱BMD(治疗48个月后较基线水平增加6%-8%)[5]。此外，一项试验纳入了578例椎骨骨折的绝经后日本女性，将其随机分配至一周1次特立帕肽组(56.5μg)或安慰剂组治疗72周，结果显示一周1次特立帕肽注射降低了新发椎骨骨折风险(累积发生率：治疗组3.1% vs 安慰剂组14.5%)[7]。联合治疗—我们建议不采用PTH联合其他骨质疏松治疗用药。目前尚无数据表明联合治疗在降低骨折风险方面的益处，同时联合治疗也使成本和潜在副作用增加。 (参见下文‘联合治疗’)监测●对于血管功能不全或直立性低血压患者，首次PTH注射后应仔细监测脉搏和血压。●没有关于何时测定血钙的指南，但临床试验中通常在几个时间点进行评估，包括基线时、治疗1个月时、6个月时和12个月时[8,9]。然而，关于随访血清钙水平的时机在临床实践中存在较大的差异，有的不监测，有的会每3个月监测1次。我们通常只测定1次血清钙，在治疗开始后3个月左右。如果患者出现高钙血症，则需要更频繁监测，以确定不存在高钙血症的基础病因，或者确定没有钙/维生素D摄入过量。应仅在最后一次PTH注射后24小时采血测定血清钙。●BMD的测定频率具有主观性，但大多数研究者至少在1-2年内不会考虑随访复查BMD。治疗持续时间—关于PTH预防骨折效果的试验仅持续了18-21个月，分别为甲状旁腺激素治疗骨质疏松(Treatment of Osteoporosis with Parathyroid Hormone, TOP)试验[10]和骨折预防试验(Fracture Prevention Trial, FPT)[11](参见下文‘效果’)。鉴于使用2年后仍缺乏疗效证据、费用昂贵及可能有致癌风险(参见下文‘不良事件’)，PTH治疗应仅用于受累最严重的患者，且治疗时间不超过2年。这使得在停用特立帕肽后选择何种治疗方面，有很大的不确定性。使用PTH后—停止PTH治疗后，我们通常为患者开具抗骨质吸收类药物，优选双膦酸盐。旨在维持或提高单用PTH所获得的BMD增加。不能耐受口服或静脉给予双膦酸盐者，也可选用地诺单抗(用于女性或男性)或雷洛昔芬(用于女性)。 (参见下文‘抗骨吸收治疗’)在一项为期2年的随机研究PaTH(Parathyroid Hormone and Alendronate for Osteoporosis)中，患者使用一年PTH 1-84(单独使用或与阿仑膦酸钠联合使用)，然后使用阿仑膦酸钠或安慰剂治疗，结果显示停止PTH治疗后患者的BMD下降。PTH治疗12个月后接受安慰剂治疗的女性患者在随后12个月内，其脊柱BMD下降了近2%[8,12]。骨小梁容积BMD[通过定量计算机断层扫描(quantitative computed tomography, QCT)测定]的丢失更为显著(17%)(图 2)。有关停用PTH后骨折风险的数据很少。一项有关FPT的非盲延伸试验显示，尽管停用PTH后BMD会降低，但骨折的减少似乎持续至少18个月[13]。即使在非盲延伸研究中与既往使用特立帕肽治疗的患者组相比，原FPT中使用安慰剂治疗的患者组有更多女性在此非盲延伸研究中使用了抗骨吸收药物，但FPT中最初被随机分配至特立帕肽治疗组的女性与安慰剂组相比，前者在18个月随访期内椎骨骨折的相对危险度(relative risk, RR)仍然减少了40%。抗骨吸收治疗—停止PTH治疗后，我们通常会为患者开具抗骨吸收类药物，优选双膦酸盐。尽管尚未明确证实停用PTH后使用抗骨吸收类药物治疗能维持骨折风险较低，但这种做法可以维持PTH治疗所获得的BMD增加。上述PaTH试验结果阐明了这一点。在停用PTH后被随机分配接受阿仑膦酸钠治疗的女性，其面积BMD可在最初1年治疗增加6%的基础上进一步增加近6%[12]。在PTH 1-84治疗后的那一年内采用阿仑膦酸钠治疗，能够使单用PTH 1-84头1年获得的30%骨小梁BMD增加得以维持(图 2)[12]。 (参见“双膦酸盐类药物在绝经后骨质疏松女性中的应用”)PTH治疗后采用地诺单抗、雷洛昔芬或雌激素治疗的研究也报道了类似的结果[14-17]。 (参见“地诺单抗治疗骨质疏松”和“选择性雌激素受体调节剂预防和治疗骨质疏松”和“绝经后激素治疗在预防和治疗骨质疏松中的作用”)例如：●27例绝经后女性接受24个月特立帕肽治疗，随后接受24个月地诺单抗治疗，结果显示地诺单抗治疗的24个月内，其腰椎、股骨颈和全髋的BMD分别增加了8.6%、5.6%和4.7%[17]。不同的是，27例女性先接受地诺单抗治疗，随后接受特立帕肽治疗，结果显示其腰椎(4.8%)和股骨颈BMD小幅增加(1.2%)，但全髋BMD下降(-0.7%)。●欧洲Forsteo研究(European Study of Forsteo，EUROFORS)纳入了曾经接受过1年特立帕肽治疗的绝经后女性，将她们随机分配至在接下来的1年继续使用特立帕肽治疗，或者更换为雷洛昔芬或安慰剂治疗[16]。再接受1年特立帕肽治疗的患者，其BMD继续增高，而雷洛昔芬治疗组患者的BMD得以维持，安慰剂组患者的BMD降低。3组患者的腰椎BMD从基线到治疗24个月时的总体变化分别为10.7%、7.8%和3.8%。●PTH治疗使面积BMD增加近30%的绝经后女性，停用PTH改用雌激素治疗后，这种增加幅度丢失了不到4%[14]。采用PTH再治疗—鉴于缺乏更长期治疗预防骨折的效果和安全性数据，以及费用问题，我们不推荐使用特立帕肽再次治疗，尤其是对于已经接受特立帕肽2年疗程的患者。特立帕肽治疗时间不应超过2年，其依据是美国FDA指南认为动物模型中长期大剂量特立帕肽治疗有潜在致癌风险。 (参见下文‘长期副作用’)尽管如此，人们依然热衷于研究特立帕肽停药一段时间后再次使用该药的疗效，以确定能否重现该药最初的疗效。采用特立帕肽再次治疗似乎确能增加脊柱BMD，但增幅小于初始治疗时的程度[18-20]。尚无再次治疗预防骨折效果的数据。不良事件短期副作用—一般来说，特立帕肽(PTH 1-34)和PTH 1-84都能被很好耐受[8,11,18,21]。这2种类型PTH治疗最常见的2种副作用为高钙血症和高钙尿症。●高钙血症–单次注射特立帕肽可将PTH 1-34水平升高至基线水平的10倍，但在4个小时内恢复至基线水平[1]。在一项试验中，11%接受特立帕肽(20μg)治疗的女性在某一时间点获得的样本中能检测到血清钙浓度升高，但在复查时，仅3%的患者存在需要减少药物剂量的持续性高钙血症[11]。高钙血症似乎更常见于使用PTH 1-84治疗时(即，复查后有近10%的受试者存在持续性高钙血症)，但是2种PTH形式间这种差异发生的机制仍不清楚[21]。很少发生严重高钙血症，即血清钙水平大于11.0mg/dL。通常，减少钙补充(每日钙补充量不超过500mg)和/或暂停维生素D治疗可使高钙血症得到缓解。若高钙血症持续存在，则调整PTH给药方案为隔日治疗，并持续监测血清钙水平。若高钙血症未缓解，则应停用PTH。停用PTH后若高钙血症持续存在，应评估有无其他继发性原因。 (参见“高钙血症诊断方法”)●高钙尿症–虽然在使用特立帕肽时可以检测到高钙尿症，但尿钙/肌酐比很少超过0.4，并且也没有与特立帕肽治疗相关的肾钙沉着症病例的报道[11,18]。然而，在有肾结石或持续性高钙尿症病史的患者中，很可能不应使用PTH。 (参见上文‘禁忌证/注意事项’)●其他–前几次给药时偶尔会发生低血压或心动过速。接受特立帕肽治疗的患者中也有出现恶心和头痛的报道，但似乎与安慰剂组无显著差异[11]。TOP试验显示，PTH 1-84治疗组女性患者的恶心和呕吐发生率高于安慰剂组，但这可能与该研究中PTH 1-84治疗组高钙血症发生率更高有关[10,21]。也有报道在PTH治疗后出现严重影响患者常规活动能力的肌肉痛性痉挛[22]。特立帕肽和PTH 1-84治疗可导致血清尿酸增高，可能促发某些受试者出现痛风发作[8]。长期副作用—在临床实践中，有关PTH治疗长期副作用的报道极少。个案报道中，研究者发现特立帕肽治疗改善了背痛，但尚不明确这是源于药物减少骨折的作用还是源于真正的镇痛效果(参见下文‘背痛’)[11]。从理论上说，最令人不安的副作用是发生骨肉瘤[23]。尽管外部团体已经研究了人类使用PTH后发生骨肉瘤的潜在风险，并推断这种风险极小，但美国FDA仍主张PTH治疗不得超过2年[9]。●骨肉瘤–在全世界超过1百万接受特立帕肽治疗的患者中，已报道了3例接受特立帕肽治疗的患者发生了骨肉瘤[24]。尚不明确这些病例中特立帕肽与骨肉瘤之间是否存在因果关系。而且，一项来自骨肉瘤监测研究的中期报告显示，在美国2003-2009年间有1448例患者诊断出骨肉瘤[25]。在迄今为止询问过的549例骨肉瘤患者中，没有1例患者报告用过特立帕肽。然而，需要指出的是，一些病例报道称有原发性甲状旁腺功能亢进症的患者同时存在骨肉瘤。此外，从Fischer大鼠的乳鼠期到衰老(即从生后8周到2年)，当给予它们相当于人类使用剂量30-4500μg/d的PTH 1-34时，这些大鼠发生骨肉瘤的比例很高[23]。显然，长期使用更大剂量的PTH是这些大鼠发生骨肉瘤的主要危险因素。作用机制PTH是一种含84个氨基酸的多肽，在血清钙水平发生相对较小的变化时由甲状旁腺分泌产生(图 1)。与所有肽类激素一样，它也有氨基端和羧基端。该分子氨基端的前2个氨基酸是活化PTH 1受体(parathyroid hormone 1 receptor, PTH1r)所必需的；PTH1r是一种在软骨、骨、乳腺和肾等多种组织中表达的膜表面受体。在循环时，完整的1-84 PTH多肽可在不同组织被裂解为数个片段，但目前还不清楚这些片段是否仍具固有生物学活性。另一方面，重组PTH 1-31和重组PTH 1-34保留了完整PTH多肽(1-84)所具有的全部生物学活性[1]。骨重塑单元—PTH治疗作用于成骨细胞以增强骨重塑。PTH刺激前成骨细胞成熟转化为形成骨的成骨细胞，成骨细胞可产生胶原，随后使基质矿化[8]。骨形成开始于PTH治疗的第1个月内，在开始一日1次PTH治疗后的6-9个月时达到高峰[1]。因为骨重塑单元总是偶联的，即骨形成和骨吸收平衡，一旦前成骨细胞受到刺激，它们即释放可激活破骨细胞(导致骨吸收)的细胞因子。然而，骨形成增加比骨吸收更快出现，使得腰椎BMD增加，并且在开始PTH治疗的2年内这种增加的效果大于任何抗骨质吸收的药物。PTH的作用具有剂量依赖性，因此每日PTH剂量越高，骨形成增加量越多，随后BMD也越高[26,27]。骨代谢的标志物提示PTH治疗患者的骨吸收开始于治疗大约6个月时，在治疗12个月后达到高峰[8,18,26,28]。研究者认为，前3个月的骨形成增加，此时还未出现骨吸收，使骨重塑单元处于正平衡[26,29]。然而，长期PTH治疗使骨重塑单位再次平衡，骨吸收的速度赶上骨形成的速度，骨重塑顺序达到偶联，随后新骨的形成进入平台期。(参见“正常骨骼发育及骨形成与骨吸收的调节”，关于‘骨的塑形和重塑’一节)不同的骨骼结构—PTH对不同骨结构的作用具有部位特异性。经DXA得出的面积骨量测量结果仅反映出这些定性效应的一小部分，这些定性效应对骨骼的完整性非常重要。随着高分辨率成像方法的引入，现已确认间断性PTH治疗强化骨小梁的作用胜过皮质骨。在对骨小梁的作用方面，PTH可使骨小梁的厚度、数目和连接性均增加[30]。接受PTH治疗的患者骨骼机械强度和抗骨折能力的提高大部分归因于骨小梁微结构的质变(图 3)[31]。对于皮质区，采用PTH治疗可能增加骨膜周径，但皮质骨的次级矿化减少[32,33]。因此，使用PTH治疗后，骨小梁含量高的部位(如椎骨)BMD明显增加，但在使用PTH治疗的第1年内，皮质骨含量丰富的部位(如桡骨)的面积BMD无变化或降低。合成代谢类药物 vs 抗骨吸收类药物—PTH与抗骨吸收药物(如双膦酸盐、地诺单抗、雷洛昔芬和雌激素)在作用方式及骨骼应答方面有着本质区别。PTH 1-34(特立帕肽)属于一类抗骨质疏松药物，即所谓的“合成代谢类”药物[34]。与抗骨吸收药物不同的是，“合成代谢类”药物能刺激骨形成并激活骨重塑[35]。该类别中的其他药物包括生长激素(growth hormone, GH)、胰岛素样生长因子-Ⅰ(insulin-like growth factor-Ⅰ, IGF-Ⅰ)、PTH相关肽(parathyroid hormone-related peptide, PTHrp)和骨硬化蛋白抑制剂。其他合成代谢类激素均未被批准用于治疗骨质疏松，但GH已获准用于治疗成人GH缺乏和低BMD。 (参见“成人生长激素缺乏症”，关于‘GH治疗’一节)双膦酸盐、地诺单抗、雷洛昔芬和雌激素是抗骨吸收药物，可减慢骨质代谢、减少骨吸收并增加BMD，因为更多矿物质逐渐沉积在旧骨重塑单元内[36]。接受双膦酸盐治疗的患者甚至在治疗10年后BMD往往仍会有渐进式的改善[37]，而对于采用PTH治疗的患者，治疗18个月后其BMD水平似乎开始趋于稳定[11,38]。对于接受PTH治疗的患者，大多数BMD增加出现在治疗最初几个月内，但抗骨折效果仅在治疗6个月或更长时间后才显现[11]。效果PTH对BMD的作用—PTH可增加脊柱和髋部BMD，呈剂量依赖性。然而，个体BMD的相对百分比变化可能差异很大，原因如下：●对接受PTH治疗的特定受试者，其骨骼反应性存在显著异质性。●不同骨骼位点对PTH的反应因其内在重塑活性而异。●临床试验中所采用的PTH类型和生物学活性也存在不同；某些试验采用特立帕肽(PTH 1-34)，另一些试验采用PTH 1-84市售制剂，还有另外一些研究采用的是自制的PTH[39]。PTH 1-34–PTH 1-34(特立帕肽)是一种合成代谢治疗，可显著增加BMD[11,28,40]。例如，PTH 1-34(特立帕肽)的FPT试验中，1637例既往有椎骨骨折的绝经后女性随机分配至接受PTH治疗(20μg/d或40μg/d，皮下给药)或安慰剂治疗[11]。治疗18个月后，观察结果如下：-相较于安慰剂组，20μg治疗组患者腰椎和股骨颈的BMD分别增加了9%和3%。-相较于安慰剂组，40μg治疗组患者腰椎和股骨颈的BMD分别增加了13%和6%。-PTH的有益影响很大程度上与年龄、基线BMD和普遍的椎骨骨折情况无关。PTH治疗的最初2年内，桡骨BMD略有下降，但桡骨骨折风险并未增加[18,28,38]。一项报告显示，骨代谢标志物基线水平越高及短期增加幅度越大，1年时DXA测得的髋部和脊柱BMD增加程度越大[41]。重组PTH对于男性骨质疏松患者同样有效。 (参见“男性骨质疏松的治疗”)PTH 1-84–重组人PTH 1-84在美国可用于治疗慢性甲状旁腺功能减退。也已就该药用于治疗绝经后女性骨质疏松进行了评估[8,10,21,42]，但美国FDA目前尚未批准该适应证，而欧洲已不再有此药：-TOP研究这项最大型试验将2532例绝经后女性(既往发生或未发生过椎骨骨折)随机分配至接受100μg的PTH 1-84或安慰剂，采用皮下注射，一日1次[10]。接受100μg/d PTH 1-84(相当于大约40μg/d的PTH 1-34)持续治疗18个月的女性与安慰剂组相比，前者腰椎和股骨颈BMD增加的程度更大(PTH治疗组患者的腰椎和股骨颈BMD分别增加6.9%和2.5%)。QCT测定第三腰椎(third lumbar vertebra 3, L3)和髋部骨小梁的容积BMD发现，PTH治疗组比安慰剂组BMD增加更多，L3和髋部骨小梁容积BMD分别增加37%和4.7%。与上述特立帕肽的研究相似，一项有关PTH 1-84的试验显示，在治疗1个月和3个月时骨代谢标志物的增幅越大，尤其是一种骨形成标志物-血清Ⅰ型胶原氨基端前肽(N-propeptide of type 1 collagen, PINP)，患者面积BMD增幅越大[43]。PTH对骨折的影响—除改善BMD外，PTH治疗持续至少18个月还能明显降低绝经后骨质疏松女性的脊柱骨折风险[10,11,38,44]。这种风险降低的作用在治疗6个月后变得明显[11]，而且这种作用既不呈剂量依赖性，也不依赖于PTH的类型。然而，仅特立帕肽(PTH 1-34)被证实有预防非椎骨骨折的效果。骨折风险降低●在FPT试验中，1600例既往有椎骨骨折的女性接受了特立帕肽(20μg/d或40μg/d)或安慰剂治疗，结果显示特立帕肽在降低椎骨骨折和非椎骨骨折风险方面均有明显效果[11]。然而，尽管40μg/d剂量组患者的BMD变化幅度显著更大，但骨折风险的降低并不因剂量不同而存在差异。与安慰剂组相比，20μg和40μg剂量组患者椎骨骨折的RR分别为0.35(95%CI 0.22-0.55)和0.31(95%CI 0.19-0.50)，非椎骨骨折的RR分别为0.47(95%CI 0.25-0.88)和0.46(95%CI 0.25-0.861)。与阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠试验不同的是，本试验中特立帕肽治疗21个月内很少有髋部骨折发生，因此无法推断其抗髋部骨折的效果是否同样明显[45,46]。●TOP试验中2532例既往发生过或未发生过椎骨骨折的绝经后女性随机分配至接受100μg的PTH 1-84或安慰剂治疗，一日1次，皮下注射[10]。PTH治疗组相较于安慰剂组出现新发椎骨骨折或椎骨骨折加重的女性更少(RR 0.42，95%CI 0.24-0.72)。对于基线时无既往椎骨骨折史的女性，PTH 1-84预防了首次椎骨骨折的发生(RR 0.32，95%CI 0.14-0.75)；对于有既往椎骨骨折史的女性，PTH 1-84降低了发生更多椎骨骨折的风险(RR 0.47，95%CI 0.23-0.98)。与FPT不同，本试验中PTH 1-84对防止任何非椎骨部位的骨折没有效果。比较这2项大型试验，可以发现2处明显的差异：●FPT招募的女性受试者年龄比TOP受试者年龄稍大(平均年龄69岁 vs 64岁)。●FPT的入组标准包括有椎骨骨折既往史(每组平均2.3处椎骨骨折)[11]，而在TOP试验中，81%的绝经后女性从未发生过椎骨骨折[10]。骨折风险降低的机制—大量研究表明，采用雌激素或双膦酸盐抗骨吸收治疗的过程中，BMD的成比例变化远远小于骨折风险的降低[47]。采用PTH治疗时也观察到了相似的结果。上述FPT试验显示，给予PTH使椎骨骨折率降低了65%-75%[11]。一项随访分析计算得出，仅30%-40%的椎骨骨折风险降低可归因于脊柱BMD的增加[48]。其余骨折风险降低可能得益于骨强度的非BMD决定因素，包括骨几何形状、骨微结构、骨重塑率、损伤累积和/或胶原/矿物质基质特性的变化。这些因素在骨折风险降低中的相对作用并不清楚。 (参见上文‘作用机制’)背痛—对5项试验进行的meta分析显示，与接受安慰剂、雌激素或阿仑膦酸钠治疗的患者相比，接受特立帕肽治疗的患者新发背痛或背痛加重的风险更低[49]。该分析所纳入的一些单项试验中，背痛风险的降低似乎与新发疼痛性椎骨骨折风险的降低有关。骨折愈合—尽管美国FDA尚未批准PTH用于促进骨折愈合，但一些研究者已在临床实践中将PTH用于该适应证，尤其是骨折不愈合。动物研究显示，特立帕肽促进了骨折处骨痂的形成并增强骨折处骨的机械强度[50]，针对股骨转子间骨折且接受手术干预患者的观察性研究显示，特立帕肽似乎可缩短骨折愈合时间[51]。然而，人体随机试验所得结果却与上述结果相矛盾[52-54]。例如：●一项随机试验对112例桡骨远端骨折的绝经后女性使用特立帕肽(20μg/d或40μg/d)或安慰剂治疗，结果显示与安慰剂相比，特立帕肽治疗并没有显著加速骨折修复[52]。另一项研究将40例肱骨近端骨折女性随机分配至接受特立帕肽20μg/d治疗或安慰剂治疗，同样显示特立帕肽治疗没有改善骨折愈合[54]。●不同的是，一项在65例骨盆骨折女性中进行的PTH 1-84(一次100μg，一日1次)随机试验显示，接受PTH 1-84治疗的女性与未接受该治疗的女性相比，前者骨折愈合加速(平均骨折愈合时间为7.8周 vs 12.6周)[53]。这些结果的差异可能与研究设计的差异有关，包括所研究的骨折部位的不同。关于特立帕肽能否加速或诱导骨折修复还需要更多的随机临床试验证据。遗憾的是，一项设计用于明确内固定后特立帕肽治疗6个月是否较安慰剂改善股骨颈骨折愈合的试验，因入组情况差而提前终止，计划招募2400例，实际只招募到159例患者[55]。现有数据分析显示，12个月时两组受试者的骨折愈合放射影像学征象没有任何差异。然而，鉴于试验样本量小且试验提前终止，并不能据此得出特立帕肽与骨折愈合关系的结论。联合治疗—我们建议不采用PTH联合其他骨质疏松治疗用药。目前尚无数据表明联合治疗在降低骨折风险方面的益处，同时联合治疗也使成本和潜在副作用增加。PTH可刺激骨形成，治疗骨质疏松的其他现有药物可降低骨吸收，因此有人推测，联合这两种治疗所带来的骨密度增加程度要大于单用其中一种治疗。然而数项试验显示，联合治疗对BMD的增加要么无加性作用(双膦酸盐)，要么加性作用较弱[选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators, SERMs)、雌激素、地诺单抗]。PTH加双膦酸盐—数项试验报告，PTH加阿仑膦酸钠(与PTH同时开始使用或在PTH治疗前6个月开始使用)与单用PTH相比，对脊柱或髋部BMD并没有额外的益处[8,18,56]。这一点在一项试验中得以体现，该试验纳入238例骨密度较低且未接受过治疗的绝经后女性，将她们随机分配至接受PTH 1-84(100μg/d，皮下注射)、阿仑膦酸钠(10mg/d)或PTH 1-84联合阿仑膦酸钠，治疗时间均为1年[8]。所有受试者均补充钙剂(500mg/d)和维生素D(400U/d)。治疗1年后结果如下(图 4)：●3组患者的脊柱BMD均有所增加，但PTH治疗组与联合治疗组无差异。●3组患者脊柱小梁骨的容积密度(通过QCT测定)均增加，但PTH治疗组的增加值是其他组的2倍(图 4)。●阿仑膦酸钠治疗组和联合治疗组患者的骨吸收生化标志物降低，但PTH治疗组未见。●PTH治疗组患者的骨形成生化标志物升高，但联合治疗组未见。因此，在之前未治疗的患者中，PTH/特立帕肽对于腰椎BMD的效果并不与阿仑膦酸钠的效果叠加。一项纳入骨质疏松男性的小型研究显示，联合应用特立帕肽和利塞膦酸钠与单用其中一种治疗相比，联合治疗改善髋部BMD的程度更大[57]。需要注意的是，该研究未提供有关这些联合治疗的骨折数据。双膦酸盐治疗后的PTH治疗—鉴于缺乏骨折相关数据和长期随访数据，以及同时使用这两种药物的额外费用和副作用，我们建议对于已接受双膦酸盐治疗，但还需要其他疗法来治疗骨质疏松的患者，更换为特立帕肽而不是加用特立帕肽。目前尚无数据表明在停用长期双膦酸盐治疗后开始PTH治疗前需要有一段间歇期[58,59]。对于不能耐受双膦酸盐治疗或双膦酸盐治疗无效的患者，PTH是一种治疗选择。PTH(特立帕肽)可增加之前接受过双膦酸盐治疗女性患者的BMD，但其增加幅度可能比之前未接受过双膦酸盐治疗的女性小[60]。目前尚无数据表明这一影响会降低骨折预防效力。在一项试验中，至少已经接受过18个月阿仑膦酸钠治疗的绝经后女性被分配至加用特立帕肽治疗组或换用特立帕肽治疗组，并对这两种治疗方案的效果进行了比较[61]。随访18个月后发现，加用特立帕肽治疗组患者的腰椎BMD(8.4% vs 4.8%)和全髋BMD(3.2% vs 0.9%)增加明显更多。两组的股骨颈BMD改变无显著差异。该试验缺乏足够的检验效能来评估骨折结局。该试验未提供在完成推荐的特立帕肽疗程后长期随访的数据。完成一个疗程PTH治疗后使用双膦酸盐治疗的益处已在上文讨论。 (参见上文‘使用PTH后’)PTH与地诺单抗联合使用—我们不建议PTH和地诺单抗联合治疗。在完成一个疗程的PTH后可给予地诺单抗，以维持单用PTH治疗所获得的骨密度增加。 (参见上文‘使用PTH后’)PTH与地诺单抗联合治疗似乎比单用一种治疗能更大程度增加BMD，但增幅较小且没有可用的骨折相关数据。一项试验的结果阐明了这一点，该试验纳入了骨折风险较高的绝经后女性(BMD T值<-2.5，或者T值<-2.0同时存在其他骨折危险因素)，比较了单用特立帕肽(20μg/d，皮下注射)、单用地诺单抗(60mg皮下注射，每6个月1次)以及联用这两种药物的疗效[62]。结果显示，在治疗1年后，联合用药组患者的腰椎、股骨颈和全髋BMD较单药治疗组患者有显著更大的增加(例如，联合用药组、特立帕肽组和地诺单抗组患者的腰椎BMD平均变化分别为增加了9.1%、6.2%和5.5%)。这一试验缺乏足够的检验效能来评估骨折结局。针对该试验的一项预先计划的延伸试验显示，腰椎和髋部BMD继续增加；但24个月时组间增加无差异[63]。其他联合治疗—我们不建议特立帕肽与雷洛昔芬或雌激素联合治疗。联合治疗带来的BMD增幅较小，且研究无一设计用于评估骨折结局。●雷洛昔芬–数项试验表明，既往使用雷洛昔芬或同时使用雷洛昔芬，似乎都不会削弱特立帕肽对BMD和骨代谢标志物的作用[61,64-66]。对于雷洛昔芬治疗不充分且正要换用特立帕肽治疗的患者，在停用雷洛昔芬后无需延迟即可开始特立帕肽治疗。●激素治疗–一些试验表明，雌激素联合PTH治疗改善BMD的效果优于单用激素治疗[67-69]。然而，并未设计特立帕肽单药治疗组进行比较。雌激素-孕激素已不再是绝经后骨质疏松女性的一线治疗，因为该治疗会增加乳腺癌、脑卒中、静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)的风险，并可能增加冠状动脉疾病的风险，但无拮抗的雌激素试验中风险-获益情况有所不同。 (参见“绝经期激素治疗的利弊”)其他可能的应用原发性甲状旁腺功能减退—PTH治疗甲状旁腺功能减退的相关内容见其他专题。 (参见“甲状旁腺功能减退症”，关于‘重组人PTH’一节)牙周病—已研究了特立帕肽对牙周病相关牙槽骨质丢失的效果。严重的牙周病是世界范围内牙齿丢失的一个主要原因，其特点为牙龈炎症及丧失支持性结缔组织(包括牙槽骨)。在一项试验中，40例曾接受过牙周手术的慢性牙周炎成人患者被随机分配至接受特立帕肽(20μg/d)或每日安慰剂治疗，持续6周[70]。1年后，特立帕肽治疗组牙周骨缺损的放射学缓解程度明显大于安慰剂组(骨平均线性增加为1.86mm vs 0.16mm)。某些临床参数(包括牙周袋探诊深度和临床附着水平)也有显著改善。除非获得更大型和更长时间临床试验中更多临床(例如牙齿缺失的减少)及安全性终点的积极结果，在此之前我们不推荐将特立帕肽用于治疗慢性牙周炎。 (参见“成人牙龈炎和牙周炎：分类和治疗”，关于‘牙周炎’一节)总结与推荐●甲状旁腺激素(PTH)是一种有效的抗骨质疏松药物，它可以增加骨密度(BMD)，并降低骨折风险。鉴于PTH的费用、皮下给药途径、长期应用的安全性问题及有其他药物可用，PTH通常不作为治疗或预防骨质疏松的一线药物。 (参见上文‘适宜患者’)●对于双膦酸盐类药物治疗1年后仍发生骨折的严重骨质疏松男性或女性患者[BMD低(T值<-2.5)，并且至少有一处脆性骨折]，我们建议停用双膦酸盐类药物并更换为重组人PTH治疗(特立帕肽)(Grade 2B)。 (参见上文‘适宜患者’)●对于不能耐受任何现有双膦酸盐类药物的严重骨质疏松患者(即使没有骨折的情况下T值仍小于等于-3.5；或者T值小于等于-2.5，同时合并有脆性骨折)，我们也建议使用PTH治疗(Grade 2B)。 (参见上文‘适宜患者’)其他适合PTH治疗的患者包括存在双膦酸盐相对禁忌证(食管失弛缓症、食管硬皮病及食管狭窄)的患者。●PTH禁忌用于下列患者：原发性或继发性甲状旁腺功能亢进患者；慢性肉芽肿病、恶性肿瘤高钙血症等其他疾病导致高钙血症的患者；以及基线骨肉瘤风险增加的患者，如存在Paget骨病的患者、有放疗既往史或存在无法解释的碱性磷酸酶增高的患者，或者骨骺未闭合的儿科/年轻成人患者。对于已有恶性肿瘤、肾结石或肾功能不全的患者，不应考虑PTH治疗，除非其他药物治疗无效且PTH治疗益处超过其潜在风险。 (参见上文‘禁忌证/注意事项’)●开始PTH治疗前，患者应行双能X线吸收法(DXA)(若过去2年未实施的话)、血清钙、磷、肌酐、碱性磷酸酶、白蛋白、25-羟维生素D及24小时尿钙和肌酐检测。 (参见上文‘治疗前评估’)●接受PTH治疗的患者应补充钙和维生素D。钙摄入总量(膳食加补充剂)应为1000-1200mg/d，且不应超过1500mg/d。补充约800U/d维生素D通常就已足够。维生素D缺乏的患者开始时需要补充的剂量更大。维生素D缺乏的患者应在开始PTH治疗前补充维生素D。 (参见上文‘钙和维生素D’)●之前使用过或目前仍在使用双膦酸盐(尤其是阿仑膦酸钠)可“减弱”对PTH治疗的反应。然而，目前尚无数据表明停止长期使用双膦酸盐后需要一段间歇期才可开始PTH治疗。因此，对于那些从双膦酸盐治疗转换为PTH治疗的患者，我们建议在停用双膦酸盐后立刻开始PTH治疗(Grade 2C)。 (参见上文‘双膦酸盐治疗后的PTH治疗’)●对于接受PTH治疗的患者，监测指标应包括测定血清钙和肾功能，在治疗过程中对这些指标至少进行1次检测。BMD的监测见其他专题。 (参见上文‘监测’和“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”，关于‘监测’一节)●我们建议PTH治疗时间不应超过24个月(Grade 2C)。因为PTH治疗2年后的效果未经证实、治疗费用高以及有骨肉瘤潜在风险，已在接受大剂量PTH治疗的大鼠中观察到发生骨肉瘤。这一并发症在人类受试者中很少观察到，目前缺乏直接的证据表明骨肉瘤的发生与特立帕肽的剂量或使用时间存在关联。 (参见上文‘治疗持续时间’和‘长期副作用’)●对于停用PTH后发生骨折风险较高的患者，我们建议在PTH停用后开始接受双膦酸盐治疗(Grade 2B)。不能耐受口服或静脉给予双膦酸盐者，也可选用地诺单抗(用于女性或男性)或雷洛昔芬(用于女性)。 (参见上文‘使用PTH后’)使用UpToDate临床顾问须遵循用户协议.参考文献Hodsman AB, Bauer DC, Dempster DW, et al. 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糖皮质激素性骨质疏松的临床表现和评估Author:Harold N Rosen, MDSection Editor:Clifford J Rosen, MDDeputy Editor:Jean E Mulder, MD翻译:陈海翎, 副主任医师Contributor Disclosures我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。文献评审有效期至：2020-06.|专题最后更新日期：2019-09-18.There is a newer version of this topic available inEnglish.该主题有一个新的英文版本。引言糖皮质激素治疗伴有显著的骨丢失风险，其在治疗开始后的数月内最为显著。此外，糖皮质激素可增加骨折风险，并且与绝经后骨质疏松时发生的骨折相比，应用糖皮质激素引起的骨折发生在骨密度(bone mineral density, BMD)较高的情况下。低至2.5-7.5mg/d的泼尼松或等效剂量的其他药物也可增加骨折风险[1]。本专题将总结糖皮质激素性骨质疏松的发病机制、临床特征及评估。糖皮质激素性骨质疏松的预防和治疗详见其他专题。(参见“糖皮质激素性骨质疏松的预防和治疗”)发病机制糖皮质激素过量直接影响成骨细胞、骨细胞和破骨细胞，因此会损害骨质。其能够增加骨质吸收并减少骨形成[2-4]。骨丢失的风险在应用糖皮质激素的最初几个月最为显著，持续应用则丢失速度稍有减缓但较稳定[3]。大多数增加骨丢失的因素，如甲状腺素或甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)持续升高，不仅能加速骨质吸收还能加速骨形成，尽管加速骨形成的程度较小[5]。因为能够在加速骨质吸收的同时抑制骨形成，糖皮质激素的应用与早期快速骨丢失相关[6,7]。长期应用糖皮质激素时，破骨细胞介导的骨质吸收变缓，对骨骼的影响主要为骨形成抑制[8-10]。●增加骨质吸收–与其他靶组织一样，糖皮质激素通过细胞质糖皮质激素受体2影响基因表达[11]。在成人骨骼中，功能性糖皮质激素受体见于前成骨细胞/基质细胞、成骨细胞(产生骨基质的细胞)，但在破骨细胞中不存在[12,13]。糖皮质激素刺激破骨细胞增殖的机制有两种，一是抑制骨保护素合成，后者可抑制巨噬细胞系造血干细胞分化为破骨细胞；二是刺激机体产生破骨细胞生成所需的核因子-κB受体活化因子 (receptor activator of nuclear factor kappa-B, RANK)。高糖皮质激素水平还可刺激前成骨细胞/基质细胞合成核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL)，从而促进破骨细胞的分化和净骨质吸收[13]。此外，糖皮质激素可通过减少雄激素和雌激素的分泌来增加骨质吸收，主要介导机制为抑制促性腺激素分泌[14-17]。(参见“正常骨骼发育及骨形成与骨吸收的调节”，关于‘破骨细胞’一节)糖皮质激素还能减少肠道钙吸收，机制包括拮抗维生素D的作用和降低十二指肠钙通道的表达[3,18-20]。其还能通过减少钙的重吸收来增加肾钙排泄[19,21,22]。这两种作用均可升高血清PTH，进而增加骨的重吸收。●抑制骨形成–长期应用糖皮质激素对骨骼的主要影响是骨形成减少。骨形成的减少是由直接抑制成骨细胞增殖和分化，以及增加成熟的成骨细胞和骨细胞的细胞凋亡速率所介导[2,3,23-25]。这种细胞凋亡或许也可解释糖皮质激素引起骨质坏死的倾向[26]。此外，糖皮质激素还能改变PTH的分泌动力学，即减少基础分泌及增加脉冲释放量[27]，拮抗PTH的合成代谢作用[23,28]，并抑制胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)[3,25,29]和睾酮[14-16]的生成。骨形成减少与矿物质沉积率下降有关[30]，也与血清和尿液中的骨形成生化标志物减少有关[21,31]。(参见“正常骨骼发育及骨形成与骨吸收的调节”，关于‘成骨细胞’一节)流行病学和危险因素糖皮质激素可增加骨折风险，尤其是椎骨骨折的风险，这类骨折发生在治疗早期的快速骨丢失期，且发生时的BMD高于绝经后骨质疏松骨折患者的BMD[3,32-35]。糖皮质激素使用者的骨折率高达30%-50%[1,3,36]。患者年龄越大、用药剂量越高、治疗时间越长，骨折率就越高[33,36-39]。不过，有报道称低至2.5-7.5mg/d的泼尼松或等效剂量的其他药物[32]及＜30日的疗程也可增加骨折风险[40]。少量泼尼松隔日治疗的研究显示，该方案不能保护骨骼[41-43]。应用糖皮质激素患者的骨折风险在停止治疗后的第1年迅速下降[32]。●炎性疾病–研究发现糖皮质激素治疗的疾病(如，类风湿关节炎和炎症性肠病)本身即可引起骨丢失和骨折，所以用药剂量与骨折风险之间的关系很难确定。(参见“类风湿关节炎的全身表现和关节外表现概述”，关于‘骨质减少’一节和“炎症性肠病伴随的代谢性骨病”)一项病例对照研究在类风湿关节炎成人中比较了接受和不接受泼尼松治疗(平均剂量为8mg/d，平均持续6.9年)的情况，结果前者的骨折率增加(25% vs 15%)，尤其是脊柱、髋部和肋骨骨折[44]。其他关于类风湿关节炎患者的研究显示，长时间应用泼尼松(5-8.6mg/d)治疗的患者骨折风险为34%-58%[45,46]。●肾上腺功能减退症–糖皮质激素替代治疗对肾上腺功能减退症患者BMD的影响尚有争议[47-49]。横断面研究通过长期接受替代治疗的艾迪生病成人发现，艾迪生病男性[50]和女性患者[49]的BMD都低于参照人群。一项研究显示，BMD与每千克体重的氢化可的松剂量呈负相关[50]。发生骨丢失的男性接受的氢化可的松平均剂量为16.4mg/(m2·d)这大约是正常人每日预计产生量的1.6倍，提示他们的治疗略微过度(参见“成人肾上腺皮质功能减退症的治疗”)。另外一项横断面研究纳入了32例因21-羟化酶缺陷症而自儿童期就开始接受糖皮质激素治疗的成人患者，结果显示他们的股骨颈BMD显著低于参考人群，这可能是轻微的过度治疗所致[51]。虽然未获得骨折的数据，但这些研究突出显示了避免过高剂量糖皮质激素替代治疗的重要性。●肺病–吸入糖皮质激素的不良反应比口服糖皮质激素少且程度更轻，因此广泛用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)。关于吸入性糖皮质激素对骨质疏松及骨质疏松性骨折风险的影响，研究并未得出一致的结果。这可能因为随机分至吸入糖皮质激素组的患者往往只需要较少全身性糖皮质激素疗程，由此产生的获益掩盖了大剂量吸入糖皮质激素的轻度直接有害作用。如有可能，优选局部治疗(如，吸入性糖皮质激素)而不是经肠道或胃肠外途径应用糖皮质激素。相关内容详见其他专题。(参见“吸入性糖皮质激素的主要副作用”，关于‘骨质疏松’一节)临床特征糖皮质激素性骨质疏松的临床表现与其他原因引起的骨质疏松相同。大多数情况下，在骨折出现前患者并无任何临床表现。椎骨骨折最常见且常常没有症状，在胸部或腹部X线摄影时意外发现才得以诊断。有症状的椎骨骨折患者往往也没有既往创伤史。症状性患者的典型表现为突然弯腰、咳嗽或提举重物后急性背痛。(参见“绝经后女性骨质疏松的临床表现、诊断和评估”，关于‘临床表现’一节和“男性骨质疏松的临床表现、诊断及评估”，关于‘临床表现’一节和“骨质疏松性胸腰椎椎体压缩骨折的临床表现及治疗”，关于‘临床表现’一节)评估应用任何剂量的糖皮质激素且预期疗程大于等于3个月的任何患者均需要接受评估。这是为了确定哪些患者可能会因骨折风险高而需要干预。(参见“糖皮质激素性骨质疏松的预防和治疗”，关于‘适合药物治疗的人群’一节)骨折风险评估—评估骨折风险时，应评价骨折的临床危险因素及特定患者的BMD[52]。骨折的绝对风险可通过骨折预测工具来计算，如FRAX(骨折风险评估工具)。虽然美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)指南建议在糖皮质激素治疗开始后的6个月内评估骨折风险[52]，但我们和其他机构是在3个月内评估，因为骨折风险可在这个时间段里升高[1,53]。(参见“骨质疏松性骨折的风险评估”) 临床危险因素评估—除糖皮质激素以外，研究证实年龄增大、既往脆性骨折史、BMI较低、父母髋部骨折史、频繁跌倒、吸烟及过量饮酒也是骨折的危险因素。常规病史和体格检查很容易发现此类因素。(参见“骨质疏松性骨折的风险评估”，关于‘临床危险因素评估’一节)BMD—预计40岁及以上成人至少要使用3个月的糖皮质激素时，我们会采用双能X线吸收法(dual-energy x-ray absorptiometry, DXA)检测其髋部和脊柱的BMD，不论用药剂量。而对于40岁以下的成人，我们通常会在其接受大剂量(泼尼松≥20mg/d或等效剂量的其他药物持续治疗1个月以上)或准备长期治疗(如，治疗某些炎性疾病)时检测BMD。●若患者有骨折史或基线BMD显示骨质疏松(T值≤-2.5)，则应接受评估，以排除骨质疏松的继发性原因，包括维生素D缺乏、甲状旁腺功能亢进症或性腺功能减退症(表 1和表 2)。骨质疏松继发性原因的评估详见其他专题。(参见“绝经后女性骨质疏松的临床表现、诊断和评估”，关于‘评估’一节和“男性骨质疏松的临床表现、诊断及评估”，关于‘评估’一节)●患者无骨折史且基线BMD未显示骨质疏松时，我们也会测定血清25-羟维生素D水平。推荐刚开始或正在接受糖皮质激素治疗的患者补充维生素D，无论剂量和疗程。对于基线血清25-羟维生素D水平正常的患者，每日补充800U维生素D即足够。但基线水平较低的患者需要加大补充剂量。(参见“成人维生素D缺乏症的定义、临床表现和治疗”)骨折风险评估工具—患者无明确的骨质疏松时，如无既往脆性骨折或BMD的T值>-2.5，可采用FRAX等骨折预测工具来测定骨折风险。通过股骨颈BMD和使用糖皮质激素等临床危险因素，FRAX可估算40-90岁未经治患者的10年骨折率。如果患者接受＞7.5mg/d的泼尼松或等效剂量的其他药物，则须根据糖皮质激素暴露校正风险估值，重大骨质疏松性骨折和髋部骨折风险分别增加15%和20%[54]。(参见“骨质疏松性骨折的风险评估”，关于‘骨折风险评估工具’一节)椎骨影像学检查—不确定是应治疗还是监测时，如患者的骨量较低(T值为-1.0至-2.5)、无已知的既往骨折但有明确的骨质疏松家族史，我们会进行脊柱影像学检查。对于已有药物治疗指征的患者(即，既往骨折、BMD提示骨质疏松)，我们通常不再进行脊柱放射影像学检查。脊柱成像可通过常规放射影像学检查或椎骨骨折评估(vertebral fracture assessment, VFA)进行，VFA软件为DXA检测仪的一个组件。应用VFA的优势在于患者不需要单独预约椎骨影像学检查。它能够在进行BMD检测的同时完成。VFA检测中度和重度椎骨骨折的能力优于脊柱X线摄影，但诊断轻度椎骨骨折的能力较差。(参见“双能X线吸收法概述”，关于‘椎骨骨折评估’一节)椎骨骨折是糖皮质激素使用者中最常见的骨折，但通常没有症状。存在椎骨骨折是未来各类型骨折的强预测因子[55,56]，所以是药物治疗的指征。因此，发现既往忽略的椎骨骨折可能有助于决定是应进行药物治疗还是监测。(参见“糖皮质激素性骨质疏松的预防和治疗”，关于‘适合药物治疗的人群’一节)其他影像学检查—高级的容积性BMD测量方法能够对骨结构进行无创三维评估，包括高分辨率的显微计算机断层扫描(micro computed tomography, microCT)和显微磁共振成像(micro magnetic resonance imaging, microMRI)。虽然这些方法可使人们了解长期糖皮质激素暴露情况下骨骼发生的改变，但它们在糖皮质激素性骨质疏松患者的临床评估中并无作用[57]。这些方法仅用于科研。学会指南链接部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见“Society guideline links: Osteoporosis”)总结与推荐●糖皮质激素可以增加骨质吸收，减少骨形成，减少肠道钙吸收，并增加肾脏的钙排出。糖皮质激素治疗会显著增加骨丢失，这在治疗的头几个月里最为显著。(参见上文‘发病机制’)●糖皮质激素可增加骨折风险，尤其是椎骨骨折，这类骨折发生在治疗早期的快速骨丢失期。与因绝经后骨质疏松而骨折的患者相比，糖皮质激素所致骨折患者的骨密度(BMD)较高。患者年龄越大、糖皮质激素剂量越高、治疗时间越长，骨折率就越高。不过，低至2.5-7.5mg/d的泼尼松或等效剂量的其他药物也可增加骨折风险。(参见上文‘流行病学和危险因素’)●糖皮质激素性骨质疏松的临床表现与其他原因引起的骨质疏松相同。大多数情况下，在骨折出现前患者并无任何临床表现。椎骨骨折最常见且通常没有症状。(参见上文‘临床特征’)●应在糖皮质激素疗程预计≥3个月时评估患者，无论用药剂量。评估的目的是识别出可能获益于干预的骨折高危患者。糖皮质激素治疗头3个月内的骨折风险评估应包括：评估骨折的临床危险因素，以及用双能X线吸收法(DXA)检测特定患者髋部和脊柱BMD。(参见上文‘评估’和“绝经后女性骨质疏松的临床表现、诊断和评估”和“男性骨质疏松的临床表现、诊断及评估”)●预计40岁及以上成人至少要使用3个月的糖皮质激素时，我们会采用DXA检测其髋部和脊柱的BMD，无论用药剂量。而对于40岁以下的成人，我们通常会在使用大剂量(泼尼松≥20mg/d或等效剂量的其他药物持续治疗1个月以上)或准备长期治疗(如，治疗某些炎性疾病)时检测BMD。我们也会测定血清25-羟维生素D水平，以指导患者补充维生素D。是否进行其他实验室评估取决于BMD的检查结果。(参见上文‘BMD’)●患者无明确的骨质疏松时，如无既往脆性骨折或BMD的T值>-2.5，可采用FRAX等骨折预测工具来测定骨折风险。(参见上文‘骨折风险评估工具’)●不确定是否需要药物预防骨折时，如患者的骨量较低(T值为-1.0至-2.5)、无已知的既往骨折但有明确的骨质疏松家族史，我们会进行脊柱影像学检查。脊柱成像可通过常规放射影像学检查或椎骨骨折评估(vertebral fracture assessment, VFA)进行，VFA软件为DXA检测仪的一个组件。椎骨骨折是日后各类型骨折的重要预测因素，也是药物治疗的指征。(参见上文‘椎骨影像学检查’)●糖皮质激素性骨质疏松的预防和治疗详见其他专题。(参见“糖皮质激素性骨质疏松的预防和治疗”)使用UpToDate临床顾问须遵循用户协议.参考文献van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. 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骨肿瘤的诊断与活检技术Author:Francis J Hornicek, MD, PhDSection Editors:Thomas F DeLaney, MDAlberto S Pappo, MDDeputy Editor:Sonali Shah, MD翻译:翟墨, 主治医师译审:丁宜, 副主任医师Contributor Disclosures我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。文献评审有效期至：2020-06.|专题最后更新日期：2020-07-13.There is a newer version of this topic available inEnglish.该主题有一个新的英文版本。引言大多数骨肿瘤呈良性，但良性骨肿瘤的真实发病率尚不明确，因为大部分良性骨肿瘤无症状，且通常是偶然被发现的。据粗略估计，良性骨肿瘤的发病率可能为原发性恶性骨肿瘤的100倍以上。(参见“儿童及青少年良性骨肿瘤”)原发性恶性骨肿瘤并不常见，但它是癌症相关并发症和死亡的一个重要原因，尤其是在年轻人群中。虽然原发性恶性骨肿瘤在儿童期相对少见，但它是儿童中第6大最常见肿瘤，而在青少年和年轻成人中是第3大最常见肿瘤，仅次于白血病和淋巴瘤[1,2]。据估计，美国每年约有3300例原发性恶性骨肿瘤(源自骨髓的恶性肿瘤除外)确诊，其中大约半数为致死性[3]。原发性恶性骨肿瘤可根据细胞学特征和细胞产物进行分类(表 1)。对于许多这些肿瘤，主要是骨肉瘤和尤文肉瘤家族肿瘤(Ewing sarcoma family of tumor, EFT)，随着过去40年外科技术和多学科治疗领域取得的长足进步，肿瘤治愈和保肢的可能性显著提高。对于疑似原发性骨肿瘤患者，初始诊断性检查和分期评估(特别是诊断性活检)是治疗成功的关键。本专题将讨论原发性骨肿瘤的诊断性评估和活检技术。各类具体骨肿瘤的分型、流行病学和临床特征详见其他专题；在转移性骨肿瘤、骨髓瘤和淋巴瘤情况下，已经发生或即将发生病理性骨折患者的评估和处理也见其他专题。●(参见“骨源性肉瘤的术前评估、组织学分型和外科治疗原则”)●(参见“骨肉瘤：流行病学、发病机制、临床表现、诊断和组织学”)●(参见“尤文肉瘤家族肿瘤的流行病学、病理学和分子遗传学”)●(参见“尤文肉瘤家族肿瘤的临床表现、分期与预后因素”)●(参见“软骨肉瘤”)●(参见“原发性骨淋巴瘤”)●(参见“多发性骨髓瘤的临床特征、实验室表现及诊断”)●(参见“骨转移、多发性骨髓瘤和淋巴瘤患者中完全性病理性骨折和病理性骨折倾向的评估和处理”)临床表现骨肿瘤(原发恶性或转移性)患者通常因持续数周或数月的局部疼痛或肿胀而就诊。创伤(程度通常轻微)可能是患者对良性或恶性骨肿瘤引起注意的起始事件。然而，良性骨肿瘤通常无症状。恶性肿瘤相关的疼痛(起初可能轻微)可由运动加重，并且通常在夜间加剧。有时可发现明显的软组织包块。当存在软组织包块时，其通常与骨紧密相连，触诊时有中度至重度的压痛。受累区域的X线平片检查通常是最先提示疑似原发性恶性骨肿瘤的诊断性检查。此时，通常应进行诊断性评估。诊断检查和分期检查怀疑骨肿瘤时，诊断性评估的目标是确定组织诊断、评估疾病程度以及评价采用保肢手术原则进行外科切除的可行性。(参见“骨源性肉瘤的术前评估、组织学分型和外科治疗原则”)放射影像学检查—虽然X线平片通常可预测潜在恶性骨病变的可能组织学类型，但对于肿瘤大小以及骨内骨外局部受累程度的评估，MRI的准确度最高。一般而言，CT评估原发性骨肿瘤的价值不如MRI。然而，CT是评估胸腔是否存在转移病灶的最佳方法[4,5]。初始影像学评估中应包括对整个受累骨进行影像学检查，以免漏掉“跳跃式转移”(即，不与原发灶直接相邻的同一受累骨内的髓腔病变)[6,7]。鉴别诊断—鉴别诊断取决于肿瘤组织类型的识别和侵袭程度。影像学检查中通常可识别的组织类型有骨、软骨和脂肪。识别出肿瘤内存在脂肪通常是良性的征象。肿瘤的侵袭性可根据病变大小及其与周围组织相互之间的关系来估计。●骨肉瘤–骨肉瘤是目前最常见的骨原发性恶性肿瘤(骨髓瘤除外)。骨肉瘤最常发生于10-29岁，通常是一种高级别的恶性肿瘤，但应注意骨旁骨肉瘤例外。(参见“骨肉瘤：流行病学、发病机制、临床表现、诊断和组织学”)最常见的情况是骨肉瘤位于长骨干骺端(图 1和图 2)，通常可发现肿瘤内部有骨形成。肿瘤骨形成可以通过其无定形的“絮状”特性识别。其密度不会超过正常骨皮质的密度。普通型骨肉瘤(骨肉瘤中的大多数病例)的典型特征包括正常骨小梁结构破坏、肿瘤边界不清，以及缺乏骨内膜的骨膜反应。一般同时存在射线透光区与不透光区，且伴有骨膜新生骨形成，有时会形成骨膜三角(Codman's triangle)(影像 1)。相邻的软组织包块可能被骨化，呈放射状或“阳光四射”征。肿瘤骨化程度有很大差异，可能与细胞分化程度有关。(参见“骨肉瘤：流行病学、发病机制、临床表现、诊断和组织学”，关于‘鉴别诊断’一节)影像学检查可能难以鉴别原发性溶骨性骨肉瘤与尤文肉瘤或其他无基质形成性肿瘤。●软骨肉瘤–软骨肉瘤是中年人和老年人的一种疾病，通常为低级别或中等级别。影像学检查可发现软骨，因为其通常呈结节样生长，含水量非常高(MRI T2加权像中明亮，CT中暗淡)，矿物质沉积出现稠密的“环状和弧状”表现，且局部密度可高于骨皮质(影像 2)。(参见“软骨肉瘤”)●尤文肉瘤–影像学检查可见骨尤文肉瘤(以及尤文肉瘤家族其他成员和所有“小圆蓝细胞肿瘤”)表现为“侵蚀样”或“虫蚀样”特点，边界非常模糊。尤文肉瘤可以很大，常累及骨干(图 2和影像 3)。其特征性的骨膜反应可产生数层反应骨，沉积形成“洋葱皮样”外观(影像 4)。肿瘤常会侵蚀病变部位的骨皮质，并延伸至软组织。肿瘤的软组织成分极少显示有任何钙化或骨化。如果存在骨硬化则说明是继发性骨反应，而非骨肉瘤的特征性原发瘤骨形成。10%-15%的病例在诊断时存在病理性骨折。(参见“尤文肉瘤家族肿瘤的临床表现、分期与预后因素”，关于‘影像学检查’一节)尤文肉瘤的影像学表现可能类似于亚急性骨髓炎，其临床表现也可能相似(即，发热、红细胞沉降率升高、骨扫描显示放射性示踪剂浓聚)[8]。肿瘤穿刺抽吸可能抽出脓样物质，但培养结果无菌。●其他肿瘤–对于原发性溶骨性病变的鉴别诊断，其他应考虑的恶性肿瘤包括：纤维肉瘤(以前称为恶性纤维组织细胞瘤，更普遍的称呼为骨“梭形细胞肉瘤”(表 1)，其通常类似于骨肉瘤但无骨化)、来自非骨肿瘤的转移、骨的孤立性浆细胞瘤/多发性骨髓瘤以及骨原发性淋巴瘤。(参见“成人肿瘤患者骨转移的流行病学、临床表现及诊断”，关于‘鉴别诊断’一节和“孤立性骨浆细胞瘤的诊断和治疗”和“原发性骨淋巴瘤”)可能出现溶骨性病变的“良性”骨肿瘤包括：血管瘤、各种类型的囊肿、脂肪瘤、嗜酸性肉芽肿和骨巨细胞瘤。破坏性嗜酸性肉芽肿常发生于年纪较小的患者，不伴有体积较大的软组织包块。(参见“骨巨细胞瘤”和“儿童及青少年良性骨肿瘤”和“儿童及青少年骨朗格汉斯细胞组织细胞增生症(嗜酸性肉芽肿)”)评估其余骨骼—放射性核素骨扫描或FDG-PET可用于评估全身骨骼是否存在多发性病变(影像 5和影像 6)[9]。虽然放射性核素骨扫描的敏感性优于X线平片，但可能遗漏一些转移灶[10]。加用单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography, SPECT)可提高敏感性[11,12]。骨扫描的缺点还有特异性较低，大多数假阳性结果由创伤(无论患者能否回忆起)引起。因此，骨转移病灶的诊断通常需要放射影像学检查证实，特别是病灶数量较少(小于4处)和/或局限于肋骨时(影像 7)[13]。异常扫描结果为转移瘤的可能性与异常病灶的数量直接相关。越来越多的共识认为，对于骨转移瘤[9]，以及可能还有原发性骨肿瘤，PET是一种非常好的临床评估方法。PET摄取与细胞代谢程度相关，并且可见于许多良性疾病。不过，在一些病例中(如，软骨肉瘤)，摄取程度似乎与恶性肿瘤的组织学分级有关。(参见“软骨肉瘤”，关于‘PET检查的作用’一节)对于一些恶性肿瘤(如，肺癌和乳腺癌)，PET检测骨转移灶的特异性比骨扫描高，但其敏感性可能较低(尤其是对成骨性病灶)且显然更昂贵。虽然至少有1项研究表明，在检测骨肉瘤的骨转移瘤方面PET可能不及骨扫描[14]，但与骨扫描相比，PET的主要益处是可筛查骨之外其他部位是否存在远处转移[15,16]。(参见“成人肿瘤患者骨转移的流行病学、临床表现及诊断”，关于‘骨扫描’一节和“成人肿瘤患者骨转移的流行病学、临床表现及诊断”，关于‘正电子发射计算机断层扫描’一节)美国国家综合癌症网络指南[17]建议，采用PET或骨扫描对原发性骨肿瘤进行分期诊断性检查，而美国儿童肿瘤协作组骨肿瘤委员会关于骨肉瘤和尤文肉瘤的影像学检查指南推荐，采用放射性核素骨扫描和/或PET进行全身分期评估。该主题详见其他专题。(参见“骨肉瘤：流行病学、发病机制、临床表现、诊断和组织学”，关于‘影像学检查’一节和“尤文肉瘤家族肿瘤的临床表现、分期与预后因素”)放射摄影学全身骨骼检查已经过时，但多发性骨髓瘤例外，甲状腺癌患者可能也例外，这些患者有发生纯溶骨性骨转移的倾向，使得骨扫描对有病理性骨折风险病变的敏感性降低(表 2和影像 8和影像 9)。骨扫描对肾细胞癌和头颈癌的敏感性会出现类似降低，但发生频率较低，此类患者也是以溶骨性骨转移瘤为主。(参见“成人肿瘤患者骨转移的流行病学、临床表现及诊断”，关于‘骨骼检查’一节)与骨扫描相比，全身MRI可能检测到更多中轴骨(尤其是脊柱)病变，但由于时间限制，大多数中心通常都无法进行该检查。MRI全身弥散加权成像可能有明显优势。MRI技术发展迅速，将来有可能取代其他骨骼影像学检查，如放射性核素骨扫描。(参见“成人肿瘤患者骨转移的流行病学、临床表现及诊断”，关于‘全身核磁共振成像’一节)分期系统—美国肌肉骨骼肿瘤协会(Musculoskeletal Tumor Society)对原发性骨肉瘤采用了由Enneking制订的分期系统[18]。该系统通过分级[低级别(Ⅰ期) vs 高级别(Ⅱ期)]来描述非转移性恶性骨肿瘤，并根据病灶的局部解剖学范围[间室内(A型)与间室外(B型)]进一步细分。间室受累情况取决于肿瘤是否延伸穿过受累骨的皮质。有区域淋巴结转移或远处转移的患者归为Ⅲ期。美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)在1997年发表的第五版分期系统中使用了TNM(tumor node metastasis)系统，虽经历了多次修订，该系统尚未广泛用于骨肉瘤。与早期版本相比，AJCC/国际抗癌联盟联合分期标准于2017年发表了最新修订版，其为源自附肢骨骼/躯干骨/颅骨/面部骨骼以及源自盆骨和脊柱的原发肿瘤制定了不同的TNM分期标准(表 3)[19]。这些分期标准专门定义了原发肿瘤的范围(T)、组织学分化级别(G)以及任何淋巴结转移(N)或远处转移(即转移情况，M)。原发性骨肉瘤所致的区域性淋巴结受累很少见，通常不进行区域淋巴结取样活检/淋巴结清扫。因此，N分期一般通过临床确定(cN)，而原发肿瘤的分类根据确定性手术后的病理学分期(pT、pG)确定。根据转移部位进行M分期(肺转移为M1a，骨或其他部位转移为M1b)，非肺部转移的预后更差。目前尚不清楚最新修订的TNM分期系统是否将会比之前版本应用更广泛。主要的临床区别为局限性疾病与转移性疾病的差异。活检适应证如上所述，大部分原发性恶性或转移性骨肿瘤患者是因局部疼痛和/或肿胀而就诊。受累区域的X线平片检查通常是最先提示疑似骨肿瘤的诊断性检查。根据临床病史和怀疑程度，随后可开始分期性评估检查(参见上文‘诊断检查和分期检查’)或考虑诊断性活检。需要活检的指征如下：●凡是对良性或恶性病灶的诊断明显存疑时●组织学诊断差异可能会改变治疗计划时●在采取危险的、昂贵的或可能有破坏性的治疗之前，需要明确诊断时诊断存疑—有症状的病变伴有明显的解剖学异常时需要组织活检来进行诊断，除非能够从影像学检查中确信地识别出特定的疾病。例如，放射影像学诊断“非骨化性纤维瘤”可能无需确定性组织活检(影像 10)，而“表观良性的骨病变”则需活检证实。对于某些病变，可计划进行确定性手术而无需活检。例如，在大多数情况下，低级别骨旁骨源性肉瘤的诊断在影像学检查上十分明显(影像 11)。这类病例可能不需要行术前活检，因为难以确定病灶内合适的活检部位，以及难以在典型的硬而厚的骨组织中获取肿瘤组织。不过，如果诊断存疑或担心可能去分化至较高级别病变(提示需要更积极的治疗)，则对此类病灶进行术前活检也是合适的。影像学检查显示，高级别肿瘤累及区域往往血供丰富，仅有极少量的可识别的骨质(矿化程度较小)(影像 12)。转移性肿瘤—在采用化疗或放疗进行确定性治疗前，有时可能需要进行骨活检以证实转移性肿瘤。(参见“成人肿瘤患者骨转移的流行病学、临床表现及诊断”，关于‘诊断性活检’一节)转移瘤为最常见的骨肿瘤(尤其是老年人)，也是最常见的骨活检指征。总体上，在伴有骨转移肿瘤的病例中，超过80%的原发肿瘤是来源于乳腺、前列腺、甲状腺、肺、肾和胰腺的肿瘤。在儿童中，神经母细胞瘤最常见。(参见“成人肿瘤患者骨转移的流行病学、临床表现及诊断”，关于‘流行病学’一节和“神经母细胞瘤的临床表现、诊断和分期评估”，关于‘转移性肿瘤’一节)如果已知有原发肿瘤，则影像学检查发现有典型表现的骨病变(溶骨性或成骨性(表 2))时，可推断为转移性肿瘤，尤其是有多处病变时。然而，由于转移性肿瘤的严重预后意义，检查结果可能最终为良性病变，以及有可能为隐匿性第二种原发恶性肿瘤等原因，故推荐对初始转移部位进行组织学证实。进行活检确认每处转移灶既不可行也不可取。(参见“成人肿瘤患者骨转移的流行病学、临床表现及诊断”，关于‘诊断性活检’一节)对于仅有孤立性骨病灶而且已经发生或即将发生病理性骨折的患者，无论其是否有恶性肿瘤病史，都要先进行活检确诊而不能直接进行修复。若病灶经证实为原发性间叶性恶性肿瘤(如，骨肉瘤、软骨肉瘤)，则外科修复不仅会减少保肢机会，还会减少治愈可能性。如果要使用介入放射学先进行活检，与实施该活检的放射科医师进行讨论就显得非常重要，因为如果是原发性肉瘤，则应在能切除活检道的部位实施活检。如果对诊断活检有任何问题，则建议请骨科肿瘤医生会诊。(参见“骨转移、多发性骨髓瘤和淋巴瘤患者中完全性病理性骨折和病理性骨折倾向的评估和处理”，关于‘诊断性活检’一节)计划活检—必须精心计划活检，以确保获取足够的诊断用组织，同时不危害肿瘤结局。若活检实施不当，则不仅有损保肢机会，还会降低治愈可能性[20-22]。例如：●活检的实施不应影响最终的手术入路，且在随后的根治性手术中应能容易地切除整个活检道；否则会有肿瘤植入瘢痕的危险(影像 13A-B)[23,24]。活检切口长度应尽量短，以便最终切除不会牺牲过多的正常组织且易于关闭创口(图片 1)。●切开活检使用横向而不是纵向切口可能会影响不止1个间室，神经血管束也可能受到污染。这可能导致原本可能实施保肢术的肢体需要进行截肢。●很多骨肿瘤血供丰富，因此在较小的切取活检后都会大量出血。必须仔细止血，因为血肿可使肿瘤细胞扩散至邻近间室，降低保肢的可能性，以及增加伤口感染的可能性。活检应该在完成分期检查后实施，外科医生、放射科医师和病理医生应该仔细审查这些检查结果，以便团队中的每位成员都能充分获悉诊断事项。由于所选择的活检部位、入路和方法与计划的手术操作密切相关，所以通常应在实施根治性手术的医院进行活检。对疑似原发性肿瘤进行活检时，必须取得足够的组织，以便能完成组织病理学评估(包括分级)。最好让活检尽可能包括病变内发现的最高级别肿瘤组织，因为这会决定最终分期，从而决定预后。如上所述，高级别肿瘤受累区域通常血供丰富，并且可识别的基质最少(影像 7)。应特别注意避开影像学检查显示的囊性坏死区域，因为坏死组织可带来组织学上无法解读的结果。活检技术可采用穿刺活检或开放性(手术)技术获取肿瘤样本。我们希望未来能够测定循环中的肿瘤产物，如循环中的肿瘤细胞、循环中的游离核酸、肿瘤细胞分泌的外泌体以及代谢物，这样不仅可帮助诊断肉瘤，还可随访肿瘤复发和/或进展情况[25]。穿刺活检—影像学技术和穿刺引导技术的进步使得人们可以对身体几乎所有部分进行安全有效的活检。穿刺活检的优势有：通常无需全身麻醉或手术室，价格比较便宜，以及比手术活检更易安排。如果在影像学引导下实施活检，则能够使穿刺针指向病灶并记录其位置。主要缺点为用于诊断性检查的组织有限(尤其是使用细针抽吸活检而非针芯穿刺活检时)，以及可能出现取样错误。使用尽可能最大号的空芯针穿刺活检器械对最有价值的肿瘤部分进行采样，可有助于最大程度减少该问题的发生。然而，鉴于可能需要广泛进行其他辅助性组织检查来帮助确诊(参见下文‘特殊处理要求’)，所以即使取样恰当，一份穿刺样本可能也不够。完成穿刺活检可能要用到细针(所得样本用于细胞学分析)或不同粗细的切割针(针芯穿刺活检)。可通过触摸(“盲穿”)或放射影像学(通常使用CT或超声)引导穿刺活检。过去认为，进行确定性手术时需要切除所有穿刺活检通道，但最新数据表明并非如此，至少大多数骨肿瘤并不是如此[26]。不过，某些肿瘤可能很容易播散至活检通道，如脊索瘤和巨细胞瘤。对于这些特定的肿瘤，我们推荐切除穿刺活检通道。细针抽吸活检—细针抽吸(fine needle aspiration, FNA)活检可以依靠或不依靠影像学引导进行。FNA是一种证实骨骼转移性肿瘤和记录肿瘤复发的极好方法。FNA也适用于诊断感染，不过要在慢性骨髓炎中识别出特定微生物均较为困难。然而，FNA通常不足以做出骨肿瘤的初步诊断，因为其缺乏组织结构，以及FNA极少能提供肿瘤分级的相关信息。(参见“成人骨髓炎概述”)空芯针穿刺活检—如果肿块较大且易于触及，则可在门诊实施无影像学引导的针芯穿刺活检，与其他影像学引导活检或切开活检相比，这样可以大幅节约成本[27]。不过，肿块具有相对同质性很重要，因为其很难专门针对异质性肿瘤的特定部分取样。如果采用有影像学引导(即，透视、超声、CT或MRI)的针芯穿刺活检，可选择地对特定肿瘤区域进行活检。虽然透视和超声是花费最小且耗时最少的技术，但均存在明显局限。透视仅适用于骨骼病变，且无法提供推进穿刺针时所通过软组织的相关信息。超声引导最适用于软组织病变，但由于存在超声波穿透性问题而不能用于所有骨骼。尽管如此，一项大型病例系列研究表明，在144例疑似原发性骨肿瘤的患者中，有63例患者被认为适合接受超声引导的活检[28]。与最终手术结果相比，超声引导下活检的诊断准确性稍优于透视引导下活检(98% vs 88%)。CT是最通用的影像学技术，但其相对耗时。使用所谓的“实时”CT或CT透视可最大程度减少所需时间。几乎任何身体部位都可以在CT引导下安全活检(影像 14A-B)，还可以专门针对特定肿瘤区域进行活检。其准确率为70%至90%以上，具体取决于活检部位为转移灶还是原发性肿瘤[29-32]。三维(同轴)穿刺针引导系统可以利用CT数据，该系统的引入是一项新进展，并且已显示出很好的前景[33,34]。虽然MRI引导的骨活检似乎准确且安全[35,36]，但由于需采用开放性MRI系统(在场强相对较低时运行)、MRI兼容性非铁磁性穿刺针，以及患者监测设备，该操作的可用性受到限制。此外，MRI的磁性检测通道过大，患者置身其中时往往使医生难以进行活检和监测。MRI是最贵的影像学检查方式，目前并未被广泛用于引导活检。技术—可以使用任何细口径的切割针(如，Chiba穿刺针)获取用于制备细胞学样本的材料。将针刺入肿瘤，并以活塞样运动迅速推进与拉出，同时将含有少量生理盐水的注射器持续抽吸，这样通常可剥落足够数量的细胞。应立即将样本涂片并固定以防风干。侧方带槽的活检针(如，Tru-Cut穿刺针)可以很好地保护软组织样本。新型自动弹簧式活检针(如，TEMNO针)有多种针号，并有带刻度的鞘，有助于穿刺针准确置于合适的深度。上述装置中，有些可以调整空芯中样本的长度，以便适应病灶大小。根据我们及他人的经验，这些装置能够为软组织和溶骨性骨病变提供最佳的活检结果[37]。完好的骨会明显影响穿刺针的选择和操作技术。可能需要将穿刺针穿过密质骨才能获取非骨化组织的样本(如，对于溶骨性髓腔病变)，或者可能需要对矿化区域取样。如果需要穿过密质骨但不对其进行活检，则与骨钻针相比，使用钻头可能有利于操作且减少患者疼痛。可能需要使用手动操作的机械钻头或电动钻头[38,39]，但对于大多数病例，使用由手指转动的简单钻头就已足够。Bonopty或Monopty钻(瑞典乌普萨拉市RADI医疗系统公司)的设计巧妙，其采用的偏心钻头可钻出略大于钻头直径的孔洞[40]。这样能够将保护性套管置入钻孔，锚定的套管随后可用于引导活检穿刺针。该工具特别有助于脊柱的经椎弓根穿刺活检[34]。这种钻头能够穿过密质骨，但不能得到活检样本。其必须与活检装置联合使用，后者可以是一种自动系统(配有合适的针号)或一种简单的细针号切割针(影像 15)。一种新型的电池供电钻孔系统(Vidacare公司的OnControl入骨系统)可改善穿刺针控制情况以及缩短操作时间[39]。如果要活检的组织含有大量骨，骨钻针(如，Ackermann或Jamshidi针)可能有所帮助。根据我们的经验，这些针最适用于小梁骨或部分受破坏的骨，但不易穿透完整的骨皮质。如上所述，经椎弓根入路有助于脊柱活检(影像 12)。采用该入路可以避免脊神经受损，但可能并不适用于某些病变(如，椎弓根较小或病变不可及)[41]。当专家操作时，整个椎体体积的50%以上是可以经椎弓根入路进行活检的[42]。麻醉—大多数骨穿刺活检可以在局部麻醉下实施，可进行也可不进行清醒镇静。一般来说，恶性病变(特别是转移灶)产生的操作疼痛小于良性病变[43]。因此，局部麻醉对大多数病例就足够，仅偶尔需要清醒镇静。对于因焦虑而不能配合的青少年和儿童，可能需要清醒镇静甚至全身麻醉。局部麻醉的注射技术很重要，因为其可能使患者对余下操作感到安心，但也可能会加剧其担心。麻醉效果需要刚好超过活检装置的范围；麻醉药广泛渗入皮肤和皮下组织并无必要且会适得其反。与仅使用利多卡因相比，碳酸氢钠缓冲的利多卡因注射时产生的疼痛可能更小。应在麻醉药注射后推迟数分钟再开始操作，以便有时间产生麻醉效果。穿刺活检的准确度—大多数病例系列研究中，转移病灶的骨活检“成功率”为90%-95%，而原发性骨肿瘤和感染性病变的成功率较低(70%-80%)[28-32,44-49]。很多病例系列研究显示，硬化病灶比溶骨性病灶更难活检，此类病灶的准确率通常较低[31]。原发性骨肿瘤活检失误的原因包括：活检结果没有诊断意义，活检组织学不能匹配手术切除样本的组织学(不一致)，以及组织学分化等级不正确(采样错误)。诊断率不同在某种程度上是由于“成功”的定义不同。例如，如果只需证实有转移性病灶，则病理科医生认为的“恶性细胞”都可视为成功结果；相比之下，这样的解读不足以做出诊断或分类骨肉瘤。处理此类困境的一种方法为“有效准确度”概念，其定义为这种穿刺操作代替切开活检的能力。例如，一项病例系列研究中，经皮穿刺活检识别疑似转移灶、肌肉骨骼感染和原发性肌肉骨骼肿瘤的准确度相近(分别为82%、90%和83%)，但其识别转移瘤的有效准确度最高，识别感染的有效准确度次之，而识别疑似原发肿瘤的有效准确度最低(分别为77%、72%和59%)[50]。该研究的作者推测，对于不肯定的原发性疾病，病理医生往往要求得到更多组织(需要再次活检)，这种情况可导致经皮穿刺活检对原发肿瘤的诊断效率降低至20%以下。虽然该研究的作者得出结论认为经皮穿刺活检的临床价值有限，但我们的经验表明这些研究结果过于负面。如果能安全完成，我们常规主张对疑似原发性骨肿瘤患者进行影像学引导下的活检，但确实可能需要一定数量的重复操作甚至开放性活检。并发症—影像学引导下的穿刺活检很少引起并发症。一些并发症可发生于任何破坏皮肤的操作(如，感染、出血)，而其他并发症则取决于具体的解剖部位(如，气胸、神经损伤、气道损伤、大血管损伤)。虽然过去认为脊柱活检的并发症风险高于附肢骨病灶的活检，但2项共纳入150次脊柱活检的病例系列研究显示仅有1例出现了并发症[45,46]。这例患者曾摄入大量的阿司匹林治疗疼痛，其出现了操作相关的出血。止血不充分伴血肿很少会危及生命，但会对结局产生不良影响，因此必须避免(如上所述)。(参见上文‘计划活检’)使用口径较大的活检穿刺针会使并发症发生率显著升高，尤其是由缺乏经验的医生操作时。一项报告中，使用Craig针对82例患者进行CT引导下活检，结果有6例发生并发症，包括1例主动脉穿破、2例穿破椎体前皮质伴血肿、1例椎体水平错误和2例因为疼痛而终止操作[51]。有10例患者须重复检查，其中1例患者接受了3次检查。这种程度的并发症发生率并不常见，因此并不能反映大多数中心的经验。如上所述，如果切取活检在骨上产生孔洞，应该使用聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥将其填塞，以防血肿及肿瘤扩散。骨病灶开放性活检的另一种并发症为骨折，活检后可能需要进行保护性负重，甚至预防性固定。(参见下文‘手术活检’)手术活检—手术活检或切开活检在标准备皮和铺巾后实施。活检前通常不会给予抗生素；只要采取了标准无菌技术，则无需给予抗生素。而且，由于感染(骨髓炎)有时类似于肿瘤病程，使用抗生素可能会影响活检时所取组织的培养效果。可对原发性骨肿瘤进行切取活检，直到最近，切取活检比影像学引导的穿刺活检更常用于原发性骨肿瘤。虽然切除活检可能适用于累及软组织的小肿瘤(如，皮下皮肤纤维瘤或脂肪瘤)，但并不适用于神经血管结构周围的病变和筋膜深处的病变。对于此类病例，不适当的切除可能会影响确定性治疗。如果实施切开活检，其切口应与计划的切除手术切口一致。如果手术恰当，原发性肿瘤和整个活检道应被全部切除。仔细止血以及正确放置引流管对避免肿瘤细胞借血肿播散很重要。如果不存在软组织包块或所取材料没有诊断价值，可能需要切取病变骨来获取组织。如果这样做，切取部分应较小且为圆形或椭圆形，且应使用聚甲基丙烯酸甲酯栓封闭缺损洞口，以最大限度减轻血肿。(参见上文‘计划活检’)样本的处理—FNA活检获取的细胞或细胞团适合制备细胞学样本，可迅速完成。虽然特定的组织诊断可能需要额外的时间和特殊处理，但通常可以在活检操作期间确定样本中是否存在有诊断价值的部分。这使得能够根据需要进行额外的路径穿刺，减少对重复检查的需求。然而，如上所述，细胞学检查几乎不足以诊断原发性病变。与手术样本类似，较大的针芯活检样本也可制备冰冻切片。然而，当对以该方式制备的组织进行分析时，准确度不及标准固定组织，如果样本较小，最好不要尝试冰冻切片。此外，样本中有骨质会影响制片质量，可能需要脱钙。特殊处理要求—为确保正确诊断常需要广泛的病理学评估，这可能需要对所有或部分样本进行特殊处理：●对于某些血液系统恶性肿瘤，使用Wright染色进行“组织印片”染色●细胞遗传学(核型分析)、流式细胞学检查，并建立细胞系(在组织培养基中)●通过分子检查和专门的免疫细胞化学检查进行分子生物学分析(-70℃冷冻保存)●使用电子显微镜进行超微结构检查(在戊二醛缓冲液中)●细胞学印记进行荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)检查(乙醇固定并风干)●如果鉴别诊断包括骨髓炎，则应对样本组织、抽吸液体或拭子进行微生物培养。如果怀疑淋巴瘤，应提早通知血液病理医生以进行恰当的组织处理。淋巴瘤容易发生重度挤压假象(crush artifact)，因此可能难以获取有诊断意义的组织。通常需要进行多点活检，但即便如此可能也无法确诊。患者教育UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)●基础篇(参见“患者教育：骨癌(基础篇)”)总结●原发性恶性骨肿瘤是一种罕见恶性肿瘤，但它们是癌症并发症和死亡的重要原因，尤其是青少年和年轻成人。(参见上文‘引言’)●原发性恶性骨肿瘤可根据细胞学特征和细胞产物进行分类(表 1)。●术前评估的目标是确定组织诊断、评估疾病程度以及评估保肢治疗的可行性。虽然X线平片常可预测潜在恶性骨病灶的组织学表现，但对于肿瘤大小以及局部骨内骨外累及程度的评估，MRI的准确度最高。CT是评估胸腔是否有转移性病灶的最佳方法。PET已日益代替放射性核素骨扫描，来评估其余骨骼和其他远处转移部位。(参见上文‘诊断检查和分期检查’)●放射影像学鉴别诊断取决于发现的组织类型和侵袭程度[由病灶大小以及与周围组织的关系(侵袭力)来确定]。肿瘤内存在脂肪通常为良性征象。(参见上文‘鉴别诊断’)●需要活检的情况如下(参见上文‘活检适应证’)：凡是对良性或恶性病灶的诊断明显存疑时组织学诊断差异可能会改变治疗计划时在采取危险的、昂贵的或可能呈破坏性的治疗之前，需要明确诊断时●对疑似原发性骨肿瘤的活检必须精心计划，以避免影响肿瘤预后。虽然细针抽吸(FNA)活检可能足以诊断转移性或复发性骨病灶，但对于大多数原发性骨肿瘤，通常需要针芯穿刺活检或切开活检。切开活检目前较少实施，因为大多数针芯穿刺活检能够通过多次穿刺提供足够的组织进行诊断检查。鉴于大多数肉瘤都有异质性，所以引导空心针穿刺到更具侵袭性的肿瘤区域对准确诊断和肉瘤分级很重要。(参见上文‘活检技术’)●为确保正确诊断常需要进行广泛病理学评估，而这可能需要对所有或部分样本进行特殊处理。该过程可能需要1-2周，具体取决于必需检测的数目。在接受切开活检的患者中，冰冻切片分析对确定所获组织是否足够诊断很重要。(参见上文‘特殊处理要求’)致谢UpToDate公司的编辑人员感谢对这一专题的早期版本做出贡献的Daniel Rosenthal, MD和Miriam Bredella, MD。使用UpToDate临床顾问须遵循用户协议.参考文献Gurney JG, Swensen AR, Bulterys M. 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