康立医生的科普号

梅毒是在其早期具有潜在感染性。二期梅毒通常在初次感染后6?8周开始，并且症状各异，包括关节痛、扁平湿疣、全身淋巴结肿大、斑丘疹和鳞屑样丘疹、肌痛以及咽炎。 肝功能异常在二期梅毒中很常见，发生率约为25%~50%。大多数情况下，患者的肝脏转氨酶和胆红素适度升高，碱性磷酸酶水平不成比例升高。然而，有些病例可能表现为主要的肝细胞损伤（转氨酶水平突然升高），其他可能表现为严重的胆汁淤积（碱性磷酸酶和胆红素显著升高）或甚至暴发性肝功能衰竭， 梅毒性肝炎的诊断标准是肝酶水平异常，梅毒血清学证据结合二期梅毒的急性临床表现，排除肝功能障碍的其他原因，并在抗菌治疗后肝功能迅速恢复。

Dubin-Johnson综合征是一种少见且容易误诊的疾病，是由于肝细胞的先天性缺陷使结合胆红素在肝内运转和排泄障碍所致的一种慢性良性间歇性黄疸，为常染色体隐性遗传，又称慢性特发性黄疸或先天性非溶血性黄疸(直接胆红素增高)Ⅰ型。 本病为肝细胞对胆红素的摄取和结合功能无异常，但对结合胆红素和某些结合型有机阴离子(如磺肽钠) 的排泄、转运有先天性缺陷，故使肝细胞排泌胆红素呈功能性障碍，不能将结合胆红素排入胆汁，而反流入血液中，导致血液中结合胆红素浓度升高，而胆酸的排泄因其途径不同而不受干扰。 本病多于青少年期发病，年龄多在10～30岁，男性略多于女性，病史长短不一。以黄疸为主要症状，症状一般较轻，呈间歇性反复发作。可由疲劳、情绪波动、受凉、手术、放射、妊娠、饮酒等因素诱发。实验室检查：血总胆红素增高，其中直接胆红素占60%以上，尿中胆红素阳性，尿胆原可增加，粪胆原正常，血清氨基转移酶正常或轻度增高，碱性磷酸酶和血清胆固醇正常。肝功能试验：溴磺酞钠(BSP)试验不正常，45min时潴留量多在10%以上，而在60～120min时潴留量更大。 确诊靠肝组织病理诊断。 腹腔镜肉眼观：肝脏外观呈黑褐色或墨绿色；肝脏穿刺活检时，肝组织常呈黑褐色或墨绿色线条样组织。 光镜所见：肝组织结构正常，肝细胞形态正常或可呈轻度水肿变性。当病情反复、病史较长时，肝组织内可见假小叶样结构形成，肝细胞内有粗圆、棕色或黑色的色素沉着，多在肝小叶中央区的溶酶体内。 电镜所见：肝细胞最为明显的病变是肝细胞内出现大量色素颗粒，且这些颗粒多在毛细胆管周围聚集，肝细胞基质和溶酶体中含高电子密度细丝状或颗粒状物，其中可掺杂少数低密度小圆泡结构，肝细胞内粗面内质网呈明显的池样扩张，滑面内质网中的扩张内质网数量减少及退行性变，线粒体基质密度增高，毛细胆管面及Disse间隙面微绒毛均减少。毛细胆管扩张且腔内微绒毛减少。肝细胞内大量内质网明显的池样扩张和滑面内质网增生及扩张成许多小囊泡，使肝细胞呈筛孔状，说明由于肝细胞内大量胆红素颗粒的堆积，使肝细胞长期处于解毒状态。若肝脏病变反复时间较长，肝细胞间可出现少量胶原纤维，甚至有假小叶形成。

药物半衰期(tl/2)又称生物半效期，指血中药物浓度下降一半时所需的时间。消除相半衰期是指药物进入末端相的药物半衰期，通常用tl/2 (一房室模型)，tl/2 (二房室模型)， tl/2 (三房室模型)来表示。由于药物消除相半衰期在合理用药中的重要地位，其越来越被医师认识、接纳、重视。1.通过消除相半衰期可预知体内药物的变化轨迹1.1一次性用药或长期用药停药后5个tl/2(指消除相半衰期以下同)，药物在体内的浓度已消除95%。也就是说此时患者体内的药物浓度已基本消除，没有特殊病理，生理等因素造成tl/2的明显改变的话，就没有监测血药浓度的必要，如氨茶碱停药3d[tl/2 (8±12h)]地高辛停药10d[tl/2 (36~51)h)]。若患者停药时间小于5个半衰期突然发病，此时加用静脉负荷用药需注意用量，用药速度不宜过快，否则非常容易引起药物的中毒。1.2连续用药达7个消除相tl/2，血药浓度可达99%稳态。也就是说此时患者体内的药物浓度已基本达到一个稳定状态。这时监测血药浓度，对长期用药的患者来说，最具有价值。医药工作者.据血药浓度监测结果给患者调整一个比较理想的用药方案。如某患者服氨茶碱0.1g，1次/8h，共3d后测得茶碱血浓度为6ug/ml，患者肝、肾功能稳定，无增减用药的话，即可改用药方案为氨茶碱0.2g，1次/8h 。若患者病情严重、多脏器衰竭，药物品种用的较多，其中不乏有药物相互作用的可能性，最好在用药2~3个tl/2时即监测血药浓度，如此时血药浓度已达治疗范围，说明患者tl/2较长，用药量偏大，需立即减量应用，否则稳态时会造成药物中毒。等到药物达稳态时再复测一次血药浓度，同时，测肝、肾功能，这样可使医药工作者心中有数。如患者病情不稳定，特别是肝、肾、心脏等功能变化较大，此时患者药物半衰期往往处在动态变化之中，需随时监测血药浓度，方可保证用药方案的准确性。2 .通过消除相半衰期确定给药方案2.1超快速消除类(tl/2≤lh)。此类药物大多吸收快，消除亦快。不易在体内蓄积，可多次应用。如用药不当，亦可使血中药物浓度偏低而达不到治疗效果。如青霉素静脉用药，若静滴时间过长，虽然体内维持药物浓度的时间较长，但达不到抑菌浓度(MIC)，疗效差，还易引起细菌耐药性。因此，此类药物易快速进入体内，使血药浓度升高而达治疗目的，或可加大用药量，使血药浓度高出MlC数倍，用冲击治疗的方法，使血中药物较高浓度保持较长时间以达较好的疗效。但必须注意的是血药浓度并非无限制的越高越好，要注意过高的血药浓度是否会引起患者药物不良反应，比如青霉索的脑膜刺激症状。因此，合理的用药方案，必须兼顾。如青霉紊可溶在100ml~200ml液体中，根据用量的大小，0.5~l.0h内滴完，如超剂量应用，应延长滴注速度或增加输液量。对于免疫功能低下的患者，仍主张每日多次大剂量给药的方法。2.2快速消除类(tl/2=1~4h)。此类药物吸收亦较快，消除偏快，也主张多次应用。由于其消除快，往往易忽视一些药物的体内蓄积，长时间用药会使毒性增加。如氨基糖苷类抗生素，随着用药时间的延长， K21(室间转运速率常效)明显延长，Vdss(稳态后的分布容积)明显增加，使谷浓度升高，说明组织中有蓄积，故造成肾毒性增加，因此氨基糖苷类抗生素可用每日一次的用药方案，即增加了血中药物的峰浓度，加上其较长的PAE，达到较好的杀菌效果，又降低了血中药物的谷浓度，减少了毒副反应的发生，使用药量更安全合理2.3中速消除类(tl/2=4~8h)。此类药主张3~4次/d的给药方案，最好1次/6h或1次/8h，使血药峰谷浓度波动在最小范围中，一方面比较安全，另一方面可减少晚上到次日早晨由于服药时间长引起血药浓度下降而造成疾病的复发，如氨茶碱、扑痫酮等。但如此服药往往会影响患者的休息，为此这类药物的缓释片是发展的方向，如茶碱缓释片等。它们可使血中浓度维持12h~24h，每日仅需服2次(1次/12h)及1次即可。2.4慢速消除类(tl/2=8~12h)。此类药物主张2~3次/d的给药方案，最好为1次/8h或1次/12h。如戊丙酸钠、硝苯吡啶。由于病人长期服药，仍感2~3次/d的服药方法不便，为此，这类药物的缓释片也不少，如丙戊酸钠的缓释片，可维持血药浓度24h，硝苯地平控释片，可维持血药浓度12~24h。2.5超慢速消除类(tl/2>24h)。此类药物可1次/d或数日一次服用，但前者优于后者，因为1次/d服药剂量往往比隔日1次服药剂量小一倍，其血中药物浓度波动范围要小的多。且每天定时定量服药，这样更安全，也比较符合人体的生理规律，如地高辛(tl/2=36~51h)，利维爱(tl/2=48h)等。2.6非线性动力学类。此类药物tl/2随剂量的变化而变化，变化情况往往因人而易，用药剂量较难掌握。若长期应用最好在血药浓度监测下调整用药方案，在接受治疗浓度时最好小剂量的增加服药量，以防血药浓度突然升高而中毒，如苯妥英钠等。3 灵活掌握消除相半衰期3.1影响tl/2的生理因素:影响tl/2的主要生理因素为年龄，随着年龄的增长tl/2会明显延长，随着用药时间的延长，老年人对低浓度有一定耐受性。但对过高的浓度又比较敏感。易出现中毒，也就是治疗窗变窄。影响tl/2其次的因素为种族差异，不同种族的人群其药物代谢酶活性不同。Tl/2亦不同，就是同一种族，药物代谢酶也分快代谢与慢代谢，慢代谢比快代谢tl/2延长数倍或更多。就必须引起重视，且其有家族遗传性。3.2影响 tl/2的病理因素:影响消除相半衰期的主要病理因素为;以肝脏代谢为主的药物，在肝脏衰竭时tl/2明显延长，以肾排泄为主的药物，在肾衰竭时tl/2明显延长;心衰可导致全身脏器淤血，使药物的tl/2明显延长。3.3药物相互作用的影响:药物的相互作用亦可引起tl/2明显延长，此时最好结合血药浓度的监测来判断用药方案。3.4最难以判断用药方案的患者为患有多种疾病，伴有多脏器损害。病情在动态变化中。药物相互作用又可能存在多种影响的患者。此时，由于病情危重不允许有差错，干扰因素多，临床医师难以确定用药方案，此时可监测消除两点血浓度，C0(第一点)，Cp(第二点)。用K=一[1n(Cp/Ct)]/t公式为(t为两点间隔时间)，计算出tl/2=ln2/K，用此时的tl/2判断用药方案可达到良好的效果。随着临床药学的发展，从常规用药方案逐步过渡到个体化用药方案。消除相半衰期是个体化用药方案的一个重要参考因素，灵活掌握消除相半衰期，可使用药更合理，不仅可提高治疗效果，最大限度的减少药物的不良反应，还可提高病人的生活质量。

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曾经有这样一个厨子，走到哪里，哪里就出现一批伤寒病患者。这个厨子叫做玛丽-马龙（Marry Mallon）。您如果没听说她这个名字，她的外号您有可能听过。她的外号叫伤寒玛丽。伤寒玛丽！1“伤寒玛丽”，本名叫玛丽·梅伦(Mary Mallon)，1869年生于爱尔兰，15岁时移民美国。起初，她给人当女佣。后来，她发现自己很有烹调才能，于是转行当了厨师，每月能赚到比做女佣高出很多的薪水。1906年夏天，纽约的银行家华伦带着全家去长岛消夏，雇佣玛丽做厨师。8月底，华伦的一个女儿最先感染了伤寒。接着，华伦夫人、两个女佣、园丁和另一个女儿相继感染。他们消夏的房子住了11个人，就有6个人患病。房主深为焦虑，他想方设法找到了有处理伤寒疫情经验的专家索柏(soper)。索柏将目标锁定在了玛丽身上。他详细调查了玛丽此前7年的工作经历，发现7年中玛丽更换过7个工作地点，而每个工作地点都曾暴发过伤寒病，累计共有22个病例，其中1例死亡。于是，索柏想得到玛丽的血液、粪便样本，以验证自己的推断；但这非常棘手。索柏对此有过精彩的描述。他找到玛丽，“尽量使用外交语言，但玛丽很快就作出了反应。她抓起一把大杈子，朝我直戳过来。我飞快地跑过又长又窄的大厅，从铁门里逃了出去。”因为，在她那个年代，“健康带菌者”还是一个闻所未闻的概念。她自己身体棒棒的，说她把伤寒传染给了别人，简直就是对她的侮辱。后来，索柏试图通过地方卫生官员说服玛丽。没想到，这更惹恼了这个倔脾气的爱尔兰裔女人。她将他们骂出门外，宣布他们是“不受欢迎的人”。最后，当地的卫生官员带着一辆救护车和5名警察找上门，警察在壁橱里找到了她，她极力反抗。最后，5名警察把她抬进救护车，送进了医院。医院检验结果证实了索柏的怀疑。后来，玛丽被送入纽纽附近一个名为“北边兄弟”(north brother)的小岛上的传染病房。↑↑ 玛丽第一次隔离时留下的照片但玛丽始终不相信医院的结论。两年后，她向美国卫生部门提起申诉。1909年6月，《纽约美国人报》刊出一篇有关玛丽的长篇报道，文章十分煽情，引起公众一片唏嘘，卫生部门被指控侵犯人权。在1910年的听证上，纽约公共卫生主管索伯博士是释放这名免疫伤寒带菌者的最激烈反对者。1910年2月，最高法院在要玛格丽特向上帝发誓不再从事接触食物的工作，当地卫生部门与玛丽达成和解，解除对她的隔离，条件是玛丽同意不再做厨师。21915年，玛丽已经被解除隔离5年，大家差不多都把她忘了。这时，纽约一家妇产医院暴发了伤寒病，25人被感染，2人死亡。当G·索伯博士又一次见到繁星一般遍布于尸表的玫瑰疹时，立即联想起玛丽·米龙那双灰绿色的眼睛。在这家医院的厨房里做厨师的正是玛丽。这一次，卫生部门很快成功地找到了玛丽，发现她已经改名为“布朗夫人”。在新一轮传染病爆发之前，玛格丽特，终于永远的被关进了北方兄弟岛。无论如何，这一次，公众对玛丽的同情心终于消失了。据说玛丽因为认定自己不是传染源才重新去做厨师的，毕竟做厨师挣的钱要多得多。1910年被释放后，她很快用各种化名继续给人做厨师，跟以往一样，她到哪一家，那家人就纷纷染上伤寒，而雇主家里一出现病人她就走人，所以等到新病例报告出来后，卫生部门按照病人家庭住址去找玛丽，“伤寒玛丽”早已人去楼空，以致五年里她成功逃避了政府监督。3“那个女人，本身就是一场灾难”。记述她所传播的案卷整整塞满了两只大号铁柜，除一部分被收进传染病医学专着以外，其余的全被锁在纽约市卫生局的地下室里等待着销毁年限。在抗生素发明以后，全世界每年仍然会有五十万人因感染沙门氏杆菌而死。↓↓空着俯瞰“伤寒玛丽”隔离岛，曾经的传染病医院成鸟儿天堂。玛格丽特·米龙一生中直接传播了52例伤寒，其中7例死亡（也有文章说2例死亡，还有的说死亡人数几十例之多），间接被传染者不计其数。1932年她死亡时大概68岁，前前后后一共被关了二十七年。↑↑ 当时的新闻报道玛丽虽然身体一直健康，却携带伤寒杆菌。医生对隔离中的玛丽使用了可以治疗伤寒病的所有药物，但伤寒病菌却一直顽强地存在于她的体内。最终，伤寒玛莉1938年11月11日死于肺炎而非伤寒，享年69岁，推测感染肺炎的原因是死前六个月中风导致她瘫痪在床。然而，验尸后却发现她的胆囊中有许多活体伤寒杆菌，遗骸最后在布朗克斯的圣雷蒙墓园火化。↑↑ 玛丽的墓碑最终，玛丽·梅伦以“伤寒玛丽”的绰号留名于美国医学史。玛丽的遭遇曾经引起一场有关个人权利和公众健康权利的大争论，加上玛丽本人富有戏剧色彩的反抗，使这场争论更加引人注目。争论的结果是，大多数人认为应该首先保障公众的健康权利。美国总统因此被授权可以在必要的情况下宣布对某个传染病疫区进行隔离，这一权力至今有效。4今天，美国人有时还会以开玩笑的口吻称患上传染病的朋友为“伤寒玛丽”。由于故事中的玛丽·梅伦总是不停地更换工作地点，因此，对于那些频繁跳槽的人，也会被周围的人戏称为“伤寒玛丽”。伤寒玛丽（Typhoid Mary）如此出名，甚至成为美国漫威漫画旗下的超级反派。初次登场于《超胆侠》（Daredevil）第252期（1988年3月）。看了如此曲折的来龙去脉，我其实很为她感慨。人生的27年都在隔离中度过，并且由于自身并不犯病却会给别人带来灭顶之灾，可能总会觉得特别委屈吧。故事并没有就此结束，20世纪初，又陆续发现了100多名伤寒健康带原者。5我们都知道，伤寒的传播途径是，病菌随患者或带菌者的粪便排出，污染水和食物，或经手及苍蝇、蟑螂等间接污染水和食物而传播。水源污染是传播本病的重要途径，常酿成流行。而当时的“伤寒玛丽”，本人没有任何卫生概念，她饭前便后从来不洗手。用完厕所出来就可以直接用手去拌生菜色拉，于是她就把伤寒杆菌传播出去了。所以，朋友们，洗手很重要啊！