哈医大一院神经内科科普号

脑卒中预防:做到“三好”,卒中难找脑卒中,俗称脑中风,是指脑血管疾病患者因某种因素诱发脑动脉狭窄、闭塞或破裂而导致的急性脑血液循环障碍的一组疾病,分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中两大类。前者又称脑梗死,包括短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞等;后者包括脑出血、蛛网膜下腔出血等。脑卒中已经是危害我国人民健康的第一大杀手,具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率、高经济负担“五高“特点。卒中是可以预防的,2023年10月29日是第十八个世界卒中日,其中主题为“卒中:重在预防”,就是呼吁大家重视卒中预防。预防卒中,我们要做到以下“三好”:一:生活习惯好:(1)戒烟吸烟者应戒烟,不吸烟者应避免被动吸烟。(2)戒酒或限酒饮酒者应减少酒精摄入量或戒酒,目前认为男性每日饮酒的酒精含量不应超过25g,女性减半,可能是合理的。(3)饮食营养均衡,结构合理每日饮食种类应多样化,使能量和营养的摄入趋于合理;采用包括全谷、杂豆、薯类、水果、蔬菜和奶制品以及总脂肪和饱和脂肪含量较低的均衡食谱。降低钠摄入量和增加钾摄入量,推荐一个人的食盐摄入量≤5g/d。(4)饮水充足根据中国居民膳食指南(2022)建议在温和气候条件下,低身体活动水平成年男性每天饮水1700ml,成年女性每天饮水1500ml.但由于人体需水量受到环境、生活方式和机体代谢水平以及基础疾病等多因素影响,每个人的需水量存在差异,饮水要少量多次,忌一次大量饮水,推荐喝白开水或淡茶水,少喝或不喝含糖饮料,不用饮料代替白水。(5)不熬夜熬夜会导致内分泌紊乱,诱发心律失常、脑卒中等疾病。(6)控制体重，避免久坐，坚持适合自身的体育锻炼健康成人每周应进行至少3～4次、每次至少持续40min中等或以上强度的有氧运动(如快走、慢跑、骑自行车或其他有氧运动等),老年人、卒中高危人群应在进行最大运动负荷检测后,制定个体化运动处方再进行锻炼。(7)情绪稳定情绪是脑卒中的诱发因素,尤其是情绪激动极易诱发出血性脑卒中。(8)夏季防暑,冬季防寒东北地区是脑血管病高发地,尤其是冬季,室内外温差极大,最易诱发脑卒中的发生,故外出时注意增添衣物、戴帽等做好保暖防护。二:基础病控制好:血压、血糖、血脂等基础病控制要达标,高血压、糖尿病均为慢性病,必须规律长期服用相关药物,同时更要定期监测控制情况,调整药物时要由相关专业医生的指导,切忌自行随意停药、换药。(1)高血压患者应该基于自身特点和药物耐受性进行个体化规律降压药物治疗,使血压达到＜140/90mmHg的目标值;对无合并症、年龄＜60岁的患者,可进一步将血压目标控制到＜130/80mmHg;年龄≥60岁的患者,血压控制目标为＜150/90mmHg。监测血压建议采用家庭自测血压。(2)糖尿病患者血糖控制目标值为HbA1c＜7.0%,以降低心脑血管事件风险。(3)调脂治疗以LDL-C为首要干预靶点,根据脑血管病风险评估设定LDL-C目标值:极高危者LDL-C＜1.8mmol/L(70mg/dL);高危者LDL-C＜2.6mmol/L(100mg/dL)。LDL-C基线值较高不能达标者,LDL-C至少应降低50%。（4）有心脏病者，要规律服药，定期心内科专科就诊调整用药。三:定期体检坚持好:健康成年人尤其是脑血管病高危人群应每年进行体重、血压、心电、血糖、血脂、颈部动脉血管等脑血管病危险因素相关指标的检测并至神经内科专科进行卒中风险评估。体检是发现疾病初期的最佳手段,早发现、早治疗,是疾病良好转归、预后的基石。脑卒中,重在预防,做到以上“三好”,卒中将很难找到我们每一个人,同时希望大家多宣传,做一个卒中知识宣传小达人,让每一个人都能了解到预防卒中的有效方法。参考资料:刘丽萍,周宏宇,段婉莹等.中国脑血管病临床管理指南(第2版),中国卒中学会中国脑血管病临床管理指南撰写工作委员会。

阿普唑仑和艾司唑仑都是苯二氮卓类药物，是临床上常用的镇静助眠药。阿普唑仑、艾司唑仑的区别主要在于以下几方面：1、阿普唑仑是短效药物，作用时间会比较短，小于四个小时左右。艾司唑仑的半衰期一般在八小时以上，是中效药物。2、两者作用侧重点有所不同，阿普唑仑主要针对焦虑、放松肌肉，用于治疗焦虑症。艾司唑仑的安眠的作用会更好，所以用来治疗睡眠障碍。3、副作用，阿普唑仑的副作用相对来说以头晕、宿醉感为主，而艾司唑仑的副作用主要表现为嗜睡，因为作用时间比较长。两种药都有副作用，能不用最好还是不用。

中国脑血管病一级预防指南2019哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科姜宏佺首先分析一下题目：中国脑血管病一级预防指南2019哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科姜宏佺1.这是中国2019年更新的指南，虽然参考国外文献，更主要是针对我们中国人自己的指南，是在2015年一级预防指南基础上更新的。2.脑血管病（CVD）包括缺血性脑血管病和出血性脑血管病，也可以统称为脑卒中，包含了老百姓常说的：脑梗死、脑血栓、半身不遂、脑溢血等疾病。3.一级预防是未发病前通过对危险因素的控制来预防疾病的发生，主要方法是把可能导致该病的危险因素控制住。4.这是专业论文，推荐多是根据最新的临床研究得出的结论，因此读原文可能感觉绕来绕去，但主要是为了严谨性，有些试验结果也是自相矛盾的，因此给出的建议也会比较慎重。5.这是脑血管病的预防指南，并不是所有疾病的预防指南，大家需要客观看待这些推荐。例如饮酒的推荐，少量饮酒可预防脑卒中，但是不饮酒者不建议通过喝酒来预防，这样的推荐就是综合考虑的结果。要不有的人可能就找到喝酒借口了。6.由于心脑血管疾病很大一部分是由于动脉粥样硬化引起的，因此该指南中有一些证据交叉。由于脑卒中致死率、致残率比较高，大家也很恐惧这个病，咱们就来看看专家综合最新文献是如何建议的吧。该指南主要介绍了不可干预、可干预危险因素、以及是否口服阿司匹林预防等问题。不可干预因素就是我们控制不了的因素，但可以帮助判断是否容易得脑卒中。年龄越大风险越大；男性风险高于女性，这可能与吸烟、饮酒等因素有关；家族史有助于识别高危人群。可干预的危险因素是我们控制的重点，主要是以下几大方面：三高：高血压、高血糖、高血脂心脏疾病：房颤、心内膜炎、卵圆孔未闭等。生活习惯：饮食、运动、吸烟、饮酒药物相关：避孕药、大麻等体重代谢呼吸相关：肥胖、睡眠呼吸暂停、代谢综合征其他疾病相关：高同型半胱氨酸、炎症感染、偏头痛、无症状颈动脉狭窄等。其实上述危险因素多数人都知道，然而就是很难控制。让一个健康人控制吸烟、饮酒、体重，加强运动、健康饮食，但就是难以抵挡多年的习惯和各种美食的诱惑。指南只能帮我们指出一条明路，但如何去防控，还是靠自己！指南推荐是讲究证据级别和推荐分类的。下面逐一介绍可干预的危险因素高血压高血压是脑卒中最重要的危险因素。因此我们要“早发现、早治疗”，现在经济条件好了，家里常备一个血压计是必要的，至少有一个电子血压计，能够经常监测血压。低盐、高钾、控制体重是降压的第一方案。不论用什么降压药，控制住血压才是王道。一般高血压控制在140/90mmHg，对于糖尿病、蛋白尿肾病要控制到130/80mmHg以下。80岁以上老人可以放宽到150/90mmHg。吸烟吸烟也是脑卒中的重要原因。抽烟越多风险越高，即使每天只吸1支烟，危险也很大，吸烟斗和雪茄一样增加风险。所以一定要戒烟，可以降低脑血栓风险。吸烟即浪费钱，又伤害身体，百害而无一利！全民总动员：吸烟为耻，戒烟为荣！糖尿病糖尿病可使脑卒中的风险增加1倍以上，而大约20%的糖尿病患者最终将死于脑卒中。高血糖就会增加脑卒中风险，合并高血压风险就更大了。所以一定要控制好血压、血糖，还可以降低心梗的发生率。房颤房颤是心房不能正常跳动，而是蠕动，血液形成涡流，进而形成血栓。血栓脱落堵塞颅内血管，就引起脑栓塞。我们要做的就是抗凝预防脑栓塞。口服相对便宜的华法林，控制INR2~3之间，缺点是麻烦一点，再有一定的出血风险，但是与脑栓塞、半身不遂比较起来，这个麻烦和风险是值得的；或者用新型抗凝药：达比加群、利伐沙班等，优点是出血风险小，不用监测INR，缺点是太贵。其他心脏病急性心梗、机械性瓣膜、心房颤动合并生物瓣膜、无菌性血栓性心内膜炎、感染性心内膜炎、二尖瓣环形钙化、卵圆孔未闭、房间隔膨胀瘤，这些心脏病都有脑卒中风险，需要做的就是早发现，早到心内科、心外科治疗。血脂异常血脂里的胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）是臭名昭著，要少吃不饱和脂肪酸食物。少吃牛羊猪油，即动物油；少吃蛋黄和动物内脏（肝脑肾等）降脂主要是健康生活方式和药物。药物主要是他汀类有效，二贝特类作用有限。无症状颈内动脉狭窄这是一个比较有争论的话题。就是发现有血管狭窄，到底是否预防性处理的问题。不论是否手术血管重建，口服他汀和阿司匹林是应该的。对于重度狭窄者可以考虑手术治疗。需要个体化评估。饮食和营养吃很重要的。总体原则就是：低盐、低脂、低糖；多蔬菜和水果、多五谷杂粮、高钾（桔子、香蕉等）。缺乏身体活动现在运动、健身也是一种时尚，老年人的广场舞也是一种健身方式，还可以愉悦心情。现在网络上的Keep、抖音都有很多健身直播和视频，可以适当参与运动，有助于保持健美的身材和健康的体魄，还可以放松压力，自我感觉良好。十、超重与肥胖这也是一个永恒的话题，减肥永远在路上。控制饮食是第一位的，吃到嘴里的每一口食物都可能会转化为肚皮上的肉，因此管住嘴、迈开腿增加运动是控制体重最重要的手段。减少腹型肥胖、降低体脂率能够预防脑卒中，不然当肢体瘫痪时，抬上CT操作台都很困难，一定要控制体重，加油！十一、代谢综合征还是降压、调脂、控制血糖，使代谢更健康。十二、饮酒大量饮酒非常不好，不只是对脑卒中，还有慢性酒精中毒、肝硬化等问题。少量饮酒的保护作用是有限的，不是喝酒的借口，就别喝了！十三、高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸（Hcy）是脑血管病的危险因素，口服叶酸和B6、B12是有一定作用的。特别是合并高血压患者更应该积极治疗十四、口服避孕药口服避孕药会增加脑卒中风险，特别是合并高龄、吸烟、高血压、糖尿病、肥胖等其他危险因素时。这类患者建议采用其他避孕方式。十五、绝经后激素治疗绝经后就不建议再口服激素了。十六、睡眠呼吸暂停睡眠呼吸暂停常见于打呼噜的人，对于体重较大、脖子短的人群更容易出现。表现为睡眠中打呼噜，鼾声如雷，突然之间好像不呼吸了，没了声音，接下来继续喘气，如果这种现象每小时5次，就是睡眠呼吸暂停。可以表现为白天没精神，昏昏沉沉，日间嗜睡，晚上睡的久，还没起到休息作用。也是脑卒中的独立危险因素。我们要做的是可以通过多导睡眠图监测明确诊断、类型及严重程度，进而决定是否需要持续气道正压通气（CPAP）治疗，甚至到耳鼻喉科行手术治疗。十七、高凝状态遗传性和获得性高凝状态又称为易栓症，通常与静脉血栓形成有关，如静脉窦血栓。中国人遗传性易栓症最常见的是抗凝血酶、蛋白S、蛋白C缺陷。获得性易栓症：抗磷脂综合征和肿瘤性疾病最常见。肿瘤可以使患者处于高凝状态，进而引起脑卒中（著名的：特鲁索综合征）。十八、药物滥用大麻等药品还是不要碰了。十九、炎症和感染急性感染（如肺炎）常为脑卒中的诱发因素，而慢性感染可加重动脉粥样硬化。无菌性炎症超敏C反应蛋白（CRP）升高也是脑卒中风险标志物，其他慢性炎症系统性红斑狼疮等也是脑卒中危险因素。二十、偏头痛有先兆的

面肌痉挛亦称面肌抽搐，是指一侧面部肌肉间断性不自主阵挛性抽动或无痛性强直。 由于多数面肌痉挛的初期症状为眼睑跳动，而眼睑痉挛民间又有“左眼跳财，右眼跳灾”之称，所以一般不会引起人们的重视，经过一段时间发展成为面肌痉挛，连动到嘴角，严重的连带颈部。 发病原因： 面神经受压达2/3，常由异常动脉或静脉、罕见基底动脉瘤、听神经瘤、脑干梗死或多发性硬化所致。近年来国内外报道大多数面肌痉挛有错行血管压迫面神经根，行显微外科手术减压后可获治愈。个别面神经麻痹后也可出现面肌痉挛。 临床表现 多数在中年以后发病，女性较多。病程初期多为一侧眼轮匝肌间歇性抽搐，后逐渐缓慢扩展至一侧面部其他面肌，以口角肌肉抽搐最为明显，严重者可累及同侧的颈阔肌、镫骨肌，但额肌较少累及。初期抽搐较轻，持续仅几秒，以后逐渐延长可至数分钟或更长，且间歇时间逐渐缩短。重者呈强直性，致同侧眼不能睁开，口角向同侧歪斜，无法说话。疲倦、紧张、自主运动时抽搐加剧，往往入睡后停止。双侧面肌痉挛者少见。少数患者疾病晚期可伴患侧面肌轻度瘫痪。 治疗方法 肉毒毒素A局部注射 目前治疗面肌痉挛的首选方法，应用剂量小，安全有效，简便易行，在一定程度上可控制面肌痉挛，疗效可持续3-6月，也有专家报道2-6月。主要不良反应为短期眼睑下垂、视物模糊、流涎等，数日可消失，个别患者长期注射有出现患者面部表情略显僵硬甚至轻微面瘫。 药物治疗： 可选用多种镇静药（如氯硝西泮）、抗癫痫药（如苯妥英钠或卡马西平等）对某些患者可减轻症状，但抗癫痫药物副作用较多。 手术治疗 对于应用肉毒毒素A以及药物治疗效果不佳者可以考虑手术治疗，如血管压迫所致面肌痉挛可以行面神经微血管减压术，周围神经切断术也可能有效。 其他 目前认为针灸治疗效果甚微，甚至反而刺激加重痉挛，口服维生素可以起到营养神经的作用，但对痉挛并没有明显效果。

来源：中国癫痫病友会 预防癫痫病发作的措施有以下几条： 1、足够的睡眠：确保有足够的睡眠；如睡眠太少会增加癫痫发作的可能性。 2、勿大量饮水及多盐：癫痫病人进食过多的水和盐有可能诱发疾病，因钠离子可导致神经元过度放电而诱发癫痫发作。因此，减少食量，勿一次喝下大量的液体和过多的盐是癫痫病人的饮食原则。 3、避免刺激性食物：避免酒精饮料、动物蛋白质、咖啡因、人工甜味剂、尼古丁、糖、精制食品，忌食油腻不易消化的食物和辛辣刺激的食物。 4、保持肠胃通畅:如果肠子未每天蠕动，可在睡前喝些柠檬汁(2粒柠檬加2．3升的水)，每天还可以服用2汤匙橄榄油润滑疏通肠胃。 5、勿过度劳累 6、适当运动：改善脑部的血液循环是很重要的，运动对患者极佳，但要适量，并避免太过剧烈的运动，并应尽量避免情绪紧张及压力。 7、识别选择：如烦躁或兴奋，而在立刻发作前出现一些警告“先兆”，可能是一种味道或气味，出现这种先兆时你可以及时地躺倒以免摔伤。如果开始表现为抑郁、易激惹或头痛等。 8、禁用某些药物：如奎诺酮类抗生素（环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星等）。 9、最最重要的是绝对不能自行调整用药、不可漏服药物!

部分癫痫病人在发作前有先驱自觉症状，如感觉异常，胸闷、上腹部不适等(患者本人需体会自己的先驱症状并记住)。患者本人在癫痫发作前感受到先驱症状时应尽快离开如公路上、水塘边、悬崖边等危险境地，寻找安全地方坐下或躺下并告诉身边朋友。 家属也要学会观察病人发作前的表现，以便尽早做出预防措施，防止其他意外伤害的发生。 癫痫发作时的应对方法主要有： 1 癫痫小发作时，患者表现可能只是短暂的意识丧失、双眼发直，通常只有几秒钟，没有抽搐痉挛，脸色发白或发红，一般容易被人忽视。局限性癫痫通常表现为局限性的，手、脚、面部等处的痉挛抽搐。发现有上述表现的一定要去医院接受检查治疗，按医嘱坚持服药。 2 癫痫大发作时，病人表现为肢体痉挛抽搐，头部后仰，大叫一声摔倒在地，全身肌肉呈强直性收缩、痉挛，嘴巴紧闭，两眼上翻，僵直期一般持续数秒至半分钟，转为阵挛期，此期全身肌肉呈有节律的强烈收缩，呼吸恢复，随呼吸口中喷出白沫或血沫，尿失禁，一次发作持续2-3分钟，多的可达4-5分钟。当病人发生全身抽搐前将要倒地时，患者家属或救助者若在附近，要立即上前扶住病人，尽量让其慢慢卧倒然后侧卧，以免跌伤及误吸。 3 如果癫痫患者发作时间过长，持续不止或一次接一次频繁发作的话，则属于危重情况，应及时抢救，否则会造成脑水肿、脑疝、呼吸循环衰竭等严重后果，甚至死亡。此时应立即向医院或急救中心求救。阵挛抽动开始，家属就要马上让患者侧卧或将头歪向一侧，防止口内分泌物和胃肠返流呕吐物误吸入呼吸道，导致窒息或吸入性肺炎。同时口中放入压舌板防止舌咬伤，还要把病人下颌托起，防止舌后缀，阻碍呼吸。发作过程中还应注意清理口咽部内容物，保持呼吸道通畅。

唑尼沙胺添加治疗帕金森病1帕金森病治疗现状帕金森病（PD）患病率仅次于Alzheimer病。一般估计发达国家普通人群PD患病率0.3%,60岁以上增至1%，85岁以上老人为4%～5%。近年来研究报道，日本普通人群PD患病率从1980年的145.8/10万增至2004年的166.8/10万。PD可见明显的运动特征和非运动特征。早期运动特征可见震颤，强直和运动缓慢，姿位不稳常见于疾病晚期。非运动特征包括认知功能和精神改变，自主神经功能障碍和睡眠紊乱。神经病理可见纹状体黑质通路多巴胺能神经元脱失，残存神经元可见Lewy小体。PD发病机制未明。现在无治愈手段，只能对症治疗。推荐早期应用的一线药物，如左旋多巴、多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶B抑制剂(MAO-B)等，均可增强多巴胺能神经传递。随着时间延续，出现左旋多巴疗效衰减和运动障碍，临床常见剂末现象、开关现象、多巴诱导的运动障碍，影响生活质量。虽可应用多药和联合治疗，某些病人PD症状仍然不能控制，病程晚期需要深部脑刺激治疗[1-4]。2 唑尼沙胺唑尼沙胺(zonisamide, ZNS)全称1,2-苯咯磺胺恶唑-3-甲醛磺胺(1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide)，是一种半衰期较长的抗癫痫药物，最早在日本合成。ZNS现获准在美国、欧洲和韩国应用抗癫痫治疗，也用于治疗偏头痛、肥胖、情感障碍、进食障碍、神经痛等[1，5]。ZNS生物利用度约为100%。12例正常人单剂25mg口服，4小时后平均最大血浆浓度为0.118 mg/ml。达到稳态需要13～14天。生物利用度不受食物影响。离体研究证实，48.6%ZNS与人血浆蛋白结合，分布为1.1～1.7 L/kg。ZNS可在脐带血、母乳和脑脊液检出。母乳和脑脊液浓度分布为血浆的93%、75%。健康志愿者红细胞ZNS浓度较血浆高2～4倍。ZNS清除率为1.91 L/h，健康成人服用单剂25 mg半衰期为94h。重复给予14C标记ZNS，62%放射活性可在尿中检出，3%见于粪便[2]。3 ZNS治疗帕金森病的临床研究ZNS治疗PD属于偶然发现。2001年日本学者Murata等[6]报道1例PD病人出现癫痫发作，即给ZNS300mg治疗，发现癫痫发作控制良好同时，PD症状也戏剧性改善，尤其是运动波动即剂末现象改善最明显。之后逐渐开展相关研究。Murata等[5,6]研究9例晚期PD病人进行的开放性ZNS试验，证实每日50～100 mg添加治疗可明显减轻症状，改善肢体强直、震颤和姿位不稳，尤其是剂末现象，良好耐受。1.5年后疗效逐渐衰减，但30%以上病人UPDRS总积分改善可持续近3年[7]。Nakanishi等[8]研究9例PD服用ZNS对震颤的作用。PD病人原有症状均控制满意，但震颤疗效不佳。添加ZNS后，其中7例震颤程度明显减轻。 Murata等[5]报道日本全国ZNS多中心随机双盲对照试验结果，评估ZNS单日剂量25、50、100mg辅助治疗PD病人疗效、安全性和耐受性。共有58个单位参加试验，326例入选者为20～80岁PD病人，他们存在左旋多巴治疗的多种相关问题，如剂末现象、开关现象、冻结现象、无“开”或迟发性“开”、或左旋多巴剂量不足等。最后有279例完成治疗，47例停止治疗（安慰剂组8例，25mg组7例、50mg组11例，100mg组21例）。最常见原因是副作用（安慰剂组4例，25mg组5例、50mg组4例，100mg组9例）[5]。左旋多巴疗效不好PD病人先给安慰剂2周，除了左旋多巴外，再给予12周ZNS 25, 50或100mg/d或安慰剂治疗，之后是2周减量期。主要终点事件是改良PD量表积分（Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS) PartIII。次级终点事件包括总的“日间关”时间，UPDRS I、 II和IV积分，改良HYS(Modified Hoehn and Yahr Scale)积分。结果发现与安慰剂相比，25、50mg组原发性终点事件明显改善，“关时间”持续时间在50、100mg剂量组明显缩短。ZNS组病人运动障碍并未增加。25mg组、50mg组、安慰剂组间副作用类似，但100mg组则明显增高。提出ZNS 25～100mg/d辅助治疗PD安全、有效，可良好耐受 [5]。 关于ZNS辅助治疗PD的临床试验，目前有2项12周多中心随机双盲对照IIb/III期试验和1项1年开放试验，仅有IIb/III期试验结果公布。曾研究了50、100mg/d剂量，但疗效并不优于25mg/d。12周临床试验，病人随机分组，剂量分别为ZNS25 mg, 50 mg，100 mg或安慰剂口服1/d。研究前4周维持原有左旋多巴治疗，排除治疗运动障碍和精神症状。1年试验共92例病人服用ZNS25～100 mg/d。根据改良UPDRS量表积分。结果发现ZNS25 mg添加治疗运动功能改善最明显[2]。其他临床应用情况。在临床常见原发性震颤（essential tremor, ET)和PD重叠。ET先于PD症状出现，尸检证实ET病人存在Lewy小体，功能性神经影像和中脑超声重叠性异常等证据支持二者之间存在重叠。Shahed和Jankovic1提出应称为ET-PD综合征。迄今仅少数研究采用β阻滞剂治疗PD震颤和刺激丘脑腹中间核外，单一药物治疗同时并不能控制另一种疾病。Bermejo[9]评估了ZNS治疗ET-PD综合征的疗效,6例病人入选，均有姿位性或动作性震颤, 在出血PD症状之前上述症状持续至少5年，其中2例肢体和声音震颤，2例头部和肢体震颤，1例躯干和肢体震颤，最后1例仅肢体震颤。4例动作性震颤，2例同时有动作性和姿位性震颤。同时存在PD表现，如运动缓慢、强直和步态不稳。5例静止性震颤，5例再现性震颤和5例再现性震颤，后者指静止性震颤经过不等的延迟后再次出现。这些病人诊断ET-PD综合征。给予ZNS 50mg/d添加治疗，滴定剂量到200 mg/d。疗程至少60天，最大剂量最少45天。结果发现4例震颤改善，包括动作性、姿位性和静止性；P5例D症状改善，如强直和运动缓慢。主要副作用是2例嗜睡、1例感觉异常。但无人停药。提出ZNS可有效治疗ET或PD病人[9] 。4 作用机制 ZNS在PD中的作用机制未明。4.1 药效学据认为ZNS可激活多巴胺合成。大鼠模型证实纹状体和海马左旋多巴和多巴胺及其代谢产物水平升高。1-甲基-4-苯基-二氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)处理小鼠和绒猴给予ZNS后纹状体多巴胺转换率升高。ZNS抑制小鼠纹状体MPTP诱导的多巴胺、代谢产物二羟苯乙酸和高香草酸耗竭。ZNS可增强和延长大鼠PD模型和PD病人左旋多巴效应。大鼠离体研究证实ZNS可极大抑制纹状体MAO-B。大鼠离体研究证实ZNS对儿茶酚甲基转移酶或钙离子依赖性多巴胺释放无影响，对5羟色胺(5-HT1,2,3,4,5A,6,7)、谷氨酸(NMDA, AMPA或红藻氨酸)或腺苷受体(A1, A2A或A2B)无亲和力。大鼠给予ZNS后可见额前内侧皮质多巴胺释放增加，但5-HT1A受体拮抗剂(WAY100635)预处理则消失。ZNS代谢产物是否具有抗PD效应未明[2]。Murata[7]证实ZNS增加纹状体多巴胺含量，经激活多巴胺合成和刺激酪氨酸羟化酶mRNA水平。ZNS中等抑制单胺氧化酶MAO-B。对多巴胺受体、多巴胺转运体或多巴胺释放无影响。ZNS对谷氨酸受体、腺苷受体或5-羟色胺能系统无作用，据认为上述系统是多巴胺系统以外的抗PD药物有效作用点。因此，提出激活多巴胺合成和中等抑制MAOB水平是ZNS主要机制[7]。实验研究证实ZNS可抑制大鼠骆驼蓬碱（harmaline）和氧化震颤素（氧特莫林oxotremorine）诱发的震颤[1,10]。 Gluck等[11]采用微透析技术研究切除黑质大鼠模型，给予外源性ZNS后，检测黑质切除同侧纹状体透析物多巴胺,3,4-二羟苯乙酸（3,4-dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC)和高香草酸（homovanillic acid，HVA)水平。发现ZNS本身对DA、DOPAC、HVA或旋转行为并无影响。给与卡比多巴-左旋多巴可致黑质切除对侧旋转行为轻微改善，也无纹状体儿茶酚胺释放指数相应增加。相反，动物先给卡比多巴和ZNS处理，再给左旋多巴，30分钟后可见对侧旋转行为明显增加，在ZNS-左旋多巴注射20分钟后，至少持续90分钟。与黑质切除动物一致性的旋转行为相反，不到一半大鼠可见多巴胺释放的神经生化证据。上述有效者给予卡比多巴-左旋多巴-ZNS后可见DOPAC水平升高300%。提出ZNS具有抗帕金森病作用，可以减小左旋多巴的剂量。4.2 离子通道。ZNS对电压门控钠离子通道起抑制作用，调节癫痫相关的神经元点燃，尚可阻断T型钙通道，不影响L型通道，可致重复性点燃活性减弱，发挥抗癫痫活性，类似于丙戊酸和乙琥胺[1,10]。ZNS对T型钙离子通道和氧化应激作用明显，也发挥治疗益处[2，7，9]。4.3 神经递质ZNS尚对神经递质作用，其中包括单胺能、谷氨酸能、5羟色胺能和胆碱能递质。近期实验研究发现ZNS具有GABA受体的调质，尽管与之并无亲和力。ZNS可致神经元兴奋性氨基酸转运体1水平升高，导致兴奋性氨基酸水平降低。ZNS虽不直接作用于GABA或谷氨酸能受体，但可间接修饰GABA能和谷氨酸能神经递质传递[1,10]。近期临床观察发现，已经服用足量司来吉兰的PD病人再给ZNS仍然有效，表明ZNS对MAOB抑制性活性并无临床相关性[1，9-10，12]。4.4 神经保护作用离体研究发现，ZNS可见神经保护作用，包括经转换为黑色素，稳定细胞外过量多巴胺和多巴胺鲲，增加谷胱甘肽水平和二氧化锰歧化酶表达，阻止缺血缺氧性损伤，清除羟自由基和一氧化氮自由基，抑制一氧化氮合成酶活性，减少脂质过氧化。MPTP处理小鼠给予ZNS可抑制神经元酪氨酸羟化酶脱失(涉及多巴形成)，增加纹状体和黑质星形细胞胶质原纤维酸性蛋白的水平，后者水平降低可致神经变性[1,2]。一般认为氧化应激是PD多巴胺能神经元变性的突出机制，上述机制可能有效[1,13，14]。多巴胺醌导致多巴胺能神经元特异性氧化应激的神经毒性在PD发病机制和/或进展过程中起着重要作用，因为多巴胺醌可与几种PD致病性分子共轭（如酪氨酸羟化酶，α共核蛋白和parkin)形成蛋白结合性醌，因此抑制蛋白功能。Asanuma等[15]研究细胞游离系统和培养细胞ZNS处理后对过量细胞溶质游离多巴胺诱导醌的神经毒性。在游离细胞系统共同孵育多巴胺和ZNS，经形成多巴胺-半鲲和多巴胺铬可致DA转换成稳定的褪黑素。长期处理(5d)可致鲲蛋白减少，多巴胺/多巴胺铬增加。ZNS可明显抑制四氢生物喋呤诱导的鲲蛋白形成，增高细胞溶质游离多巴胺。表明ZNS经诱导囊泡外细胞溶质多巴胺含量增多发挥抗多巴胺鲲形成作用。Yano等[16]检测ZNS对抗小鼠MPTP的神经毒性。发现给药5天后，可减少纹状体MPTP诱导的多巴胺、DOPAC和HVA缺失，减少酪氨酸羟化酶阳性神经元脱失，增加纹状体和黑质胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP)阳性星形细胞数量。Western blot研究也证实该药可在给药5天后阻止酪氨酸羟化酶蛋白水平降低，增加纹状体GFAP蛋白水平。正常小鼠给予该药后纹状体多巴胺、DOPAC和HVA含量无明显变化。表明ZNS可能是经增强多巴胺系统酪氨酸羟化酶活性对MPTP小鼠PD模型提供神经保护作用。5 剂量和安全性ZNS用于抗癫痫治疗剂量推荐是400～600mg/d，副作用包括Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死，红皮病，超敏反应，发育不良性贫血，粒细胞缺乏症，纯红细胞再生障碍，血小板减少症，急性肾功能障碍，间质性肺炎，肝功能障碍，黄疸，横纹肌溶解症，肾脏钙化，出汗减少所致热休克，幻觉，偏执，意识混乱，谵妄和精神症状。罕见尚有血清免疫球蛋白水平异常和猝死。美国FDA报道可使代谢性酸中毒危险增高和自杀[2，8]。ZNS作为抗癫痫药已经15年以上，治疗PD每天剂量100mg以下，明显低于癫痫治疗剂量，但应注意到PD病人一般明显大于癫痫病人年龄，可能具有PD特异性副作用。一般包括嗜睡、淡漠、体重减轻、便秘。幻觉和运动障碍发生率在ZNS和对照组类似，表明ZNS25～100mg/d可以耐受。ZNS 25mg/d、50mg/d可良好耐受，副作用发生率与安慰剂无差异。但100 mg/d则有明显副作用。主要副作用是运动障碍，食欲下降，嗜睡，幻觉，血清肌酐升高。某些副作用如失眠、虚弱、嗜睡和恶心在50 mg/d剂量组明显高于25mg/d剂量组。3期试验发现1例猝死，其他严重并发症包括恶性综合征，横纹肌溶解症，肾结石[2，8]。日本ZNS作为左旋多巴添加治疗，批准剂量为25 mg，口服，1/日，与食物无关。禁忌症为孕妇或对药物过敏者。癫痫病人对氨苯磺胺药物过敏者禁服。严重肝病或老年人慎用[2]。并用某些药物如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和利福平，可影响ZNS药物代谢，增加ZNS清除率。因此需要调整剂量。同时服用拉莫三嗪或丙戊酸钠，酮康唑和西咪替丁并不影响ZNS药代。ZNS及代谢产物主要从肾脏排泄，急性肾功能障碍或血清肌酐持续升高者应及时停药。缺乏肝功能障碍应用时资料，严重肝功能障碍病人不推荐，轻中度肝功能障碍病人应慎用[2]。6 展望 21世纪开始提出PD治疗的新理念，左旋多巴具有毒性作用，多巴胺激动剂可发挥神经保护作用；PD病人无痴呆或精神病时初始治疗应采用多巴胺激动剂。多巴胺激动剂治疗较左旋多巴相关的运动并发症更少，但副作用如幻觉、嗜睡等较左旋多巴多。ZNS(25～50mg/d)可改善晚期PD病人运动和剂末现象，无明显加重运动障碍[1,3]。期待进行关于该药的大样本详细研究。