哈尔滨市第六医院 科普号

丙肝孕妇往往存在困惑，因为不了解丙肝病毒是否会传播给她的宝宝！丙肝确实存在母婴传播，但不是遗传。丙肝抗体（抗-HCV）阳性母亲将丙肝病毒传播给新生儿的危险性为仅为2％，与乙肝进行有效母婴阻断的感染几率差不多。若孕妇在分娩时丙肝病毒核酸（HCV RNA）阳性，则传播的危险性可达4％～7％；孕妇如果合并艾滋病病毒（HIV）感染时，传播的危险性将会增至20％。HCVRNA高载量可能增加传播的危险性。

对慢性乙型肝炎来说，“肝炎-肝硬化-肝癌”三步曲，乙肝病毒是最根本的致病因素。为了不发生或少发生肝纤维化或肝硬化，就应当适时进行抗病毒治疗，控制肝脏的炎症。最终减少肝癌的发生，来提高患者的生活质量和生存期。只要是有条件，有指征就应该积极进行抗病毒治疗。 慢性乙型肝炎并非不治之症，只要定期健康随访、规范地接受抗病毒治疗、及时得到专科医生的的科学指导，就能比较有效的控制病情发展，提高生活质量。 总之，慢性乙型肝炎是可治的、难治的、长期的、复杂的。让我们医患携起手来，共同面对，相信医学的科学发展，终有一天定能攻克此顽症。

乙肝疫苗注射全程需要6个月内打3针，即采用'‘0、1、6方案’''注射，第一针注射后一个月，约有30%的人产生乙肝表面抗体；注射第3针后约90%-95%的人产生乙肝表面抗体；注射第3针后1个月，抗体滴度达到最高峰，所以注射乙肝疫苗后第7个月查表面抗是否产生。 乙肝疫苗后有抗体产生者其保护效果一般可持续12年，但乙肝疫苗注射后产生的抗体水平随时间的推移逐渐下降，所以5年检查乙肝表面抗体，乙肝表面抗体滴度小于10国际单位/毫升者需要加强注射，完成“0、1、6方案”3针乙肝疫苗注射。如果乙肝表面抗体已经明显下降接近于检测线，则可以加强注射一次乙肝疫苗。

刚刚，国家医保局在医保谈判吹风会上宣布，本次一共 150 个谈判品种，共谈判成功 97 个，其中新增70个品种谈判成功（52 个西药品种，18个中成药品种），续约谈判品种中27 个谈判成功（22 个西药品种，5 个中成药品种）。2020 年 1 月 1 日起，新医保将在全国执行，有效期 2 年，未来地方医保目录也将逐年取消，关乎中国数千万患者与数百万医生的临床治疗选择。此次谈判成功的药品多为近年来新上市且具有较高临床价值的药品，涉及癌症、罕见病、肝炎、糖尿病、耐多药结核、风湿免疫、心脑血管、消化等 10 余个临床治疗领域。从重点领域看，5个基本药物全部谈判成功，22 个抗癌药、7 个罕见病用药、14 个慢性病（含糖尿病、乙肝、风湿性关节炎等）用药、4 个儿童用药均谈判成功。从创新领域看，这次谈判成功的药品绝大多数都是近年来上市的新药，其中很多是 2018 年新上市的。12 个国产重大创新药品共谈成了 8 个。据了解，此次纳入医保的进口药品，基本都是全球最低价。新增的 70 个药品价格平均下降 60.7%；续约的 27 个药品价格平均下降 26.4%。其中，三种丙肝治疗用药降幅平均在85%以上，肿瘤、糖尿病等治疗用药的降幅平均在65%左右。

乙肝病毒DNA检测分为：普通检测和高灵敏检测。 乙肝病毒DNA普通检测和高灵敏检测，在公立医院都要执行所在省和直辖市统一物价。全国公立医院执行的是物价收费标准尚未统一，大部分省市的普通乙肝病毒DNA检测费用在120.00左右。 乙肝病毒DNA高灵敏检测，由于所用的设备昂贵，所用试剂价格也比国产试剂高出约五倍，高灵敏检测价格略高，450元到600元不等。 私立医疗机构和私立体检结构，常常有优惠政策推出，他们之间的价格不尽一致

为规范乙型肝炎的预防和慢性乙型肝炎的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。 近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行更新。本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断修订和完善。一、病原学乙型肝炎病毒HBV (Hepatitis B virus, HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强，但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长，很难从体内彻底清除[2, 3]。HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5]，在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC) [6-9];并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型 [10-12]。二、 流行病学HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC[13, 14]。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%， 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15, 16]。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9600万人，其中慢性乙型肝炎患者约2100万例[17]。HBV是血源传播性疾病，主要经血、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作、手术及不安全注射（特别是注射毒品）等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、共用剃须刀或牙刷及医务人员工作中的意外暴露等也可传播 (Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生产期，多在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和/或体液传播 (Ⅰ)。随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播[19] 。三、自然史感染HBV时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围产期和婴幼儿时期感染HBV后，分别有90%和25%~30%感染者将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染[20] (Ⅰ)。婴幼儿时期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期[21]。免疫耐受期：其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性， HBV DNA载量高，常常 > 106 IU/mL（相当于107拷贝/mL)，但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22]，或有轻度炎症坏死、或有缓慢肝纤维化。免疫清除期：表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)，伴有ALT间歇或持续升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化进展较快，部分患者可发展为肝硬化和/或肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期：表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法)，ALT水平正常，肝组织学无炎症变化或仅有轻度炎症变化，这是HBV感染获得免疫控制的结果。大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少，在一些持续HBV DNA转阴数年的患者中，自发性HBsAg血清学转换率为1~3%/年。再活动期：部分处于非活动期的患者，出现1次或数次的肝炎发作。多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达)，但仍有HBV DNA活动性复制、ALT间歇或持续升高，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23]。这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和/或HCC;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失，伴或不伴抗-HBs血清学转换，HBV DNA降低或检测不到，因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态，特别是在免疫抑制状态如接受化疗时。并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV，仅少数(约5%)可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%)，少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%~15%，其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21, 24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。非肝硬化的患者较少发生HCC。肝硬化患者中HCC年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8, 32-35]。大样本研究显示，年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要[36] (Ⅱ-3)。四、预防(一)乙型肝炎预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37]，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋、有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种，越早越好。接种部位：新生儿为臀部外上侧肌肉内注射，儿童和成人为三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38] (Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内 (最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗。在1个月和6个月时分别接种第2和第3针同样剂量的乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内和出生1个月分别注射1针HBIG，并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，出生6个月再单独注射第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40, 41] (III)。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗进行免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应及时进行补种，剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量(如60μgCHO疫苗)和针次;对3针全程免疫无应答者，可再全程接种3针，并于第2次全程接种乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般可持续12年[42]，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs<10 mIU/mL，可给予加强免疫，可再接种一针10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗进行免疫 [43](Ⅲ)。(二) 切断传播途经大力推广安全注射，并严格遵循医院感染管理中的标准防护(Standard Precaution)原则。针灸治疗的针具、理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意不与他人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，如果抗-HBs阴性，性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伴侣健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以预防乙型肝炎、其他血源性及性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母亲血和体液的机会。(三) 意外暴露后HBV预防[44]在意外接触HBV感染者的血液和/或体液后，可按照以下方法处理：1.血清学检测 应检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs，并在3和6个月内检查HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST。2.主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者，可不进行特殊处理；如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200~400 IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20μg CHO乙型肝炎疫苗)，于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20μg CHO乙型肝炎疫苗)。(四) 对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBV DNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》“临床诊断”)， 除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业(餐饮业、食品加工业、药品加工业等)或工种(幼师、厨师)外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。五、临床诊断乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学指标及病理组织学检查结果，可将慢性HBV感染分为：(一)慢性乙型肝炎1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清学检查HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，肝组织学检查有炎性改变。2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清学检查HBsAg阳性、HBeAg持续阴性、抗-HBe阳性或阴性、 HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，肝组织学检查有炎性改变。根据生物化学指标及病理组织学检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]。(二)乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。1.代偿期肝硬化 影像学或肝组织学检查符合肝硬化诊断，生物化学检查有肝细胞合成功能障碍，伴或不伴有门静脉高压症(如脾肿大、脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水和肝肾综合征等严重并发症。一般属Child-Pugh A级。2.失代偿期肝硬化 患者或已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水和/或肝肾综合征等严重并发症。一般属Child-Pugh B、C级。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。(三)携带者1.慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。2.非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数(HAI)< 4或半定量计分系统判定病变轻微。(四)隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性，但血清和/或肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性。约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性，诊断需做肝组织中HBV DNA检测，并排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。六、实验室检查(一)生物化学检查1.血清ALT和AST 血清ALT和AST水平反映肝细胞损伤程度，最为常用。2.血清胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升 ≥ 1倍正常值上限(ULN)，可 ≥ 10×ULN；也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。3.血清白蛋白 反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎和肝硬化可有血清白蛋白下降。肝衰竭患者肝细胞坏死程度明显，肝脏合成功能明显下降，血清白蛋白下降。4.凝血酶原时间(PT)及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标， PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，< 20%者提示预后不良。采用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者，INR值升高与PTA值下降意义相同。5.胆碱酯酶 反映肝脏合成功能，对了解病情轻重、预测肝病进展及预后有参考价值。6.甲胎蛋白(AFP) AFP升高可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系，并结合患者的临床表现和肝脏影像学检查结果进行综合分析。AFP明显升高主要见于HCC。(二)HBV血清学检测HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs阳性表示对HBV有免疫力，为保护性抗体，见于乙型肝炎恢复期及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性；抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作；HBsAg转阴且抗-HBs转阳，称为HBsAg血清学转换； HBeAg转阴且抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换。为了解有无HBV与丁型肝炎病毒（HDV）同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV-IgM和HDV RNA。(三)HBV DNA、HBV基因分型和基因序列变异检测1.HBV DNA定量检测 可反映病毒复制水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗、适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值根据检测方法的不同，可以用国际单位(IU)/mL或拷贝/mL表示， 1 IU相当于5.6拷贝[46]。2. HBV基因分型和基因序列变异检测 常用的方法有：(1)基因型特异性引物PCR法;(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP);(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA);(4)基因序列测定法等。七、影像学诊断1.可对肝脏进行超声显像、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等影像学检查。检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展,有无肝硬化影像学改变，筛查和诊断HCC。2.肝脏弹性测定(hepatic elastography) 其优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别轻度肝纤维化、重度肝纤维化和早期肝硬化[47, 48]。其测定结果往往受肥胖、肋间隙大小等因素影响，其测定值亦受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。八、病理学诊断肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、监测治疗效果和判断预后。慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎(interface hepatitis)，又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，呈现融合性坏死和/或桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积，形成纤维间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成，最终进展为肝硬化。慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级(G1~4)、纤维化程度的分期(S1~4)[45]。九、治疗的总体目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏功能失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎、抗氧化、抗纤维化和对症治疗。其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。十、抗病毒治疗的一般适应证[26, 29-31]一般适应证包括：(1) HBeAg 阳性者，HBV DNA ≥105 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL)；HBeAg阴性者，HBV DNA ≥104 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL)；(2) ALT ≥2×ULN，如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN；(3) ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗(1)对ALT＞ULN，且年龄>40岁者，也应考虑抗病毒治疗 (III)。(2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁)，应密切随访，最好进行肝组织学检查（肝活检）；如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗 [59](II)。(3)动态随访观察，如果发现有疾病进展的证据(脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗(III)。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。十一、干扰素a治疗我国已批准普通干扰素a(2a，2b和1b)和聚乙二醇化干扰素a(2a和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 [49]。有关HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者的4项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%~90%， 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [30, 31](Ⅰ)。 有研究认为，普通IFN-a 疗程至少1年才能获得较好的疗效[29, 33, 34](Ⅱ)。国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干扰素a-2a(PegIFN a-2a)治疗(87%为亚洲人) 48周，停药后随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[36, 37]；停药后随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% [50]。国外研究显示，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，应用聚乙二醇化干扰素a-2b(PegIFN a-2b)也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率[51-53] 。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN a-2a治疗48周，停药后随访24周时HBV DNA <2′104拷贝/mL(相当于2000 IU/mL)的患者为43%[38]，停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%，停药随访至3年时增加至8%[54]。(一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效：(1) 治疗前ALT水平较高；(2) HBV DNA< 2×108 拷贝/ml（< 4×107 IU/mL）； (3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出[50-52, 54](II)。 其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素[55, 56] 。有研究表明，在PEG IFN a-2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用[57-59]。(二) 干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查：(1) 生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3) 病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。治疗过程中应检查：(1) 开始治疗后的第1个月，应每1~2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束;(2) 生物化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次;(3) 病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常，应先用药物控制甲状腺功能异常,已患糖尿病者应先用药物控制血糖水平，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;(5) 应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。(三) 干扰素的不良反应及其处理[51]1.流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，主要是在首次应用和治疗前期最为明显，随着治疗时间的延长，仅表现为乏力和肌肉酸痛。可在睡前注射IFN-a，或在出现上述症状时服用解热镇痛药，绝大部分患者可以自然耐受。2.外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L，应降低IFN-α剂量;1~2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和(或)血小板 < 30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。3.精神异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN-a，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。4.自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、血糖水平异常升高或糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。5.皮疹和皮肤瘙痒 绝大部分患者在治疗过程中发生，同时伴随皮肤干燥。6.体重下降 80%患者食欲不振，体重下降在5~15Kg。所有患者在停药后1~3个月，食欲不振消失，体重会快速恢复。7.脱发 60%患者会出现不同程度的脱发，治疗结束后完全恢复。8.其他罕见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止IFN-a治疗。(四) 干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数 <1.0 ×109/L和(或)血小板计数 <50 ×109/L，总胆红素>51 mmol/L(特别是以间接胆红素为主者。)十二、核苷(酸)类似物治疗(一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种，我国已批准上市有4种。1. 拉米夫定(lamivudine， LAM)国内外随机对照临床试验结果表明，拉米夫定每日1次口服100 mg，可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%[60]；治疗前ALT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率[65, 66]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期[67-69]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[70, 71]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[72]。拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]。2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV)国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[74, 75]、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[76]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%[76]。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年、5年时，有肝脏组织学改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%[77-79]。阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[80-82]。多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效[83-86]。3.恩替卡韦 (entecavir, ETV)一项随机双盲对照临床试验表明，对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)[87]。对于HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% [88]。长期随访研究表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的的持HBVDNA抑制效果[89]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3%[90]。研究结果还提示，拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高[91]，故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[92, 93]。4.替比夫定(telbivudine，LdT)一项为期2年的全球多中心临床试验表明[94, 95]， HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者治疗52周时，替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定治疗组，但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时，其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时，其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组[94]。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[96]。国内外临床研究提示，基线HBV DNA<109拷贝/mL 及ALT≥2ULN的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，或HBV DNA<107拷贝/mL 的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL，治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[97, 98]。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%[94, 95]。5. 替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)TDF与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。在一项随机双盲对照临床试验中，TDF或ADV治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为76%和13%， ALT复常率分别为68%和54%;对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为93%和63%;该研究显示抑制HBV的作用优于ADV，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[99]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时，72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA<400 拷贝/mL，亦未发现耐药变异[100]。(二)核苷(酸)类似物治疗的相关问题1.治疗前相关指标基线检测: (2)生物化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许，治疗前后最好行肝组织学检查。2.治疗过程中相关指标定期监测: (1)生物化学指标，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次;(2)病毒学标志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次;(3)根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。3.预测疗效和优化治疗: 有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[98, 101]。国外据此提出了核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[102]，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。5.少见、罕见不良反应的预防和处理：核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、肌酸激酶（CK）或乳酸脱氢酶（LDH）明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。十三、免疫调节治疗免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能，不良反应小，耐受性良好，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 (II-3)[103, 104]。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。十四、中医中药治疗中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果，但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。十五、抗病毒治疗推荐意见1. 慢性HBV携带者慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生物化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 对年龄>40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否需要抗病毒治疗。2. 非活动性HBsAg携带者非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生物化学、HBV DNA、AFP及肝脏影像学检查。3. HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1.普通IFN-a 3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程;如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。2.聚乙二醇IFN-a 2a 135~180 mg，每周1次，皮下注射，疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。3.聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。4. 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年(经过至少两次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药[84](II)，但延长疗程可减少复发。5.阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定[84] (II)。6.恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。7. 替比夫定 600 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。4. HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。1.普通IFN-a 剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。2.聚乙二醇IFN-a2a 180mg，剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。3.拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半(经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药[76](II)。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。(四)乙型肝炎肝硬化代偿期患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓、HCC的发生或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II-2)。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。(六)核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗1.严格掌握治疗适应证：对于肝脏组织学检查炎症病变轻微和难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期)，特别是患者<30岁和/或有生育需求时，应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗。2.谨慎选择核苷(酸)类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。3. 治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。4.一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少，有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果[120]。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者，亦可换用恩替卡韦（避免单药序贯治疗）。对于核苷(酸)类药物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。5. 尽量避免单药序贯治疗：有临床研究显示，因对某一核苷(酸)类药物发生耐药而先后改用其它苷(酸)类药物治疗，可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。十六、特殊情况的处理1. 经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征可以选用核苷(酸)类似物再治疗(Ⅰ)。2. 对于核苷(酸)类似物规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log10，应改变治疗方案继续治疗(Ⅲ)。3. 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者：对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg；若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗[105]。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3)：(1)对于基线HBV DNA<2 000 IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月(Ⅲ);(2)基线HBV DNA水平>2 000 IU/mL的患者，疗程应达到免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准(Ⅲ)。(3)对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ)。(4)对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯(Ⅲ)。(5)核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。(6)干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。4. HBV、HCV 合并感染患者的治疗：对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL，而HCV RNA测不到，则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。5. HBV、HIV合并感染患者的治疗：对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗(Ⅲ)。对一过性或轻微ALT升高(1~2×ULN)的患者，应当考虑肝活检(Ⅱ-3)。对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者(CD 4>500/mm3)，应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗(Ⅱ-3)。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗(Ⅲ)。当需要改变HAART方案时，除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物(Ⅱ-3)。6. 乙型肝炎导致的肝衰竭：HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBV DNA可检出，均应使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗[106](III)。7. 急性乙型肝炎：由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗(III)。8. 乙型肝炎导致的HCC：初步研究显示，HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107]，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108]，因此，对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。9. 肝移植患者：对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，如HBV DNA可检测到，最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg口服;术中无肝期给予HBIG;术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU至每月应用800 U) (II)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL，术后半年内最好大于500 mIU/mL)，但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外，对于肝移植术前HBV DNA阴性，移植后2年HBV未复发的低危复发者，可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防(II)。10. 妊娠相关情况处理：育龄期的慢性乙型肝炎女性患者，若有治疗适应证，未妊娠者可应用IFN或核苷(酸)类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕(I)。在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定、替比夫定或替诺福韦妊娠B级药物，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦治疗(III)。11. 儿童患者：对于12岁以上(体重≥35kg)慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN-a 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53]，剂量为3~6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定(I)，或阿德福韦酯治疗[109]。十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标 (Ⅱ-2，II-3)。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。十八、抗纤维化治疗有研究表明，经IFN-a或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证其疗效。十九、患者随访治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3~6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和肝脏影像学检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和肝脏影像学检查;必要时应作肝组织学检查。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者 (>40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，应每3~6个月检测AFP和肝脏影像学检查，以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。附1.本指南推荐意见所依据的证据分级[110]证据等级 定 义Ⅰ随机对照临床试验Ⅱ-1有对照但非随机临床试验Ⅱ-2队列研究或病例对照研究Ⅱ-3多时间点病例系列分析，结果明显的非对照试验Ⅲ受尊重权威的观点及描述性流行病学研究附2、抗病毒治疗应答相关名词解释[26, 29-31]1. 病毒学应答 (virological response) 指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限(完全病毒学应答，complete virologic response)，或较基线下降≥2 log IU/mL(部分病毒学应答，partial virologic response)。2. 血清学应答 (serological response) 指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换，或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。3. 生化学应答 (biochemical response) 指血清ALT和AST恢复正常。4. 组织学应答 (histological response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。5. 原发性治疗失败(primary treatment failure) 在依从性良好的情况下，用核苷(酸)类似物治疗3个月时下降小于1log IU/mL或6个月时HBV-DNA下降小于2 log IU/mL6. 病毒学突破 (virological breakthrough) 在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低点上升1log值，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。7. 生化学突破 (biochemical breakthrough) 常发生在病毒学突破后，表现为ALT或/和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。8. 维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常。9. 治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时的病毒学、血清学、生化学或组织学应答。10. 持续应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。11. 复发 (relapse) 治疗结束时出现病毒学应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转，伴有ALT和AST升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。12. 耐药(Drug resistance)在抗病毒治疗过程中，检测到和HBV耐药相关的基因突变， 称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药(Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药(Cross resistance)。参考文献[1] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005,13(12):881-891.[2] Seeger C, Mason WS. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev, 2000,64(1):51-68.[3] Scaglioni PP, Melegari M, Wands JR. Biologic properties of hepatitis B viral genomes with mutations in the precore promoter and precore open reading frame. Virology, 1997,233(2):374-81.[4] Tran TT, Trinh TN, Abe K. New complex recombinant genotype of hepatitis B virus identified in Vietnam. J Virol, 2008,82(11):5657-63.[5] Olinger CM, Jutavijittum P, Hubschen JM, et al. Possible new hepatitis B virus genotype, southeast Asia. Emerg Infect Dis, 2008,14(11):1777-80.[6] Chu CJ, Hussain M, Lok AS. Hepatitis B virus genotype B is associated with earlier HBeAg seroconversion compared with hepatitis B virus genotype C. Gastroenterology, 2002,122(7):1756-62.[7] Chu CM, Liaw YF. Genotype C hepatitis B virus infection is associated with a higher risk of reactivation of hepatitis B and progression to cirrhosis than genotype B: a longitudinal study of hepatitis B e antigen-positive patients with normal aminotransferase levels at baseline. J Hepatol, 2005,43(3):411-7.[8] Yu MW, Yeh SH, Chen PJ, et al. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men. J Natl Cancer Inst, 2005,97(4):265-72.[9] Zhang HW, Yin JH, Li YT, et al. Risk factors for acute hepatitis B and its progression to chronic hepatitis in Shanghai, China. Gut, 2008,57(12):1713-20.[10] Hou J, Schilling R, Janssen HL, et al. Genetic characteristics of hepatitis B virus genotypes as a factor for interferon-induced HBeAg clearance. J Med Virol, 2007,79(8):1055-63.[11] Jardi R, Rodriguez-Frias F, Schaper M, et al. Analysis of hepatitis B genotype changes in chronic hepatitis B infection: Influence of antiviral therapy. J Hepatol, 2008,49(5):695-701.[12] Liu CJ, Kao JH. Genetic variability of hepatitis B virus and response to antiviral therapy. Antivir Ther, 2008,13(5):613-24.[13] Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection--natural history and clinical consequences. N Engl J Med, 2004,350(11):1118-29.[14] Organization., W. H. Hepatitis B. World Health Organization Fact Sheet 204 dex. (Revised October 2000). WHO Web site .http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs204/en/ in html .[15] Liang X, Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China--declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination. Vaccine, 2009,27(47):6550-7.[16] Liang X, Bi S, Yang W, et al. Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during 1992-2005 in China. J Infect Dis, 2009,200(1):39-47.[17] Lu FM, Zhuang H. Management of hepatitis B in China. Chin Med J (Engl), 2009,122(1):3-4.[18] Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep, 2005,54(RR-16):1-31.[19] Hepatitis B.http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/ whocdscsrlyo2002 2./ou/ .[20] Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, et al. Viral hepatitis B. Lancet, 2003,362(9401):2089-94.[21] Liaw YF. Natural history of chronic hepatitis B virus infection and long-term outcome under treatment. Liver Int, 2009,29 Suppl 1:100-7.[22] Hui CK, Leung N, Yuen ST, et al. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase. Hepatology, 2007,46(2):395-401.[23] McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology, 2009,49(5 Suppl):S45-55.[24] Liaw YF. Hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion: implication in anti-hepatitis B virus therapy. J Gastroenterol Hepatol, 2003,18(3):246-52.[25] Chu CM, Hung SJ, Lin J, et al. Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels. Am J Med, 2004,116(12):829-34.[26] Fattovich G, Brollo L, Alberti A, et al. Long-term follow-up of anti-HBe-positive chronic active hepatitis B. Hepatology, 1988,8(6):1651-4.[27] Brunetto MR, Oliveri F, Rocca G, et al. Natural course and response to interferon of chronic hepatitis B accompanied by antibody to hepatitis B e antigen. Hepatology, 1989,10(2):198-202.[28] Di MV, Lo IO, Camma C, et al. The long-term course of chronic hepatitis B. Hepatology, 1999,30(1):257-64.[29] Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B virus-related cirrhosis: natural history and treatment. Semin Liver Dis, 2006,26(2):142-52.[30] Chen YC, Chu CM, Yeh CT, et al. Natural course following the onset of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B: a long-term follow-up study. Hepatol Int, 2007,1(1):267-73.[31] Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology, 2002,35(6):1522-7.[32] Chou YC, Yu MW, Wu CF, et al. Temporal relationship between hepatitis B virus enhancer II/basal core promoter sequence variation and risk of hepatocellular carcinoma. Gut, 2008,57(1):91-7.[33] Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA, 2006,295(1):65-73.[34] Yang HI, Lu SN, Liaw YF, et al. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2002,347(3):168-74.[35] Iloeje UH, Yang HI, Su J, et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology, 2006,130(3):678-86.[36] Tai DI, Chen CH, Chang TT, et al. Eight-year nationwide survival analysis in relatives of patients with hepatocellular carcinoma: role of viral infection. J Gastroenterol Hepatol, 2002,17(6):682-9.[37] 中国疾病预防控制中心. 乙型肝炎疫苗儿童计划免疫技术管理规程 (试行). 2002.[38] 夏国良, 龚健, 王继杰, 等. 重组乙型肝炎疫苗阻断乙型肝炎病毒母婴传播方案的保护效果评价. 中华流行病学杂志, 2003,24(5):362-365.[39] 邢玉兰; 龚晓红; 周绍莲,等. 阻断围产期母婴传播最佳免疫方案的研究[J]. 中华实验和临床病毒学杂志, 1990, 4:-488 .[40] CDC. Hepatitis B. http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/b/ education/hbv_and_you_chi.pdf WHO .[41] Hepatitis B and breastfeeding. http://www.who.int /child-adolescent-health/New_Publications /NUTRITION/updt-22.htm (online on Oct 23, 2005)[J] .[42] Zanetti AR, Mariano A, Romano L, et al. Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster: an Italian multicentre study. Lancet, 2005,366(9494):1379-84.[43] John TJ, Cooksley G. Hepatitis B vaccine boosters: is there a clinical need in high endemicity populations. J Gastroenterol Hepatol, 2005,20(1):5-10.[44] Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis. MMWR Recomm Rep, 2001,50(RR-11):1-52.[45] 病毒性肝炎防治方案. 病毒性肝炎防治方案. 中华肝脏病杂志, 2000,8(6):324.[46] Pawlotsky JM, Dusheiko G, Hatzakis A, et al. Virologic monitoring of hepatitis B virus therapy in clinical trials and practice: recommendations for a standardized approach. Gastroenterology, 2008,134(2):405-15.[47] Shaheen AA, Wan AF, Myers RP. FibroTest and FibroScan for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review of diagnostic test accuracy. Am J Gastroenterol, 2007,102(11):2589-600.[48] Scott DR, Levy MT. Liver transient elastography (Fibroscan): a place in the management algorithms of chronic viral hepatitis. Antivir Ther, 2010,15(1):1-11.[49] Lin SM, Yu ML, Lee CM, et al. Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol, 2007,46(1):45-52.[50] Piratvisuth T, Lau G, Chao YC, et al. Sustained response to peginterferon alfa-2a (40 kD) with or without lamivudine in Asian patients with HBeAg-positive and HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatol Int, 2008,2(1):102-10.[51] Chan HL, Leung NW, Hui AY, et al. A randomized, controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B: comparing pegylated interferon-alpha2b and lamivudine with lamivudine alone. Ann Intern Med, 2005,142(4):240-50.[52] Flink HJ, van ZM, Hansen BE, et al. Treatment with Peg-interferon alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol, 2006,101(2):297-303.[53] Buster EH, Flink HJ, Cakaloglu Y, et al. Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b. Gastroenterology, 2008,135(2):459-67.[54] Marcellin P, Bonino F, Lau GK, et al. Sustained response of hepatitis B e antigen-negative patients 3 years after treatment with peginterferon alpha-2a. Gastroenterology, 2009,136(7):2169-2179.e1-4.[55] Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007,45(2):507-39.[56] Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006,4(8):936-62.[57] Fried MW, Piratvisuth T, Lau GK, et al. HBeAg and hepatitis B virus DNA as outcome predictors during therapy with peginterferon alfa-2a for HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology, 2008,47(2):428-34.[58] Moucari R, Mackiewicz V, Lada O, et al. Early serum HBsAg drop: a strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients. Hepatology, 2009,49(4):1151-7.[59] Brunetto MR, Moriconi F, Bonino F, et al. Hepatitis B virus surface antigen levels: a guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology, 2009,49(4):1141-50.[60] Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2003,125(6):1714-22.[61] Lai CL, Chien RN, Leung NW, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med, 1998,339(2):61-8.[62] Liaw YF, Leung NW, Chang TT, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. Gastroenterology, 2000,119(1):172-80.[63] Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med, 1999,341(17):1256-63.[64] Chien RN, Liaw YF, Atkins M. Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Asian Hepatitis Lamivudine Trial Group. Hepatology, 1999,30(3):770-4.[65] Dienstag JL, Goldin RD, Heathcote EJ, et al. Histological outcome during long-term lamivudine therapy. Gastroenterology, 2003,124(1):105-17.[66] Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med, 2004,351(15):1521-31.[67] Villeneuve JP, Condreay LD, Willems B, et al. Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B. Hepatology, 2000,31(1):207-10.[68] Perrillo RP, Wright T, Rakela J, et al. A multicenter United States-Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after liver transplantation for chronic hepatitis B. Hepatology, 2001,33(2):424-32.[69] Hann HW, Fontana RJ, Wright T, et al. A United States compassionate use study of lamivudine treatment in nontransplantation candidates with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis. Liver Transpl, 2003,9(1):49-56.[70] Jonas MM, Mizerski J, Badia IB, et al. Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2002,346(22):1706-13.[71] Figlerowicz M, Kowala-Piaskowska A, Filipowicz M, et al. Efficacy of lamivudine in the treatment of children with chronic hepatitis B. Hepatol Res, 2005,31(4):217-22.[72] 姚光弼, 崔振宇, 姚集鲁, 等. 国产拉米夫定治疗2200例慢性乙型肝炎的Ⅳ期临床试验. 中华肝脏病杂志, 2003,11(2):103-108.[73] 姚光弼, 王宝恩, 崔振宇, 等. 拉米夫定治疗慢性乙型肝炎三年疗效观察. 中华内科杂志, 2003,42(6):382-387.[74] 曾民德, 茅益民, 姚光弼, 等. 阿德福韦酯治疗HBeAg阳性的中国慢性乙型病毒性肝炎患者52周的多中心临床研究. 中华传染病杂志, 2005,23(6):387-394.[75] Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2003,348(9):808-16.[76] Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology, 2008,48(3):750-8.[77] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology, 2006,131(6):1743-51.[78] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2005,352(26):2673-81.[79] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2003,348(9):800-7.[80] Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Low resistance to adefovir combined with lamivudine: a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients. Gastroenterology, 2007,133(5):1445-51.[81] Rapti I, Dimou E, Mitsoula P, et al. Adding-on versus switching-to adefovir therapy in lamivudine-resistant HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology, 2007,45(2):307-13.[82] Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine. Hepatology, 2005,42(6):1414-9.[83] Peters MG, Hann HH, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2004,126(1):91-101.[84] Perrillo R, Hann HW, Mutimer D, et al. Adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine in chronic hepatitis B with YMDD mutant hepatitis B virus. Gastroenterology, 2004,126(1):81-90.[85] Marzano A, Lampertico P, Mazzaferro V, et al. Prophylaxis of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation in carriers of lamivudine-resistant mutants. Liver Transpl, 2005,11(5):532-8.[86] 张雅敏, 朱志军, 郑虹, 等. 阿德福韦在预防肝移植后乙肝复发中的作用. 中华肝胆外科杂志, 2006,12(5):313-315.[87] Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2006,354(10):1001-10.[88] Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2006,354(10):1011-20.[89] Gish RG, Lok AS, Chang TT, et al. Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2007,133(5):1437-44.[90] Yokosuka O, Takaguchi K, Fujioka S, et al. Long-term use of entecavir in nucleoside-naive Japanese patients with chronic hepatitis B infection. J Hepatol, 2010,52(6):791-9.[91] Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2006,130(7):2039-49.[92] 姚光弼, 计焱焱, 任红, 等. 恩替卡韦治疗拉米夫定失效慢性乙型肝炎一年的疗效. 中华传染病杂志, 2006,24(6):385-389.[93] 姚光弼, 朱玫, 王宇明, 等. 恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎随机、双盲、双模拟对照研究. 中华内科杂志, 2006,45(11):891-895.[94] Liaw YF, Gane E, Leung N, et al. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2009,136(2):486-95.[95] Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2007,357(25):2576-88.[96] Hou J, Yin YK, Xu D, et al. Telbivudine versus lamivudine in Chinese patients with chronic hepatitis B: Results at 1 year of a randomized, double-blind trial. Hepatology, 2008,47(2):447-54.[97] Zeuzem S, Gane E, Liaw YF, et al. Baseline characteristics and early on-treatment response predict the outcomes of 2 years of telbivudine treatment of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009,51(1):11-20.[98] 贾继东, 侯金林, 尹有宽, 等. 替比夫定或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的疗效预测探讨. 中华肝脏病杂志, 2007,15(5):342-345.[99] Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2008,359(23):2442-55.[100] Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et al. Three-Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology, 2010.[101] Yuen MF, Fong DY, Wong DK, et al. Hepatitis B virus DNA levels at week 4 of lamivudine treatment predict the 5-year ideal response. Hepatology, 2007,46(6):1695-703.[102] Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al. Report of an international workshop: Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007,5(8):890-7.[103] Chan HL, Tang JL, Tam W, et al. The efficacy of thymosin in the treatment of chronic hepatitis B virus infection: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther, 2001,15(12):1899-905.[104] Chien RN, Liaw YF, Chen TC, et al. Efficacy of thymosin alpha1 in patients with chronic hepatitis B: a randomized, controlled trial. Hepatology, 1998,27(5):1383-7.[105] Hui CK, Cheung WW, Zhang HY, et al. Kinetics and risk of de novo hepatitis B infection in HBsAg-negative patients undergoing cytotoxic chemotherapy. Gastroenterology, 2006,131(1):59-68.[106] 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组, 中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组, 等. 肝衰竭诊疗指南. 中华肝脏病杂志, 2006,14(9):643-646.[107] Hung IF, Poon RT, Lai CL, et al. Recurrence of hepatitis B-related hepatocellular carcinoma is associated with high viral load at the time of resection. Am J Gastroenterol, 2008,103(7):1663-73.[108] Koda M, Nagahara T, Matono T, et al. Nucleotide analogs for patients with HBV-related hepatocellular carcinoma increase the survival rate through improved liver function. Intern Med, 2009,48(1):11-7.[109] Sokal EM, Kelly D, Wirth S, et al. The pharmacokinetics and safety of adefovir dipivoxil in children and adolescents with chronic hepatitis B virus infection. J Clin Pharmacol, 2008,48(4):512-7.[110] Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology, 2004,39(3):857-61.

疗程干扰素类型利巴韦林SVR备注48WPEG-IFNα-2a (180μg)+54％～56％每周1次48WPEG-IFNα-2b (1.5μg/kg)+54％～56％每周1次48W普通IFNα (3MU)+44％～47％每周3次48WPEG-IFNα-2a-25％～39％每周1次48W普通IFNα-12％～19％每周3次24WPEG-IFNα-2a (180μg)-41.5％(中国)每周1次24W1型35.4％每周1次24W非1型66.7％每周1次SVR:随访24W时仍检测不到RNA

中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组关键词：肝功能衰竭； 诊断； 治疗学； 肝，人工； 肝移植； 指南肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，病死率极高。多年来，各国学者对肝衰竭的定义、分类、诊断和治疗等问题不断进行探索，但迄今尚无一致意见。2005年美国肝病学会发布了对急性肝衰竭处理的建议[1]，国内迄今尚无肝衰竭的诊断治疗指南。为适应临床工作需要，规范我国肝衰竭的诊断和治疗活动，中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会组织国内有关专家，制订了我国第一部《肝衰竭诊疗指南》（以下简称《指南》）。本指南的制定遵守了循证医学原则，借鉴了国内外最新研究成果，力求与国际接轨。其中推荐意见所依据的证据共分为3个级别5个等级（表1），文中以括号内斜体罗马数字表示。 本《指南》旨在指导医师对肝衰竭的诊断治疗作出比较合理的决策，并非强制性标准。鉴于肝衰竭是由多种病因引起的复杂的病理生理过程，本指南不可能包括或解决肝衰竭诊断治疗中的所有问题。因此，在针对某一具体患者时，临床医师应参照本指南，并充分了解本病的最佳临床证据和现有的医疗资源，在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，制订合理的诊断治疗方案。随着对肝衰竭诊断、治疗的研究逐渐加深，本《指南》将根据最新的临床医学证据不断更新和完善。 一、肝衰竭的定义和病因 （一）定义 肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。 国际胃肠病学联合会对肝性脑病命名的建议见表2。 （二）病因 在我国引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒（主要是乙型肝炎病毒），其次是药物及肝毒性物质（如乙醇、化学制剂等）。在欧美国家，药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝损害常导致慢性肝衰竭[2]。儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病（表3）。 二、肝衰竭的分类和诊断 （一）分类 根据病理组织学特征和病情发展速度，肝衰竭可被分为四类（表4）：急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）、亚急性肝衰竭（subacute liver failure, SALF）、慢加急性（亚急性）肝衰竭（acute-on-chronic liver failure, ACLF）和慢性肝衰竭（chronic liver failure, CLF）。急性肝衰竭的特征是起病急，发病2周内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群；亚急性肝衰竭起病较急，发病15d～26周内出现肝衰竭症候群；慢加急性（亚急性）肝衰竭是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿；慢性肝衰竭是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门静脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿[3-7]。 （二）分期 根据临床表现的严重程度，亚急性肝衰竭和慢加急性（亚急性）肝衰竭可分为早期、中期和晚期[8]。 1．早期 （1）极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状。（2）黄疸进行性加深（血清总胆红素≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L）。（3）有出血倾向，30%＜凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）≤40%。（4）未出现肝性脑病或明显腹水。 2．中期：在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者。 （1）出现Ⅱ度以下肝性脑病和(或)明显腹水。 （2）出血倾向明显（出血点或瘀斑），且20%＜PTA≤30%。 3．晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下三条之一者。 （1）有难治性并发症，例如肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等。 （2）出现Ⅲ度以上肝性脑病。 （3）有严重出血倾向（注射部位瘀斑等），PTA≤20%。 （三）诊断 1. 临床诊断：肝衰竭的临床诊断需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定。 （1）急性肝衰竭：急性起病，2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病（按Ⅳ度分类法划分[9]）并有以下表现者。①极度乏力，并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状。②短期内黄疸进行性加深。③出血倾向明显，PTA≤40%，且排除其他原因。④肝脏进行性缩小。 （2）亚急性肝衰竭：起病较急，15d～26周出现以下表现者：①极度乏力，有明显的消化道症状。②黄疸迅速加深，血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L。③凝血酶原时间明显延长，PTA≤40%并排除其他原因者。 （3）慢加急性（亚急性）肝衰竭：在慢性肝病基础上，短期内发生急性肝功能失代偿的主要临床表现。 （4）慢性肝衰竭：在肝硬化基础上，肝功能进行性减退和失代偿。诊断要点为：①有腹水或其他门静脉高压表现。②可有肝性脑病。③血清总胆红素升高，白蛋白明显降低。④有凝血功能障碍，PTA≤40%。 2. 组织病理学表现：组织病理学检查在肝衰竭的诊断、分类及预后判定上具有重要价值，但由于肝衰竭患者的凝血功能严重降低，实施肝穿刺具有一定的风险，在临床工作中应特别注意。肝衰竭时（慢性肝衰竭除外），肝脏组织学可观察到广泛的肝细胞坏死，坏死的部位和范围因病因和病程不同而不同。按照坏死的范围及程度，可分为大块坏死（坏死范围超过肝实质的2/3），亚大块坏死（约占肝实质的1/2～2/3），融合性坏死（相邻成片的肝细胞坏死）及桥接坏死（较广泛的融合性坏死并破坏肝实质结构）。在不同病程肝衰竭肝组织中，可观察到一次性或多次性的新旧不一肝细胞坏死的病变情况。目前，肝衰竭的病因、分类和分期与肝组织学改变的关联性尚未取得共识。鉴于在我国以乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的肝衰竭最为多见，因此本《指南》以HBV感染所致的肝衰竭为例，介绍各类肝衰竭的典型病理表现[10]。 （1）急性肝衰竭：肝细胞呈一次性坏死，坏死面积≥肝实质的2/3；或亚大块坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞严重变性，肝窦网状支架不塌陷或非完全性塌陷。 （2）亚急性肝衰竭：肝组织呈新旧不等的亚大块坏死或桥接坏死；较陈旧的坏死区网状纤维塌陷，或有胶原纤维沉积；残留肝细胞有程度不等的再生，并可见细、小胆管增生和胆汁淤积。 （3）慢加急性（亚急性）肝衰竭：在慢性肝病病理损害的基础上，发生新的程度不等的肝细胞坏死性病变。 （4）慢性肝衰竭：主要为弥漫性肝脏纤维化以及异常结节形成，可伴有分布不均的肝细胞坏死。 3. 肝衰竭诊断格式：肝衰竭不是一个独立的临床诊断，而是一种功能判断。在临床实际应用中，完整的诊断应包括病因、临床类型及分期，建议按照以下格式书写，例如： （1）药物性肝炎 急性肝衰竭 （2）病毒性肝炎，急性，戊型 亚急性肝衰竭（中期） （3）病毒性肝炎，慢性，乙型 病毒性肝炎，急性，戊型 慢加急性（亚急性）肝衰竭（早期） （4）肝硬化，血吸虫性 慢性肝衰竭 （5）亚急性肝衰竭（早期） 原因待查（入院诊断） 原因未明（出院诊断）（对可疑原因写出并打问号） 三、肝衰竭的治疗 （一）内科综合治疗 目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段。原则上强调早期诊断、早期治疗，针对不同病因采取相应的综合治疗措施，并积极防治各种并发症[11]。 1. 一般支持治疗 （1）卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担（Ⅲ）。 （2）加强病情监护（Ⅲ）。 （3）高碳水化合物、低脂、适量蛋白质饮食；进食不足者，每日静脉补给足够的液体和维生素，保证每日6272千焦耳（1500千卡）以上总热量（Ⅲ）。 （4）积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，并酌情补充凝血因子（Ⅲ）。 （5）注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意纠正低钠、低氯、低钾血症和碱中毒（Ⅲ）。 （6）注意消毒隔离，加强口腔护理，预防医院内感染发生（Ⅲ）。 2. 针对病因和发病机制的治疗 （1）针对病因治疗或特异性治疗：①对HBV DNA阳性的肝衰竭患者，在知情同意的基础上可尽早酌情使用核苷类似物如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等[12]（Ⅲ），但应注意后续治疗中病毒变异和停药后病情加重的可能。② 对于药物性肝衰竭，应首先停用可能导致肝损害的药物；对乙酰氨基酚中毒所致者，给予N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗，最好在肝衰竭出现前即用口服活性炭加NAC静脉滴注（Ⅰ）。③毒蕈中毒根据欧美的临床经验可应用水飞蓟素或青霉素G[1]（Ⅲ）。 （2）免疫调节治疗：目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝病及急性乙醇中毒（严重酒精性肝炎）等是其适应证。其他原因所致的肝衰竭早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情使用[13，14]（Ⅲ）。为调节肝衰竭患者机体的免疫功能、减少感染等并发症，可酌情使用胸腺素α1等免疫调节剂（Ⅲ）。 （3）促肝细胞生长治疗：为减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生，可酌情使用促肝细胞生长素和前列腺素E1脂质体等药物（Ⅲ），但疗效尚需进一步确认。 （4）其他治疗：可应用肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇，以减少肠道细菌易位或内毒素血症；酌情选用改善微循环药物及抗氧化剂，如NAC和还原型谷胱甘肽等治疗（Ⅱ-2）。 3. 防治并发症 （1）肝性脑病：① 去除诱因，如严重感染、出血及电解质紊乱等（Ⅲ）。② 限制蛋白质饮食（Ⅲ）。③ 应用乳果糖或拉克替醇，口服或高位灌肠，可酸化肠道，促进氨的排出，减少肠源性毒素吸收（Ⅲ）。④ 视患者的电解质和酸碱平衡情况酌情选择精氨酸、鸟氨酸-门冬氨酸等降氨药物（Ⅲ）。⑤ 酌情使用支链氨基酸或支链氨基酸、精氨酸混合制剂以纠正氨基酸失衡（Ⅲ）。⑥ 人工肝支持治疗（参见本《指南》人工肝部分）。 （2）脑水肿：① 有颅内压增高者，给予高渗性脱水剂，如20%甘露醇或甘油果糖，但肝肾综合征患者慎用（Ⅰ）；② 襻利尿剂，一般选用呋塞米，可与渗透性脱水剂交替使用（Ⅲ）；③ 人工肝支持治疗（参见本《指南》人工肝部分）。 （3）肝肾综合征：①大剂量襻利尿剂冲击，可用呋塞米持续泵入（Ⅲ）；②限制液体入量，24h总入量不超过尿量加500～700ml（Ⅲ）；③肾灌注压不足者可应用白蛋白扩容或加用特利加压素（terlipressin）等药物，但急性肝衰竭患者慎用特利加压素，以免因脑血流量增加而加重脑水肿（Ⅲ）；④人工肝支持治疗（参见本《指南》人工肝部分）。 （4）感染：①肝衰竭患者容易合并感染，常见原因是机体免疫功能低下、肠道微生态失衡、肠黏膜屏障作用降低及侵袭性操作较多等。②肝衰竭患者常见感染包括自发性腹膜炎、肺部感染和败血症等。③感染的常见病原体为大肠埃希菌等革兰阴性杆菌、葡萄球菌、肺炎链球菌、厌氧菌、肠球菌等细菌以及假丝酵母菌等真菌。④一旦出现感染，应首先根据经验用药，选用强效抗菌素或联合应用抗菌素，同时可加服微生态调节剂。尽可能在应用抗菌素前进行病原体分离及药敏试验，并根据药敏实验结果调整用药（Ⅱ-2）。同时注意防治二重感染。 （5）出血：①对门静脉高压性出血患者，为降低门静脉压力，首选生长抑素类似物，也可使用垂体后叶素（或联合应用硝酸酯类药物）（Ⅰ/Ⅲ）；可用三腔管压迫止血；或行内窥镜下硬化剂注射或套扎治疗止血。内科保守治疗无效时，可急诊手术治疗（Ⅲ）。②对弥漫性血管内凝血患者，可给予新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等补充凝血因子，血小板显著减少者可输注血小板（Ⅲ），可酌情给予小剂量低分子肝素或普通肝素，对有纤溶亢进证据者可应用氨甲环酸或止血芳酸等抗纤溶药物（Ⅲ）。 （二）人工肝支持治疗 1. 治疗机制和方法 人工肝是指通过体外的机械、物理化学或生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏部分功能的治疗方法，能为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。人工肝支持系统分为非生物型、生物型和组合型三种。非生物型人工肝已在临床广泛应用并被证明确有一定疗效（Ⅱ-2）[15]。目前应用的非生物型人工肝方法包括血浆置换（plasma exchange，PE）、血液灌流（hemoperfusion，HP）、血浆胆红素吸附（plasma bilirubin absorption，PBA）、血液滤过（hemofiltration，HF）、血液透析（hemodialysis，HD）、白蛋白透析（albumin dialysis，AD）、血浆滤过透析（plasmadiafiltration，PDF）和持续性血液净化疗法（continuous blood purification，CBP）等。由于各种人工肝的原理不同，因此应根据患者的具体情况选择不同方法单独或联合使用：伴有脑水肿或肾衰竭时，可选用PE联合CBP、HF或PDF；伴有高胆红素血症时，可选用PBA或PE；伴有水电解质紊乱时，可选用HD或AD（Ⅲ）。应注意人工肝治疗操作的规范化。 生物型及组合生物型人工肝不仅具有解毒功能，而且还具备部分合成和代谢功能[16]，是人工肝发展的方向，现正处于临床研究阶段。 2. 适应证[17]（Ⅲ） （1）各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%～40%之间和血小板＞50×109/L为宜；晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重；未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预。 （2）晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期。 3. 相对禁忌证[17]（Ⅲ） （1）严重活动性出血或弥漫性血管内凝血者。 （2）对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等高度过敏者。 （3）循环功能衰竭者。 （4）心脑梗塞非稳定期者。 （5）妊娠晚期。 4. 并发症[17]（Ⅲ） 人工肝治疗的并发症有过敏反应、低血压、继发感染、出血、失衡综合征、溶血、空气栓塞、水电解质及酸碱平衡紊乱等。随着人工肝技术的发展，并发症发生率逐渐下降，一旦出现，可根据具体情况给予相应处理。 （三）肝移植 肝移植是治疗晚期肝衰竭最有效的治疗手段[18]（Ⅱ-3）。肝移植有多种手术方式，本《指南》指的是同种异体原位肝移植。 1. 适应证 （1）各种原因所致的中晚期肝衰竭，经积极内科和人工肝治疗疗效欠佳。 （2）各种类型的终末期肝硬化。 2. 禁忌证 （1）绝对禁忌证：①难以控制的全身性感染。②肝外有难以根治的恶性肿瘤。③难以戒除的酗酒或吸毒。④合并严重的心、脑、肺等重要脏器器质性病变。⑤难以控制的精神疾病。 （2）相对禁忌证：①年龄大于65岁。②肝脏恶性肿瘤伴门静脉主干癌栓或转移。③合并糖尿病、心肌病等预后不佳的疾病。④胆道感染所致的败血症等严重感染。⑤获得性人类免疫缺陷病毒感染。⑥明显门静脉血栓形成等解剖结构异常。 3. 移植肝再感染肝炎病毒的预防和治疗 （1）HBV再感染：HBV再感染的预防方案是术前拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦等核苷类抗病毒药使用1个月以上，术中和术后较长时间应用高效价乙型肝炎免疫球蛋白与核苷类抗病毒药物。 （2）丙型肝炎病毒再感染：目前对于丙型肝炎病毒感染患者肝移植术后肝炎复发，尚无有效的预防方法。移植后可酌情给予干扰素α和利巴韦林联合抗病毒治疗（Ⅲ）。参 考 文 献［1］Polson J, Lee WM; American Association for the Study of Liver Disease. AASLD position paper: the management of acute liver failure. Hepatology, 2005, 41: 1179-1197. ［2］Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiodt FV,et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med, 2002, 137: 947-954. ［3］O'Grady JG, Schalm SW, Williams R. Acute liver failure: redefining the syndromes. Lancet, 1993, 342: 273-275. ［4］Tandon BN, Bernauau J, O扜rady J, et al. Recommendations of the International Association for the Study of the Liver Subcommittee on nomenclature of acute and subacute liver failure. J Gastroenterol Hepatol, 1999, 14: 403-404. ［5］Diehl AM. Acute and chronic liver failure and hepatic encephalopaphy. In: Goldman L, Bennett JC, eds. Cecil textbook of medicine. Philadelphia: Saunders, 2000. 813-816. ［6］Sen S, Williams R, Jalan R. The pathophysiological basis of acute-on-chronic liver failure. Liver, 2002, 22 (Suppl 2): 5-13. ［7］Wang YM, Chen YK, Gu CH, et al. Reevaluation of the nomenclature and diagnostic criteria in 477 patients with severe hepatitis. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2000, 8: 261-263. 王宇明,陈耀凯,顾长海,等.重型肝炎命名和诊断分型的再认识──附477例临床分析.中华肝脏病杂志,2000,8:261-263. ［8］Chinese Society of Infectious Diseases and Parasitology and Chinese Society of Hepatology of Chinese Medical Association. The programme of prevention and cure for viral hepatitis. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2000, 8: 324-329. 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志,2000,8:324-329. ［9］Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, et al. Hepatic encephalopathy--definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepatology, 2002, 35: 716-721. ［10］Sun YL, Zhao JM, Zhou GD, et al. Cut-off period of subclassification and pathological features of severe hepatitis based on clinical and pathological analyses. Zhonghua Shiyan He Linchuang Bingduxue Zazhi, 2003, 17:270-273. 孙艳玲,赵景民,周光德,等．重型肝炎发病时相及临床病理特征的研究．中华实验和临床病毒学杂志,2003,17:270-273. ［11］Xu JZ. Progresses of the diagnosis and therapy for severe hepatitis. Jiangsu Yiyao Zazhi, 2000, 26: 927-928. 许家璋．重型肝炎诊断分型和治疗研究的进展．江苏医药杂志，2000, 26:927-928. ［12］Lamivudine Clinical Practice Group. Lamivudine treatment consensus from relative experts in 2004. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2004, 12:425-428. 拉米夫定临床应用专家组.2004年拉米夫定临床应用专家共识.中华肝脏病杂志,2004,12:425-428. ［13］Li MD, Nie QH. Clinical and experimental studies on glucocorticosteroid therapy for severe hepatitis. Shiyong Ganzangbing Zazhi, 2005, 8: 1-6. 李梦东，聂青和．糖皮质激素治疗重型肝炎的临床及实验研究．实用肝脏病杂志，2005,8:1-6. ［14］Chen CX, Guo SM, Liu B, et al. Glycocorticosteroid administration prevents fulminant hepatic failure occurrence in patients with chronic hepatitis B of severe degree. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2003, 11: 37-40. 陈从新，郭顺明，刘波，等．糖皮质激素阻断慢性乙型肝炎肝衰竭发生的临床对照观察．中华肝脏病杂志，2003,11:37-40. ［15］Li LJ, Yang Q, Huang JR, et al. Effect of artificial liver support system on patients with severe viral hepatitis: a study of four hundred cases. World J Gastroenterol, 2004, 10: 2984-2988. ［16］Li LJ, Du WB, Zhang YM, et al. Evaluation of a bioartificial liver based on a nonwoven fabric bioreactor with porcine hepatocytes in pigs. J Hepatol, 2006, 44: 317-324. ［17］Guideline of indicatio, criterion and technology for the application of artificial liver. Zhonghua Chuanranbing Zazhi, 2002, 20: 254-258. 人工肝支持系统治疗指征、标准及技术指南.中华传染病杂志，2002,20:254-258. ［18］Zheng SS, Xu X. To develop liver transplantation in Chin. Zhonghua Gandan Waike Zazhi, 2005, 11:437-439. 郑树森,徐骁.积极推进中国肝移植的发展.中华肝胆外科杂志,2005,11:437-439

哈尔滨市农民乙肝患者门诊治疗检查费用报销比例2013年再增5%的百分点，有2012年的60%又有所提高。 凡在哈尔滨市6区（南岗区、道里区、道外区、香坊区、平房区及松北区）参合农民乙肝患者（包括肝硬化患者）在哈尔滨市农合定点门诊治疗（保肝治疗和抗病毒治疗）、门诊化验（生化、肝功能、乙肝五项、乙肝病毒DNA、基因测序等）及各项物理检查（彩超、CT等）均在报销范围之内。 咨询电话：0451-55602348

2010年最新出版的《中国慢性乙型肝炎防治指南》中指出，HBV DNA水平超过10的四次方拷贝/ml和（或）血清ALT水平超过正常值上限的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。此外，肝活检显示中度至中度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的患者，也应该立即开始抗病毒治疗。在抗病毒治疗过程中应坚持长期、规范，不遵从医嘱、擅自停药或换药很可能会造成病情恶化，最终造成疗效不佳，加重疾病进展。开始选择抗病毒药物时应从疗效、药物副作用、费用三个方面综合考虑，选择适合自己的药物。疗效：应该尽量选择在延缓疾病进展方面经过长期临床研究验证的药物。安全：长期治疗需要考虑药物的安全性。费用：要根据自身经济情况，选择那些能长期负担的药物。中国上市的四大类核苷酸类似物中，拉米夫定上市时间最长，有充分的临床证据证实其能有效延缓肝硬化进展，减少肝癌；且安全性较好。替比夫定治疗期间需要定期监测肌酸激酶水平，恩替卡韦治疗时需要留意乳酸酸中毒等问题。此外，虽然抗病毒药物已经进入医保，但药物的报销比例仍然与药物价格相关。大部分乙肝患者用药较多，经济负担重，选抗病毒药物时最好选用花费少的，可以长期坚持服用的药物。