中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组性早熟是儿科内分泌系统的常见发育异常,为了规范中枢性(真性)性早熟的诊断和治疗,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组进行了专题讨论,制定以下指南供临床参考。[定义]芜湖市第一人民医院儿科潘嘉严 性早熟是指女童在8岁前,男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。中枢性性早熟(CPP)是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌和释放量,提前激活性腺轴功能,导致性腺发育和分泌性激素,使内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP又称为GnRH依赖性性早熟,其过程呈进行性发展,直至生殖系统发育成熟。[病因] 1.中枢神经系统器质性病变。 2.外周性性早熟转化而来。 3.特发性CPP(ICPP)无器质性病变。女性患儿约80%~90%为ICPP;男性患儿则相反,80%以上是器质性的。[诊断]应首先确定是否为GnRH依赖性性早熟,继之进行病因的鉴别诊断。一、诊断依据1.第二性征提前出现:女童8岁前,男童9岁前。2.血清促性腺激素水平升高达青春期水平。(1)促性腺激素基础值:如果第二性征已达青春中期程度时,血清促黄体生成素(LH)基础值可作为初筛,如>5.0IU/L,即可确定其性腺轴已发动,不必再进行促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验。(2)GnRH激发试验:本试验对性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高者是重要的诊断手段,GnRH可使促性腺激素分泌释放增加,其激发峰值即可作为诊断依据。GnRH激发试验方法:常规用GnRH(戈那瑞林)2.5 μg/kg或100μg/m2静脉注射,于0min、30min、60min、90min时采血样,测血清LH和卵泡刺激素(FSH)浓度(GnRHa经典试验方法的120min可省略),合成的GnRH类似物(GnRHa)的激发作用比天然者为强,峰值在60~120min出现,但不推荐其在常规诊断中使用。诊断CPP的LH激发峰值的切割(cut-point)值:取决于所用的促性腺激素检测方法,用放射免疫法测定时,LH峰值在女童应>12.0IU/L、男童>25.0IU/L、LH峰/FSH峰>0.6~1.0时可诊断CPP(注:LH峰是指激发试验中各时间点的LH最高值,FSH峰是指激发试验中各时间点的FSH最高值);用免疫化学发光法(ICMA)测定时,LH峰值>5.0 IU/L、LH峰/FSH峰>0.6(两性)可诊断CPP;如LH峰/FSH峰>0.3,但<0.6时,应结合临床密切随访,必要时重复试验,以免漏诊。3.性腺增大:女童在B超下见卵巢容积>1m1,并可见多个直径>4mm的卵泡;男童睾丸容积≥4ml,并随病程延长呈进行性增大。4.线性生长加速。5.骨龄超越年龄1年或1年以上。6.血清性激素水平升高至青春期水平。以上诊断依据中,1、2、3条是最重要而且是必具的。但是如就诊时的病程很短,则GnRH激发值可能与青春前期值相重叠,达不到以上的诊断切割值;卵巢大小亦然。对此类 患儿应随访其副性征进展和线性生长加速情况,必要时应复查以上检测。女性患儿的青春期线性生长加速一般在乳房发育开始后半年~1年左右(B2~B3期)出现,持续1~2年;但也有较迟者,甚至有5%左右患儿在初潮前1年或初潮当年始呈现。男童生长加速发生在睾丸容积8~10ml左右时或变声前一年,持续时间比女童长。骨龄提前只说明性激素水平增高已有一段时间,并非是诊断CPP的特异性指标,病程短和发育进程慢的患儿可能骨龄超前不明显,而外周性性早熟亦可能有骨龄提前;性激素水平升高不能分辨中枢和外周性性早熟。综上,CPP的诊断是综合的,核心问题是必须符合为GnRH依赖性,临床随访性征发育呈进行性有重要意义。二、病因诊断须注意收集与CPP病因有关的病史,如感染、中枢神经系统病变等相关症状;对所有确诊为CPP的患儿应排除肿瘤,需作头颅鞍区的MRI或CT检查。MRI对下丘脑和垂体器质病变的分辨度优于CT。三、鉴别诊断虽然GnRH激发试验能大体上鉴别中枢性性早熟和外周性性早熟,但应鉴别以下情况:1.单纯性乳房早发育:即部分中枢性性早熟(PICPP),GnRH激发后FSH明显升高(正常青春前期女童激发后也会升高),但LH升高不显(多数<5IU/L),且FSH/LH>1。但值得注意的是,在无任何临床先兆表现的情况下,PICPP会转化为CPP。因此,诊断PICPP后需定期随访,尤其是对乳房反复增大或持续不退者,必要时重复激发试验。2.由非中枢性性早熟转化而来的CPP:如先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征等,必须在治疗原发疾病过程中注意监测CPP的发生。3.先天性甲状腺功能减低症伴发的性早熟是性早熟的特殊类型,早期患儿的血LH基础值升高,但在GnRH激发后不升高,病程较长后才转化为真正的CPP。身材矮小是其重要特征。[药物治疗]CPP的治疗目的是以改善患儿的成年期身高为核心,还应注意防止早熟和早初潮带来的心理问题。一般应用GnRH类似物(gonadotroping releasing hormone analogue,GnRHa)治疗CPP。国内目前可供应儿童用的缓释型GnRHa制剂有曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin);前者如DecapeptyI Dep和Diphereline;后者为Enantone。GnRHa能有效抑制LH分泌,使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态,从而延缓骨骺的增长和融合,尽可能达到延长生长年限、改善最终成年期身高的目的。一、GnRHa的应用指征1.为达改善成年期终身高目的,适用指征为生长潜能明显受损和同时还有剩余生长潜能的患儿,即骨龄明显超前而骺端尚未开始融合者,具体建议如下:(1)骨龄:骨龄≥年龄2岁;女童≤11.5岁,男童≤12.5岁。(2)预测成年期身高:女童≤150 cm,男童≤160em,或低于其遗传靶身高减2个SD者。(3)骨龄/年龄>1,骨龄/身高年龄>1,或以骨龄判断的身高SDS<—2SDS。(4)性发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1。2. 慎用的指征:有以下情况时改善成年身高的疗效差,应酌情慎用:(1)开始治疗时骨龄女童>11.5岁,男童>12..5岁;(2)遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者 (-2SDS)。应考虑其他导致矮身材原因。3. 不宜应用的指征:有以下情况者单独应用GnRHa治疗对改善成年期身高效果不显著:(1)骨龄女童≥12.5岁,男童≥13.5岁;(2)女童初潮后,或男童遗精后1年。4. 不需应用的指征:(1)性成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)者对成年期身高影响不大时,不需要治疗。 (2)骨龄虽提前,但身高生长速度快,使身高年龄大于骨龄,预测成年期身高不受损。然而,由于青春成熟进程是动态的,对每个个体的判断也应是动态的,一旦CPP诊断确立,对初评认为暂时不需治疗者均需定期复查其身高和骨龄变化,定期再评估治疗的必要性,按需制定治疗方案。二、GnRHa应用方法1.剂量:首剂80-100μg/kg,2周后加强1次,以后每4周1次(不超过5周),剂量60-80μg/kg,剂量需个体化,根据性腺轴功能抑制情况(包括性征、性激素水平和骨龄进展),抑制差者可参照首剂量,最大量为3.75 mg/次。为确切了解骨龄进展的情况,临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比,不宜仅凭放射科的报告作出判断。2.治疗中的监测:治疗过程中每2~3个月检查第二性征以及测量身高;首剂3个月末复查GnRH激发试验,如LH激发值在青春前期值则表示剂量合适;此后,对女童只需定期复查基础血清雌二醇(E2)浓度或阴道涂片(成熟指数),男童则复查血清睾酮基础水平以判断性腺轴功能的抑制状况。每6-12个月复查骨龄1次,女童同时复查子宫、卵巢B超。3.疗程:为改善成年期身高,GnRHa的疗程一般至少需要2年,女童在骨龄12.0~12.5岁时宜停止治疗,此时如延长疗程常难以继续改善成年期身高。对年龄较小即开始治疗者,如其年龄已追赶上骨龄,且骨龄已达正常青春期启动年龄(≥8岁),预测身高可达到遗传靶身高时可以停药,使其性腺轴功能重新启动,应定期追踪。三、停药后的监测治疗结束后应每半年复查身高、体重和副性征恢复以及性腺轴功能恢复状况。女童一般在停止治疗后2年内呈现初潮。四、GnRHa治疗中生长减速的处理GnRHa治疗头半年的生长速度与治疗前对比改变不明显,半年后一般回落至青春前期的生长速率(5cm/年左右),部分患儿在治疗1~2年后生长速度<4 cm/年,此时 GnRHa继续治疗将难以改善其成年期身高,尤其是骨龄已≥12.0岁(女)或13.5岁(男)时。减少GnRHa治疗剂量并不能使生长改善,反会有加速骨龄增长的风险。近年国际上多采用GnRHa和基因重组人生长激素(rhGH)联用以克服生长减速,但应注意的是,对骨龄≥13.5岁(女)或15岁 (男)的患儿,因骨生长板的生长潜能已耗竭,即使加用rhGH,生长改善亦常不显著。使用rhGH应严格遵循应用指征,一般仅在患儿的预测成年期身高不能达到其靶身高时使用;GH宜采用药理治疗量[0.15~0.20U/(k g搠)],应用过程中需密切监测副作用(rhGH应用的禁忌证以及治疗中的副作用监测同其他生长迟缓疾病)。[病因治疗]对于非特发性CPP,应强调同时进行病因治疗(如鞍区肿瘤的手术治疗,对先天性肾上腺皮质增生症合并CPP者应同时给予皮质醇等)。但是,下丘脑错构瘤和蛛网膜囊肿患儿,如无颅压升高表现则暂缓手术,仅按ICPP处理。综上所述,性早熟是多病因的性发育异常,病因的鉴别至关重要。确定GnRH依赖性性早熟后应排除中枢器质病变,尤其是对男童和6岁以下发病者(两性)。特发性CPP可考虑首选GnRHa治疗,但需合理掌握应用指征,治疗中应监测、判断、掌握生长/成熟的平衡,才能达到改善成年身高的目的。(杜敏联 执笔 王慕逖 审定) 参与该指南讨论和审阅的专家: 王慕逖 杜敏联 沈永年 罗小平 卢忠启 张璧涛 王志超 朱逞 杨艳玲 刘戈力 李堂 顾学范 沈水仙 王伟 刘丽 熊丰读后小结:近几年儿科内分泌代谢专业发展迅速,许多疾病逐渐被大家认识,CPP作为儿科内分泌疾病中性发育异常的一个主要疾病,随着社会大环境的变化,CPP的发病逐渐增多,大家对其认识也逐渐加深。这篇指南出来的的是非常及时的,因为 1.国内儿科专科医生对CPP的认识程度是参差不齐的;2.治疗常常不规范,有扩大化趋势;3.药物治疗昂贵,GnRHa是目前治疗真性性早熟唯一的疗效肯定的治疗药物。指南的治疗方法中对中药治疗真性性早熟只字未提。这篇指南重点在于诊断标准和治疗监测、随访。4.在临床上诊断方面,还有一点指南中未提出,但目前已作为诊断依据即:“女性10岁前出现初潮,可作为性早熟的诊断依据”。对于骨龄诊断方面,国内广泛常用的GP图谱法准确度有限,有条件最好能采用TW3评分法,并做成年身高预测(由于预测身高只能通过当时的骨龄、年龄和身高,按照正常生长发育规律去预测成年身高。而真性性早熟儿童不能按照正常生长规律生长,预测身高可靠性有限。但至少可为制定初始治疗方案时提供参考依据,和用于治疗前后对比)。虽然指南中对于CPP的诊疗,强调了“临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比,不宜仅凭放射科的报告作出判断。”但现在有很多医师由于工作过忙,不能亲自评估,这对用药剂量的适时调整明显不利。还有指南中的测定值的问题,GnRH激发值可能与青春前期值相重叠,达不到以上的诊断切割值,卵巢大小也是这样的。这需要在诊断时需动态观察、综合分析,骨龄提前并非是诊断CPP的特异性指标。鉴别诊断中要注意的是单纯性乳房发育,很容易误诊,导致治疗扩大化。另外,女孩8岁之前出现性发育才可下性早熟的诊断。但女孩以乳房发育为最初发育迹象,与男孩以睾丸增大为发育迹象相比,不是很科学。理想一点来说女孩也应该以卵巢发育为最初迹象更合理,因为卵巢发育后性激素才会增加,之后才会有乳房发育,但卵巢在腹腔内,不做B超无法事先知道。且乳房发育距初潮时间不同人相差很大,有相差4~5年者,有不足一年者,因此不能绝对化。发育年龄超过性早熟诊断标准年龄,但女孩10前,男孩11岁前出现发育迹象,如果预测成年身高较低时,可下青春期发育提前的诊断,可以进行医学干预。5.治疗方面,对于GnRHa应用指征,指南中首次详细的描述了慎用、不宜和不需治疗的指征。指南所列指征是针对CPP治疗的共性指标,虽然相对保守,特殊情况下可适当放宽骨龄指标,但放宽骨龄指标一般以不超过0.5岁宜,如果骨龄过大,使用GnRHa,至少对提高终身高意义不大。对于治疗中生长减速的处理,指出了详细的处理原则,对于rhGH的使用指征必须严格控制,rhGH+GnRHa联合治疗费用昂贵。GnRHa治疗剂量是个难点,需要个体化,即不同病人,不同时期用量可能都不一样。尤其是治疗的前半年需要定期复查。治疗后第一个月,之后每3个月都要复查身高增长情况、性发育控制情况、B超、性激素水平等,每半年复查骨龄,以便适时调整剂量。剂量过大,生长过于缓慢,对提高成年身高帮助不大,剂量过小,青春期难以控制,达不到治疗目的。对于骨龄较大者,首剂加强更有必要。在某些有关性早熟治疗的科研观察项目中,为了便于观察治疗结果,建议体重30KG以上真性性早熟儿童,GnRHa剂量一律全针,30KG以下,一律半支。近期国内也有专家建议,对于真性性早熟治疗,“不论年龄、体重,GnRHa一律全针,中途不减量”。这样虽然可以减少医生的负担,也可减少接受治疗者复查的痛苦和检查费用,但有可能造成抑制过度或骨龄、体重过大者不加强抑制不足。目前也确实有以欧洲代表的儿童内分泌专家建议,GnRHa使用高剂量,尽可能抑制骨龄增长,并尽可能联合生长素。但欧洲医疗保障制度完善,家长不需要承担费用,且欧洲GnRHa有3.75mg、7.5mg,还有11.5mg的剂型,而国内只是3.75mg和1.87mg两种剂型,对于体重、骨龄较大者,不加强控制效果有可能受影响。同时,目前也有以日本为代表的儿童内分泌专家建议严格定期复查,适时调整GnRHa的精细化治疗。精细化治疗,虽然复查可能需要更详细,医生也需要付出更多精力,但常常能获得更好的治疗效果。毕竟终身高结果方面,有可能对儿童、青少年造成终身影响,家长治疗的主要目的也常常是为了提高终身高。本人积极建议最好能精细化治疗!治疗时间不宜过短,由于GnRHa的使用初期,有短时间的促进性发育和促进骨龄增长的作用,之后才有性激素的缓慢下降,治疗前半年,抑制骨龄增长常常不显著。后半年稍明显,第二年才更明显。再说任何治疗都需要有一个目的,时间过短,意义不大。 GnRHa之所以能起比较长时间的作用(长效)的原理是做制成崩解时限不同的微囊,微囊最长释放时间不超过28(达菲林)或33(抑那通)天,过度延长注射时间是不合适的!6、指南中“首剂3个月末复查GnRH激发试验”只能作为治疗是否有效的指标之一,并不能作为最佳剂量调整指标。因为剂量越大,能有效控制可能性越大。
一,尽可能避免诱发因素,如受凉淋雨,过度疲劳,激动等,以防引发哮喘。 二,保持居室温度适宜,空气清新,避免孩子吸入尘埃,油烟,煤气等等。 三,平时孩子不要吃刺激性食物和过冷过热食物,发作时要给孩子吃半流食或软食,以免使哮喘加重。 四,当孩子哮喘发作的时候要及时用药,如支气管扩张剂,这些药物可及时有效地控制哮喘的剧烈发作。 五,对孩子做好心理辅导,消除孩子精神负担,鼓励孩子树立抗病的信心。 六,平时注意加强孩子的体格锻炼,常常带孩子去户外活动,以增强其体质,提高抗病能力,但运动要适当。 七,哮喘的孩子要注意过敏性鼻炎,如果鼻炎严重,需要控制;一旦孩子发生咳嗽发烧要及时做雾化,避免诱发哮喘的发作。 本文系韩旻医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
正常儿童每日饮水量一般在2L/ m^2以下,如果饮水量或者尿量超过了3L/m^2,可诊断多饮多尿,多饮多尿的常见原因: 一、尿崩症 控制人体尿量最重要的激素是抗利尿激激(ADH,又叫血管加压素),它由下丘脑分泌,垂体释放,作用于肾小管和集合管,促进其对水的重吸收进而浓缩尿液。尿崩症就是由于ADH分泌不足或肾脏对其不敏感从而使尿液不能浓缩引起的,是导致患儿多饮多尿最常见的疾病。这类患儿每日饮水量和尿量明显大于3L/m^2,喜欢喝凉水,没有耐心等到开水变凉,平时没有水吃不下饭,晚上总会起夜喝水和尿尿,排尿次数明显增多,有时还会尿床,查体可以看到孩子嘴唇和皮肤比较干燥,呈现脱水的表现,查尿可见比重和渗透压明显降低,查血可见血钠和渗透压明显升高,行限水试验发现患儿尿量仍无明显减少,尿比重和尿渗透压仍较低即可诊断。 如前所说,尿崩症的患儿有一部分是由于ADH分泌减少,而另一部分是由于肾脏对ADH不敏感,前者叫做中枢性尿崩症,后者叫做肾性尿崩症。二者的区分主要依靠加压素试验,如果尿崩症患儿注射加压素后尿量明显减少,尿比重和尿渗透压明显升高,则考虑中枢性尿崩症,反之则考虑肾性尿崩症。中枢性尿崩常由于下丘脑或者垂体病变引起,如肿瘤(尤其是生殖细胞肿瘤)或组织细胞增生(也叫朗格汉斯细胞增生症)浸润,因此我们需要关注患儿多饮多尿的同时是否伴有反复发热、皮疹、头疼、呕吐、抽搐、昏迷、视物不清等症状,还需要查肿瘤标记物、头颅X片和核磁等检查协助诊断。 二、其他内分泌疾病 1)甲状腺功能亢进:甲状腺功能亢进是由于甲状腺激素分泌过多导致的,甲状腺素能促进人体代谢,所以甲亢的孩子会表现为吃得多、喝的多、尿的多,此外还会有心慌、手抖、怕热、多汗、突眼、烦躁、失眠、脖子变粗、体重减轻等症状,查体可见患儿体型消瘦,面容兴奋,双眼炯炯有神,收缩压升高,心率增快,睑缘、伸舌和伸手都有细微颤动,甲状腺肿大以及特殊眼征。抽血查甲状腺功能即可明确诊断。 2)糖尿病:糖尿病的孩子主要是由于尿中糖分增多进而出现溶质性利尿,因此表现出多饮多尿,这类孩子的尿液会比较粘脚,容易吸引虫蚁,化验血糖、糖化血红蛋白和尿糖就可以帮助我们鉴别了。 三、肾脏疾病 肾脏通过肾小球滤过血浆而产生原尿,再通过肾小管和集合管重吸收绝大部分原尿才排出我们平时所见的尿液。如果肾小管和集合管受损导致其不能很好的发挥重吸收功能,那么患儿也会出现多饮多尿,这类宝宝一般生后喂养困难,体重增长不好,生长发育不如正常同龄儿童。婴儿期的小宝宝由于以吃奶为主,而且穿着尿不湿的缘故,家长很难发现他们多饮多尿,但随着年龄增长,多饮多尿的表现也会逐渐突出。这类疾病一般包括肾小管酸中毒、范可尼综合征和巴特综合征。 1)肾小管酸中毒:肾小管酸中毒是由于肾小管重吸收碳酸氢根或分泌氢离子障碍引起的临床综合征。临床上可有多饮多尿、喂养困难、生长发育迟缓等表现,远端肾小管酸中毒还可出现佝偻病表现,化验以高氯性代谢性酸中毒为特点。进一步可根据患儿血钾高低、尿PH、碳酸氢盐重吸收试验及氯化铵负荷试验等协助分型。 2)范可尼综合征:本病为常染色体隐性遗传少见疾病,是由于近端肾小管多发受损导致钙、磷、碳酸氢根、钾、钠、糖、蛋白质、氨基酸等多种物质回吸收障碍而发病。患儿多在1岁以内起病,表现为多饮多尿、反复呕吐、喂养困难、脱水及佝偻病表现。查血可发现低钾、高氯、低磷及代谢性酸中毒,血钠及血钙正常或稍低,24小时尿可见钾、钠、钙、磷均排除增多,还合并肾性糖尿。一些其他疾病,如胱氨酸尿症和先天遗传代谢病可继发本病,故诊断本病后需要行眼底检查看是否有胱氨酸结晶,并完善血尿筛查除外遗传代谢病。 3)巴特综合征: 本病是由于基因突变导致肾脏离子通道和转运蛋白缺陷引起的氯化钠重吸收障碍,继发醛固酮增多的一组综合征。临床表现为多饮多尿、脱水、嗜盐等,婴幼儿期可有喂养困难、反复呕吐、营养不良等,化验主要表现为难以纠正的低氯代谢性碱中毒、低钾、低钠,24小时尿中钾、钠、氯排出均增多,RAAS系统活化,前列腺素升高。需要注意的是虽然患儿RAAS活化,但其血压正常。新生儿型多有羊水增多、早产、低出生体重等病史,有些患儿有特殊面容:头大、耳朵大、眼睛大、前额突出、双口角下垂为三角形。多饮多尿合并顽固低氯代谢性碱中毒的宝宝需要高度怀疑本病,可查患儿和父母的基因协助诊断和分型,了解预后情况。 除了上面这些疾病因素外,精神因素也会导致孩子多饮多尿,比如家庭氛围不和谐,父母对孩子要求过高,学习压力太大,父母准备要二胎孩子在学校受欺负了,发生重大事故孩子受到惊吓,还有一些家长过分要求孩子喝水等等。这类孩子一般有比较明确的精神因素存在,喝水不会影响吃饭,对凉水的渴望也不如尿崩症的孩子那么强烈,早上第一泡尿比重和渗透压可正常,进行限水试验后尿量明显减少,且尿比重和渗透压明显升高,但诊断精神性多饮的前提必须除外所有疾病因素,且需要密切观察随访,避免漏掉某些早期不易发现的疾病。 后来琪琪去医院住院检查时发现尿比重和渗透压明显降低,血钠明显升高,查肿瘤标记物发现hCG和AFP明显升高,垂体核磁见到一个3 mm占位病变,考虑生殖细胞肿瘤浸润了垂体导致的中枢性尿崩症。虽然随后的化疗和手术过程让家长很纠结,但是他们仍庆幸发现得早而不至于让医生们都束手无策,看来孩子多饮多尿也不容忽视啊! 医学界儿科频道投稿邮箱:yxj_ek@ 稿费:100—1000小编微信号:huanbala
中国青少年健康成长指导中心福州分部提醒家长注意:如果您的孩子有这几种情况,应该立即到专业的机构进行咨询检测,否则耽误孩子的一生!8至10岁身高明显低于同龄人;11至14岁青春期长高不明显;15至17岁出现生长缓慢或停长的;其他,骺软骨接近闭合的。 ↓早长个的孩子怎么停长了? 13岁就快150厘米的女孩,半年却一厘米都没再长过,这种比同龄人长个要快、停止也快的现象如今渐渐增多。 在中国青少年健康成长指导中心福州分部,我们见到了婷婷,她今年13岁了,前两年长得挺快,个子一下就蹿到1.48米,在班里算高的,但这半年以来就一点儿都没长过,身高一直停留在1.48米。 身高1.80米的爸爸和1.65米的妈妈感觉宝贝女儿可能出了问题,经检查才知道,孩子的骨骺已经完全闭合,也就是说,她的骨骼已经停止发育了,再长高的希望很渺茫。 婷婷在不到11岁的时候就来了月经。对于这些蛛丝马迹,他们始终未当回事。此时,婷婷的父母非常懊悔,原来婷婷的妈妈身体不好自己经常进补,疼爱孩子的他们就常给孩子多做一份让孩子一起“进补”,殊不知正是这些补品促进了孩子的早熟,导致他们骨龄偏大、骨骺闭合,盲目的进补并没有给孩子真正“补”上,甚至加速了性早熟的进程。 其实,出现这种情况,青少年健康成长指导中心的蔡主任说,只要拍张骨龄片就能查出症结。蔡主任分析婷婷的病症,他认为小女孩11岁就来了月经,比正常孩子早了两年多。青春期提前是导致她矮小的主要原因。 ↓生活环境、方式影响孩子身高 蔡主任指出,调查显示,近年来,因生活环境和生活方式改变,青春期提前问题日益突出,成为影响儿童最终身高的重要因素之一。目前婷婷这种情况非常常见,应引起广大家长和全社会的重视。 另外,以下三个误区也将导致孩子少长至少10厘米。 误区一、认为父母高,孩子一定高:虽然身高和遗传有紧密的关系,但遗传给的只是一个身高的范围,上、下有8厘米的偏差。如果孩子的身高向遗传的上限靠近,孩子的身高就较为理想;如果往遗传的下限靠近,孩子的身高就矮小。 误区二、男孩没变声;女孩没来月经,还不算发育,不着急:变声和月经是标志孩子进入青春期发育后阶段的特征。这个阶段孩子的骨骼生长区(骨骺)已经开始闭合,身高开始进入停长倒计时。 误区三、到了一定年龄不长的时候,再采取措施:很多家长认为——先让孩子自然生长,个子虽然矮小,但也要等到孩子自己不长了再想办法!可是做家长的不知道:孩子自然生长缓慢的时候,骨骺也就开始趋于闭合,身高潜力受到制约,再调整希望非常渺茫。 ↓多长10厘米对孩子很重要 蔡主任强调,家长应该了解多长10厘米的意义,假设:遗传所决定的身高女孩子是1.52米、男孩子的身高1.65米,成年后身材是较为矮小的。 如果通过专家的指导多长出10厘米,那么女孩就是1.62、男孩就是1.75,身高就较为理想,所以说多长10厘米具有决定性的意义。 因此针对矮身材的孩子,如果能多长出10厘米,就能改变矮个子的命运!
矮小症、性早熟患者治疗后复查及注意事项身高测量:无论是矮小还是性早熟患者,治疗后每月测量身高是必须的,由于一个月时间内身高变化毕竟较小,需要尽量准确测量。准确测量身高需要注意“四同”:①相同的时间,由于站立或坐起后,人的脊柱的椎间隙会受到压缩,早晚身高会不同,相同的时间测量才有可比性;②相同的测量尺;③同一测量者测者,不同的人,尺卡在头部的松紧度会有差别;④孩子相同的站立方法(要求脱鞋、脚跟、臀部、肩部和头部全部靠墙,挺胸、收腹、腰部尽量挺直、两眼平视,头部不要过仰,否则测不到头部的最高点)。如果在家测量,可在墙上贴一张纸,每次测量后在纸上画一条线,不需要每测量出具体高度,只需要区分出与上一月的差距即可。在家测量时一定注意尺与地面水平,需要用直角三角尺,或用硬的书本,一条边贴墙,另一条边与地面水平。时常会有家长反应,“孩子上个月增长了2CM,这个月怎么一点没长?”,主要还是与测量误差有关。治疗时间长一点后,可用几个月的增长幅度去平均(注意:平时不要过于频繁测量身高,一般情况下,身高、体重每月测量一次即可(并建议做好记录),否则容易给孩子造成心理压力,心理压力过大,不利于长高)。由于药物剂量一般按体重计算,如果体重变化超过10%,有可能需要调整药物剂量(半年复查期内,体重要注意适当控制,变化尽量不要超过10%)。生长素治疗复查时间及项目:对于应用生长素治疗者,治疗3个月后,需要复查甲状腺素(主要查FT3、FT4和TSH)和空腹血糖。由于治疗者多为矮小患者,过去生长速度过慢,甲状腺素需要量较少,生长明显加速后,甲状腺素需要量增加,少数人可能引起甲状腺素的相对不足。甲状腺素不足,需要短时间内口服左甲状腺素片,否则会影响生长素的疗效(也有少数甲状腺素调节过度出现甲状腺素稍高者,此时只要TSH不过低,也般不需要处理,继续使用生长素常常会自动降至正常)。半年左右复查时,除需要检查甲状腺素和血糖外,还需要检查骨龄和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP3)(由于复查IGF是为了了解用药后的情况,复查时要尽量继续用药,否则影响结果的可靠性。IGF的复查,既是用药安全性的重要指标,也是生长素剂量调整的重要指标。国外最新资料表明,根据IGF结果适时调整生长素剂量,治疗效果明显好于传统固定剂量。之后的复查,一般半年一次即可,治疗1年时复查,最好还能复查肝肾功能(可与血糖一起做)。生长激素激发试验,只要做对相对规范,不论治疗与否,除非极个别特殊情况外,原则是不需要再做。因此,治疗后复查时,不需要再做生长激素的激发试验了。生长素剂量调整:生长素短时间内一般不需要调整,体重变化不超过10%一般不需要调整,即使调整,也不仅仅根据生长速度或体重。还需要考虑不同病因,初次用药前的生长素激发试验结果、青春发育情况、骨龄大小,特别是IGF-1和IGFBP-3复查结果等。定期复查也很有必要!治疗效果虽然很重要,用药安全性更重要!生长素剂量的范围较宽,我们对于骨龄较小,治疗时间较充裕者,一般从正常范围内较小剂量开始,如果小剂量效果较好,费用相对较低,副作用也更少出现,如果效果不理想,再考虑调整剂量。对于骨龄较大,治疗时间有限的儿童,一般从正常剂量的中等或偏大开始,因为时间有限,慢慢观察有可能影响最终治疗效果。生长素停药指标:对于年龄较小就开始治疗者,可在身高达到或略超过同龄人身高时(一般需要2~3年或更长)可暂时先停一段时间,待身高又明显低于同龄人时再用。对于骨龄较大者,由于治疗时间有限,停药的指标是连续三个月,月生长速率小于4mm时停用(虽然此时应用可能每月还可提高1-2mm,但可用时间已经很少,已经没有实质意义)。但对于用药期间身高已经接近正常成年身高者,也可考虑停药,但停药前需要详细评估是否达到治疗目的。GnRHa治疗复查项目和剂量调整:由于性早熟患者的GnRHa治疗剂量是个难点,需要个体化,即每个人,不同时期用量可能都不一样。尤其是治疗的前半年到一年需要时常复查。治疗后2个月、半年都要复查身高增长情况、性发育控制情况、B超(女孩,男孩只需测睾丸大小)、性激素水平[一般为性激素六项,至少需要包括LH、FSH和E2(女)或T(男)],必要时复查GnRH激发试验等,每半年复查骨龄,以便适时调整剂量。剂量过大,生长过于缓慢,对提高成年身高帮助不大,剂量过小,青春期难以控制,达不到治疗目的。按照性早熟指南要求,骨龄最好能详细评估,因为相隔时间短,不详细评估难以辩明骨龄增长情况,不利于剂量调整。联合应用生长素者,还需要复查生长素治疗后相关项目。GnRHa的剂量调整主要在前半年,半年后,如果没有特殊情况变化,一般是半年一次,复查项目同半年时复查。目前在GnRHa治疗两个月以上复查时,时常采用检查注射GnRHa后1小时左右的性激素的方法,这样相当于一次简易激发试验(首剂有加强者,注射第三针常常不足1个半月,一般不查注射后一小时值),除非治疗不顺利,复查时,一般很少再做规范的GnRH激发试验。GnRHa停药指标:应用一般不少于两年,在骨龄与年龄相当,且达到或接近正常性发育年龄,预测身高稍高于目标身高时(一般要高出2~3cm)时可考虑停药。对于女孩,一般在骨龄不过大的情况下,年龄要大于10岁,身高在150CM左右才考虑停药。因为停药后,还有2~3个月的骨龄生长较缓慢时间,但部分人在之后的2~4个月有可能有骨龄较快生长期,后期骨龄快速生长可能会降低预测身高。或者在女孩骨龄大于13.5岁,男孩骨龄大于14.5岁时停药,此时即使联合使用生长素,也不能起到提高终身高作用了,但生长素还可考虑继续用。对于假性或部分性性早熟口服中药者,一般是每3个月复查B超、性激素(一般检查性激素六项,至少需要包括LH、FSH和E2),必要时复查GnRH激发试验。半年复查骨龄。注射重组人生长激素后注意事项:由于生长素是人体每天都会正常分泌的一种激素,rhGH是与人体自身分泌的生长激素完全一致,用药期间,不需要把出现的任何异常情况都与rhGH相关联。生长素也不会象有些人想象的那样会促进性发育或促进骨龄增长(虽然生长素缺乏者可能原来骨龄过小,应用生长素使其正常后,有向正常骨龄过渡的可能),否则就不可能用于提高终身高了。如果生病较重时,由于自身生长会受影响,可考虑停用几天。平时有特殊情况,停用几天也没有多大问题。由于正常人也每天分泌生长素,用药期间应用一般药物或注射预防疫苗等不受影响。GnRHa是将正常人的促性腺激素释放激素(GnRH,一种10肽)中的一个氨基酸替换,使之与垂体上的促性腺激素释放激素受体结合力更强,而又起不到应有的促性腺激素释放的作用而达到抑制青春发育的目的。总体上安全性良好。说明书上有些副作用主要是针对成人的,因为成年性激素水平较高,突然抑制后会引起骨质疏松等一系列性激素下降的副作用,而早熟儿童,本来性激素水平就应该很低,性激素下降后,才更符合正常生理过程,一般不会出现性激素减低的相应副作用。用药期,遇生病时应用一般药物或注射预防疫苗不受影响,假性性早熟时口服中药也一样。
1、患者注射生长激素后,出现注射部位出血如何处理?解答:a、当注射器拔出后,针眼处仅有皮外出血时,说明注射时扎到皮肤小的毛细血管;家长和患者不要紧张,因为不会对患儿身体造成伤害,也不会影响生长激素疗效。b、当注射器拔出后,针眼处有皮外和皮下出血时,说明注射时扎穿皮肤小的毛细血管,,第二天用温毛巾热敷5-10min(夏天不需要热敷),连续3-5天即可消失,下次注射生长激素要避开皮下出血部位;家长和患者也不要紧张,因为不会对患儿身体造成伤害,也不会影响生长激素疗效。c、因BD针针尖比诺和笔的粗且长,所以BD针注射时注射部位出血的情况稍多一些,但都比较少见。d、注射完拔针速度太慢易出血,应迅速拔针。2、患者注射生长激素时把药打到皮内鼓起包如何处理?解答:a、患者注射生长激素时,由于进针角度太小药注射到皮内,无需处理,让皮肤自行把药吸收,不会影响生长激素疗效,不会对患儿身体造成伤害。b、生长激素注射时正确的进针角度为45度,注射到皮下。c、针进入皮下,但注射生长激素速度太快易鼓起包,每次注射需3-5分钟。3、误把产品说明书核对日期当成生产日期?解答:产品说明书核对日期不是生长激素的生产日期,生长激素生产日期在外包装上。4、水剂注射时因温度低,注射后会引起疼痛或麻木(秋/冬常见)?解答:a、注射前提前30分钟从冰箱取出,并用手暖一暖;b、疼痛可能是注射速度快引起,应缓慢注射;c、如锐痛因注射刺激到皮肤末梢神经,此时可以拔针换注射部位;d、注射前使孩子精神放松,可避免注射疼痛。5、注射一段时间后出现关节疼痛或肌痛?解答:a、剧烈运动或运动量突然加大后可能出现,应减少运动量,适量运动即可。b、可能是生长激素水钠储留的生理作用过强所致,痛疼较轻者不用处理,几天后症状消失,较重者可以较少生长激素的剂量或停药两天,待症状消失后继续用就不会再出现了。6、什么是甲状腺功能低下?生长激素治疗时出现甲状腺功能低下如何处理?解答:亚临床甲状腺功能低下是根据实验室检查做出诊断的,此时患者尚未出现明显的临床症状或体征。亚临床甲状腺功能低下是指血清促甲状腺激素(TSH)水平超过正常值上限(0.45—4.5 mlU/L)而血清游离T4(FT4)浓度正常。是不是需要治疗要根据儿童具体的化验数值来作出判断。治疗多采用口服左甲状腺素钠,停用生长激素后甲状腺功能会恢复正常。7、生长激素治疗时出现血糖升高?解答:一般都是一过性升高血糖,而且会很快恢复正常;若持续血糖偏高要到医院复查,血糖高于10mmol/l则需胰岛素治疗,如需用150IU/d以上胰岛素仍不能有效控制血糖,应停用生长激素。8、生长激素治疗时出现水肿?解答:a、水肿的症状: 眼睑、面部、手背、脚背、下肢的水肿,颅内高压(如头痛、恶心、呕吐);b、能耐受的继续用生长激素,一般3~7天内症状消失;不能耐受的,需要减少生长激素剂量或停药,症状消失后恢复用药。9、生长激素治疗会加快骨龄吗?解答:国内外相关医疗机构及文献资料报道生长激素治疗不会加快骨龄。10、 生长激素治疗会影响孩子的生育吗?解答:因生长激素是正常人体本身就分泌的,是人体生长发育必需的;对生育期的女性,生长激素有促进排卵作用;对生育期的男性,生长激素有促进精子成熟作用;所以生长激素治疗不会影响生育。11、生长激素会使孩子发胖吗?解答:生长激素是蛋白质,不是糖皮质激素,不会引起发胖;而且有局部降脂肪的作用。12、为什么在注射生长激素时,每一次注射点要与前一次注射点相隔两厘米?解答:生长激素治疗可局部降解皮下脂肪,尤其是腹部和肠大网膜的脂肪对儿茶酚胺介导的溶脂作用敏感,(如GHD皮下脂肪增多尤以腹部脂肪积聚,生长激素治疗后能使腹部脂肪消融),如果连续长时间注射同一点,可以出现皮下硬结。生长激素在降脂肪同时增加肌肉组织。因生长激素可降解皮下脂肪,所以患儿注射部位应常变动。13、生长激素治疗会引发糖尿病吗?解答:目前国内外相关文献资料报道生长激素治疗不会引发糖尿病。14、生长激素治疗会增加肿瘤的再发风险吗?解答:a、对肿瘤已治愈者,目前的数据未能表明生长激素治疗会增加肿瘤的再发风险;b、对正患肿瘤并正接受治疗者,原患肿瘤和继发第二肿瘤的发生率明显增加;c、不会增加白血病等新肿瘤的发生。15、生长激素治疗后患儿体重增加?解答:a、是否有隐性水肿(有隐性水肿体重增加>500g/w);b、 因生长激素促进合成代谢,身高增长的同时体重也会增加。16、生长激素治疗时能预防接种吗?一般内科疾病治疗时可用药吗?解答:因生长激素是正常人体本身就分泌的,,所以生长激素治疗时可预防接种;一般内科疾病治疗时也可以用生长激素。17、感冒治疗时生长激素需停吗?解答:一般治疗感冒药物不影响生长激素疗效。18、有哮喘或过敏性鼻炎患儿用生长激素?解答:必需在专业小儿内分泌科医生指导下调整糖皮质激素的用量。(注:糖皮质激素是生长激素拮抗药物,会影响生长激素的疗效。)19、患儿某一天忘记注射生长激素会影响疗效吗?要把漏打的量补上吗?解答:偶尔1天忘记注射生长激素不会影响疗效,不需要把漏打的量补上;尽量避免中间断药。20、生长激素用多长时间见效?解答:生长激素用3个月作为一个评估疗程,所以GH治疗满3个月要到医院复查身高、体重、甲功和血糖等,以便评价其疗效 。21、生长激素治疗疗效不佳的原因分析?解答:a、生长激素剂量是否够;b、生长激素粉剂产生抗体;c、甲状腺功能低下;d、使用糖皮质激素;e、骨骺板闭合;f 、测量不准确;g、有全身慢性疾病;h、生长激素治疗无效;i、住校患儿是否坚持用生长激素。22、生长激素治疗到骨龄多大可停用?解答:当女孩BA14岁,男孩BA 15-16岁时,一般生长速率小于2cm/y ,为减轻家长经济负担可停用生长激素。23、骨龄多大不能用生长激素?解答:初次就诊,当女孩BA14岁,男孩BA15岁时,生长速率小于2cm/y ;此时患儿生长空间已经非常有限,一般不建议生长激素治疗。24、生长激素会不会抑制自身的分泌?解答:对于不能分泌或生长激素分泌不足患儿,要外源性补充;其次,由于补充的量为0.1-0.15IU/kg/d,是最小的有效剂量,不会形成负反馈作用而抑制自身生长激素的分泌; 0.15-0.2IU/kg/d也不会抑制自身GH的分泌。25、CPP患儿GnRHa和GH联用什么时候停用GnRHa ?解答:女孩BA≥12.5岁,男孩BA ≥ 13.5岁,停用GnRHa,只用GH。26、初诊CPP患儿不宜用GnRHa情况?解答:a、女孩骨龄≥ 12.5岁,男孩BA ≥13.5岁;;b、女孩初潮后或男孩遗精后1年;以上情况单用生长激素。27、患儿注射部位出现红肿、疼痛、发热、搔痒,面积有花生到鸡蛋之间的大小不等?解答:a、rhGH是用大肠杆菌分泌型基因表达技术生产的,生长激素纯度很高,通常无过敏反应;b、 以上情况多因对酒精或碘伏等消毒方式过敏所致,解决方法是更换不过敏的消毒方式。28、患儿注射生长激素时为什么出现低烧?解答:a、国外文献报道生长激素治疗可使极少数患儿易患上呼吸道感染和中耳炎,而出现低烧,一般症状较轻;随用药时间延长会消失,这类患儿对生长激素敏感,治疗效果理想。29、患儿注射生长激素时为什么出现甲亢症状?解答:a、 国外文献报道生长激素治疗极少数患儿出现甲状腺功能亢进的症状,这类患儿本身有乔本氏甲状腺炎,是自身免疫性疾病。生长激素的生理作用之一增强机体免疫力(增强体液和细胞免疫),而与出现甲亢症状有关,但不是生长激素引起的乔本氏甲状腺炎。b、这类患儿治疗方案应在内分泌科医生指导下进行。30、有乙肝和丙肝的矮小患儿能用生长激素治疗吗?解答:a、乙肝和丙肝是肝癌的高发人群,同时IGF-I有促进细胞有丝分裂和抑制细胞凋亡的作用,一般不建议生长激素治疗;b、乙肝和丙肝处于活动期,是一定不能用生长激素治疗;c、乙肝和丙肝处于稳定期,AST和ALT正常的,可以用生长激素治疗。总结:目前市场上的生长激素百分之九十五以上是采用生长激素第五代技术生产,其分子量及空间结构与自身分泌的生长激素完全一样,加之高科技的生产水平决定了生长激素的高纯度,国家医药管理局、美国FDA及欧洲EMEA明确表明生长激素是治疗矮小症的有效安全的方法。
人的个子高矮与人的骨骼长短有关,特别是长骨如腿骨的长短有着密切的关系,骨骼长长,个子也就长高了,凡是高个子的人,腿都长.人们经过研究,用人的左手腕部骨骼的生长发育状况来计算人的骨骼发育在什么年龄,即医学上说的骨龄. 一般情况下,骨龄与人的实际年龄相当,即5岁孩子的骨龄也在5岁左右.少部分人骨龄落后或超前.骨龄落后常见于以下几种情况:生长激素缺乏,甲状腺功能减低,体质性生长延缓(即通常说的晚长)等.不同原因的骨龄落后程度不一样,一般来说,生长激素缺乏(垂体性侏儒)和甲状腺功能减低的患儿骨龄落后很明显,常常落后3岁以上,晚长的落后要轻些,一般在1到2岁. 骨龄超前多见于性早熟,当孩子进入第二性征发育时,骨骼生长加速,骨龄随之提前.当骨龄达到15到16岁时,骨骼趋于闭合,身高的增长趋于停止. 由于骨龄代表着上述的生理意义,因此在看身高时通常都要拍左手腕片,计算骨龄,用来帮助诊断和预测成年身高. 骨龄的计算比较麻烦,要对手腕部及手指29块骨头逐一进行形态分析,根据形态对照标准图谱打分,计算总分,再根据总分查出骨龄.29块骨头的发育不完全是平行的,往往有个体差异,计算人的经验与习惯也影响读片及计算的结果.因此同一张骨龄片,不同的医生读出的骨龄数可能不一致,这就象同一篇文章有不同的评分一样.但是如果认真去读,相差不应该很大.
现代人大多缺觉,多睡一小时,将意味着有更健康的身体、更良好的精神状态。对孩子而言,多睡一小时,还意味着可能长得更高。有研究表明,孩子的身高70%取决于父母基因,30%取决于后天。在这30%的外在因素中,睡眠对身高的影响排名第一,超出运动和饮食。根据教育部2008年颁布的《中小学健康教育指导纲要》,建议小学生每天要睡足10个小时,初中生每天要睡足9个小时.浙医儿院内分泌科傅君芬主任的研究生曾在2009年,调查了348个小学生的睡眠时间。调查发现,一二年级小学生平均睡眠时间为9小时54分,三四年级小学生为9小时40分,五六年级小学生为9小时12分,均少于教育部建议的小学生10小时的最少睡眠量。作业量多、要看课外书、家长认为睡八九个小时够了,是造成中小学生睡眠时间偏少的主要原因。生长发育专家规定上小学的儿子晚8点必须上床傅君芬教授是浙江大学医学院附属儿童医院内分泌科主任、浙江省医学重点创新学科学科带头人,参编有《小儿生长与发育》、《小儿生长发育诊疗室》等书籍。她本人身高一米五几。她儿子(读高二)身高176厘米。傅主任说,她从小就很关注儿子的睡眠。读小学时,她要求儿子晚上8点必须上床,最迟不能超过8点半。早上7点至7点15起床。初中时,儿子住校,学校8点半熄灯,他也差不多9点不到就睡了。早上7点15起床。周末时,她从不催儿子起床,由他睡个够。有时候儿子能睡到中午11点。如今,儿子长得很结实,是学校足球队队长。为了不影响儿子的睡眠时间,傅主任说,儿子从小到大都没上过课外补习班,不管是平时的,还是周末的,一个都没有。她说,一旦报了这些补习班,孩子的业余时间就会减少,自然会影响晚上的睡眠时间。另一方面,一上补习班孩子难免会有压力,会焦虑,长此以往,睡眠质量会受到影响。说到孩子的睡眠时间,省中医院体检中心主任杨瑞文也深有感触:“我对我女儿的睡眠一直很关注,小学时保证她每天起码睡10个小时,初中每天起码睡9个小时。”杨主任说,女儿小学时,晚上8点半上床,早上7点起床;初中时,晚上9点半左右上床,早上7点起床。女儿小升初时,有两个选择,一个是民办初中,但离家(走路)要半小时,另一个是公办初中,离家(走路)只要5分钟,两所学校都愿意接收她女儿。考虑到女儿从小养成了早上7点起床的习惯,为了让女儿多睡半小时,最后她给女儿选择了公办初中。今年她女儿读初二,身高已经有166厘米。睡眠已成为影响孩子身高的第一外在因素生长发育专家为什么这么看重孩子的睡眠时间,规定孩子小学时必须在晚8点半前上床?这是因为对现在的孩子而言,睡眠已成为影响他们身高最重要的外在因素。省中医院体检中心主任杨瑞文说:“以前一直认为,孩子的身高70%是由遗传决定的,但现在,后天因素的作用越来越大,饮食、锻炼、睡眠在有的人身上甚至成了主因。尤其是睡眠,在所有外来因素中,对身高的影响最大。”浙江省体育局体育医院骨龄研究中心主任余绍淼也说: “在以前,锻炼、睡眠、饮食三者对身高的影响中,锻炼是居首位的。但现在,睡眠已被公认为第一位影响因素,一方面是因为国内外的研究发现,睡眠时间、睡眠质量直接影响孩子的身高;另一方面,现在的孩子营养不缺,家长对锻炼也越来越重视,但唯独睡眠普遍不足。”从西医的角度讲,浙医儿院傅君芬主任医师说:“生长激素是影响人体身高的重要因素,而生长激素不像人体的其他激素在白天分泌,它是呈脉冲式分泌,主要在晚上分泌,分泌得越多,就越有助于生长。”21:00-凌晨1:00是生长激素分泌高峰,一旦晚睡错过了就再也补不回来了。生长激素是由人的脑垂体分泌的。脑垂体一天的工作量很大,除了要分泌生长激素外,还要分泌性激素、促肾上腺皮质激素等人体所需的多种激素,也因为“太忙了”,所以它并不是24小时都在分泌生长激素。但婴儿期是个例外。婴儿期时,不管是白天还是晚上,脑垂体在不断地分泌生长激素,所以1岁以前的婴儿,长得特别快。幼儿后,生长激素在白天的分泌量就非常少了,分泌量主要集中在晚上入睡时。其中有两个时间段对长高至关重要——一个是晚9点至第二天凌晨1点,特别是晚上10点前后,生长激素的分泌量达到最高,可以达到白天的5-7倍。另外,早上6点前后的一两个小时,生长激素也有一个分泌小高峰。不过并不是一到晚上9点,生长激素就开始按时大量分泌,它的大量分泌必须有个前提:只有在你深度睡眠时才会发生。如果你还没上床,或者已经上床但还没睡着,又或者已经睡着但还没进入深睡眠状态,那么它的分泌量就会大大降低。所以睡得越迟,分泌的生长激素就越少,对孩子的身高越不利。而人一般在入睡后半小时至1小时,才进入深度睡眠状态,所以生长发育专家的建议是:想要孩子长得高,最好在晚上8:30前就上床,最迟不要超过晚9:30,并在早上7点以后再起床。
多囊卵巢综合征是育龄期妇女最常见的生殖内分泌紊乱性疾病,以雄激素增多和长期无排卵为基本特征,往往同时伴有全身性的糖代谢及脂质代谢异常。本病起病于青春期,对女性健康的不良影响可覆盖一生,因此对本病的早期诊断及早期治疗干预对妇女一生的生殖健康及代谢综合征的防治有重要意义。患者垂体促性腺功能紊乱,血清LH升高,而FSH水平低下,LH/FSH比值持续增高,导致卵巢不能形成优势卵泡,排卵功能障碍,从而造成月经稀发,甚至继发性闭经。体内长期雄激素增多,引起多毛及痤疮。患者往往还伴有肥胖,高胰岛素血症甚至黑棘皮征等胰岛素抵抗的表现。近年来的研究证实,患者卵泡细胞的胰岛素信号蛋白(胰岛素受体底物IRS)表达异常引起卵巢局部的胰岛素抵抗,卵巢对LH反应异常,雄激素及抗缪氏管激素(AMH)产生过多,也是导致排卵功能障碍的重要发病环节之一。【诊断要点】1、青春期排卵障碍:月经初潮后2年仍未建立规律的月经周期,并逐步发展为月经稀发或闭经。2、高雄激素征:多毛,毛发呈男性型分布,可出现于上唇、下頦、胸部、乳晕周围,阴毛呈菱形分布。面部、背部出现中重度复发性痤疮,皮脂溢,甚至脂溢性脱发。3、胰岛素抵抗指征:肥胖,特别是腹型肥胖,颈项部及腋下皮肤呈黑棘皮征改变。4、超声影像学检查示卵巢体积增大(>10ml),卵巢包膜增厚,包膜下分布着12个以上2~9 mm直径的中等大卵泡。检查应在早期卵泡期,即月经周期的第3~5天进行,经直肠超声检查后作出诊断。5、实验室检查(1)血清雄激素水平:凡血清总睾酮(TT)> 80 ng/dl,游离雄激素指数FAI(TT/SHBG)> 4.64,硫酸去氢表雄酮(DHEA-S)> 410μg/dl 即符合青春期的高雄激素血症。(2)胰岛素敏感试验:凡空腹胰岛素(FINS)≥ 20 mIU/L,稳态模型的胰岛素抵抗指数(HOMA—IR)≥ 4.23,口服糖耐量试验(OGTT)餐后2小时血糖≥7.8 mmol/L,胰岛素释放试验(IRT)胰岛素峰后移,3 h 不能回落至正常值则具备青春期的病理性胰岛素抵抗指征。6、凡月经初潮提前,且初潮2年后仍未建立规则月经周期,伴有肥胖,尤其是腹型肥胖,以及具有肥胖、脂溢性脱发、糖尿病、高血压等家族史的青春期女孩,应做卵巢超声及有关实验室检查进行多囊卵巢综合征的早期筛查。7、鉴别诊断:需与其他病因所致的高雄激素血症及胰岛素抵抗相鉴别,如先天性肾上腺皮质增生(CAH)、柯兴氏综合征(Cushing’s 综合征)、肾上腺或卵巢产生雄激素的肿瘤等。鉴别诊断的步骤见附表。【治疗】1、控制体重和调整生活方式:限制饮食,特别要限制脂肪过多的食物,降低热卡的摄入;坚持运动锻炼,增加能量的消耗,以减轻体重和缩小腰围,可显著增加对胰岛素的敏感性,减轻胰岛素抵抗。2、口服避孕药:采用雌孕激素联合制剂的周期疗法,首选由环丙孕酮及炔雌醇组成的联合制剂。一方面可反馈抑制垂体LH的合成和分泌,并可抑制卵巢和肾上腺合成雄激素的酶活性,从而减少雄激素的产生;促进肝脏合成性激素结合蛋白(SHBG)有效降低循环中的游离雄激素;并可与雄激素竞争结合靶细胞的受体,从而拮抗雄激素的外周作用。另一方面可通过建立人工月经周期,防止子宫内膜过度增生,避免发展为子宫内膜癌的可能。用法:自然月经或撤退出血的第1~5天开始服用,每日1片,连续服用21天,停药7天后重复启用。至少服3~6个月,可重复使用。3、胰岛素增敏剂(1)二甲双胍:可抑制肝脏的糖原异生,增加外周组织对胰岛素的敏感性,促进外周组织对葡萄糖的分解和利用。二甲双胍治疗后,可使血清胰岛素水平及胰岛素抵抗指数显著下降,血清LH及雄激素水平也显著下降,不仅可促进排卵功能的恢复,还可预防代谢综合征的发生。用法:500 mg每日2~3次。(2)噻唑烷二酮类药物:吡格列酮、罗格列酮。通过过氧化物体增殖活化因子受体γ(PPARγ)的激活,增加胰岛素受体激酶的活性及受体底物的磷酸化过程,促进糖和脂质代谢,降低瘦素和肿瘤坏死因子(TNF)的表达,降低血糖、甘油三酯及游离脂肪酸水平,减轻胰岛素抵抗,降低血清胰岛素水平。用法:吡格列酮每次15~30mg,每日一次;罗格列酮每次2~4mg,每日1~2次。4、促排卵治疗:不少轻症患儿经过减轻体重、口服避孕药及胰岛素增敏剂治疗,即可出现自发的排卵功能,若经过上述治疗尚不能恢复自发的排卵功能,可采用药物诱发排卵。选用克罗米芬(Clomiphene Citrate)每次100mg 连服5天,于月经周期第5天开始服用。凡对克罗米芬不敏感者可采用腹腔镜下的卵巢打孔术促进排卵功能的恢复。5、中药治疗:中医认为多囊卵巢综合征的发病是先天禀赋与后天因素(即遗传与环境因素)共同作用的结果。病机以肾虚为本,气血痰瘀凝滞为标,主证均为肥胖、多毛、月经稀发、闭经,如兼有带下量多,沉困嗜睡,脘腹痞满,倦怠乏力,口干不饮,舌体胖大,苔腻脉滑,证属“脾肾阳虚,痰壅胞宫”,治宜补肾健脾,燥湿化痰,采用补肾化痰方。药物组成为:炙黄芪、苍白术、菟丝子、肉苁蓉、巴戟肉、法半夏、陈胆星、炮山甲、炒皂刺。如兼有痤疮,肌肤甲错(黑棘皮改变),心烦易怒,口渴欲饮,大便干结,舌质偏红,或舌边有瘀点,脉沉涩无力,则证属“肾虚肝郁,血瘀胞宫”,治宜补肾疏肝,活血化瘀,采用补肾活血方。药物组成为:熟地、山萸肉、制首乌、夏枯草、广郁金、当归、赤芍、川芎、桃仁、莪术。附表多囊卵巢综合征鉴别诊断步骤
性早熟是一种青春发育的异常,表现为青春期的特征提前出现。近年来本病的发病率显著增高,已成为最常见的小儿内分泌疾病之一,而女孩发生性早熟又较男孩多4~5倍。本病对患儿的危害主要表现在两个方面:首先由于青春期提前,性征提早出现,在女孩往往过早出现乳房发育,甚至月经来潮,但生活上还不会自理,而且患儿的智力和性心理尚未成熟,容易发生社会问题,因此也给家长造成精神上和照料上的负担。另一方面,在性征提前出现的同时,往往伴随着骨骼生长的加速,故患儿虽暂时较同龄小儿高,但由于其骨骺提前融合,所以成年后身材往往比正常人矮小。 青春期延迟是另一种青春发育的异常,表现为青春期的特征比同龄儿明显延迟出现。其中由于下丘脑-垂体-性腺轴暂时性的功能低下所致的,所谓“体质性青春延迟”的患儿,其最终身高及生殖器官的发育大多能赶上正常人的水平,但是由于下丘脑-垂体或性腺患有先天或后天器质性疾病所致的患儿,大多因性腺功能低下,导致生殖器官及性征发育不良,往往不能生育,成年后大多身材也明显矮小。 鉴于性早熟及青春期延迟对患儿的性发育和体格发育的严重不良影响,以及发病率显著增高的现状,这两类疾病已日益受到人们的普遍关注,本书首先扼要阐述人体正常青春发育的规律及其影响因素,然后分别详细讨论性早熟及青春期延迟的病因、发病机理、临床表现、诊断、鉴别诊断及治疗方法。此外对青春期常见的心理变化、患性早熟或青春延迟的患儿容易出现的心理异常及其治疗方法也作了介绍。 我院近十余年来曾连续多次承担国家卫生部、国家中医药管理局及国家自然科学基金有关儿童性早熟方面的科研课题,对儿童性早熟的发病规律、诊断及治疗进行了比较深入系统的研究,并制定了一套中西医结合的治疗方案。在临床上以下丘脑—垂体—性腺轴功能、内生殖器官及骨骼发育状况作为指标,验证发病规律、诊断、治疗及药物作用机理方面研究的进展及几位博士、硕士研究生从不同角度撰写的文献综述均以附录的形式刊于书后,对从事了该套治疗方案能够有效地调整性早熟患儿的青春发育进程并改善其骨骼的发育,并进一步采用神经生物学、分子生物学、核医学等现代医学实验方法,从神经内分泌调节及基因表达的角度,阐明了该套方案治疗性早熟的作用机理。研究成果曾于1993年及2001年两次获得上海市科技进步奖。我们所作的有关特发性真性性早熟的儿童性早熟方面的临床及科研工作者了解国内外相关课题的研究现状及进展有一定的参考价值。第一章 正常青春发育生理 青春期是从少年到成人的过渡时期,即从第二性征出现至性成熟及体格发育完善的一段时期。此时体内发生一系列形态、功能、代谢以及心理、智力、行为的显著变化,最明显的是生殖系统迅速发育成熟。这一系列变化都是在神经内分泌的调控下完成的。第一节 体格和体态的发育 进入青春期,体格发育方面的重要标志是生长突增。最显著的表现是身高的增长明显加速,可分为起始期,快速增长期及减慢增长期三个阶段。这一代少年儿童,男性12周岁左右开始生长加速,14~15岁时是身高增长最快的阶段,达到身高增长速率的峰值(Peak height velocity, PHV),每年可平均增长10cm左右,16岁以后增长速度减慢,一般在18~20岁左右身高增长停止。女孩的生长突增出现的时间比男孩要早两年。10周岁左右开始生长加速,11~12岁是身高增长最快的阶段,达到PHV,每年可平均增长8cm左右,13岁以后增长速度减慢,一般在16~18岁左右身高增长停止。身体各部分长度的生长突增是不同的,保持着一定的时间差。一般是肢体先于躯干,下肢先于上肢,肢体远端先于肢体近端,其顺序是足、小腿、下肢、手长、上肢、坐高。当坐高的年增长值减至最小时,身高的增长即停止。在生长突增的阶段,身高总的增长量,男性平均为28cm左右,女性平均为25cm左右。最终的身高,一般是男子比女子高约10~13cm,这种差异主要是男性较女性青春期前的生长期多2年,生长加速的起点较高,且生长突增的幅度较大所致。 生长突增除了表现为身高快速增长外,体重及体能也相应出现显著的增长,运动素质也有明显的改善。此外,在青春期发育阶段,男性体内逐渐以雄激素占优势,而雄激素对蛋白质合成代谢有显著的促进作用,且男性肩胛带的软骨细胞对雄激素敏感,产生显著的增殖反应,导致男性形成身材较高、肩部较宽及肌肉发达的体态;女性体内则逐渐以雌激素占优势,而雌激素对脂肪的合成代谢有显著的促进作用,且女性骨盆带的软骨细胞对雌激素敏感,产生显著的增殖反应,此外,在青春后期高浓度的雌激素有促进长骨的骨干与骨骺较早融合的作用,从而导致女性形成身材较矮、臀部较宽及体脂丰满的体态。 青春期发育在不同个体之间存在很大差异,如青春期启动及结束的年龄、体格发育的模式、体态的类型及女孩月经初潮发生的年龄等等均存在显著的个体差异。一般来说可分为三种类型:一般型,早熟型,晚熟型。其中一般型者青春期开始于平均年龄,成年后身高位于平均水平,男性具有一般男性体态,女性具有一般女性体态,女孩月经的初潮发生于平均年龄。早熟型者青春期启动较早,生长突增发生较早,突增时身高可高于同龄儿,但由于生长突增结束也较早,使其生长期较短,身高增长量较少,导致最终身高低于平均水平,且整个青春期中体重、身高的比值(体重/身高)始终较高,最后形成骨盆较宽,肩部较窄的矮胖体型。女性早熟型者成年后具有高度女性特征的体型,而男性早熟型者则具有类似女性特征的体型。晚熟型者青春期启动较晚,生长突增发生较晚,在青春早期时身高低于同龄儿,但由于其生长期较长,身高增长量较大,导致最终身高往往高于平均水平,且整个青春期中体重、身高的比值(体重/身高)始终较低,最后形成肩部较宽、骨盆较窄的瘦高体型。男性晚熟型者成年后具有高度男性特征的体型,而女性晚熟型者则具有类似男性特征的体型。第二节 衡量骨骼发育的实验室指标 身高的快速增长主要是骨骼线性生长加速的缘故,临床上衡量骨骼生长发育的指标,除了测量身高及X线测算骨龄这些传统指标外,近年来随着检测技术的发展,出现了一些能够比较精确反映骨骼生长发育状态的定量指标,如骨矿含量、骨密度、骨钙素等。 一、骨龄 骨龄通常是根据X线片上左手掌指骨、腕骨及桡尺骨下端的骨化中心的发育程度来估算的,代表骨骼的成熟程度。在儿童期及青春期,在正常情况下骨龄的增长与实际年龄的增长是一致的。 二、骨矿含量及骨密度 骨矿含量及骨密度通常采用单光子、双光子吸收或双能X线吸收仪测定骨组织而得出的,反映长骨生长发育的具有代表性的测量部位为桡、尺骨中下1/3交界处。骨矿含量及骨密度是骨盐沉积状况的一种定量指标,在儿童期及青春期能够比较精确地反映骨骼的发育及成熟状态。正常儿童的骨矿含量及骨密度随年龄而增长,在青春期生长突增阶段显著增高,出现增长速率的峰值。 三、骨钙素(Osteocalcin,OST) 骨钙素即骨γ羧基谷氨酸蛋白(BGP)是成骨细胞分泌的一种由49~50个氨基酸残基组成的单链多肽,主要的生理功能是促进骨组织矿物质沉积的正常钙化过程,从而促进骨基质的成熟。血清骨钙素与骨组织中的骨钙素、骨矿含量、骨密度及骨组织的形态计量学指标均呈正相关,故可作为骨形成的一项敏感而特异的生化指标。血清骨钙素测定可反映成骨细胞特别是新形成的成骨细胞的功能活动状态,故血清骨钙素浓度可作为儿童骨骼生长发育的一个灵敏的生化指标。正常儿童血清骨钙素浓度自婴儿至青春期的变化形式与身高增长速率曲线的模式相类似,在生长突增阶段出现增高的峰值。 四、Ⅲ型前胶原的氨基末端前肽(PⅢNP) PⅢNP是成纤维细胞合成Ⅲ型胶原的一个副产品。正常儿童血清PⅢNP浓度自婴儿至青春期的变化形式也与身高增长速率曲线的模式相类似,在生长突增阶段出现增高的峰值,故血清PⅢNP水平可作为体格生长的一种生化指标。第三节 生殖系统及第二性征的发育、成熟 进入青春期,身体各系统器官的发育中,最为明显的是生殖系统的迅速发育成熟。各生殖器官及第二性征的发育遵循着一定的规律。男孩12周岁左右开始睾丸增大,继之阴茎增大,阴囊皮肤变松、着色,阴毛、腋毛出现,接着出现胡须、喉结及变声。其中睾丸增大是男孩青春发动的最早征象,胡须、喉结出现及变声则表明已进入青春期的后期阶段。首次遗精平均发生在14~15周岁。女孩的青春发动比男孩要早2年。10周岁左右开始乳房发育,继之大小阴唇发育,色素沉着,阴道分泌物增多,接着出现阴毛、腋毛。月经初潮平均发生在12.5~13周岁。其中乳房发育是女孩首先出现的第二性征,而月经初潮来临则是进入青春期后期,即开始性成熟的标志,并意味着身高的快速增长期已结束,进入了减慢增长期。一般初潮以后,身高平均只能再增长5~7cm左右。初潮以后,月经周期可以不规则,常常不伴随排卵,这是生理现象,大约要经过1~2年,有的甚至3~5年后才能按月排卵,并建立起规则的月经周期。 临床上通常按性征发育的程度作青春发育的分期(Tanner分期),见表1~2,图1~4。表1 女性性征发育分期 青春发育 乳 房 阴 毛分期 阶段 分期 形 态 分期 形态分布 P1期前B1幼儿型 PH1 无 P2早期B2芽苞状隆起,乳晕增大 PH2 稀少,分布于大阴唇 P3中期B3乳房、乳晕继续增大 PH3 卷曲,蔓向阴阜 P4后期B4乳晕突出乳房面 PH4 卷曲,增多,增粗 P5成年B5成人型,乳晕乳房在同一丘面 PH5 成人倒三角形分布 表2 男性性征发育分期 青春发育 外 生 殖 器 阴 毛分期 阶段 分期 睾丸长径 睾丸容积阴茎长度 阴囊 分期 形态分布 (cm) (ml) (cm)P1期前G1<2.52~33~4幼儿型PH1 无P2早期G22.5~3.34~85表皮变松变薄PH2稀少,分布于阴茎根部P3中期G33.3~4.010~156增大PH3卷曲,蔓向阴阜P4后期G44.0~4.515~207继续增大,色素变深PH4卷曲,增多,增粗P5成年G5>4.5258成人型PH5成人菱形分布第四节 青春发育的神经内分泌调控 一、下丘脑-垂体-性腺轴 青春发育过程是受下丘脑-垂体-性腺轴控制的。下丘脑的神经分泌细胞(视前内侧核及弓状核)产生促性腺激素释放激素(GnRH),通过垂体门脉到达腺垂体,刺激促性腺细胞产生两种促性腺激素——卵泡刺激素(FSH)及黄体生成素(LH),后两者通过血循环到达性腺,刺激睾丸分泌睾酮(T)、卵巢分泌雌二醇(E2)和孕酮(P),以促进生殖器官及性征的发育。 下丘脑存在两种GnRH的分泌中心,内侧基底下丘脑(包括弓状核和腹内侧核)是GnRH的紧张性分泌中心,维持GnRH分泌的基础水平,而下丘脑内侧视前区(视前内侧核)是GnRH的周期性分泌中心,其功能活动与GnRH的周期性脉冲式的分泌有关,为诱发女性排卵前LH峰的重要部位。 目前认为中枢神经系统通过一系列神经递质及神经肽调节着下丘脑 GnRH的合成及分泌。青春期时,去甲肾上腺素、多巴胺促进GnRH的合成及分泌,中枢兴奋性氨基酸——谷氨酸、门冬氨酸作用于N-甲基-D门冬氨酸(NMDA)受体也显著地促进GnRH的合成及分泌,而神经肽Y、β内啡肽及中枢抑制性氨基酸——γ氨基丁酸(GABA)则抑制GnRH的合成及分泌。(见图5)图5.青春发育的神经内分泌调控 下丘脑视前内侧核及弓状核产生的GnRH是由10个氨基酸残基组成的短肽,而垂体促性腺激素细胞膜上的GnRH受体是跨膜7次的Gq蛋白偶联型受体。GnRH与其受体结合后,首先激活磷脂酶C(PLC),使磷脂酰二磷酸肌醇(PIP2)水解,产生第二信使三磷酸肌醇(IP3)及二酰甘油(DG),导致细胞内钙库储备钙的释放和蛋白激酶C(PKC)的活化,激活转录因子c-fos和c-jun的基因表达,从而促进垂体促性腺细胞的合成和分泌。(见图6) FSH 、LH都是糖蛋白激素,性腺细胞膜上的FSH 、LH受体是跨膜7次的Gs蛋白偶联型受体。FSH 、LH与其受体结合后,激活腺苷酸环化酶-cAMP-蛋白激酶A系统,导致性腺细胞合成及分泌性激素。在性腺,FSH受体仅存在于卵泡颗粒细胞及睾丸支持细胞上,而LH受体存在于卵泡膜(间质)细胞及睾丸间质细胞上,成熟卵泡的颗粒细胞在FSH 及E2的诱导下才产生LH受体。卵巢合成雌激素必须有赖于卵泡颗粒细胞与卵泡膜(间质)细胞的相互协同才能实现。卵泡膜(间质)细胞含丰富的17α羟化酶和C17,20裂解酶,在LH的促进下,能从胆固醇经孕酮合成雄激素,但它缺少芳香化酶,不能将雄激素转化为雌激素。其产生的雄激素可透过基膜进入卵泡颗粒细胞,后者含有丰富的芳香化酶,在FSH的促进下可将雄激素转化为雌激素。由于卵泡颗粒细胞缺少17α羟化酶和C17,20裂解酶,故其本身不能将孕酮转化为雄激素,其合成雌激素所需的雄激素必须依赖卵泡膜(间质)细胞提供。而卵泡颗粒细胞在FSH和LH的双重促进下,可从胆固醇合成较多的孕酮,透过基膜进入卵泡膜(间质)细胞,又为后者合成雄激素提供了较充足的孕酮。(见图7)图7.卵泡颗粒细胞和膜细胞的相互作用 性腺除了产生上述固醇类激素(T、E2、P)外,还产生几种蛋白质激素——抑制素(inhibin, INH)、活化素(activin,ACT)和卵泡抑素(follistatin,FS)。抑制素主要由卵泡颗粒细胞、黄体细胞及睾丸支持细胞产生。抑制素可通过自分泌调节作用,增强卵泡颗粒细胞由FSH诱导的芳香化酶活性,并通过旁分泌调节作用刺激卵泡膜(间质)细胞中LH诱导的雄激素合成,抑制素这种增强卵泡合成雌激素的作用有助于卵巢内优势卵泡的形成。青春期血清抑制素水平随性成熟的发展而逐渐升高,并与促性腺激素和性激素水平的升高相平行。 下丘脑分泌GnRH和腺垂体分泌FSH 、LH还受到血中性激素水平的反馈调节。E2对下丘脑-垂体的负反馈作用是通过β内啡肽介导的,而抑制素则可通过蛋白激酶C(PKC)系统抑制下丘脑GnRH的合成并抑制腺垂体GnRH受体的合成和(或)加速其降解,从而反馈抑制FSH 和LH的合成及分泌。 二、青春期下丘脑-垂体-性腺轴的功能变化 幼儿至学龄期的儿童下丘脑-垂体-性腺轴处于抑制状态,这主要是由于此时中枢神经系统的抑制性因素占优势,以及下丘脑对性激素的负反馈抑制作用高度敏感所致。接近青春期时中枢神经系统的这种抑制性影响逐渐解除,兴奋性因素遂占优势,且随着下丘脑的发育成熟,其受体对性激素负反馈抑制的敏感性显著下降,使下丘脑-垂体-性腺轴功能被激活,导致青春发动。 青春期早期主要表现为睡眠时出现阵发性脉冲式的GnRH及LH释放,随着青春期的进程,白天也出现GnRH及LH的释放,且脉冲式分泌的频率及幅度也逐渐增加,至青春期后期达到成人的型式,一天中大约每90分钟出现一次脉冲式的GnRH及LH释放。女性在青春期后期,当血中E2浓度升高到一个临界水平并持续一定时间后,不仅不引起GnRH及LH的分泌减少,反而引起GnRH、LH及FSH的分泌突然剧增,达到峰值,从而诱发排卵,这是E2对下丘脑GnRH、腺垂体LH、FSH分泌的正反馈调节。这种正反馈机制的形成是月经周期的基础。不过正反馈机制的成熟及规则的月经周期的建立往往要到初潮以后1~2年,甚至3~5年才能实现。 在青春期的生长突增上,性腺分泌的性激素、腺垂体分泌的生长激素和肾上腺皮质分泌的脱氢异雄酮(DHEA)一起协同,起着十分重要的促进作用,甲状腺素、胰岛素等也起着配合作用。生长激素(GH)不仅促使肝细胞产生胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF1),使血中IGF1水平升高,同时可刺激软骨细胞局部产生IGF1,促进软骨细胞分裂增殖。IGF1具有自分泌及旁分泌作用,可使软骨局部的IGF1进一步增多,这是增殖的软骨细胞内IGF1基因表达增强的结果。这种局部产生的IGF1对促进骨骼的生长及成熟更有意义。性激素则可进一步增强软骨细胞对IGF1的敏感性。此外,成骨细胞膜上具有GH受体及IGF1受体,生长激素可直接,也可间接通过IGF1介导,促进成骨细胞的增殖及分化,提高其碱性磷酸酶的活性,并增加骨钙素的合成,从而促进骨骼的生长及成熟。但是到了青春期的后期,血中高浓度的性激素特别是高浓度的雌激素反而是促进骨骺融合,使身高减慢增长,并最终停止长高。此外,阴毛、腋毛及男性胡须的生长主要是由肾上腺分泌的DHEA促进的。 在接近青春期时,血中先出现肾上腺皮质分泌的DHEA及脂肪细胞产生的瘦素(leptin)水平的升高,故目前也有认为肾上腺机能初现(adrenarche)及瘦素增高是青春发动的早期信号。第五节 青春发育的影响因素 先天的遗传因素决定着机体生长发育的可能范围,而后天的环境因素则影响着遗传潜力的发挥,最后决定生长发育的速度和达到的程度。人体的最终身高,70% 取决于遗传因素,只有30% 取决于营养、锻炼等环境因素。 在后天环境因素中,营养是促进生长发育的重要因素之一。在青春发育阶段,应该保证有足够的蛋白质摄入,因为蛋白质是构成机体器官、组织的主要材料。富含蛋白质的食物主要是瘦肉、鱼、牛奶、鸡蛋及豆制品。维生素及微量元素对促进生长发育也是至关重要的。维生素是体内多种酶的辅酶,而微量元素不仅是多种酶活性的激动剂,而且是体内一些重要物质的结构成分之一。应多吃新鲜蔬菜和水果,适当吃一些坚果类的食品,以提供充分的维生素及微量元素。醣类食物如米、面等主食及其他淀粉类食品如土豆、红薯等,主要用来维持机体的能量消耗,每天应该保证有基本的摄入量。脂肪类食物也是构成机体重要结构的原料之一,并可为机体贮存能量,还可提供脂溶性维生素,所以也应有一定量的摄入,但应避免油脂过多的食物,如肥肉、奶油及油腻过重的汤等。还应少吃甜食,因为甜食摄入过多,可经过肝脏转化为内源性的甘油三酯。 体育运动和体力劳动是促进生长发育和增强体质的有力因素,不仅可以全面促进机体的新陈代谢,增强心肺等重要器官的功能发育,而且在适当的营养保证下,可以促进体格的发育,尤其是骨骼和肌肉的发育。在青春发育阶段,特别应加强下肢的锻炼,如跑步、登楼、游泳、跳操等有氧运动。每天应保证有30分钟左右的运动量。运动的时间应安排在下午放学后、晚餐前为好。一开始可作一些力所能及的运动,以避免因过度疲劳而丧失信心,以后逐渐增加运动量及运动强度,循序渐进并持之以恒。下肢的锻炼可促进长骨干骺端软骨细胞的分裂增殖,对身高的增长很有帮助。此外,体育锻炼也是调节体重及改变身体成分的重要因素,可使瘦体重显著增加,而体脂量相应减少。 保证有充足的睡眠也是促进生长发育至关重要的因素之一。腺垂体的生长激素分泌的重要特点是在入睡后30~45分钟开始出现阵发性的脉冲分泌,深睡眠时分泌较多,浅睡眠时分泌较少,清醒时很少分泌。因此青春发育阶段每晚应保证有9小时左右高质量的睡眠,对生长突增,特别是身高的快速增长起着十分关键的促进作用。腺垂体的促性腺激素,也是在夜间睡眠时出现明显的阵发性的脉冲分泌,特别在青春期的早期,更是只有在夜间入睡后才出现阵发性的脉冲分泌,已如前述,因此保证充足的睡眠对生殖器官及性征的发育也是十分重要的。 季节对生长发育无论在身高或体重方面都有显著的影响。一般在春季身高增长最快,春季的身高增长量约等于秋季的2~2.5倍,而秋季则体重增加最快,全年体重的2/3增加在秋冬季节,1/3增加在春夏季节。第六节 生长发育的长期加速趋势 近百年来,世界上多数国家儿童、青少年的身高一代比一代长得高,性发育逐渐提前。生长发育的这种长期加速的趋势,首先出现在经济发展迅速的国家。我国目前正处于经济快速增长的时期,儿童、青少年的发育状况也正处于这种长期加速的阶段,这在经济与文化生活水平较高的大中城市尤为显著,7~18岁各年龄组的身高与过去比较,平均每10年男性增长2.3cm,女性增长2.1 cm,女孩的初潮年龄每10年提前3~4个月。这种状况与经济发达国家四十年前所出现的情况相似。我国的农村地区,儿童、青少年生长发育的加速趋势可能刚刚开始,随着物质及文化生活的改善也会逐渐出现明显的加速趋势。这一代儿童、青少年体格发育的正常指标参见表3、表4。 表3.上海地区男童体格发育指标评价参考值(1995年)说明:1. P50为该年龄组身高或体重的平均值。2. 各年龄组中50%的人身高或体重处在P25~P75的范围之内。3. 各年龄组中80%的人身高或体重处在P10~P90的范围之内。 表4.上海地区女童体格发育指标评价参考值(1995年) 导致生长发育长期加速趋势的因素很多,如营养的改善、家庭生活条件的优越、疾病减少以及卫生知识的普及等等,主要是外界环境因素作用的结果,其中以营养及生活条件的改善最为重要。 生长发育的长期加速是有一定限度的,当已达到遗传所赋予的生长潜力的极限时,各年龄组的平均身高及初潮年龄将逐渐趋向稳定。当今在一些长期趋势已持续百余年的经济发达国家的部分人群中,平均身高已不再继续增长,月经初潮年龄也已不再继续提前。达到最大限度的迟早与营养、经济、卫生以及文化教育水平等有密切的关系。如果这些因素改善得不理想,则长期增长的过程就延长,到达最大限度的时间就会推迟。第二章 青春发育异常 青春发育如果出现异常,可以导致疾病,通常分为两类——性早熟及青春期延迟。第一节 性早熟 性早熟是一种青春发育的异常,表现为青春期的特征如生长突增、生殖器官及性征的发育成熟等均比同年龄儿童明显提前。一般认为,目前女孩在8周岁以前、男孩在9周岁以前出现性征,或女孩在10周岁以前出现月经,可诊断为性早熟。近年来本病的发病率显著增高,已成为目前最常见的小儿内分泌疾病之一。女孩发生性早熟远多于男孩,女:男 = 4~5:1 。本病对患儿的主要危害在于,首先由于其青春期提前,性征提早出现,在女孩往往过早出现乳房发育,甚至月经来潮,但生活上还不会自理,而且患儿的智力和性心理尚未成熟,容易发生社会问题,因此也给家长造成精神上和照料上的负担。另一方面,在性征提早出现的同时,往往伴随有骨骼生长的加速,故患儿虽暂时较同年龄小儿高,但由于其骨骺提前融合,所以成年后身材往往比正常人矮小。第二节 青春期延迟 青春期延迟也是一种青春发育的异常,表现为青春期的特征比同龄儿明显延迟出现。一般认为,目前女孩于14周岁以后,男孩于15周岁以后尚完全无性征出现,或女孩18岁仍无月经初潮即可诊断为青春期延迟。其中,由于下丘脑-垂体-性腺轴暂时性的功能低下所致的,为“体质性青春延迟”,以男孩多见。多数在16~17周岁以后,男性最晚可到20岁,女孩可到18岁,才开始出现青春发育。这种患儿最终身高及生殖器官的发育大多能赶上正常人的水平。但是还有一些青春期延迟是由于下丘脑-垂体或者性腺患有先天性或后天性的疾病,也有一些是由于患有全身性的慢性疾病或严重的营养不良所引起的。这些患儿大多因性腺功能低下,导致生殖器官及性征的发育不良,往往不能生育,成年后大多身材也明显矮小。第三章 性早熟第一节 性早熟的病因及分类 一、 性早熟的分类 按性早熟的发病机理,可将性早熟分为真性、假性及部分性三类。 1.真性性早熟 真性性早熟也称为中枢性或GnRH依赖性性早熟。由于下丘脑-垂体-性腺轴提前发动,并且功能亢进所致,在男性可排精,女性可排卵,故可导致生殖的能力提前出现。其中大部分是因下丘脑的神经内分泌的功能失调所致,称为特发性性早熟,只有少数是因病毒性脑炎、脑膜炎或下丘脑、垂体、松果体部位的肿瘤等中枢神经系统的器质性病变所致。 2.假性性早熟 假性性早熟也称为外周性或非GnRH依赖性性早熟。由于内源性或外源性性激素的作用,导致生殖器官提早发育、第二性征提早出现,在女孩甚至引起阴道出血。但是由于血液中存在的大量性激素对下丘脑-垂体产生显著的负反馈抑制作用,患儿的下丘脑-垂体并未启动,故并不具备生殖能力。 3.部分性性早熟 部分性性早熟也称为不完全性性早熟。多为单纯乳房提早发育,而不伴其他性征的发育。可能与患儿下丘脑稳定的负反馈机制尚未建立而有FSH及E2一时性的增高有关。 还可按患儿出现的性征与染色体性别是否一致,将性早熟分为同性性早熟和异性性早熟两类。1.同性性早熟 患儿的性征与其染色体性别一致,即染色体为46,XY者,具有男性性征,而46,XX者,具有女性性征。这见于大多数性早熟的患儿。2.异性性早熟 患儿的性征与其染色体性别相矛盾,如染色体为46,XY的男孩出现乳房发育等女性化表现,或染色体为46,XX的女孩出现阴蒂肥大、多毛及肌肉发达等男性化表现。二、 性早熟的病因及发病机理 性早熟的常见病因见表5. (一) 真性性早熟1. 特发性性早熟 绝大多数的真性性早熟是属于特发性性早熟,约占女性病例的80%以上,男性病例的40%。系因下丘脑的神经内分泌调节功能异常,中枢神经系统的兴奋性因素提前占优势,使下丘脑视前内侧核、弓状核提早产生过多的GnRH,导致下丘脑-垂体-性腺轴提前发动并且功能亢进。2. 中枢神经系统病变 少数的真性性早熟是因中枢神经系统的器质性病变累及下丘脑-垂体,使之促性腺机能提前活跃,可有病毒性脑炎、脑膜炎、脑外伤、鞍上蛛网膜囊肿、脑积水及下丘脑、垂体、松果体等部位的肿瘤。常见的肿瘤为下丘脑生殖细胞瘤、视交叉胶质瘤、颅咽管瘤、垂体微腺瘤、松果体瘤等。下丘脑错构瘤(hamartoma)多位于第三脑室底灰结节与乳头体之间,是异位的神经组织过度增生形成,属先天发育的异常,其中含有异位的分泌GnRH的神经原,不受正常负反馈机制的抑制,当GnRH呈脉冲样释放时即可引致性早熟。3.原发性甲状腺功能减低 原发性甲低即“呆小病”患儿,如果未经甲状腺素替代治疗,病情持续存在的话,可因T3、T4分泌过少,负反馈作用减弱,导致下丘脑促甲状腺素释放激素(TRH)分泌增多,刺激腺垂体泌乳素(PRL)、促甲状腺素(TSH)分泌增加,而TSH、FSH、LH均为糖蛋白,三者具有共同的α链,当腺垂体TSH合成过多时,过剩的α链可引起FSH、LH的合成、分泌也同时增加,从而导致女孩乳房发育,男孩睾丸增大。 (二) 假性性早熟 1. McCune-Albright综合征 McCune-Albright综合征为外周性性早熟伴有多发性的骨囊性纤维结构不良、皮肤片状棕褐色色素沉着(也称牛奶咖啡斑)。多数同时伴有多种内分泌腺的功能异常。近年来对本病的发病机制已研究得较清楚,认为本病属典型的假性性早熟。多肽类激素对靶细胞或组织发挥作用需通过分布在细胞表面的激素受体、信息转导蛋白(G蛋白)及其偶联的效应器(腺苷酸环化酶)来完成。G蛋白的作用是将细胞外信号从被激活的细胞表面受体传导给细胞内效应器。G蛋白是由三个不同的亚基,即α亚基、β亚基和γ亚基构成的异源三聚体,α亚基能结合二磷酸鸟苷(GDP)和三磷酸鸟苷(GTP)。当对靶细胞具有刺激功能的配体到来时,与细胞表面的相应受体形成配体-受体复合物,该复合物作用于G蛋白(Gs蛋白),使其α亚基对GDP的亲和力下降,而对GTP的亲和力升高,故GTP置换Gs蛋白α亚基上的GDP,形成配体-受体-Gs蛋白-GTP复合物,这可导致α亚基与β、γ亚基解离并被激活,刺激腺苷酸环化酶活化,从而增加cAMP的合成,引起靶细胞的功能活跃。由于α亚基具有GTP酶活性,能水解GTP成为GDP,从而使α亚基重又与β、γ亚基整合,回复到原先的静止状态。McCune-Albright综合征, 系因胚胎早期的体细胞内编码细胞膜上Gs蛋白α亚基的基因发生点突变,使其第201位的精氨酸为组氨酸或半胱氨酸替代。这可显著降低Gs蛋白α亚基内在的GTP酶活性,引起腺苷酸环化酶的持续激活,导致cAMP水平的增高与积累,从而诱生激素反应细胞的增殖及自主性的功能亢进。所以可出现多种内分泌腺的功能异常,其性早熟是由卵巢黄体化的滤泡囊肿自主性的产生过多的雌激素所致。由于是在胚胎早期的体细胞发生突变,故形成嵌合体,因此骨骼及皮损等病灶呈节段性分布。 2.家族性高睾酮血症 家族性高睾酮血症也称为家族性男性非GnRH依赖性性早熟。本症呈常染色体显性遗传,但仅男性发病。系因LH受体的基因发生点突变,致使该受体第6跨膜区部位的第564位门冬氨酸为甘氨酸替代或第578位的门冬氨酸为酪氨酸替代,或第581位的胱氨酸为精氨酸替代。这可造成该受体在无LH刺激下发生自主性的功能激活,由于LH受体是Gs蛋白偶联型受体,通过Gs蛋白的介导,引起腺苷酸环化酶的持续激活,导致cAMP水平的增高与累积,从而产生性腺自主性的功能亢进。睾丸间质细胞在无LH兴奋下自主性的合成与分泌睾酮,使阴茎增大,阴毛早现并使曲细精管发育,睾丸增大,甚至可排精。血清睾酮水平虽显著升高,但对GnRH激发无LH、FSH升高的应答反应,这是与GnRH依赖性性早熟的主要区别之处。女性体内虽也可出现相同的基因突变,但由于卵巢在无FSH的联合作用下,仅LH受体的功能激活尚不足以启动其性腺类固醇激素的合成及卵泡发育,所以在女性不引起性早熟表现。 3.肾上腺疾患 先天性肾上腺皮质增生症是引起典型假性性早熟的一个常见疾病。本症是一组由于肾上腺皮质激素生物合成过程中所必需的酶先天性缺陷所导致的疾病。酶缺陷的种类可有九种之多,但绝大多数为21羟化酶缺陷,占90%以上,11β羟化酶缺陷约占5%。酶缺陷的根本原因是由于控制这些酶合成的基因突变所致。本病为单基因遗传病,患儿都是基因缺陷的纯合子,故属常染色体隐性遗传。编码21羟化酶的功能基因为CYP21B基因,定位于第6号染色体的短臂上,该基因的突变可分为四类,点突变约占67%,30Kb大片段缺失约占19%,基因转化约占8%,其他少见类型约占6%。酶缺陷的结果是一方面导致糖皮质激素和盐皮质激素合成途径的终产物不足,其中皮质醇缺乏可反馈的引起垂体ACTH分泌增多,刺激肾上腺皮质增生,并可引起皮肤、乳晕、外生殖器色素沉着,而醛固酮缺乏可引致一系列失盐的表现;另一方面又导致皮质激素生物合成途径的中间产物(17α孕烯醇酮、17α羟孕酮)堆积,由于患儿肾上腺皮质合成雄激素途径的各种酶并无缺陷,因此大量堆积的中间产物势必经该途径产生大量的脱氢异雄酮及雄烯二酮,造成患儿体内雄性激素异常增多。脱氢异雄酮可促进骨骼的生长,促进毛发特别是阴毛、腋毛的增生以及阴茎、阴蒂的发育,当体内的脱氢异雄酮自幼即持续的异常增高,在男孩可引起假性性早熟,而女孩则引起异性性早熟(外生殖器假两性畸形)。11β羟化酶缺陷的患儿,还造成中间产物脱氧皮质酮的堆积,可引起高血压。 除了先天性肾上腺皮质增生症外,肾上腺后天发生疾病,如肾上腺肿瘤或增生,若产生过多的性激素,也会导致假性性早熟,但临床上比较少见。 4.性腺肿瘤 因瘤体自律性分泌大量性激素所致。常见的为卵巢囊肿,在儿科临床所见的卵巢囊肿,大多在数月后会自行消退,但有再发可能。卵巢的恶性肿瘤如颗粒细胞瘤及卵泡膜细胞瘤临床上也可见。睾丸间质细胞瘤比较少见。 5.异位产生促性腺激素的肿瘤 瘤体产生促性腺激素样物质,也可刺激性腺分泌过多性激素,导致假性性早熟。较为常见的有绒毛膜上皮癌及畸胎瘤可分泌绒毛膜促性腺激素(HCG)、肝母细胞瘤可分泌类似LH样的物质。 6.摄入外源性的性激素 大量或长期服用含有性激素的药物或食物,或使用含性激素的护肤用品,均可引起血液中性激素水平增高,导致假性性早熟,这种情况近年来有逐渐增多的趋势。临床上较常见的是儿童误服避孕药,往往误服1~2片即可引起明显的假性性早熟症状,此外,如果儿童较长期的服用含有蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕蛹或动物初乳等的制剂,由于其中含有较多的性激素,甚至促性腺因子,也可以引起假性性早熟。 小儿服用含有上述物质的制剂后,是否出现假性性早熟,除了与摄入量的多少以及时间长短有关外,还与小儿本身的体质有密切关系。不少小儿服用后并无异常表现,这主要是由于儿童时期体内自身的性激素水平极低,生殖器官处于未发育的幼稚状态。如果摄入的性激素量较少,时间较短,往往不足以引起性早熟,更不至于对身高的增长产生不良的影响。而那些产生了假性性早熟的患儿,除了摄入的性激素量较多、时间较长外,还可能与机体对此类制剂中所含性激素和促性腺激因子的敏感性较高有关。 (三)部分性性早熟1.单纯性乳房早发育 可能由于患儿的下丘脑稳定的负反馈调节尚未建立,当卵巢分泌的雌激素增多时,垂体FSH的分泌无明显减少,造成一时性的血液中E2及FSH均增高所致。此外,摄入外源性的性激素也可能在一段时间里引起单纯性乳房早发育,日久后才导致内生殖器官的异常发育。2.单纯性阴毛早现 可能由于患儿的肾上腺皮质过早的分泌脱氢异雄酮(DHEA)或阴毛、腋毛的毛囊上的受体对DHEA过早的敏感有关。 三、性早熟发病率上升的可能因素近年来儿童性早熟的发病率明显上升,已成为最常见的小儿内分泌疾病之一。复旦大学公共卫生学院儿童少年卫生学教研室与复旦大学附属儿科医院联合进行的临床流行病学调查显示目前上海地区儿童性早熟的患病率为1000/10万左右。仅次于肥胖症,占小儿内分泌疾病的第二位。根据复旦大学附属儿科医院十余年来对大量性早熟患儿的观察与分析,认为促使当前儿童性早熟发病率上升的可能因素有如下几种: 1.生长发育的长期加速趋势 这一代儿童由于营养的改善、家庭生活条件优越、疾病减少等环境因素的作用,使其生长发育的潜力能充分地表达出来,出现了生长发育的加速趋势,导致这一代儿童及青少年普遍的比上一代身高长得高,性发育及性成熟提前,这是目前我国的社会经济快速发展的反映,属于正常现象。但是人群的青春发育时相存在显著的个体差异,如果过于提前则导致性早熟。上一代或上两代人,乳房发育大多在12~13岁开始,月经初潮则大多在15~16岁出现,这一代孩子10岁开始乳房发育,12~13岁出现月经初潮是正常的,但如果在8岁以前开始乳房发育,10岁以前出现月经初潮,则要诊断为性早熟了。在整个一代人生长发育加速的趋势和背景上,这些过于提前的个体的数量也自然会相应增多,这可能是当前儿童真性性早熟发病率上升的主要因素之一。 2.环境中类激素污染物的影响 近年来国外有大量文献报告,由洗涤剂、农药及塑料工业向环境排放的物质及其分解产物,可在自然界产生一系列的环境类激素污染物(环境内分泌干扰物)。如洗涤剂中的烷基化苯酚类、制造塑料制品过程中使用的添加剂、增塑剂——邻苯二甲酸酯类及双酚A等,多达七十余种,这些物质每天均大量的排放到环境中。此外,有机氯农药虽然目前已很少使用,但是当时的大量施放,至今在土壤、水及植物中的残毒量仍然较高。这些污染物在自然界中其化学结构降解到一定程度后,均被发现具有雌激素样的活性。它们在自然界的浓度虽低,但是相互间的联合协同作用甚强。如果经过某些途径,如污染水源、食物或经皮肤吸收,被儿童摄入,即可与靶器官上的雌激素受体结合,引起生殖器官及骨骼的发育异常。因此,环境内分泌干扰物可作为假性性早熟的直接病因。而对于下丘脑-垂体-性腺轴提前启动的真性性早熟患儿来说,环境内分泌干扰物则可成为其发病的重要促进因素。这可能也是当前儿童性早熟发病率明显上升的主要因素之一。如果在胚胎早期受到此类物质的作用还可导致性别分化的障碍。 3.摄入含有性激素的食物或药物 近年来各种“保健品”、“滋补品”争相上市,其适用对象应为成年人、尤其是中老年人,但是不少家长错误地将其作为健康投资,给年幼的儿童也长期服用。已经证实,含有蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕蛹或动物初乳等的制剂中,均存在较多的性激素,甚至促性腺因子,如果长期大量服用,可引起血液中性激素水平上升,导致假性性早熟。对于下丘脑-垂体-性腺轴提前启动的真性性早熟患儿来说,也可成为其发病的重要促进因素。此外,近年来因误服避孕药而引致假性性早熟的病例在临床上已屡见不鲜,这种情况尤以农村发生较多。 4.社会心理因素的影响 目前在社会的各种传播媒体如电视、电影、报刊、杂志等内容中,与性有关的内容比以前显著增多,儿童不自主地耳濡目染受到潜移默化的影响,普遍的比上一代人“开化”较早。由于大脑皮层与下丘脑之间存在丰富的神经联系,所以可能会造成下丘脑-垂体-性腺轴的启动相应提前。 四、 中医对性早熟病因及病机的认识 中医的经典著作《素问·上古天真论》指出:“女子七岁,肾气盛,齿更发长;二七而天癸至,任脉通,太冲脉盛,月事以时下,故有子”,“丈夫八岁肾气实,发长齿更;二八肾气盛,天癸至,精气溢泻,阴阳和,故能有子”。说明“肾”与人体的生长、发育及生殖机能的成熟有着密切的关系。中医所谓的“肾”,主要不是指现代医学的肾脏,而是指机体的神经内分泌调节系统,包括下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴等。 《素问·金匮真言论》说:“藏精于肾”。《素问·上古天真论》说:“肾受五脏六腑之精而藏之,故藏盛乃能泻”。“肾”所藏之精禀受于父母(先天之精、生殖之精),是脏腑发育的起源物质,出生后赖食物营养(后天之精、饮食营养之精)而不断滋生,逐渐充盛。“肾”所藏之精是构成人体一切组织器官的基本物质,并是人体一切组织器官功能活动的根本动力。人体的生长发育及生殖繁衍后代,均有赖于“肾”所藏之精的作用。从幼年开始肾精渐充,发育至青春期,肾精充盛,生殖机能成熟,男子能产生精子,女子开始按期排卵,出现月经同时形体也逐渐强健。 《素问·宣明五气论》说:“肾主骨”。《素问·阴阳应象大论》说:“肾生骨髓”。肾藏精,精生髓,髓藏于骨中,滋养骨骼,所以骨骼的生长发育与“肾”的功能有密切关系。《灵枢·海论》说:“脑为髓海”,所以脑髓也有赖于肾精的不断化生,说明人的精神活动也与“肾”的功能有关。 “肾”的生理功能和病理表现,可用肾阴和肾阳两个方面来概括。肾阴是构成机体一切组织器官的基本物质,并是各脏腑功能活动所赖以的物质基础,对人体各脏腑起着滋养和润泽的作用。肾阳也即“命门火”,是机体一切组织器官功能活动的根本动力,是人体生化动力的根本源泉,对人体各脏腑起着温煦和推动的作用。肾阴又可称为真阴或元阴,肾阳又可称为真阳或元阳,人体各脏的阴均取资于肾阴,人体各脏的阳均由肾阳来温养,所以肾阴和肾阳是全身各脏阴阳的根本。 肾阴与肾阳是肾精物质基础和功能活动对立统一的两个方面。两者之间是相互依存、相互制约的。相互依存表现在“无阳则阴无以化,无阴则阳无以生”,相互制约在生理上表现为阴阳的相互消长,保持着相对的平衡。在病理上则表现为阴阳平衡失调时出现阴阳的偏盛偏衰,如阴虚阳亢、阳虚阴盛、阴阳俱虚而阴虚为主、阴阳俱虚而阳虚为主等病态。 中医认为发生性早熟的内因主要是体质的异常,患儿大多属阴虚内热型的偏颇质,本身潜在着容易出现阴虚火旺、阴虚阳亢的病理倾向,且对相应的病邪即致病因素存在明显的易感性。具有此类偏颇体质者,如果长期营养过剩,过食膏粱厚味,则进一步耗阴动火,或者长期受到环境类激素污染物的作用,或者大量、长期摄入含有性激素的药物或食物,或者反复受到社会心理方面不良因素的影响,更多的情况则是受到上述外界致病因素的综合作用,会导致肾阴、肾阳的平衡失调,出现肾阴虚而相火旺(命门火旺),使生长发育加速,青春期的特征提前出现,表现为骨骼生长加速、成熟提前,且因天癸早至,生殖机能提早成熟,男孩溢精,女孩开始排卵,出现月经,且性征提前出现。此外,患儿大多还伴有一系列肾阴虚相火旺的证象,如怕热、口渴、面红升火、烦躁易怒、五心烦热、盗汗、便秘及舌质红绛或舌边尖红等。 至于年幼小儿发生单纯乳房早发育等部分性性早熟,主要是由于年幼儿脏腑娇嫩,阳既未充,阴亦不足,属“稚阴稚阳”之体,病理上容易发生阴阳的不平衡,如果出现一时性的肾阴虚相火旺则可导致第二性征提前出现,但随着机体的生长发育,调节机能增强,使阴阳恢复相对的平衡,则第二性征消退,病程多呈自限性。少数患儿调节机能不完善,逐渐过渡为阴虚内热型的偏颇体质,肾阴虚相火旺证持续存在,则将发展为年长儿的真性性早熟。第二节 性早熟的临床表现 一、 真性性早熟 1.特发性性早熟 特发性性早熟以女孩多见,占女孩真性性早熟的80%以上,男孩真性性早熟的40%。部分患儿有家族性。绝大多数在4~8岁出现,但也有婴儿期发病者。发育顺序与正常青春发育相似,但提前并加速。女孩首先出现乳房发育,可有触痛,继而外生殖器发育、阴道分泌物增多及阴毛生长,然后月经来潮和腋毛出现。开始多为不规则阴道出血,也无排卵,以后逐渐过渡到规则的周期性月经,故有妊娠的可能。男孩首先出现睾丸及阴茎增大,以后可有阴茎勃起及排精,并出现阴毛、痤疮和变声。在性发育的同时,患儿的骨骼生长加速,骨骺提前融合,故暂时较同龄儿高,但成年后身材往往较正常人矮小。患儿的智能及心理状态则与其实际年龄相称。不同患儿临床表现及其发展速度快慢可有较大差异,可分为缓慢变化、快速进展及生长相对迟缓三种类型。缓慢变化型者初诊时病程往往不超过一年,病情较轻,乳房为B2期,卵巢较同龄儿稍增大,子宫无明显增大或稍有增大,血清E2水平低于20μg/L,GnRH兴奋试验的LH峰值小于10 IU/L,LH/FSH小于1,骨龄比实际年龄提前小于2年。此型患儿往往病情发展较慢,骨骼生长加速、成熟提前的趋势较缓和,对最终身高的不良影响相对较轻。而快速进展型者往往病程已较长,病情较重,乳房大于B2期,子宫卵巢明显增大,阴道分泌物增多,血清E2水平大于20μg/L,GnRH兴奋试验的LH峰值大于10 IU/L ,LH/FSH大于1,骨龄比实际年龄提前2年或更多。此型患儿往往病情进展迅速,发育的时相明显偏短,大多在出现乳房发育后1.5年甚至更短即出现月经初潮,如果未经及时恰当的治疗,随着病程的进展,患儿的骨骼成熟加速、骨骺提前融合的趋势更形加剧,约有半数患儿最终身高不足150cm。见病例1。生长相对迟缓型者生殖器官及性征的发育虽明显提前,但骨骼的生长、成熟却相对滞后,身高反而比同龄儿较矮,身高增长速率较慢,未体现出进入青春期应有的身高快速增长,骨龄提前不明显甚至落后于实际年龄,骨宽度、骨矿含量及骨密度较低。此型患儿的垂体-生长轴与垂体-性腺轴的功能不同步,垂体-性腺轴的功能较活跃,但垂体-生长轴的功能显著滞后,骨骼的生长环节中存在障碍。如果未经恰当治疗,最终身高往往明显较矮。 2.颅内肿瘤 男孩远多于女孩。往往先出现性早熟表现,至病情发展至一定阶段方出现中枢占位性症状,故应警惕。肿瘤多位于第三脑室底、下丘脑后部,故常可伴有多饮、多尿、过食、肥胖等下丘脑功能紊乱的表现。 3.原发性甲状腺功能减低 部分甲状腺功能减低的女孩乳房发育,男孩睾丸增大,但是这些患儿均具有其原发病特有的临床征象,如怕冷、乏力、少动、纳差、便秘、浮肿、贫血、皮肤粗糙、反应迟钝、智能低下,体格发育不仅不加速,反而明显的落后,骨龄延迟。因此遇到性征发育提前,但身材却较同龄儿还矮小、体格发育落后的患儿应考虑到本病的可能,及时检查甲状腺功能,以明确诊断,给予甲状腺素替代治疗后,性征会消退。 二、 假性性早熟 1.McCune-Albright综合征 患儿几乎均为女性,乳房增大,乳晕色素增深,外生殖器发育,常有不规则阴道出血。此外,可有单侧或双侧多发性的骨囊性纤维结构不良,X线片上显示骨质有局灶性的毛玻璃样的改变,如果面部的骨骼受累,可引起面部两侧不对称。四肢长骨受累时,同侧肢体的皮肤有片状的棕褐色的色素沉着(牛奶咖啡斑)。患儿常伴有多种内分泌腺的功能异常,如结节性甲状腺肿、结节性肾上腺皮质增生、垂体生长激素分泌过多及高泌乳素血症等。 2.家族性高睾酮血症 患儿均为男性,2~3岁即可发病。睾丸仅轻微增大,阴茎增长、增粗,阴毛早现。睾丸活检可见间质细胞增生成熟,曲细精管发育。血清睾酮水平显著升高,但血清LH的基础水平与青春期前一致,无脉冲分泌,对GnRH兴奋试验无LH、FSH升高的应答反应,这是与GnRH依赖性性早熟的主要区别之处。骨骼生长加速、骨龄提前。 3.先天性肾上腺皮质增生症 未及早诊断而延误治疗的患儿,因体内脱氢异雄酮(DHEA)持续地异常增高,在男孩可引起阴茎显著增大,阴毛早现,阴囊色素较深,但睾丸不增大,与同龄儿相当,也不提前排精的假性性早熟表现,同时骨骼生长加速,身高的增长明显超过同龄儿,但由于骨骺提前融合,故成年后身材明显较矮,体态粗壮;在女孩除了也出现骨骼生长加速与最终身材较矮外,还可引起体态较粗壮、肌肉较发达、毛发较浓密、声音较低沉等男性化的表现,外生殖器呈现阴蒂肥大,大阴唇不同程度融合,阴道尿道共同开口等假两性畸形改变,并伴有原发性闭经。男性患儿用皮质激素替代治疗开始过晚者,往往发展为真性性早熟,可能由于患儿体内DHEA长期持续的增高,使下丘脑对性激素负反馈敏感性降低,替代治疗后,DHEA减少,其对下丘脑的反馈抑制减弱,导致GnRH分泌增加之故。 4.卵巢肿瘤 因瘤体自律性的分泌大量雌激素,导致患儿乳房发育,乳晕及小阴唇色素沉着,阴道分泌物增多,并可有不规则阴道出血。肿瘤切除后,阴道出血停止,第二性征可完全消退。小儿的卵巢囊肿大多可逐渐自行消退,但有再发可能,如果持续不退,逐渐增大,日后可成为成年期的卵巢囊肿,需手术切除。 5.摄入外源性性激素 误服避孕药会导致典型的假性性早熟表现。往往误服1~2片避孕药,在女孩就会引起乳房增大,乳晕及小阴唇显著的色素沉着,阴道分泌物增多,甚至出现不规则的阴道出血。在男孩也会引起乳房增大,乳晕色素沉着,但睾丸、阴茎并不增大。服用含有蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕蛹或动物初乳的制剂后,表面上看来小儿食欲增加、精神活跃、生长加速,殊不知这是激素异常刺激的结果,如果长期大量服用,在女孩也会引起乳房增大,乳晕色素较深,阴道分泌物增多,甚至出现不规则的阴道出血,而在男孩可引起乳房增大,乳晕色素变深,有的还会导致睾丸、阴茎增大。 三、部分性性早熟 1.单纯性乳房早发育 女孩为主,多在4岁以前出现,2岁以下更多。乳房增大但无乳头、乳晕增大或色素沉着,不伴有其他性征发育,也不出现生长加速。病程呈自限性,大多于数月或数年内回缩,或持续存在,个别的发展为真性性早熟。 2.单纯性阴毛早现 多为女孩,自5~6岁即有阴毛、腋毛出现,可伴有生长加速,但无其他性征发育。临床上比较少见。第三节 性早熟的诊断及鉴别诊断 一、性早熟的诊断标准 女孩于8周岁以前,男孩于9周岁以前出现性征,或女孩月经初潮发生在10周岁以前,即可诊断为性早熟。也可以比当地人群开始青春发育的平均年龄低2个标准差以上作为判断标准。 二、性早熟的诊断方法 对性征过早出现的患儿,应详细询问病史、全面地体格检查,并选择进行有关的实验室检查,以区分性早熟的类型,并判断病情的严重程度。在治疗过程中,还应定期重复进行体格检查及有关的实验室检查以考核疗效,并指导治疗方案的调整。(一)询问病史 应详细询问患儿性征开始出现的时间及进展的情况;既往有无中枢神经系统疾患,当时的治疗及以后的恢复情况;曾否服用过含性激素的药物或食物以及服用的数量和时间长短;双亲的青春发育年龄,家族中是否还有性早熟的患者及其发病情况等。 (二)体格检查 准确测量身高、体重并观察体态发育的情况。根据外生殖器官及第二性征的发育情况,首先判断是同性还是异性性早熟,并按照性征的发育程度作出病情严重程度的判断。还应注意皮肤有无色素斑。 (三)乳房的测量 乳房的测量包括乳房外观大小的测量及乳腺组织大小的测量。乳腺组织的发育直接受激素尤其是雌激素、孕激素及泌乳素的影响,其发育程度能够较好地反映体内这些激素的水平,所以乳腺组织大小的测量对判断性发育的程度很有价值,在治疗过程中随访乳腺组织大小的变化,对疗效的考核及药物剂量的调整都很有指导意义。乳房外观的大小除了受乳腺组织大小的影响外,更主要的还受乳房中脂肪组织含量的影响。临床上常可见到尚未青春发育的单纯性肥胖儿童,乳房外观也可较大,但其主要由脂肪组织堆积所致,乳房内无明显的乳腺组织可触及。此外,性早熟患儿经过有效治疗后,乳腺组织可明显变软,缩小甚至消退,为脂肪组织替代,但其乳房的外观大小往往无明显变化或仅略有缩小。因此在判断性发育的程度、考核疗效及鉴别诊断时,均应以乳腺组织大小的测量为准。 (四)下丘脑-垂体-性腺轴功能的测定 1.性激素测定 性激素分泌有显著的年龄特点。男孩血清睾酮、女孩血清雌二醇均在2岁前较高,2岁后下降并持续维持在低水平,至青春期再度升高,其水平与发育程度密切相关。性早熟患儿的性激素水平较正常同龄儿显著升高,且病情越重,性激素水平越高。性腺肿瘤者,性激素水平往往增高极甚。先天性肾上腺皮质增生症患儿血清ACTH、17α羟孕酮及脱氢异雄酮均显著升高。2.促性腺激素测定:测定促性腺激素水平对鉴别真性和假性性早熟意义较大。真性性早熟者血清促性腺激素水平升高,假性性早熟者由于血液中大量性激素对下丘脑-垂体的负反馈抑制作用,使其血清促性腺激素的水平明显低下,而分泌促性腺激素肿瘤者,则血清促性腺激素显著升高。促性腺激素的分泌也具有与性激素类似的年龄差异,此外在青春期的早期阶段,其分泌特点为睡眠诱发的脉冲式释放,因此一般认为,一次血标本特别是白天抽取的一次血标本往往不能反映其真正的分泌水平。如果能留取夜间12小时的尿液标本测定则意义较大。但近年来出现的一些高灵敏度检测LH的实验方法,如免疫放射、免疫荧光法、特别是化学发光法,能够从白天随机抽取的一次血标本对中枢性性早熟作出有效的鉴别。采用这些检测方法测定血清LH水平,青春期前的儿童测不出,但对真性性早熟者中50~70%的女性患儿、更高比例的男性患儿均可明显测出。如果以睡眠时采集的系列血样来检测,则比单次随机的血标本更有效,并能反映出LH的脉冲分泌情况。 3.GnRH兴奋试验 采用人工合成的GnRH静脉注射,能够显著地促进腺垂体内贮存着的促性腺激素释放,通过注射前及注射后血液中促性腺激素水平变化的测定,可反映垂体促性腺激素的贮备状况,对鉴别真性及假性性早熟很有价值。真性性早熟者注射GnRH 15~30分钟,血清LH、FSH的水平成倍升高,而假性性早熟者无反应。单纯性乳房早发育者仅稍有增高。GnRH兴奋试验的反应对真性性早熟患儿的临床分型及治疗方案的选择也有重要意义,快速进展型者LH峰值大于10 IU/L,LH/FSH大于1;而缓慢变化型者LH 峰值小于10 IU/L ,LH/FSH小于1。 4.盆腔B超检查 盆腔B超检查对判断子宫、卵巢的发育程度及确定卵巢有无占位性病变十分有价值。可观察子宫的形态,青春期前未发育的子宫呈管型,青春发育后,子宫体逐渐增大,青春后期子宫发育已接近成人的形态,呈琵琶型。还可通过测定子宫、卵巢的各径线,计算子宫卵巢的体积并测定子宫内膜厚度,还可观察卵巢内卵泡的直径及数目,如果卵巢内出现数个大于0.4 cm的卵泡,即表示青春发动已开始,卵泡直径大于1.5 cm,则即将排卵。据此可判定患儿病情的严重程度。经过有效的治疗,子宫卵巢的体积会回缩,增大的卵泡会消退,故还可用来考核疗效及指导治疗方案的调整。此外,还可确定卵巢有无占位性病变。 5.阴道脱落细胞涂片检查 动态观察阴道粘膜上皮细胞形态,计算成熟指数即基底层、中层和表层细胞的比例,可有助于判断体内雌激素水平的高低。阴道脱落细胞的形态学变化是体内雌激素持续作用的结果,其成熟指数与患儿性早熟程度的相关性很高,且操作简便,易于随访,故可作为判断病情和考核疗效、调整治疗方案的良好指标。 6.骨骼发育指标的检测 (1)骨龄 真性性早熟及先天性肾上腺皮质增生症患儿骨龄往往较实际年龄提前,且病情越重、病程越长,提前也越甚;单纯性乳房早发育者骨龄不提前,而原发性甲状腺功能减低者骨龄显著落后。根据X线片上长骨干骺端软骨板的宽度还可判断患儿的生长潜力。末节指骨的干骺端软骨板变窄,其骨干与骨骺接近融合时,就标志着身高的快速增长期结束,进入减慢增长期。当桡尺骨的干骺端软骨板消失,骨干与骨骺融合时,四肢的长骨已不再增长,即身高的增长已基本停止,至多脊柱也即坐高还能增长1~2cm。 (2)骨矿含量及骨密度 真性性早熟患儿的骨矿含量及骨密度大多较同龄儿显著增高,提前出现增长速率的峰值,且病情越重、病程越长,增高也越显著。经过有效的治疗,随着病情的缓解,患儿的骨矿含量及骨密度会有所下降。但临床上也观察到,约有1/3的真性性早熟患儿,其骨矿含量及骨密度还低于同龄儿,表明这部分患儿的骨盐沉积明显不足。可能是这些患儿由于性发育的提前,骨骼生长加速,对钙及维生素D的需要明显增加,但平时饮食中钙和维生素D的摄入又明显不足所致。 (3)骨钙素 真性性早熟患儿的血清骨钙素水平提前出现正常青春期才出现的典型升高。经过有效的治疗,患儿的血清骨钙素水平会有所下降。 7.头颅磁共振显象(MRI) 头颅MRI具有多方位成象,不受骨骼伪影干扰,对软组织有良好分辨率等优点,能清楚显示下丘脑、垂体、松果体及其邻近部位的病变,如果采用顺磁性造影剂能更进一步提高对微细病变的检测率。因此是目前诊断下丘脑、垂体疾病最理想的影象检查技术,对器质性病变所致真性性早熟的病因诊断,如下丘脑错构瘤、垂体微腺瘤、松果体瘤等的确诊很有价值。而头颅X线断层扫描(CT)检查,由于可引起儿童垂体的放射性损伤,尤其是处于青春发育阶段的垂体对放射线更敏感,此外骨骼伪影明显地干扰软组织病变的判断,故若性早熟患儿疑为下丘脑、垂体、松果体或邻近部位病变所致者,应作头颅MRI的检查,而不宜作头颅CT检查。 8.其他 肾上腺B超及放射性核素显象有利于肾上腺皮质增生及肿瘤的诊断,长骨X线摄片可鉴别多发性骨囊性纤维结构不良。 三、 性早熟的鉴别诊断 通过病史询问、体格检查及各项实验室检查,可对性早熟的类型作出鉴别,并进一步确定其病因是特发性的还是器质性的。 1.真性性早熟 真性性早熟患儿的血清及尿液中性激素及促性腺激素水平显著升高,GnRH兴奋试验呈显著升高反应,子宫卵巢均较同龄儿增大,骨龄提前,骨矿含量、骨密度及骨钙素大多显著升高。 2.假性性早熟 假性性早熟患儿的血清性激素水平往往显著升高,而促性腺激素水平降低,GnRH兴奋试验无反应,子宫卵巢增大,或卵巢、肾上腺有占位性病变,大多乳晕及小阴唇有显著的色素沉着。 3.单纯性乳房早发育 单纯性乳房早发育患儿子宫卵巢不大,骨龄不提前,GnRH兴奋试验仅稍有增高。第四节 性早熟的治疗 一、治疗性早熟的常用药物 (一)促性腺激素释放激素拟似剂 促性腺激素释放激素拟似剂(GnRH agonist)是目前治疗真性性早熟特别是特发性性早熟最有效的药物。这类药物系将天然的GnRH的肽链序列作化学改变后产生的。天然的GnRH为10个氨基酸残基组成的短肽,目前常用的几种GnRH agonist都是将第6位的左旋甘氨酸残基代之以某种右旋的氨基酸残基,并且大多还将第10位的甘氨酰胺去掉,代之以乙基酰胺,成为九肽化合物。经过这些肽链结构的修饰,可引起它们对垂体促性腺细胞表面GnRH受体的亲和力增加,并增强它们对酶降解的抵抗力,从而使其生物活性增高,半衰期延长。由于药物与受体结合后即发生药物-受体复合物的微聚集,并移向细胞内,以后被溶酶体水解破坏,而减少了受体的再循环,故这些高活性药物的作用会造成细胞表面受体的位点显著减少,即所谓受体的降调节,结果使垂体对内源性的GnRH失敏,此外,GnRH agonist还可使GnRH 受体与Gq蛋白-磷脂酰肌醇系统解偶联,并使垂体促性腺细胞合成的促性腺激素分子发生变构,这些作用可导致促性腺激素的分泌减少,生物活性降低,从而性激素水平下降,性征消退,并能有效地延缓骨骼成熟,防止骨骺过早融合,有利于改善患儿的最终身高。不过这种抑制作用是高度可逆的,停药2~3个月,其抑制作用即会逐渐消失。 目前常用的几种GnRH agonist制剂列于表6。早期的制剂需每日皮下注射或鼻腔吸入,近年来又研制出长效的控释制剂,系将药物装在聚乙醇酸-丙醇酸制成的微囊里缓慢释放,可供肌肉注射,每月一次,较为方便。疗程需根据患儿的病情、病程及开始治疗时的年龄而定,一般应连续治疗数月至数年,直至接近青春发育的年龄时为止。由于这类药物是GnRH 的拟似剂,所以注射后短期内(约2~3周)垂体分泌的促性腺激素会有所增加,临床症状会短暂加剧,但3周以后由于GnRH 受体发生降调节,垂体分泌促性腺激素即明显减少,临床症状即会缓解,如果持续使用可使促性腺激素及性激素均维持在很低的水平。 对病情较重、病程较长,子宫卵巢已显著增大的患儿,在刚开始注射1~2针时往往会出现阴道出血,这是由于治疗有效后,体内雌激素水平显著下降,原先已增厚的子宫内膜发生突破性出血的缘故。阴道出血的量及持续的时间取决于子宫内膜增厚的程度,大多经数天至十数天会自行停止。此外,这类药物除少数患儿有注射局部刺激症状外,无明显的近期不良反应,但近年来国外报导长期使用可使患儿多囊卵巢综合征的发生率显著增高。(二)甲羟孕酮 甲羟孕酮(安宫黄体酮,Provera)系17α羟孕酮的衍生物,为一高效孕激素,能反馈抑制垂体产生促性腺激素,使性激素水平降低,性征消退,在女孩可中止月经来潮,但对延缓骨骼成熟、控制骨骼生长加速无效,故不能防止身材矮小。长期使用在部分患儿会引起体重增加及垂体ACTH分泌受抑制。剂量为每日20~60mg分次服,或150~200 mg每两周肌肉注射一次。甲地孕酮(Megestrol Acetate)效价较高,疗效较好,剂量为6~8 mg ,每日分次服。出现疗效后减量维持。对于病程较长、病情较重,子宫卵巢已显著增大的患儿,在开始治疗的第1~3个月内也会引起阴道出血,其原因也是治疗后体内雌激素水平下降所致。此外,这两种药对垂体分泌促性腺激素的反馈抑制作用是高度可逆的,停药2~3个月左右,其抑制作用即逐渐消失,故对患儿以后的青春发育无不良的后作用。 (三)达那唑 达那唑(Danazol)系睾酮衍生物,由17α乙炔睾酮衍化而来。可反馈抑制垂体产生促性腺激素,使性激素降低,性征消退。有轻度雄激素作用,可致多毛症、阴毛增生与乳房发育不平衡、痤疮、音调低沉及体重增加,且具有潜在的肝脏毒性作用。剂量为10mg/kg ,每日一次口服。 (四)环丙孕酮 环丙孕酮(cyproterone)系抗雄激素药,与双氢睾酮竞争结合靶细胞的受体,而起拮抗作用,此外还可反馈抑制垂体分泌促性腺激素,使性激素降低,性征消退。对骨龄小于11岁的患儿还有减慢骨骼线性生长及延缓骨骼成熟的作用。长期使用也可使体重增加并抑制垂体ACTH的分泌,剂量为70~150mg/m2,每日分次服。 (五)酮康唑 酮康唑(Ketoconazole)大剂量可通过抑制C17,20裂解酶活性而抑制睾酮的合成,可用于假性性早熟。有肝、肾毒性作用。剂量为8~12mg/kg ,分次服。 (六)睾内酯 睾内酯(Testolactone)系芳香化酶的竞争性抑制剂,可阻止雄激素向雌激素转化,使雌激素水平降低,可用于假性性早熟。可有效地治疗 McCune-Albright综合征,治疗期间血清E2水平下降,子宫卵巢回缩,月经中止,骨骼成熟延缓。剂量为开始用20mg/kg,4周后加至40mg/kg。 (七)肾上腺皮质激素 先天性肾上腺皮质增生症,由于基因突变造成肾上腺皮质21羟化酶、11β羟化酶的先天性缺陷,合成皮质醇及醛固酮的能力低下。临床上目前还无法实现对这种患儿的基因治疗,需采用肾上腺皮质激素类药物作替代治疗,可在一定程度上纠正由于体内缺乏皮质醇及醛固酮所造成的一系列异常。糖皮质激素首选氢化可的松(Cortef),剂量为每日10~20 mg/m2,每日总量分3次服(1/2,1/4,1/4)。年长儿可服用泼尼松(Prednisone)每日5 mg,青春期每日7.5~10 mg,分2次服或地塞米松(Dexamethasone)每日0.5~0.75 mg。患儿临床上即使无失盐症状,血浆肾素活性均显著升高,说明患儿均有潜在的盐皮质激素缺乏,只是由于肾素-血管紧张素系统的强烈代偿反应,才不出现明显的失盐表现。因此患儿也应适当补充盐皮质激素,血容量增加后,血浆肾素活性下降,并可抑制ACTH及雄激素的水平,这有助于减少糖皮质激素的药量到接近生理剂量,对保证生长有利。盐皮质激素首选9α氟氢可的松(Florinef),剂量为每日0.05~0.15 mg,也可用醋酸脱氧皮质酮(DOCA)每日1~2mg肌肉注射。此外应给予氯化钠口服,每日2~4g,以利盐皮质激素发挥其生物效应。 (八)中药 性早熟患儿按中医辨证,均存在不同程度的阴虚火旺证象,且大多十分显著。表现为怕热、口渴、面红升火、烦躁易怒、五心烦热、盗汗、便秘及舌质红绛或舌边尖红等。中医认为性早熟的病机为肾阴虚相火旺。中医所谓的“肾”,主要不是指现代医学的肾脏,而是指机体的神经内分泌调节系统,包括下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴等。所谓“肾阴虚相火旺”,实质上就是指这些调节轴提前发动和功能亢进。按照中医辨证施治的原则,可给予滋肾阴泻相火的中药,如生地、炙龟板、黄柏、知母等治疗,中成药可用大补阴丸、知柏地黄丸等。对病程较短、病情较轻的患儿疗效较好,不仅可使性征消退,而且可明显地延缓骨骼的成熟。复旦大学附属儿科医院的临床研究已证实,滋阴泻火中药能使患儿下丘脑-垂体-卵巢轴功能亢进的程度显著好转,子宫卵巢回缩,第二性征消退,同时可明显抑制其成骨细胞过度亢进的功能活动,减慢骨骼生长、延缓骨骼成熟,从而可防止骨骺过早融合并改善患儿的最终身高。动物实验采用定量的逆转录-聚合酶链式反应(定量的RT-PCR)等分子生物学方法已证实,滋阴泻火中药可使下丘脑GnRH、腺垂体FSH、LH及成骨细胞BGP的基因表达水平显著下调。采用下丘脑视前区的推挽灌流及脑片孵育等神经生物学方法已证实滋阴泻火中药可明显抑制下丘脑GnRH的合成及释放,并进一步证实该药可明显抑制下丘脑视前区的兴奋性氨基酸递质(谷氨酸及门冬氨酸)的释放,而促进抑制性氨基酸递质(γ氨基丁酸)及β内啡肽的释放,说明滋阴泻火中药可通过对神经内分泌调节机制的调整作用,抑制下丘脑GnRH的合成及释放。 当患儿到达正常青春发育的年龄时,则改用益肾填精中药,可使其下丘脑-垂体-性腺轴的功能重新启动,血液中的促性腺激素及性激素的水平上升,从而促使生殖器官及性征的正常发育。常用的益肾填精中药如熟地、龟板胶、仙灵脾、鹿角胶等,中成药可用左归丸、右归丸等。此外,还可用调整月经的中药,促使下丘脑-垂体-卵巢轴正反馈机制的成熟,从而较快地建立起规则的月经周期。 (九)生长激素 目前采用的是基因重组技术合成的生长激素,与人腺垂体分泌的生长激素在化学结构上完全一致。能够刺激长骨干骺端软骨板的细胞分裂增殖,促进四肢长骨的线性生长,从而改善身高。剂量为每日0.1 IU/kg,于晚上临睡前皮下注射,模拟垂体分泌生长激素的模式,以达到促进身高增长的最佳效果。采用GnRH agonist治疗的患儿,骨骼成熟延缓,骨骺融合延迟,这对于那些骨龄显著提前的患儿,无疑为身高的增长争取了宝贵的时间,有利于改善最终身高,但是GnRH agonist的使用又会使垂体分泌生长激素的峰值明显降低,从而导致其身高增长的速度减慢,因此对最终身高的改善又有不利的一面。为了既延长身高增长的时限,又使身高增长的速度不明显减慢,以充分发挥患儿身高增长的潜力,理想的治疗方案是联合使用GnRH agonist及生长激素。临床实践证明,两者联合治疗对改善性早熟患儿的身高确有明显的效果。 临床上对于那些生殖器官及性征的发育明显提前,而身高、身高增长速率或骨矿含量、骨密度的测定值又低于同龄儿的性早熟患儿,采用GnRH agonist或滋阴泻火中药治疗就存在明显的治疗矛盾,会使身高增长的减慢更为显著,对这部分患儿采用生长激素联合治疗,往往会收到明显的改善身高增长的作用。 生长激素的联合治疗,只有在患儿正处于快速增长期,长骨干骺端软骨板尚有一定的宽度,存在足够的生长潜力时,才能起到比较明显的促进作用。如果女孩月经初潮已来,男孩出现胡须、喉结和变声,身高已进入减慢增长期,长骨骨干与骨骺即将融合,身高增长的潜力所剩无几者,生长激素的促进作用也就十分有限了。 (十)钙剂及维生素D 对于骨矿含量及骨密度低于同龄儿的性早熟患儿应该及时给予足够的钙剂及维生素D治疗,以改善其骨质的发育,维生素D能够促进小肠粘膜上皮细胞合成钙结合蛋白,将钙主动吸收入血,维生素D还能促进骨骼和牙齿中钙的沉积并抑制尿钙的排泄,所以钙剂必须与维生素D同时给予,才能保证钙的吸收及利用。青春期每天需元素钙1200 mg,维生素D400~500 IU,因此对此种患儿每天应补给元素钙500~600 mg,维生素D200 IU,其余的部分则可从日常饮食中摄入。 二、药物治疗的原则及方法 1.早期诊断、早期治疗 真性性早熟患儿治疗的早晚与疗效有密切关系。病程较短,病情较轻的,治疗效果好,对最终身高的改善明显。病程较长,病情较重的,特别是快速进展型的患儿,其青春发育不仅提前而且加速,时相缩短,这种女孩在乳房开始发育后,往往仅1~2年即会出现月经初潮。此时才开始治疗,不仅疗效较差,而且对最终身高的改善也十分有限了。因此对确诊的真性性早熟的患儿,应及时给予有效的治疗,才能使性征、生殖器官及骨骼的提前发育得到有效的控制,最终身高得到明显的改善。 2.临床上患儿的病程长短、病情轻重不一,应针对不同的病程及病情,采用相应的治疗方案。若对病程较长、病情较重的患儿采用过轻的治疗方案,则病情得不到有效的控制,特别在采用GnRH agonist类制剂治疗快速进展型患儿时,如果剂量不足,反而会促进性征及生殖器官的发育,使病情更为加剧。相反,若对病程较短、病情较轻的患儿采用过重的治疗方案,如采用GnRH agonist类制剂治疗缓慢变化型的患儿,不仅没有必要,而且有对下丘脑-垂体-性腺轴功能抑制过于激烈之虞。 3.对病程较短、病情较轻的患儿,包括单纯乳房早发育及缓慢变化型真性性早熟患儿,单纯采用中药治疗即可取得满意的治疗效果。一般治疗2~3个月后,患儿的乳腺组织明显的变软,以后逐渐缩小、消退,子宫卵巢也会相应回缩。 4.对病程较长、病情较重的患儿,主要指快速进展型的真性性早熟患儿,可采用GnRH agonist注射治疗,一般2~3个月后,乳腺组织明显变软,阴道分泌物减少,子宫卵巢较大的患儿,在此阶段可能会出现阴道出血,随着继续治疗,乳腺组织进一步缩小,子宫卵巢也会相应回缩,骨骼生长减慢、骨龄提前的程度逐渐减轻。对此类患儿也可采用中西医结合的方法治疗。如可选用甲地孕酮与中药联合治疗,发挥二者的长处,相互取长补短,既能使显著提前的生殖器官及性征发育得到有效的控制,又能明显地改善其骨骼的发育。治疗得恰当,同样能取得与GnRH agonist相当的疗效。 5.治疗过程中应定期随访患儿,一般应每个月随访一次作有关的临床检查,每3个月测定一次骨矿含量及骨密度,每半年测算一次骨龄,作一次子宫卵巢的B超检查。经过治疗,病情缓解后,可将使用的药物酌情减量维持之,如果病情加剧,则应及时增加剂量,以使病情维持在缓解的状态。患儿未按医嘱认真注射或服药,两次注射相隔时间大于5周或经常少服、漏服药物,是导致患儿病情加剧的常见原因。此外一般秋、冬季节,孩子的生长速度较慢,病情容易控制,春、夏季节,孩子的生长发育加快,往往原先的剂量就维持不住了,需要及时调整,适当增加剂量。还有是随着孩子年龄的增大,其性腺的功能也会逐渐活跃,使原先较低的剂量不足以维持,也应及时调整,适当增加剂量,以保持病情处于缓解状态。 6.药物治疗的疗程 单纯乳房早发育者,一般在中药治疗病情缓解后,巩固半年左右,可酌情停药,但仍应督促家长定期检查患儿的乳房发育情况,如果未到青春发育年龄,再度出现乳房增大,可再给予治疗。缓慢变化型真性性早熟患儿,女孩一般应维持治疗到10周岁左右,停药过早往往容易出现病情复发。快速进展型真性性早熟,尤其是月经初潮已来的患儿,一般应维持治疗到12周岁左右,过早停药往往很快病情加剧,而且由于骨骼生长加速得不到较好的控制,更加丧失了长高的机会。男性患儿一般治疗到12周岁停药。 7.凡在初诊时或治疗过程中出现身高、身高增长率或骨矿含量、骨密度低于同年龄儿童的性早熟患儿,特别是生长相对迟缓型的真性性早熟患儿,应及时采用基因重组生长激素与控制性早熟的药物联合治疗。 8.凡骨矿含量及骨密度低于同年龄儿童的性早熟患儿,应同时给予钙剂及维生素D治疗。 9.治疗过程中应及时恰当处理同时存在的其他病症:如患儿舌苔厚腻者,可采用化湿的中药治疗;便秘者可采用清热润肠的中药,如清宁丸、麻仁丸等治疗;在GnRH agonist或甲地孕酮治疗初期,有阴道出血的患儿,可酌情给予止血药或中药对症治疗。 10.当患儿到达正常青春发育年龄时,可根据其恢复情况,适当采用益肾填精中药及调整月经的中药,以促使其更好地青春发育。 11.假性性早熟的治疗 (1)对于因摄入含有性激素的食物或药物所引致的假性性早熟,停止摄入后,性征会逐渐自行消退,一般无需治疗。如果给予滋阴泻火的中药口服,可促使其消退。但是乳晕及外生殖器的色素沉着往往会持续较长时间,消退较慢。 (2) McCune-Albright综合征可采用睾内酯治疗,家族性高睾酮血症可采用环丙氯地孕酮、酮康唑治疗。 (3)先天性肾上腺皮质增生症所致的男性假性性早熟及女性假两性畸形(异性性早熟)患儿,需终生服用肾上腺皮质激素替代治疗。糖皮质激素及盐皮质激素应同时给予,在治疗过程中,应定期监测血清17α羟孕酮(17OHP)及血浆肾素活性,以指导药量的调整。晨9时的血17OHP是监测糖皮质激素替代治疗药量适当与否的敏感指标。若血17OHP小于2.4mmol/L为治疗过量,大于3.0mmol/L为药量不足。血浆肾素活性降至正常则是盐皮质激素剂量适当的反映。开始治疗时每月测定一次,病情稳定后可3个月~1年测定一次。糖皮质激素治疗过量,因其蛋白分解作用及对生长激素的拮抗作用,可引起生长抑制,而剂量不足则男性化不易控制且骨骼成熟加速、骨骺提前融合,也影响最终身高,故定期监测上述指标以及骨龄、身高与性发育情况,及时调整药量十分必要。11β羟化酶缺陷患儿的高血压给予皮质激素后可下降,无需给予降压药物。 三、手术治疗 1.下丘脑、垂体、松果体部位肿瘤所致真性性早熟的患儿,可采用立体定向放射外科技术(X刀,γ刀或高能粒子加速器等)治疗。经头颅MRI将肿瘤准确定位后,由计算机自动控制的γ射线或高能粒子聚焦在病灶部位,照射治疗后肿瘤可显著缩小、机化,性征明显消退,而对病灶周围正常的中枢神经组织损伤很小,也无开颅手术的创伤、出血、感染或麻醉意外之虞。这种“手术”安全、副作用小、并发症少,且疗效肯定,使此类患儿的预后大为改观。 2.确诊为性腺、肾上腺肿瘤所致假性性早熟患儿,应尽早手术切除。 3.先天性肾上腺皮质增生症所致的女性假两性畸形患儿宜在6个月~1年行阴蒂切除术,并于青春期后进一步做外阴、阴道整形手术。第四章 青春期延迟第一节 青春期延迟的病因及分类 一、青春期延迟的分类 按照青春期延迟的发病机理,可将青春期延迟分为四类:体质性青春延迟、全身性慢性疾病或严重营养不良引起的青春延迟、原发性性腺功能低下及继发性性腺功能低下。 1.体质性青春延迟 由于下丘脑-垂体-性腺轴暂时性的功能低下,导致生殖器官及性征的发育显著落后。经过数年的延迟,下丘脑-垂体-性腺轴才开始发动,出现青春发育。 2.继发于全身性慢性疾病或严重营养不良 由于原发疾病对全身代谢及机能的不良影响,导致下丘脑-垂体-性腺轴的启动延迟。如果原发疾病经过治疗,病情能减轻或痊愈,下丘脑-垂体-性腺轴可开始启动,青春发育即会加速。 3.原发性性腺功能低下 由于性腺患有先天性或后天性的疾病,使患儿体内的性激素水平低下,导致生殖器官及性征发育的显著落后,而血液中性激素水平低下,又造成对垂体的负反馈抑制减弱,引致垂体分泌的促性腺激素显著增多。所以,原发性性腺功能低下又称为高促性腺激素型性腺功能低下。 4.继发性性腺功能低下 由于下丘脑-垂体患有先天性或后天性的疾病,使促性腺激素的水平低下,性腺分泌性激素的功能也因而明显低下,导致生殖器官及性征的发育显著落后。所以继发性性腺功能低下又称为低促性腺激素型性腺功能低下。 二、青春期延迟的病因及发病机制 (一)体质性青春延迟 由于下丘脑-垂体-性腺轴暂时性的功能低下,导致生殖器官及性征的发育显著落后,此外,由于性激素对垂体分泌生长激素有促进作用,性激素水平低下还造成暂时性的生长激素分泌不足,而生长突增依赖于生长激素与性激素对靶组织的协同作用,因而两者的分泌不足还导致体格发育的显著落后。经过数年的延迟,下丘脑-垂体-性腺轴才开始发动,出现青春发育,最终大多能赶上正常的体格及性征发育水平。 (二)全身性慢性疾病或严重营养不良 如果患有全身性的慢性疾病,如青紫性先天性心脏病、肝硬化、尿毒症、镰状红细胞性贫血、糖尿病、神经性厌食、慢性感染性疾病以及严重的营养不良等,均可由于原发疾病对全身代谢及机能的不良影响,导致下丘脑-垂体-性腺轴功能低下,启动延迟。 (三) 原发性性腺功能低下 1. 先天性卵巢发育不全症(Turner综合征) Turner综合征是原发于卵巢的最常见的女性性腺发育不全,系因女性的X染色体缺失一条或发生畸变所致,其染色体核型以45,XO最多见,其他可见多种嵌合核型,如45,XO/46, XX、45,XO/46,XY、等臂X核型46,Xi(Xq)、X染色体的部分缺失(P–或q–)、环状X染色体46,X (Xr)等。结果造成患儿的卵巢先天性的发育不良,常呈条索状,功能严重低下,血液中雌激素水平低下,导致生殖器官及性征发育显著落后,但血液中促性腺激素的水平则明显升高。 2. 先天性曲细精管发育不良症(Klinefelter综合征) Klinefelter综合征系因男性的性染色体数目异常所致。其基本的染色体核型为47, XXY,其他可见X和/或Y染色体更多以及多种嵌合核型,如48, XXXY、48 XXYY、47,XXY/46,XY、47,XXY/46,XX等。结果造成患儿睾丸先天性发育不良,曲细精管透明变性,睾丸萎缩,功能明显低下,血液中睾酮水平低下,导致生殖器官及性征发育显著落后,且大多伴有智能低下,而血液中促性腺激素水平则明显升高。X染色体数目越多,睾丸病变越重,智能低下也越明显,而嵌合核型者睾丸病变相对较轻,智能低下也可较轻。 3.性腺LH或FSH的受体基因缺陷 睾丸先天性的LH受体基因缺陷引致间质细胞发育不良,功能低下;卵巢LH受体基因缺陷则导致卵巢发育不良,原发闭经;FSH受体基因缺陷仅累及女性,导致卵巢发育不良,卵巢功能衰竭。血液中性激素水平低下,生殖器官及性征发育显著落后,而血液中LH或FSH水平则明显升高。 4.后天性的性腺损伤 病毒性或细菌性的睾丸炎,较常见的为流行性腮腺炎后,腮腺炎病毒引起睾丸炎,使睾丸的结构及功能受到损害。免疫抑制剂、抗肿瘤药物如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、雷公藤等也可造成睾丸生精细胞和间质细胞变性坏死,功能低下。卵巢对这些药物的毒性作用较不敏感,故女性患儿这种情况较少见。此外,精原细胞及原始卵泡均对放射线高度敏感,如睾丸、卵巢受到较大剂量射线照射,均可导致性腺的结构和功能损害,使生殖器官及性征发育显著落后,而血液中促性腺激素水平明显升高。