天津医科大学总医院血液内科科普号

2024 年 6 月 6 日，美国食品和药物管理局(FDA)批准了伊美司他(imetelstat,Rytelo，杰龙公司），用于治疗伴输血依赖性贫血的中低风险骨髓增生异常综合征（MDS）的成人患者。伊美司他的推荐剂量为 7.1 毫克/千克，每 4 周静脉输注一次，每次 2 小时。IMerge（NCT02598661）是一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照的多中心试验，对178名MDS患者的疗效进行了评估。患者接受伊美司他 7.1mg/kg 或安慰剂静脉输注，治疗周期为 28 天，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。随机分组按之前的红细胞（RBC）输血负担和国际预后评分系统（IPSS）风险进行分组。所有患者都接受了包括输注红细胞在内的支持性治疗。伊美司他组的中位随访时间为 19.5 个月（范围：1.4 至 36.2），安慰剂组的中位随访时间为 17.5 个月（范围：0.7 至 34.3）。依美司他组≥8周RBC-TI的比率为39.8%（95%CI：30.9，49.3），安慰剂组为15%（95%CI：7.1，26.6）（P值<0.001）。依美司他组≥24周RBC-TI的比率为28%（95%CI：20.1,37），安慰剂组为3.3%（95%CI：0.4,11.5）（p值<0.001）。最常见的不良反应（≥10%，与安慰剂相比，各组间差异大于 5%）包括实验室异常，如血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、天门冬氨酸氨基转移酶升高、碱性磷酸酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、疲劳、部分凝血活酶时间延长、关节痛/肌痛、COVID-19 感染和头痛。

1.轻度减少可以观察正常白细胞为(4～10)×10^9/L，如中性粒细胞绝对值高于1.5×10^9/L时，属于轻度减少。对于这种情况，我们可以观察看看，如果身体没有其他症状的话，隔一段时间如每月来检查，复查血常规，如未继续下降，又毫无症状或不适，还是不需要治疗的，近期多复查即可。连续几次复查正常则可以每年体检时再做比较。 2.超过警戒立即就医临床上，将中性粒细胞绝对值低于1.5×10^9/L，定义为中性粒细胞减少，中性粒细胞绝对值低于0.5×10^9/L，定义为中性粒细胞缺乏，这时病原体很可能在机体免疫力低下状态下迅速扩散，甚至进入血液引发败血症，这是非常严重的疾病！所以如果化验结果到达了这两个水平，一定要立刻就医，进行必要的检查和治疗，明确诊断，对症治疗。

1.药物相关服用某些解热镇痛药、抗生素类、治疗精神类疾病药物、抗甲亢药物，可能会导致白细胞生成障碍，白细胞数量减少，这个时候就应该咨询原发疾病医生，选择停药或者换药。 2.病毒感染比如，感冒时验血经常会发现白细胞减少，淋巴细胞比例增高。由于机体感染，体内的白细胞破坏增加，这种情况时，建议待感冒好转后复查血常规，此时白细胞可能已经自行恢复。 3.自身分布异常所致也就是说，白细胞一部分在循环血液中，另一部分在边缘池贴壁（贮存在体内，并不参与循环），后者在血常规中检测不到，表现为白细胞少。一旦免疫系统激活，贴壁的这些白细胞可以进入循环池，发挥正常功能。这部分患者其实是假性的白细胞减少，是目前检测手段的局限性，并非病态。 4.患有免疫系统疾病比如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎。免疫病常会导致白细胞破坏增加，导致白细胞减少，这种情况下，应该针对自身免疫系统疾病进行规范和系统的诊断治疗。 5.某些血液系统疾病比如再生障碍性贫血、白血病、淋巴瘤等血液病也可能会出现白细胞减少。这部分白细胞减少的患者需要进一步行骨髓穿刺检查，明确病因，予以治疗。 所以，当体检报告提示白细胞减少时，我们要具体分析白细胞减少的原因，不要过度紧张。

门诊经常会接诊拿着体检报告来的患者，一脸焦急的问“大夫，我这个白细胞少，会不会是白血病啊？” 说到白细胞，大家可能会将它和白血病联系起来，但是一般情况下，白细胞突然增多，患有白血病的风险较高；那么体检发现白细胞突然少了是怎么回事呢？会是什么原因导致的呢？到底严重不严重？今天我们就来简单分析一下。白细胞，其实就是俗话的白血球，它是血液中的免疫细胞，它是与疾病斗争的“卫士”。白细胞是由中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等组成。 中性粒细胞是体内最重要的防御细胞，是机体抵抗病原体入侵的第一道防线。能够将侵入人体内的病原菌包围﹑吞噬和杀伤从而起到机体防御的作用，检测的正常参考范围是(4.0～10.0)×10^9/L。白细胞突然升高和减少都不是好事，我们都要重视。 常见引起白细胞减少的原因有哪些呢？ 1.药物相关，服用某些解热镇痛药、抗生素类、治疗精神类疾病药物、抗甲亢药物，可能会导致白细胞生成障碍，白细胞数量减少，这个时候就应该咨询原发疾病医生，选择停药或者换药。 2.病毒感染也常会引起白细胞减少，比如，感冒时验血经常会发现白细胞减少，淋巴细胞比例增高。由于机体感染，体内的白细胞破坏增加，这种情况时，建议待感冒好转后复查血常规，此时白细胞可能已经自行恢复。 3、有一部分患者的白细胞减少，是由于自身分布异常所致，也就是说，白细胞一部分在循环血液中，另一部分在边缘池贴壁（贮存在体内，并不参与循环），后者在血常规中检测不到，表现为白细胞少。一旦免疫系统激活，贴壁的这些白细胞可以进入循环池，发挥正常功能，这部分患者其实是假性的白细胞减少，是目前检测手段的局限性，并非病态。 4、患有免疫系统疾病，比如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎，免疫病常会导致白细胞破坏增加，导致白细胞减少，这种情况下，应该针对自身免疫系统疾病进行规范和系统的诊断治疗。5、某些血液系统疾病，比如、再生障碍性贫血、白血病、淋巴瘤等血液病也会出现白细胞减少的可能。是真正血液系统疾病范围。这部分白细胞减少的患者需要进一步行骨髓穿刺检查，明确病因，予以治疗。所以当体检报告提示白细胞减少时，我们要具体分析白细胞减少的原因，不要过度紧张。 那么发现白细胞减少了，需要立刻治疗吗? 1、轻度减少可以观察上面我们说过，正常白细胞(4～10)×10^9/L，如中性粒细胞绝对值高于1.5×10^9/L时，属于轻度减少，对于这种情况，我们可以观察看看，如果身体没有其他症状的话，我们隔一段时间，如每月来检查，复查血常规，如未继续下降，又毫无症状或不适，还是不需要治疗的，近期多复查即可，连续几次复查正常可以每年体检时再做比较。 2、超过警戒立即就医临床上，将中性粒细胞绝对值低于1.5×10^9/L，定义为中性粒细胞减少，中性粒细胞绝对值低于0.5×10^9/L，定义为中性粒细胞缺乏，这时病原体很可能在机体免疫力低下状态下迅速扩散，甚至进入血液引发败血症，这是非常严重的疾病！所以如果化验结果到达了这两个境界水平，一定要立刻就医，进行必要的检查和治疗，明确诊断，对症治疗。 干货总结：白细胞减少原因比较多，无不适症状可以在专科医生门诊处随诊观察，当中性粒细胞绝对值低于1.5×10^9/L需要重视和立即就医！ 现在大家对于白细胞减少是不是有了更加深刻的认识了啊，白细胞少不要慌，梳理原因我在行！

王先生，50岁。身体健康，事业有成。但5年前出现全身乏力，胸闷气短。诊断为纯红细胞再生障碍性贫血，多家医院就诊，应用了环孢素、泼尼松、促红细胞生成素、丙种球蛋白等药物，都无效。长期需要输血。身体垮了，工作也不能干了。4年前，王先生抱着试试看的想法找到我。当时血红蛋白只有30g/L,网织红细胞基本没有，骨髓中没有有核红细胞（这些细胞最终长成成熟红细胞）。根据患者既往的治疗和目前情况，我给他选择了新型免疫抑制药物雷帕霉素（西罗莫司）。应用后2周，王先生的网织红细胞就开始生长，2个月血红蛋白就正常了。贫血症状也就消失了。王先生又恢复了正常的工作和生活。1970年，雷帕霉素（西罗莫司）是从复活岛上的土壤中分离出产其的吸水链霉菌，属大环内酯类抗生素，被研究作为低毒性的抗真菌药物。1977年，发现雷帕霉素（西罗莫司）具有免疫抑制作用；1999年，美国FDA正式批准作为肾移植的免疫抑制药物，特点疗效好/低毒/无肾毒性。雷帕霉素（西罗莫司）通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至s期的进程，阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路。雷帕霉素（西罗莫司）治疗难治性纯红细胞再生障碍性贫血的常用剂量是每天1-2mg。常见副作用有：口腔黏膜炎、高脂血症、水肿等。需要在医生指导下使用。

1. 妊娠期贫血的诊断标准：世界卫生组织标准是：孕妇外周血血红蛋白<110g/L为贫血。我国目前采用的标准是：血红蛋白<100g/L。这个标准为我国多年前制定，并且没有常规补充营养元素。根据我国目前经济现状，建议采用世界卫生组织标准，这样对孕妇和婴儿更有利。2. 妊娠期贫血的严重程度：轻度：>90g/L； 中度：61-90g/L；重度：31-60g/L；极重度：30g/L及以下。3. 贫血对孕妇有什么影响：1 贫血孕妇抵抗力下降，容易出现产前和产后感染。2 对妊娠、手术和麻醉的耐受力减弱，导致孕妇死亡率增加。3 增加其他高危妊娠的发生几率，导致脏器功能损伤，危险性增加。4. 贫血对胎儿有什么影响：1 由于孕妇内铁优先供给胎儿发育，所以轻度贫血一般不会导致胎儿发育异常。2 如果中重度贫血，会导致胎儿氧气和营养物质供应不足，容易引起胎儿发育迟缓、胎儿窘迫、早产或死胎。5. 妊娠期贫血常见的原因有哪些？1缺铁性贫血是妊娠期贫血最常见的原因，约占95%。2叶酸和维生素B12缺乏导致的巨幼细胞性贫血是妊娠期贫血第二位原因。3再生障碍性贫血较少见。6. 怀孕期间为什么容易发生缺铁性贫血？1 胎儿发育，铁需要量增加。2 孕妇血容量增加，铁需要量增加。3 妊娠反应导致孕妇进食量不足，吸收功能不良。4 部分孕妇妊娠前就存在缺铁。7. 孕妇出现哪些不适应该考虑妊娠期贫血？轻度贫血多无明显症状，即使有孕妇也多以为是正常妊娠反应，不予重视。随着贫血加重，孕妇出现乏力、头晕、胸闷、气短、食欲不振、腹胀、腹泻，活动力下降。皮肤黏膜苍白、皮肤毛发干燥、指甲薄脆及反甲，严重者出现口腔炎、舌炎、水肿等。8. 孕妇怀疑自己是缺铁性贫血，如何确诊？1 首先血液科咨询，建议查血常规，如果血红蛋白(Hb)、红细胞数量(RBC)、血细胞比容(HCT)低于正常值低限，那么你很可能就是贫血了。在看看血常规上面的红细胞平均体积(MCV)，如果这个值也低于正常低限，缺铁性贫血的可能性就很大了。2 如果还想进一步确定是否是缺铁性贫血，可以检测血清铁浓度和铁蛋白水平。缺铁性贫血这两个指标都降低。9. 妊娠期贫血需要做骨髓穿刺检查吗？妊娠期贫血的主要原因是缺铁性贫血，如果无特殊原因，不建议常规骨髓穿刺检查。10. 缺铁性贫血的孕妇如何治疗：1 孕妇通过饮食补充含铁丰富的食物。动物食物，如瘦肉、肝、血制品，含有的铁容易吸收利用，而植物食物中的铁多吸收率不高。需要均衡饮食，促进铁的吸收利用，达到补充铁的目的。2 药物补铁： 目前推荐的补铁药物主要有口服和静脉铁剂。口服补铁药物主要包括：硫酸亚铁、葡糖酸铁、多糖铁和富马酸铁等。应该避免服用缓释铁剂，因为铁释放发生在十二指肠远端，不利于铁吸收。口服铁剂常不易耐受，恶心、呕吐、腹痛、便秘、腹泻发生频繁，特别是空腹服用铁剂时。静脉补铁。早期妊娠不建议静脉补铁。严重的中晚期妊娠贫血可以静脉补铁。静脉补铁的主要注意事项是个别人会出现过敏反应，开始输注时速度一定要慢，密切观察。目前不推荐肌肉注射补铁。本文系王化泉医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

免疫性血小板减少症怀孕后要注意什么？1、定期到产科和血液科检查。2、定期监测血小板水平。如果孕期<36周，无出血和急症分娩情况，血小板计数>30×109/L，无需特殊处理。如果有出血症状，血小板水平低，或者需要侵袭性操作时，如手术、分娩和麻醉时，应采取积极措施，升高血小板水平。分娩情况，血小板计数-->3、妊娠合并ITP常用的治疗药物包括糖皮质激素和丙球。权衡利弊，治疗以维持血小板相对安全水平为目的，而不是血小板数量正常。长期大量使用糖皮质激素也有副作用。4、糖皮质激素和丙球对哺乳影响较小，产后不需要限制哺乳。5、新生儿发生血小板减少的可能性约10%，颅内出血1%。产后需要密切监测血小板水平和出血症状，如果血小板水平很低或者有出血症状，应积极应用丙球等治疗。

再生障碍性贫血（AA）是一组由化学、物理、生物因素、药物及不明原因引起骨髓干细胞损伤及造血微环境异常，以致造血骨髓被脂肪组织代替、全血细胞减少的疾病。AA的病因学还没确定，但临床经验和实验室数据表明其最可能的机制是细胞毒性T淋巴细胞功能亢进、免疫介导的造血干/祖细胞破坏[1]。骨髓造血细胞少于25%或至少两系造血细胞显著下降[中性粒细胞（ANC）<0.5×109/L、血小板<20×109/L、网织红细胞<20×109/L]定义为重型AA（SAA）。SAA死因包括出血、感染、克隆演化性疾病等。HLA相合同胞供者造血干细胞移植(HSCT)可用于大多数年轻SAA患者，但不到30%患者有合适的供者。无合适供者和不适合HSCT的SAA患者常采用联合免疫抑制治疗。最常用的免疫抑制药物是抗胸腺细胞球蛋白（ATG）/抗淋巴细胞球蛋白（ALG）联合环孢素（CsA）。马ATG/CsA治疗SAA的有效率为60%~70%，5年生存率为60%~85%[2-3]。但40%患者复发，10%~40%患者进展为克隆性疾病[4-5]。阿伦单抗治疗部分SAA有效，口服促血小板生成素类似物艾曲波帕在难治性AA中显示了较好的疗效。我们现对SAA治疗的进展综述如下。1. ATG/ALG各种制剂的疗效比较抗原刺激不同动物所产生的ATG制剂对T细胞有不同的抑制效应，对SAA有不同的有效率。20世纪70年代马ATG开始使用，后来加入了CsA，治疗SAA有效率是60%~70%[2-4]。兔ATG/CsA治疗成人难治性SAA患者的有效率为30%~77%[5]，但儿童患者仅11%[6]。基于①在直接的对照试验中，兔ATG在抑制和逆转急性肾移植排斥反应上优于马ATG；②兔ATG作为马ATG难治或复发SAA患者的挽救治疗是有效的[5]；③与马ATG相比，兔ATG降低体内淋巴细胞更有效，体外细胞毒性更强[7]；④兔ATG在组织培养时可使正常T细胞发育成调节性T细胞，这可能在抑制自身免疫介导的疾病中有益[8]。许多研究开始把兔ATG作为SAA的一线治疗，与马ATG进行有效性比较。目前关于马ATG和兔ATG的优劣有两种观点。一种观点认为兔ATG作为一线治疗SAA的有效性与马ATG相似。Manuel等[9]把20例兔ATG治疗的SAA患者与67例临床特征匹配的马ATG治疗的SAA患者做对照，显示兔ATG治疗组与马ATG治疗组3、6、12个月的有效率是相似的，分别是40%与55%(p=0.43)，45%与58%(p=0.44)，50%与58%(p=0.61)。早期死亡率与总生存率无差异。欧洲的一项研究也显示，马ATG作为一线治疗总有效率(49%)与兔ATG作为一线治疗总有效率(45%)无差异[10]。但此研究中马ATG有效率(49%)显著低于美国、欧洲、日本的前瞻性研究中的有效率(60%-70%)[1]。亚洲的两个回顾性研究均显示兔ATG与马ATG有相似的有效率[11, 12]。上海的研究分析了兔ATG联合CsA治疗儿童AA的疗效，总共124例患者，总反应率是55.6%，反应中位时间是6个月，中位随访29个月，复发率和克隆演化率分别是3.2%和0.8%，5年总生存率是74.7% [13]。另一种观点认为兔ATG作为一线治疗次于马ATG。美国NIH比较了兔ATG与马ATG的疗效[14]，6个月的有效率差异明显：马ATG68%，兔ATG37%（p<0.001）。3年总生存率差异显著：如果不进行HSCT，马ATG组96%，兔ATG组76%(p=0.004)；如果进行HSCT，马ATG组94%，兔ATG组70%(p=0.008)。两组3年复发率与3年克隆演化率无差异。EBMT SAA工作组进行了一项多中心非随机非盲前瞻性的二期试验研究[15]，评估了35例AA患者兔ATG联合CsA作为一线治疗的疗效，与105例年龄与疾病严重性相匹配的马ATG联合CsA作为一线治疗的AA患者进行历史对照。3个月时，兔ATG组没有1例患者完全缓解(CR)，11(34%)例患者出现部分缓解(PR)；6个月时，CR率是3%，PR率是37%。兔ATG组10例患者死亡，其中1例出现在HSCT后，9/10患者死于感染。最佳有效率，兔ATG组是60%，马ATG组是67%。2年总生存率，兔ATG组是68%，马ATG组是86%(p=0.009)。无移植生存率，兔ATG组是52%，马ATG组是76%(p=0.002)。在多变量分析中，应用兔ATG(HR=3.9，P=0.003)是生存的独立风险因子。巴西进行的一项71例AA患者的回顾性研究中，接受马ATG治疗的患者6个月有效率(60%)比接受兔ATG治疗的患者(36%)更高，且前者有更高的生存率。在多变量分析中，兔ATG是死亡率的独立预测因子[16]。此外，最近欧洲和美国进行的研究多数显示了兔ATG治疗的AA有效率和生存率差[17-19]。进口马或兔ATG的治疗费用十分昂贵，国产猪抗淋巴细胞免疫球蛋白(p-ALG)已广泛应用于临床多年，治疗SAA有较理想的疗效，且1个疗程的费用仅为马或兔ATG的1/3-1/2。但对于用国产p-ALG联合CsA治疗SAA的报道较少。北京协和医院[20]回顾性总结了1999至2009年使用p-ALG+CsA治疗48例SAA患者的疗效。结果显示，48例患者中26例(54.2％)基本治愈，14例(29.2％)缓解，总有效率为83.3％，恢复时间为90(23～380)d。1.5年生存率为87.5％。无治疗相关死亡率。武汉同济医院回顾性多中心研究显示猪ALG与兔或马ATG治疗SAA有相似的有效性[21]。 目前认为ATG联合CsA治疗仍然是SAA的一线治疗方案。至于马ATG与兔ATG方案疗效的差别以及猪ALG的确切疗效，仍需进一步的前瞻性随机对照研究。 2.TPO类似物血小板生成素(TPO)在肝脏中产生，是巨核细胞增殖和分化的主要调节者。TPO通过其受体，c-Mpl(也称为MPL)，激活下游信号通路，促进巨核细胞的存活和增殖。TPO表达失调或者c-Mpl功能改变可以导致AA。艾曲波帕是一种口服的TPO类似物，与TPO非竞争性结合至c–Mpl，与激活c–Mpl活性受体的跨膜结构域相互作用。最近NIH进行了一项难治AA的二期研究[22]，观察口服艾曲波帕是否可以改善血细胞计数。44%患者在12周时产生了至少一系血液学反应，36%患者脱离血小板输注，24%患者脱离红细胞输注，36%患者中性粒细胞数目增加。24%患者三系有效。这提示c-MPL受体对残存造血干细胞有刺激作用。研究起始剂量是50mg/天，无效患者，剂量每两周增加25mg，最大剂量是150mg。连续骨髓活检显示患者没有出现骨髓纤维化。NIH进一步扩大入组病例，延长随访时间，观察艾曲波帕治疗SAA的疗效[23]。在原先25例患者基础上增加了18例难治AA患者，长期随访这43例患者，3-4个月总有效率是17/43(40%)，包括二系、三系反应。大多数(14/17)继续服用艾曲波帕的患者血细胞继续增加，7例患者最后有显著的中性粒细胞、血小板、红细胞增加。5例血细胞计数迅速接近正常的患者在中位时间28.5个月时中止了药物，所有这些患者在中位时间13个月时仍维持稳定的血细胞计数。提示血细胞计数达正常者可以中止艾曲波帕治疗。NIH近期启动了研究艾曲泼帕联合马ATG和CsA作为一线治疗SAA及单药治疗中度AA的临床试验。目前，鉴于艾曲波帕向克隆演化的不确定性，其除了能用于临床试验研究外，不能用于AA患者的常规治疗。3.CD52抗体阿伦单抗是一种人抗CD52单克隆IgG1抗体，可直接识别T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞表面的CD52抗原，通过抗体依赖细胞毒性作用和补体依赖细胞毒性作用介导细胞死亡。通过这一过程，CD52+细胞从外周血和骨髓中被清除。T细胞减少可以调节免疫系统，致自身免疫性疾病的缓解。阿伦单抗已被广泛用于多种疾病，包括自身免疫性血细胞减少、异基因HSCT预处理、AA、纯红细胞AA[24]。NIH前瞻性研究了阿伦单抗单药在初治、复发、难治AA患者的疗效。在难治性AA组， 6个月有效率阿伦单抗组是37%，兔ATG组是33%。3年总生存率阿伦单抗组是83%，兔ATG组是60%。在复发性AA组(n=25), 6个月有效率是56%，3年总生存率是86%。初治AA组(n = 16)，阿伦单抗组6个月有效率是19%，因有效率低和早期死亡率高，阿伦单抗组提前被终止。阿伦单抗耐受性好，感染并发症低。没有服用CsA避免了与CsA相关的副作用，特别适合老年患者、肾损伤患者和需要长期服用CsA来维持血细胞计数的患者[25]。一项阿伦单抗(60mg与90mg)联合CsA的剂量增加研究显示，19例SAA患者(4例难治，15例初治)有效率为35%，所有有效患者均出现在60mg组[26]。EBMT AA工作组的研究显示[27]，在6例初治和11例难治SAA患者中，皮下注射阿伦单抗(总共103mg)和低剂量CsA，4例和6例患者有效，总有效率是58%。墨西哥的研究[28]，14例初治AA患者接受50mg阿伦单抗和低剂量CsA治疗，8例 (57.1%)患者有效。提示低剂量阿伦单抗可能在初治患者中更有效，因为墨西哥的研究用了NIH研究中阿伦单抗剂量的一半，血液学有效率接近60%。而阿伦单抗加CsA与不加CsA均显示了有效性，因此，CsA在以阿伦单抗为基础的治疗中的作用还未确定。关于阿伦单抗的给药方式，一些研究显示皮下注射阿伦单抗比静脉注射阿伦单抗更方便，两者有效性无差异，且皮下注射阿伦单抗副作用少。阿伦单抗用药方便(甚至不用住院)及在SAA中的有效性和安全性，使得阿伦单抗成为没有合适挽救移植治疗的难治、复发AA患者的替代选择。在初治AA患者中，可降低阿伦单抗剂量以达到较好的治疗效果。4.白膜输注致命的细菌或侵袭性真菌(特别是曲霉属真菌)感染是SAA患者最常见的致死原因。新的抗真菌药物，如伏立康唑、两性霉素B在严重中性粒细胞减少和持续发热患者中的有效率只有30%。中性粒细胞减少能增加细菌真菌感染的风险。感染的致死率与中性粒细胞减少的严重性和持续时间相关[29]。白膜从GCSF和地塞米松刺激的正常捐献者中获得。一些研究显示白膜输注能增加SAA和其他严重中性粒细胞减少性疾病的有效率。Quilleen等[30]分析了过去11年NIH伴有严重感染的SAA患者白膜输注的作用。他们发现白膜输注能增加患者的生存率（58%）。其他研究显示用白膜输注治疗中性粒细胞减少患者威胁生命的感染，能增加患者对抗感染治疗的有效率，降低致死率[31-32]。我们的研究显示白膜输注联合GCSF对SAA严重感染患者的治疗具有辅助作用[33]。30、90和180天的生存率分别是50(89%)、39(70%)和37(66%)。31个有侵袭性真菌感染的患者中，30、90和180天的生存率分别是27(87%)、18(58%)和16(52%)。虽然目前研究显示白膜输注降低了SAA患者感染的致死率，但是感染的清除依赖于血液学恢复。除此之外，新的抗真菌药物也在治疗真菌感染中发挥了很大作用。因此，只能说，白膜输注对治疗SAA严重感染患者起辅助作用。 5、环磷酰胺大剂量环磷酰胺(CTX)对淋巴细胞产生高度毒性，有研究认为对造血干细胞无杀伤作用，因为造血干细胞含丰富的醛脱氢酶，细胞内的醛脱氢酶可使CTX分解为失活的碳水环磷酰胺。Brodsky等应用高剂量CTX（200mg/kg）联合GCSF治疗67例SAA患者，包括44例初治和23例难治SAA患者。在44例初治患者中，10年总生存率是88%，总有效率是71%，大多数为完全缓解，无事件生存率是58%，但18.2%的患者发生持续中性粒细胞减少和严重真菌感染。在难治患者中，10年总生存率、有效率和无事件生存率分别是62%、48%和27% [34]。我国有专家采用中剂量CTX (30mg/kg/天，连续用4天)治疗AA取得了较好疗效[35]。121例初治患者， 48例接受CTX加CsA治疗(CTX组)，与接受兔ATG加CsA治疗(ATG组)的73名患者做历史对照，早期死亡率CTX组是4.2%，ATG组是8.2% (P=0.312)。CTX组和ATG组3个月总有效率分别是54.2%和57.5%，6个月总有效率分别是64.6%和72.6%，12个月总有效率分别是72.9%和78.1%(P>0.05)。5年生存率分别是81.2%和80.7%，无事件生存率分别是68.2%和67.3%(P>0.05)。NIH做了一项前瞻性随机对照研究[36]，比较大剂量CTX加CsA与标准ATG加CsA对初治AA的疗效，结果因为过多的真菌感染和早期死亡，CTX组被提前终止。此研究的中位时间为 38月，ATG 组的复发率为 46 % , 而CTX组为25 %；PNH 在 ATG组的发病率为 31 % , 在CTX组为27 %。两组患者长期随访, 都可观察到骨髓细胞遗传学异常, 表明大剂量CTX不能阻止复发或抑制SAA克隆演化进展。Scheinberg等[37]研究了22例中等剂量CTX（120mg/kg）联合低剂量CsA治疗初治SAA患者，目的是了解此治疗是否可以避免严重感染及其疗效。结果显示毒性大，严重中性粒细胞减少（<0.2×109/L）时间延长，平均持续期是2个月。住院病人的平均住院天数是47天，尽管应用了抗真菌感染预防治疗，6个患者仍然出现了真菌感染，且9个患者死亡。6个月时有9个患者（41%）有效（4CR和5PR）。中位随访2.2年，克隆演化累计发生率是22%。克隆演化+复发累计发生率是28%。这个试验最终因不可接受的毒性问题被中止了。两个CTX（200mg/kg或120mg/kg）的前瞻性对照研究均显示了复发率与克隆演化率无益，骨髓毒性大，真菌感染率较高。因此，绝大部分血液学家不推荐CTX作为AA的优选方案。6、祛铁治疗许多AA患者需要输血作为支持治疗。长期输血导致铁过载，引起肝脏、心脏、内分泌腺等损伤。研究[38-39]已经证实铁过载导致患者死亡率升高和AA患者铁过载治疗的必要性。然而，输血AA患者何时开始祛铁治疗还没有确切的标准。英国指南指出尽管AA患者需要个体化，但是血清铁蛋白水平>1000ng/ml时应该考虑祛铁治疗[4]。皮下注射/静脉注射去铁胺或口服地拉罗斯是目前主要的祛铁方法。去铁胺(DFO)是一种有效的铁螯合剂，由于需要长期用药，患者依从性不好，导致血清铁蛋白水平下降不明显及患者生活质量的改善不显著。目前关于AA患者应用DFO治疗研究纳入的患者数量较少。因此，用DFO治疗的AA患者数量仍然很有限[40]。地拉罗斯是一种口服的一天一次的铁螯合剂，批准用来治疗输血引起的铁过载。大量输血依赖性贫血患者的研究已经证实了地拉罗斯可以降低体内铁水平[41, 42]。早期地拉罗斯的临床研究包含的AA患者较少(n=5[53]和n=50[55])。一项前瞻性、多中心研究应用地拉罗斯治疗输血依赖的AA患者(n=116) [43]，评估地拉罗斯的有效性和安全性。1年后，中位血清铁蛋白水平从3254ng/ml下降到1854ng/ml(p<0.001)。初治患者、再治患者铁蛋白水平均下降。最常见的药物相关的副作用是恶心(22%)和腹泻(16%)。33%血肌酐升高。研究证实了地拉罗斯降低铁蛋白水平的有效性和较好的耐受性。研究发现，AA患者祛铁治疗可以改善血液学[44-46]。为了研究地拉罗斯治疗是否可以改善血液学异常，对EPIC研究的72例患者进行了血液学参数分析。其中24例患者接受地拉罗斯治疗，没有进行免疫抑制治疗，11/24(45.8%)患者出现了血液学部分反应，这些反应患者均转为非SAA，且都脱离输血。其中1例患者血小板升高，1例患者血小板和血红蛋白都升高。研究中血液学部分反应的患者平均血清铁蛋白水平显著降低， (n=11; –3948±4998 ng/mL; 基线6693±7014 ng/mL; 基线百分比改变 –45.7%; P=0.0029)。然而，没有反应者血清铁蛋白水平下降不明显， (n=13; –2021±3242 ng/mL; 基线4365±3063ng/mL; 百分比改变 –27.6%; P=0.0171)。 因此，地拉罗斯治疗除了减低铁蛋白水平外，还可以改善血液学异常。去铁酮有引起粒细胞减少症的风险，一般避免使用。但当等待HSCT的难治AA患者迫切需要降低铁过载时，可以联合其他祛铁剂一起使用。7、雄激素雄激素能通过促进肾分泌EPO或增加幼红细胞EPO敏感性，促进红细胞增生等刺激造血。在ATG/CsA出现之前已经被用于治疗AA，后来作为ATG的辅助治疗药物使用。在一些发展中国家，雄激素仍然作为AA的一线治疗药物。虽然在早期随机研究中雄激素联合ATG无效[47]，但是非对照的前期研究显示这些药物对部分患者有效，产生了持续的血液学恢复。对IST难治和缺乏HSCT供体的患者，可以用雄激素治疗。NIH研究显示，雄激素通过雌二醇芳香化为类固醇，作用于外周血淋巴细胞和CD34+细胞TERT基因，增加端粒酶的活性[48]，因此其可能在端粒缩短的AA患者中特别有用。总之，ATG/ALG联合CsA仍然是SAA治疗的首选方案之一。TPO受体类似物、CD52单抗是难治SAA的备选方案。对ATG/ALG联合CsA治疗无效的难治性AA，应采用新检测手段，重新评价AA诊断的可靠性，以除外非T细胞介导的骨髓衰竭性疾病，真正做到“因病施治”。

母细胞性浆细胞样树突状细胞瘤(BPDCN)是罕见的恶性髓系造血系统肿瘤。中位发病年龄60-70岁。男女比例约3：1，呈侵袭性，中位生存年龄12-14月。[1]皮损常为首发表现（约90%），头面部最常受累，也可见于四肢躯干，表现多样：挫伤样、溃疡型、皮疹等。怀疑此病，应积极做皮肤活检。我们曾诊断1例，皮损最先出现在前胸后背，后在阴阜部，生长迅速，界清，类圆形，大小不等，质韧，可移动，无破溃、瘙痒及压痛。最初认为，BPDCN来源于未成熟自然杀伤细胞，2008年世界卫生组织(WHO)分类第四版将其单独归类为急性髓系白血病（AML）及前体肿瘤细胞。Lorenzo Brunetti等通过对1例慢性粒-单核细胞白血病(CMML)转为BPDCN的骨髓(CMML期)和皮肤（BPDCN期）做髓系54种基因测序，发现骨髓和皮肤存在2个共同突变—TET2和SRSF2，提示相同的克隆起源。现在普遍认为肿瘤起源于前体浆样树突细胞（pDCs）。BPDCN皮损的组织病理大多呈多形性细胞，瘤细胞单一，弥漫分布，染色质通常分散状，无颗粒，核膜不规则，有突出的核仁，有丝分裂增强。无血管浸润和凝固性坏死。常累及真皮，可侵及皮下脂肪组织，也可致皮肤附属器破坏，一般不累及表皮。BPDCN通常表达CD4、CD56、CD43, CD45RA及至少一种pDCs相关抗原，如CD123、TCL-1、CD2AP、CD303（BDCA-2）、CD304(BDCA-4)等。三分之一表达TdT,通常不表达T、B细胞免疫表型及CD34和CD117。髓过氧化物酶（MPO）通常阴性，这点可与髓系白血病皮肤病变鉴别。一些BPDCN也会表达其他细胞种系抗原，如CD2，CD33，CD79a等。BPDCN常涉及多条染色体畸变，遵循共同突变模式，但目前还未找到特异性细胞遗传学异常。Leroux等报道了21例复发BPDCN细胞遗传学异常：染色体5q（72％），12p（64％），13q（64％），6q（50％），15q（43％）和染色体9（28％）。常与MDS或AML存在共同突变，如TET2、ASXL1、NRAS、TP53等。Kyogo Suzuki等对14例BPDCN的基因测序发现，全部儿童（100%）及4个人成人（44%）存在MYB重排。本例存在MYB重排及TP53、TET2、ASXL1、FAT1、DIS3、FGFR3突变。虽然目前没有标准治疗方案，但应强调对能耐受者，尽早积极治疗。BPDCN对急性白血病或侵袭淋巴瘤化疗方案反应良好，总体完全缓解率（CR）40%-90%，但50%-90%很快复发。大多基于ALL（hyperCVAD）和非霍奇金淋巴瘤(CHOP)的化疗方案对BPDCN早期诱导缓解疗效很好。Pagano]对41例BPDCN的回顾性研究，26例应用AML化疗方案，15例应用ALL或淋巴瘤化疗方案，研究发现：总体CR36%，部分缓解率19%。AML化疗方案CR低于ALL或淋巴瘤，复发率低,中位总生存期短。Mart′n-Mart′n等也证实了ALL化疗方案有更长的总生存期。这一团队也发现，预防性鞘内注射用药的5例，无复发生存和总生存期均延长。CNS为白血病细胞避难所，CNS受累时常发生，BPDCN频发复发，可能有CNS参与。因此建议所有BPDCN均应预防性大剂量鞘内注射用药。随着BPDCN归类为髓系疾病，推测基于MDS（去甲基化药物）或AML(MICE、MIC、FLAG、FLAG-IDA)的化疗方案可能有效。Kamel Laribi首次报道应用5-氮杂胞苷治疗两例BPDCN，均在一个疗程后，症状消退。而分别在第四和第五周期之后（距诊断8和9个月），出现肺脓毒血症，后出现中性粒细胞减少症，并导致死亡。Raida Khwaja也报道了3例BPDCN应用5-氮杂胞苷,皮损均有改善，但仅1例有持久缓解。单独应用5-氮杂胞苷虽不足以持久控制疾病，但耐受性良好且能门诊给药。对于不适合强化化疗和造血干细胞移植（HSCT）的患者似乎是合理选择。我们的经验是，应用淋巴细胞肿瘤方案（克拉屈滨联合环磷酰胺）初始疗效较好。复发后，应用去甲基化药物地西他滨和Bruton's酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼均无效。高强度化疗后在第一次完全缓解期(CR1)行HSCT可获得较长缓解时间并且可能是唯一的治愈措施。Thomas Heinicke等总结了单一中心对9例BPDCN的治疗。治疗方法从单药化疗、联合化疗到异体干细胞移植(allo-SCT)。其中3例接受强化AL诱导化疗（1例接受标准剂量预处理，另外2例接受减低剂量氟达拉滨联合噻替派化疗），在CR1或第二次完全缓解期(CR2)行allo-HSCT。在8、35和41个月后的随访均存活。相反，较低强度化疗患者的中位生存期仅为9.5月（1-29个月）。Reimer等通过对10例（6例auto-SCT，4例allo-SCT）BPDCN进行回顾性研究，结果显示：auto-SCT后复发率增加。而另一项研究显示，auto-SCT优于同期allo-SCT。目前预处理方式有清髓预处理（MAC）和减低强度预处理（RIC）。一项对34例行all-HSCT患者的研究显示，接受RIC，结局很差，非复发死亡率高于40％，allo-HSCT的益处似乎仅限于接受MAC的患者，且仅在CR1时移植才获益。但由于样本较少，不能得出确切结论。目前认为，高龄和/或存在并发症患者需使用RIC方案。随着不断认识，一些新型靶向药物应用于BPDCN。最近报道肝X受体（LXR）激动剂增加LXR靶基因表达，刺激细胞胆固醇流出，并抑制NF-κB和白介素-3信号来抑制BPDCN细胞存活。Ceroi等证实BPDCN细胞中胆固醇稳态被改变，白血病细胞内的胆固醇积累是其高增殖性质的原因。Sapienza等发现BPDCN中NF-κB途径异常活化，硼替佐米处理后BPDCN细胞系（CAL-1）细胞周期受阻和凋亡增加。Laure Philippe等也证明特异性抑制剂JSH-23抑制NF-κBp65亚单位转移，可诱导体外BPDCN细胞死亡。Joan Montero等认为BPDCN与AML相似，对BCL-2存在一定程度依赖，BCL-2具有抑制凋亡的作用。通过对两名复发难治BPDCN试验性应用venetoclax——一种BCL-2抑制剂，症状明显好转，且药物毒性作用不明显。尽管相关机制尚不明确，但BCL-2抑制剂，如venetoclax有望成为一种新型药物单独或联合其他药物治疗BPDCN。BPDCN高表达CD123—IL-3Rα，靶向CD123受体药物—SL-401一线治疗BPDCN及复发、难治患者的2期临床研究显示，其具有良好疗效和安全性。基于此，美国食品药品监督管理局已授予SL-401突破性药物地位。多项评估SL-401疗效的临床试验正在进行。总之，BPDCN是一种源于浆样树突细胞的恶性造血系统肿瘤，发病率低，皮肤累及常见，诊断有赖于免疫组化等，HSCT、常规化疗和靶向治疗能够延长生存，但总体仍预后差。

糖皮质激素是治疗温抗体AIHA的一线药物，常用剂量为泼尼松1.0~1.5 mg/kg/d，中位起效时间是1~3周，治疗目标是红细胞压积>30%或者Hb>100 g/L。溶血严重、极重度贫血和Evans综合征等患者需要应用甲泼尼龙100~200 mg/d，10~14 d；或者250~1 000 mg/d，1~3 d。起效多在第2周，如果3周无效，后期起效的可能性很小，需要考虑二线治疗。糖皮质激素治疗的有效率为70%~85%，但治愈率只有20%~30%。治疗达标后，泼尼松剂量应在几周内减至20~30 mg/d。之后缓慢减量，每月减量2.5~5.0 mg。总治疗时间应大于6个月，治疗时间少于6个月的复发率高和疗效持续时间短。治疗期间注意监测血糖等，如果出现并发症，应该积极治疗，而不是过早停药。应用二磷酸盐、钙片、维生素D和质子泵抑制剂等。本文系王化泉医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。