北京301医院内分泌科科普号

甲状腺激素与生长激素在促进生长发育方面具有协同作用。当甲状腺激素不足时，生长激素促生长作用就会减弱。甲状腺素还可以直接作用于长骨，刺激长高。因此，缺乏甲状腺激素的小儿长得特别慢，如果不治疗，其身高与同龄儿的差别会越来越大，13岁的孩子可能只有5岁正常孩子的身高。在医院里，矮小儿童就诊时首先要检查甲状腺功能，以明确有无甲减。 甲减患儿的身高增长会落后多少？ 甲状腺激素在身高增长中起关键作用，与生长激素、胰岛素样生长因子、性激素共同作用以促进骨的正常成熟。甲状腺激素的存在对生长激素的作用起允许作用，即没有甲状腺激素时，生长激素根本无法工作，生长板的成熟程序改变，老化延迟，生长延缓，出现生长落后。新生儿筛查发现的甲减，只要正规治疗，患儿的生长与正常儿童一样。但持续数年未得到治疗的甲减身高丢失严重，所丢失的身高往往很难完全追回。长期延误治疗的甲减患儿在甲状腺素治疗后，均出现追赶生长，追赶生长呈逐年递减的趋势，如有的第一年长13厘米，第二年长9厘米，第三年可能就只有7厘米。如果是幼儿期起病，由于长年未发现，学龄期才开始治疗的甲减，虽然身高落后，但经过追赶生长，身高减损降低，终身身高可达到靶身高，达到完全的追赶生长。长期延误，至青春期才开始治疗的甲减的追赶生长是不完全的。因为身高落后更严重，骨骺年龄偏大，加上性发育性激素的影响，追赶生长持续时间有限，故终身高低于靶身高。耽误治疗的时间越长，丢失的身高越多，追赶的难度越大，需要追赶的时间越长。 青少年甲减患者身高落后有办法改善吗？少年甲状腺功能减低症成年期身高，与其身高的缺失与诊断时的身高、耽误治疗的时间有关。开始治疗后，如果延缓青春期的进程可以推迟骨骺的闭合，改善身高增长潜力并改善最终的身高。然而在甲状腺功能减低伴性早熟的患儿使用GnRHa（促性腺激素释放激素拟似物）时，由于性激素分泌减少继发生长激素生理性分泌降低引起生长减速，可能使成人期身高无改善。因此理论上在使用GnRHa治疗的同时，联合应用生长激素是必要的。国外报道严重的获得性青少年甲减，预测成年期身高减低(PAH)，在使用左旋甲状腺素治疗的基础上运用生长激素和促性腺激素释放激素拟似物，成功达到正常的成年期身高。GH和GnRHa已联合应用于中枢性性早熟、正常矮身材、先天性肾上腺皮质增生症、特发性矮小、宫内发育迟缓和生长激素缺乏，并提供了改善身高的潜能。在此类研究中，随访患者至终身高，治疗前预测身高和实际终身高间，治疗获得的平均身高增长在6～10cm。在长期延误治疗的甲状腺功能减低症患儿中的应用是否将为这些患儿带来有效的身高改善，还需进一步多中心扩大样本进行研究。

儿童的身材受到他们双亲身高的影响，根据双亲身高计算儿童的遗传身高或称为靶身高已在儿科临床得到广泛应用。CMH(the Corrected Midparental Height)方法，即父母平均身高十6.5 cm为男孩靶身高，父母平均身高一6.5 cm为女孩靶身高。该方法从上世纪70年代起被普遍使用。具体公式是：男孩=（父身高+母身高+13）/2±5cm女孩=（父身高+母身高-13）/2±5cm 由于我国近年来生活水平提高明显，上一辈有很多可能因营养不足或有疾病时未得到更及时、有效治疗而使身高增长充分，现在的孩子成年身高常常高于遗传身高。且CMH法把遗传因素占到100%，这明显不合理。同时，遗传身高近年来还发现有回归现象，即：夫妻双方都较高的，孩子遗传身高会比计算出的略低，夫妻双方都较矮的，遗传身高会比计算出的略高。因为高个找高个结婚、矮个子找矮个子结婚更常见，而人类并不因这种现象而出现身高差异逐渐加大。 部分学者通过充分研究，提出了新的靶身高计算方式，FPH(the Final Height for Parental Height)法，经国内部分地区验证，证明更为准确、合理，因而目前已经替代前面所说的CMH法。FPH法的公式是：男孩=45.99+0.78×（父身高+母身高)÷2±5.29cm女孩=37.85+0.75×（父身高+母身高)÷2±5.29cm 这里需要提醒大家注意的是:①计算公式是经过统计学处理后得出,只有约95%的正常人在此范围内,不一定人人能达到；②计算出的中间值后面的±5.29cm，是统计学上的标准差，正常人可能高于或低于中间值，但并不代表完全正常的人通过平衡的营养、良好的睡眠和锻炼就能在遗传身高基础加 5.29cm；③遗传身高只是完全正常人应该达到的成年身高范围，不代表所有孩子都能达到。千万不要因计算出的遗传身高尚可而不重视孩子的生长、发育情况。矮小也是一种疾病，时常会有父母身高都高者孩子矮小，因为父母身高高，并不能代表孩子绝对不会有生长素缺乏等疾病；④父母身高较矮者也不要过于悲观。家族性矮小，目前可归为特发性矮小类，多数情况下，只要骨骺未闭合，可以通过适当治疗，在一定程度是提高终身高。同时，由于父母过去都未进行过任何矮小方面的检查与治疗，不代表家族中肯定没有影响身高的疾病，有些疾病现在可以检查，并可得到有效治疗，如果孩子也有相同疾病，完全可能通过检查、治疗达到比较理想的终身高；⑤由于现在生活水平提高，食品中性激素时常难免，保健品中性激素更为泛滥，加上不良信息过多刺激，孩子发育普遍提前，性早熟也明显增多。不能因为孩子身高尚可或较高而不重视孩子发育情况，性早熟时由于发育过早，身高常高于同龄人，但停止生长也早，将来身高反而可能更矮。一旦青春期结束，生长就会停止，再无治疗可能。⑥预测成年身高最准确的方法是通过准确评估骨龄后预测。因为计算遗传身高时只考虑父母身高，并不考虑孩子现身高和当时的骨龄。如果骨龄大于年龄，后期生长空间会较小，成年身高会较低，而骨龄小于年龄，则后期生长空间会较大，成年身高可能较高。由于骨龄是人的生理年龄，应该与现实际年龄相符，如果相差过大，常常是因疾病造成，需要及时检查、治疗。⑦首先在日本，现在也包括我国台湾地区和部分西欧国家，对所有生长期儿童、青少年每两年免费拍一次骨龄片，以便及时发现生长发育方面的异常情况，从而及时治疗，值得国人借鉴。

中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组在1998年曾提出临床应用基因重组人生长激素的建议（中华儿科杂志，1997.37：234），在此基础上，2006年10月再次对矮身材儿童的诊断治疗进行了广泛深入的讨论，取得了一致意见，现综合如下，俾便临床工作者参考。【矮身材的定义】矮身材是指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者（-2SD），或低于第3百分位数（-1.88SD）者，其中部分属正常生理变异，为正确诊断，对生长滞后的小儿必须进行相应的临床观察和实验室检查。【病因】导致矮身材的因素甚多，其中不乏交互作用者，亦有不少疾病导致矮身材的机理迄今未阐清。【诊断】对矮身材儿童必须进行全面检查，明确原因，以利治疗。 一、病史应仔细询问：患儿母亲的妊娠情况；患儿出生史；出生身长和体重；生长发育史；父母亲的青春发育和家庭中矮身材情况等。 二、体格检查除常规体格检查外，应正确测量和记录以下各项：①当前身高和体重的测定值和百分位数；②身高年增长速率（至少观察3个月以上）；③根据其父母身高测算的靶身高；④BMI值；⑤性发育分期。 三、实验室检查1．常规检查 应常规进行血、尿检查和肝、肾功能检测；疑诊肾小管中毒者宜作血气及电解质分析；女孩均需进行核型分析；为排除亚临床甲状腺功能低下，应常规检测甲状腺激素水平。2．骨龄（Bone Age,BA）判定 骨骼的发育贯穿整个生长发育过程，是评估生物体发育情况的良好指标，骨龄即是各年龄时的骨成熟度，是对左手腕、掌、指骨正位X线片观察其各个骨化中心的生长发育情况进行测定的。目前国内外使用最多的方法是G-P法（Greulich & Pyle）和TW3法(Tanner-Whitehouse)，我国临床上多数采用G-P法。正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在±1岁之间，落后或超前过多即为异常。3．特殊检查（1）进行特殊检查的指征 ①身高低于正常参考值减2SD（或低于第3百分位数）者；②骨龄低于实际年龄2岁以上者；③身高增长率在第25百分位数（按骨龄计）以下者，即：＜2岁儿童为＜7CM/rh；④临床有内分泌紊乱症状或畸形综合征表现者；⑤其他原因需进行垂体功能检查者。（2）生长激素-胰岛素样生长因子-1轴（GH-IGF-1）功能测定 以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验目前已很少应用，多数都直接采用药物刺激试验。（3）胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）测定 两者的血清浓度随年龄增长和发育进程而增高，且与营养等因素相关，各实验室应建立自己的参比数据。（4）IGF-1生成试验 对疑为GH抵抗（Laron综合征）的患儿，可用本试验检测GH受体功能。①方法一：按0.075-0.15U/（kg·d）每晚皮下注射rhGH 1周，于注射前、注射后第5和第8天各采血样一次，测定IGF-1；②方法二：按0.3 U/（kg·d）每晚皮下rhGH，共4d,于注射前和末次注射后各采血样1次，测定IGF-1，正常者的血清IGF-1在注射后会较其基值增高3倍以上，或达到与其年龄相当的正常值。（5）其他内分泌激素的检测 依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其他激素选择进行检测（6）下丘脑、垂体的影像学检查 矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性。（7）核型分析 对疑有染色体畸变的患儿都应进行核型分析。【鉴别诊断】 根据病史，体检等资料分析，对营养不良、精神心理性家庭性特发性矮身材、小于胎龄儿、慢性系统性疾病等因素造成的非生长激素缺乏的矮身材比较容易识别 对常见的导致矮身材的病因应予以鉴别，如：软骨发育不良、甲状腺功能低下症、体质性青春发育延迟；临床还需注意某些综合征的可能，如：Prader-Willi综合征，Silver- Russeli综合征，Noonan综合征等。【治疗】1.矮身材儿童的治疗措施取决于其病因 精神心理性、肾小管酸中毒等患儿在相关因素被消除后，其身高增长率即见增高，日常营养和睡眠的保障与正常的生长发育关系密切。2.生长激素 随着基因重组人生长激素（rhGH临床应用经验的大量累积，目前获准采用rhGH治疗的病种逐渐增多，自1985年美国FDA批准rhGH治疗生长激素缺乏症以来，陆续核准的病病有慢性肾功能衰竭（1993）、先天性卵巢发育不全（1996-1997）、Prader-Willi综合征（2000）、小于胎龄儿（2001）和特发性矮身材（2003）。由于大部分小于胎龄儿在生后2-3年内都会呈现追赶生长，身高可以达到与其靶身高相称的生长曲线范畴，故对小于胎龄儿都应定期随访观察。一般在3周岁时，如其生长仍然滞后，应考虑GH治疗。2003年FDA批准GH用于特发性矮身材，即：①非GH缺乏的原因不明者；②身高低于同性别、同年龄儿正常参比值2.25SD以上；③预计其成人期终身高在-2SDS以下。（1）剂型 国内可供选择的有rhGH粉剂和水剂两种，后者的增长效应稍好。（2）剂量 生长激素的剂量范围较大，应根据需要和观察到的疗效进行个体化调整。目前国内常用剂量是0.1-0.15IU/kg·d，每周0.23-0.35mg/kg；对青春发育期患儿、Turner患儿、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部份性生长激素缺乏症患儿的应用剂量为0.15-0.20IU／（㎏.d）每周0.35-0.46（㎎.㎏）（注：WHO标注生长激素1㎎=30U）（3）用法：每晚睡前皮下注射1次，常用注射部位为大腿中部1/2的外、前侧面，每次注射应更换注射点，避免短期内重复而引致皮下组织变性。（4）疗程：生长激素治疗矮身材的疗程视需要而定，通常不宜短于1-2年，过短时患儿的获益对其终身高的作用不大。（5）副作用：常见的副作用为：①甲状腺功能减低：常在开始注射2-3月后发生，可按需给予L-甲状腺素片纠正；②糖代谢改变：长期较大量使用生长激素可能使患儿发生胰岛素抵抗。空腹血糖和胰岛素水平上升，但很少超过正常高限，停用生长激素数月后即可恢复，在疗程中应注意监测，对有糖尿病家族史者和肥胖儿尤须注意；③特发性良性颅内压升高：生长激素可引起纳、水潴留，个别患者会出现特发性颅内压升高、外周水肿和血压升高，多发生于慢性肾功能衰竭、 Turner综合症和GH缺乏症所致生长障碍患儿，可暂停GH治疗，并加用小剂量（如：氢氯噻嗪）降低颅内压；④抗体产生：由于制剂纯度的不断提高，目前抗体产生率已减少，水溶液制剂更少；⑤股骨头滑脱、坏死：因为骨骼在治疗后生长加速、肌力增强，运动增多时可能引起股骨头滑脱、无菌性坏死、致跛行，亦可出现膝关节、髋关节疼痛，呈外旋性病理状态，可暂时停用GH并补充维生素D和钙片治疗⑥注射局部红肿或皮疹：通常在数日内消失，可继续使用，目前已甚少见⑦诱发肿瘤的可能性：国际上有关组织曾进行过相关调查研究，根据国家合作生长组和药物治疗研究中心等学术机构的大量流行病学资料，包括对肿瘤患者年龄、性别和种族等人群信息进行综合分析，结果显示无潜在肿瘤危险因素存在的儿童，GH治疗不增加白血病发生和肿瘤复发的危险，但对曾有肿瘤、有家族肿瘤发生遗传倾向、畸形综合征，长期超生理剂量GH应用时需谨慎，治疗过程中应密切监测血清IGF-1水平，超过正常参照值+2SD者宜暂时停用。3.其他药物：①疗程中应注意钙、微量元素等的补充，以供骨生长所需；②蛋白同化激素：常与生长激素并用治疗Turner综合征，国内大多使用司坦唑醇stanozolol,康力龙），常用剂量为0.025-0.05㎎/(㎏.d)需注意骨龄增长情况；③IGF-1性腺轴抑制（GnRHa），芳香酶抑制剂（Letrozole，来曲唑）等亦曾被用于治疗矮身材，国内目前无足够资料分析，故不建议常规应用。【随访】所有确诊矮身材患儿都应进行长期随访 使用生长激素治疗者每3个月应随访1次：测量身高（最好测算⊿SDS）此处还要进行IGF-1、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰岛素等检测，以便及时调整GH剂量和补充甲状腺素。每年检查骨龄1次。疗程中应观察性发育情况，按需处理。疑有颅内病变者应注意定期重复颅部MRI扫描。

多囊卵巢综合征是育龄妇女较常见的内分泌症候群。1935年，Stein与leventhal首先描述双侧卵巢肿大者伴不孕、多毛与肥胖等表现，称为Stein-leventhal综合征。随着检测技术的发展，认识到多囊卵巢并非一种独特的疾病，而是一种多病因、表现极不均一的临床综合征。PCOS的准确发病率尚未明了，一般在妇女中患病率约为1%~4%。80年代以来因形态学及激素测定技术的提高，估计在生育年龄妇女中约为3.5%~7.5%，而随机超声扫描普查约为22%。PCOS的病因尚不清楚。一般认为与下丘脑-垂体-卵巢轴功能失常、肾上腺功能紊乱、遗传、代谢等因素有关。少数PCOS患者有性染色体或常染色体异常，有些还有家族史。PCOS的发病机制复杂，但已确认的事实是：①高LH伴正常或低水平的FSH。②雄激素增多。③恒定的雌激素水平（E1比E2高）。④胰岛素抵抗（高胰岛素血症）。PCOS患者不论有无肥胖，多有不同程度的胰岛素抵抗与高胰岛素血症。⑤PCOS伴肥胖者（BMI≥25）占20%~60%。体脂分布不均匀。⑥卵巢组织形态学上有多个囊性卵泡和间质增生。 主要临床表现包括①月经失调：月经稀少、闭经，少数可表现为功能性子宫出血。多发生在青春期，为初潮后不规则月经的继续，有时伴痛经；②多毛：由于雄激素升高，可见上唇、下颌、胸、背、小腹正中部、大腿上部两侧及肛周的毳毛增粗、增多，但多毛的程度与雄激素水平不成比例。同时可伴痤疮、面部皮脂分泌过多、声音低粗、阴蒂肥大、出现喉结等男性化征象；③肥胖及不育。体重超过20%以上，体重指数≥25者占30%~60%。肥胖多集中于上身，腰/臀比例＞0.85。多自青春期开始，随年龄增长而逐渐加重。由于长期不排卵，患者多合并不孕症，有时可有偶发性排卵或流产，发生率可达74%。④卵巢增大；⑤所有病人都表现为雌激素作用良好。检查时，可见宫颈粘液量多。持续、大量雌激素作用可出现内膜增生过快，非典型性增生，甚至癌变。因此根据初潮后多年月经仍不规则、月经稀少和（或）闭经，同时伴肥胖与多毛、婚后不孕等，应疑及PCOS。典型病例具有上述各种症状及体征。不典型病例可表现为：①单纯性闭经不伴有肥胖、多毛及卵巢肿大，排除其它各种疾病，而孕酮试验阳性者，仍应考虑为PCOS。②排卵型功能失调性出血。③月经异常合并多毛。④月经异常伴男性化症状，无明显肥胖。⑤功能失调性子宫出血伴不育等。实验室检查包括：①血LH与FSH比值与浓度均异常，呈非周期性分泌，大多数患者LH增高，而FSH相当于早期卵泡期水平，LH/FSH≥2.5~3。②雄激素过多，睾酮、雄烯二酮、DHEA、DHEAS水平均可增高；③雌酮与雌激素异常，恒定的雌激素水平，无正常的月经周期性变化。④基础体温测定，判断有无排卵；⑤卵巢B超检查。由于本病的异质性，诊断标准尚未统一，多数学者根据青春期发病、月经和排卵异常、多毛、血LH和（或）LH/FSH比值升高，结合一种雄激素水平过高，超声检查有多囊卵巢征象，排除其他类似疾病后，可确定本症的诊断。有人提出PCOS的诊断标准：(1)稀发排卵或无排卵；(2)高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症；(3)卵巢多囊性改变：一侧或双侧卵巢直径2～9mm的卵泡≥12个，和/或卵巢体积≥10ml；(4)上述3条中符合2条，并排除其他高雄激素病因：先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等，以及其他引起排卵障碍的疾病如：高泌乳素血症，卵巢早衰和垂体或下丘脑性闭经，以及甲状腺功能异常。PCOS患者的治疗宜根据患者的突出临床症状与体征、年龄及有否生育要求等而分别给予药物、手术或其他治疗。①肥胖与胰岛素抵抗。增加运动以减轻体重，纠正由肥胖而加剧的内分泌代谢紊乱，减轻胰岛素抵抗和高胰岛素血症。减轻体重可使部分肥胖型PCOS者恢复排卵，并可预防2型糖尿病及心血管疾病的发生。二甲双胍1.5~2.5g/天，伴或不伴有糖尿病者均可使用。胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮thiazolidinedione）可能更适用于高胰岛素血症的PCOS患者并可长期治疗。②药物诱导排卵。氯米芬（克罗米酚）、氯米芬（克罗米酚）与绒毛膜促性腺激素（HCG）合用、糖皮质激素与氯米芬（克罗米酚）合用、人绝经期促性腺激素（HMG）、促性腺激素释放激素（GnRH）、FSH、溴隐亭。③双侧卵巢楔形切除。④多毛症治疗。可定期剪去或涂以“脱发剂”，切忌拔除，以防刺激毛囊过度生长，亦可作电蚀治疗或应用抑制雄激素药物治疗。PCOS常伴有肥胖、代谢综合征和胰岛素抵抗。因此，雄激素过多性疾病协会（AES）建议在PCOS 患者（包括成年人和青春期）行口服糖耐量试验以筛查IGT（葡萄糖耐量减低）和糖尿病：1、全部PCOS患者，无论BMI轻重，应行2小时OGTT筛查IGT；2、NGT的PCOS患者应至少每2年重查一次，对有高危因素者应缩短间隔周期；3、IGT患者应每年监测其向糖尿病的发展；4、对PCOS并IGT的患者的主要处理是生活方式的调整和肥胖者减重；5、胰岛素增敏剂，如二甲双胍和噻唑烷二酮类药物 ，应用于PCOS并IGT患者；6、青春期PCOS患者应每2年重复行OGTT筛查IGT，如果IGT发展，应积极调整生活方式，使用二甲双胍治疗。

患者：男 32岁 07年体检出血糖7.多，现在症状就是人瘦了好几十斤，07年体检出血糖7.多。二甲双胍、消渴丸后来服用拜糖平、二甲双胍注射胰岛素早10晚6效果不明显尿糖有+号人也瘦了，请问怎么才能得到最佳治疗呢？北京301医院内分泌科杨国庆：糖尿病病人瘦的原因很多，最多见的是血糖控制不佳，另外过度饮食控制和运动也会引起消瘦。当然糖尿病合并其它一些疾病也会消瘦。所以建议来医院检查一下

乳糜泻由小麦和其它含一种叫谷朊的蛋白粮食做成的食物。如果你每次食用含有谷朊的东西发生乳糜泻，就会发生损伤小肠的一系列反应。营养物质不能恰当的吸收，并由此产生许多问题。乳糜泻：小麦让你烦恼？你已经经常向医生反复抱怨你所记得的症状，也已经寻找了一轮专家。但你仍然没有找到是什么困扰着你。也许所有导致你的问题的原因潜伏在你的厨房－在面包盒、在面食柜子里和饼干架子上。由小麦和其它含一种叫谷朊的蛋白粮食做成的食物。如果每次食用含有谷朊的东西发生乳糜泻，就会发生损伤小肠的一系列反应。营养物质不能恰当的吸收，并由此产生许多问题。许多有乳糜泻的人（也称为腹腔泻或谷朊敏感肠病）很长时间都得不到诊断。可能有许多症状。可以在儿童事情也可以成年后发生。可以发生，也能消失。一个典型的症状是腹泻，但不是每个人都发生腹泻。大便发出恶臭味，且量大，飘浮状。其他症状和体征食欲下降体重下降儿童生长迟缓易怒（有时候是儿童的唯一表现）乏力抑郁贫血皮疹对糖尿病人来说，发生不能解释的血糖低（低血糖）1型糖尿病似乎与乳糜泻存在一定联系。大约20例1型糖尿病患者就有1例发生乳糜泻。即使在一般人群中，包括2型糖尿病，发生率也高达250分之1。如果你认为患乳糜泻，可以与医生讨论这种可能性。血液检测和小肠的活检（乳糜泻诊断的金指标）可以揭示你是否患了这种疾病。乳糜泻不是慢性腹泻的唯一原因。其它的可能包括： 乳糖不耐受胃轻瘫，一种糖尿病的并发症肠易激综合征克隆病紧张病毒感染寄生虫感染进食不含谷朊的食物也许你的症状不典型，或者医生对乳糜泻不熟悉，或者你不能找到专家。如果你觉得你和你的保健医生做了所有的努力，并想获得更多的证据以证实，你可以考虑进食不含谷朊的食物这并不容易。小麦，黑麦，大麦，可能燕麦和其他一些谷物中都含有谷朊。这意味着常吃的面包、饼干、薄饼和其它面食都不能食用。你不能仅仅减少你的谷朊的摄入；你的饮食必须百分之百的不含谷朊。并且不能“侥幸”。进食含谷朊的食物对小肠的损伤需要很长时间才能痊愈。也正是这种损伤引起你的不适，因此进食一次含谷朊的食物后症状将持续很长时间直到谷朊从你身体里完全排出。如果你勤勤恳恳的进食不含谷朊的食物五天，仅仅在办公室会餐中吃了一片饼干，你的小肠就会受到伤害。隐含的谷朊是个问题。如果你不清楚的进食了含谷朊的食物（如许多品牌的酱油，可能含有谷朊），你的饮食持续2周后症状也没有看到任何的改善，你可以这样想“也许，我猜不是乳糜泻”。这样，在确诊前你将继续这样的饮食数月甚至数年。一些药物含有作为其非活性成分的谷朊。例如，Glucotrol可能含谷朊。与药剂师核对或与你服用的每一种药物的生产商联系，看药物中是否含谷朊。如果含有谷朊，不要停药，与你的医生商量应该怎么办。患糖尿病的人对进食不含谷朊的食物面临了更多的挑战。你将不得不改变许多常见的碳水化合物的来源。这很可能影响你的血糖。如果你患乳糜泻，你最好得到准确的诊断，你更有理由注意饮食，你可以获得专业的指导需要的饮食变化。也就是说，如果你决定努力进食不含谷朊的食物，我们有些建议：19世纪：如果你生活在19世纪，要进食不含谷朊的食物，无论对于你的钱包还是你的大脑，都是容易做到的。也就是，不要吃打包的食物，也不要在餐馆进餐。进食在家里烹制的这个食物。纯吃蔬菜，水果，肉类，鱼类，鸡蛋和米饭。这些食物是天然不含谷朊的。不含谷朊的食物应在家里准备，以免这个时候你的食物受到污染。20世纪：如果找不到打包的食物，你需要在你面前放一些有关的读物。您需要仔细检查名单成分的任何禁忌谷物或面粉。你会经常发现小麦或面粉名列其中。不要做任何无益的假定。你可能会认为 Rice Chex谷物是安全的。但是当你阅读其中的成分，你会发现它含有大麦麦芽提取物－-并不安全。对隐藏的谷朊保持警惕。调味包、色素和其它添加剂可能含有谷朊。你在审视成分时，遵循这个原则“不知道，就不吃”。谷朊有时作为包装的一部分将不会列在成分表中。例如，口香糖的包装纸上可能撒有面粉。对于你能吃和不能吃的食品的列表，可以从关于乳糜泻的书中获得，也可以到下列的网址中查询（采用“乳糜泻”、“谷朊”或“胃肠”作为关键词搜索）。你或许会因为不能吃的食物和添加剂（焦糖色，共融晶圆，咖喱粉）的种类繁多而惊讶或震惊。你可能决定要回到19世纪或跳到…21世纪：在专业的食品超市，并开始在过道里仔细寻找，你会发现许多食品标明不含谷朊。一些不含谷朊的食品可以在一些主流的杂货店的货架上找到。（来自美国以外的注明不含谷朊的食品可能含少量的谷朊，因此要坚持食用美国制造的食品）。如果你吃了许多面团，你是幸运的。大米口味的非常象小麦面团pasta。土豆－大米面团pasta也是可以的，虽然有点糊。不能吃藜玉米面条，藜玉米对有乳糜泻的人不是完全安全的。喜爱面包的人就不那么容易了。 谷朊是一种弹性蛋白，可以保持面包的结构。不含谷朊的面包是致密的，而且重。我们的建议是：大约第一个礼拜不要吃面包。然后会出现beans-on-a-camping-trip 现象。到第二或第三周，这时你渴望任何面包，这时不含谷朊的面包看起来就不是那么难吃了。事实上，Ener-G Tapioca Loaf是味道很好的法式烤面包片。如果你是饼干的狂热爱好这，并开始觉得饥不择食，可以试试甘美的碎块状巧克力曲奇。，它们含丰富的巧克力，你就不会注意它们是否不含谷朊和乳制品。网络资源www.niddk.nih.gov/health/digest/pubs/celiacwww.csaceliacs.orgwww.celiac.comwww.glutenfreeinfo.comwww.celiac.orgwww.gluten.net 保持低乳糖摄入 乳糜泄对小肠的损伤常常导致乳糖不耐受，意味找你不能消化存在在牛奶和其它乳制品中的糖。症状是腹泻和排气增加。保持低乳糖或无乳糖摄入。如果你仍然需要进食牛奶和奶制品，你可以购买去除乳糖的牛奶（在牛奶场，加工成其它所有的牛奶前），乳糖滴剂（把滴剂添加到普通牛奶中）或OTC的小胶囊或咀嚼剂（在杂货铺或药店，与其它消化辅助药物一起）。饮食尽量减少变化 我们认为应尽量经常进食相同的东西，如每天早晨吃无谷蛋白煎饼(Arrowhead Mills是一种很好的无谷蛋白薄煎饼)。其一，你将很快了解到你的血糖是如何受新的食物的影响的。（在你尝试无谷蛋白饮食期间经常监测你的血糖）。其二，如果结果是你对谷蛋白不敏感，你在这个期间就没有必要进食无谷蛋白食物了。关注碳水化合物的数量 阅读营养成分表，以获得碳水化合物的量。不能推测用无谷蛋白制成的三明治与你常吃的面包的碳水化合物含量一样。避免饮酒 酒（如啤酒）是由含谷蛋白的粮食做成的。在这个试验中，应考虑避免饮酒。酒对你的血糖有不可预测的影响，你在试验期间应充分的检查避免饮酒。感觉好些了吗？严格的无谷蛋白饮食坚持2到4周后，你感觉逐渐变好，有些人几天内就感觉好转了。你感觉好了以后，千万不能大量进食麦子，看看到底会发生什么，以挑战你的身体。如果你有乳糜泄，你以前的疾病将告终止。你感觉好转后，立即去看医生，并从胃肠病专家那里得到指导。检查你是否对谷蛋白有反应的血液检测现在就成阴性，因为你已经没有谷蛋白了。如果你坚持相当长一段时间，你的小肠将开始痊愈，虽然你仍然在吃谷蛋白，活检可能就不够明确，因此看医生不能被耽搁。血色病了解这一常见的遗传疾病，它可以导致严重的甚至致命的并发症；并且可以引起一种糖尿病，称之为“青铜色糖尿病（血色素沉着症）”血色病什么是血色病？血色病是一种单基因病，导致铁在身体的组织中蓄积。如果血色病没有处理的话，糖尿病是主要的并发症。血色病有时也称为“青铜色糖尿病（血色素沉着症）”。血色病的发病率？认为每200个美国人中就有一个人携带血色病的基因，估计其中一半的人最终会发生并发症。这样发病率大概与1型糖尿病相似。与2型体内不一一，血色病的诊断严重低估了。如何治疗血色病？一旦诊断血色病，最有效的治疗就是频繁的静脉切开术（放血）。血色病：背景知识遗传性血色病是西方人中最常见的单基因疾病，大概200－300人中就有1人患病。但普通人几乎没有听说，许多从事保健的专家对此认识也不完全。由于这种病可以通过损伤胰腺引起糖尿病，在美国糖尿病协会有时得到更多的认识。遗传性血色病是几种“铁过量”疾病中最常见的，以大量的铁在身体中蓄积为特征。在血色病患者中，单基因突变导致过多的铁在小肠从食物中吸收，并且机体对过度摄入的铁又缺乏有效的排泄途径。时间长了，铁就在体内蓄积，特别是胰腺明显，还有心脏。大量的铁在器官中蓄积并损伤器官。如果不治疗，这个疾病可以导致器官功能障碍，引起糖尿病、肝硬化和心脏疾病。许多病人铁蓄积过多以致在皮肤上肉眼能看出呈黑灰色或青铜色。事实上，血色病有时指“青铜色糖尿病”，就是因为一些病人诊断糖尿病时所表现的肤色。症状和诊断关节疼是血色病患者诊断时最常见的主诉。其它常见的症状包括乏力、没有精神、腹痛、性欲下降，以及糖尿病和心脏病患者常见的典型症状。男性患者症状出现在30到50岁，女性50岁以上。血液检查（转铁蛋白饱和度或血清铁蛋白检测）可以判断体内储存的铁是否过高。也可以直接检测缺陷基因。尽管发病率高，检测方法简单，血色病仍然得不到及时的诊断和治疗。其起病时的症状各不相同，也不确定，有时与许多其它疾病的症状相似。而且，医生常常把注意力放在血色病导致的临床情况上－关节炎、肝脏疾病、心脏疾病或糖尿病，而忽略了体内铁过量。病因血色病是由于一种叫HFE的基因缺陷引起的，这个基因是调节食物中的铁的吸收的。一个人从双亲中的一个中（某人为杂合子）遗传了有缺陷的基因就可能发生血色病。研究表明，事实上每一位HFE 基因纯合突变的患者血铁水平增加，其中一半最终发生并发症。只从双亲中（杂合子）一人遗传缺陷基因的人是这个病的携带者，尽管他们的铁水平会轻微升高，但一般不会发病。始祖效应： 有意思的遗传学故事遗传性血色病是一个“始祖效应”的典型例子，起初由1 或几个患者发生突变进而描述的一种遗传性疾病。至于血色病，目前认为60 到 70 代前欧洲的个别病例是目前世界上见到的大多数血色病的唯一起源。这些患者HFE基因的机会突变向下传递，由于缺陷基因在生育年龄前不会出现任何问题（如果营养不足的话可能得到一些益处），没有什么选择可以终止其传代。尽管其他种族可能受累其他铁负荷过量的疾病，由于其起源，目前血色病常见于北欧的高加索后裔。男和女尽管男性和女性均能遗传血色病基因，男性比女性更容易诊断为血色病及其并发症，男性年轻时也更易于发生铁过量的问题。对于这种差异的解释是：月经和分娩。由于女性每个月的月经以及分娩期间都会规律的丢失相当量的血液直到绝经，结果随着血的丢失也会丢失相当数量的铁。对于纯合子的女性血色病患者，丢失的血足以保持血色病在绝经前没有症状。治疗血色病的发展在男性和女性中的差异是血色病简单而直接的治疗的线索：放血。一旦诊断，血色病患者就按照严格的时间表进行放血以使铁水平降低。每一到两周放一品脱血，常常需要数月。监测血铁水平，当血铁在正常范围，患者进入间隔期更长的维持治疗阶段，常常每2 到 3 个月放血一次。与糖尿病不一样，血色病可以通过治疗而治愈，患者在经常监测血铁并保持在正常范围内可以完全没有症状。如果在器官损伤前开始治疗，有关的疾病――如肝脏疾病、心脏疾病、关节炎和糖尿病可以预防。诊断时已经发生这些疾病患者的预后取决于器官损伤的程度。例如，血色病的治疗可以终止早期肝脏疾病的进展，意味着能达到正常的预期寿命。然而，如果发生肝硬化，即使铁降至正常水平，患者发生肝癌的危险增加。由于胰腺损伤引起的不可逆的糖尿病，常常可以看到改善，这依赖于损伤的程度。血往哪里去？美国红十字会，控制着全国45％的血液供应，不接受已知血色病患者的献血。所有人都认为血是安全的，质量也是好的。输血不会增加遗传疾病的危险。但红十字会有一项长期的政策，献血者不能从他们的献血中得到直接的补偿（除常见的橙汁和饼干）。由于血色病患者不得不为他们治疗性放血付费，他们能免费献血就可以得到一些益处。因此红十字会排除了这些献血者，是由于与政策冲突。FDA 的政策允许血色病患者献血，但对这样的血液的标记和血库的操作都有严格的限制。因此，在美国目前几乎没有血库接受血色病患者的献血，大多数治疗性放血的血液都被丢弃了（血色病患者希望献血时，需要先确认当地有没有血库愿意接受他们的供血）。这在其他国家不一样，在这样的血液上没有任何限制。美国医学会和其他组织已经提出对血色病患者的献血取消任何限制。冻肩粘连性肩关节囊炎非常常见：它能使得你的肩变硬，你几乎不能扣你衬衣－也就是说你疼得不能穿衣。冻肩身体运动时保持运动，躯体休息时保持静止状态，这种情况发生在肩时称之为粘连性肩关节囊炎。粘连性肩关节囊炎又为冻肩：它能使得你的肩变硬，你几乎不能扣你衬衣－也就是说你疼得不能穿衣。冻肩常常没有任何原因的发生。你的肩部使你困扰，你不能使用它。有一种说法是，一个周末的垒球比赛肩部过度使用后的休息。但如果你的肩部受到损伤或有慢性肩痛，你的肩部有很长时间不能使用，你的关节将会僵硬。对于此，这将成为一个恶性循环。如果你的关节变的僵硬，你的关节活动将更加困难，更加疼痛。你的肩关节变的更加僵硬，最终整个关节僵硬。一旦发生，你将不能活动你的关节。由于疼痛和僵硬，简单的一点点移动都不可能。一般来说，冻肩常常发生在你的肩部损伤后或者一次肌肉骨骼疾病如腱炎或滑囊炎以后。也可以发生在一次中风后。更常见的是它的原因不能准确的找出来。即便如此，任何引起你的肩部活动受限的情况都增加冻肩发生的危险。糖尿病也是冻肩的危险因素之一，尽管准确的原因医学界还在继续研究。一个理论是胶原组织受累，构成韧带和肌腱的一种成分。胶原是韧带的主要部分，而韧带将骨骼固定在一个关节中。葡萄糖附着在胶原上。在糖尿病人中，这个理论的意思是它使得胶原在肩关节的软骨和肌腱中异常沉积。从而导致肩关节僵硬。总体上，大约20％ 的糖尿病患者发生冻肩，而没有糖尿病的人群中其发生率约为5％。其他危险因素是性别和年龄。女性比男性更容易发生冻肩，年龄在40 和60 岁之间的人冻肩的发生率更高。常常同一个时间只有一个肩关节发病，原因尚不清楚，非优势肩关节更常受累。一个漫长的疾病冻肩有好几个阶段。首先，是疼痛阶段。肩关节广泛疼痛，肌肉还可能痉挛。疼痛夜间加重。这个阶段持续几周到8个月。下一阶段常常不是疼痛的，但肩关节变的更加僵硬。这时韧带缩短并且不能拉伸，导致你的肩部不能活动。这个“僵硬”的阶段可能持续两到六个月。第三阶段是恢复阶段。和僵硬阶段一样，这个阶段不象第一阶段一样疼痛。韧带开始变的可以拉伸，手臂恢复部分或大多数自然的运动。然而，恢复可以是发作和缓解中发生，每一步的疼痛都与关节拉伸相一致。恢复阶段持续一到九个月。所以，顺其自然的化，冻肩可以持续大约8 个月到17 个月。有些病人持续时间长达2 年。早期治疗的重要性有些医生在疾病的第一阶段把注意力集中在缓解疼痛上，但其他医生象Lori B. Siegel,（北芝加哥的芝加哥医学院/Finch生命科技大学副教授，风湿病科主任）倾向于更加积极的治疗。Siegel认为，保持肩部不停的运动，超出韧带和肌腱的限制进行工作，这样就不会发生粘连，这才是治疗的正确方法。“如果我们认识得早些，整个治疗可能只需要体疗就可以了，即使有些疼痛”，她说，“但一旦进入中期，病变部位有些僵硬，这使得整个治疗都变得更加困难”。她指出，在中期阶段，治疗在体疗和运动的基础上给予生理盐水或可的松有助于肩膀恢复运动，松解僵硬的关节。大多数专家认为体疗是冻肩的首选治疗。但在治疗师拉伸和活动你的肩部以及你日常活动中，特别是你的肩部受伤时这种治疗可能不会有太多的感觉。不管怎样，疼痛表明有1什么地方出现问题了，并且可能是炎症的迹象。为什么活动你的肩部会出现疼痛和炎症呢？导致僵硬的原因是缺乏运动和使用。“你体疗时要考虑到炎症，除非严重炎症，你仍然需要体疗”，Michael Mueller, PT, PhD,（St. Louis的华盛顿医学院副教授）说。当你开始治疗时，抗炎药尤布芬有助于缓解轻到中度的炎症。还有一个问题是你受伤的程度如何。他说“你疼痛程度的估计在于你的体疗师给你体疗时看看你能忍受的程度”。但如果你因为疼痛不能做体疗，你应该在医生的指导下给与药物或注射治疗。多早才算早？在你认为是“weekend warrior”痛前你需要等待多久才去就诊呢？这取决于你的症状，Rachel Peterson Kim（加拿大La Jolla的风湿病医生）说，“如果是轻微的疼痛，你可以尝试休息、冰敷，抗炎药如尤布分治疗一到两周”。“但如果你突然不能动，或疼痛剧烈，就去就诊”。如果你的肩部活动能力完全失去，应该去就诊，Mueller认为。他推荐一个简单的检查。躺在地板或者床上。举起你的手臂象做反手拍击的动作。你应该尽可能用你的手背碰到地板或床。当然，如果你真的碰到，很好；如果你的手臂再伸长几英寸就更好了。如果不能，说明你的肩部某种程度上已经失去活动能力，你应该就诊告诉医生这些情况。当你就诊时，应尽可能向医生提供所有信息，并且不要顾虑询问一些问题或重复你自己的不适。肩关节在许多不同的情况和伤害时，非常容易受伤，医生需要获得足够多的信息才能作出准确的诊断。还没有听说医生把其他情况误诊为冻肩，特别是肩部回旋肌群撕裂。Mueller 说：“肩部疼痛有很多原因，一些医生会考虑到肩部回旋肌群撕裂，这是因为它是一种其他方面的重要问题，并且是许多其他问题的一部分”。因此也不要顾虑询问医生他／她做出诊断－任何诊断的理由。如果医生确定冻肩的诊断，接受他／她的关于运动的建议，并立即执行，Kim说。“患者应在家确实的做体疗或运动，除此以外，如果没有改善的话应定期随访”，Kim说。她还增加一点，对糖尿病患者尤其重要，因为即使治疗他们也不能象其他人那样得到完全恢复。根据Kim的意见，糖尿病患者可能永久性失去50％的肩部的活动能力。（在一般人群中，任何永久性失去的运动范围的下降常常是可以忽略）。这也是我们重视这个疾病的原因。“我们还不清楚为什么糖尿病患者不能完全恢复的危险更大的原因”，她说，“没有人真正关注这个问题，是他们的血糖吗？还是他们活动少？，我认为这些都不是这个问题最好的答案”。Siegel强调，不能忽略任何提示情况变坏的征象非常重要。“人很容易被肩膀所骗”他说，“很多人通过其他方法或依赖其他肌肉来补偿肩膀的作用，但这可能会引起其他的慢性疼痛综合征，这事实上是一个生活质量的问题”。如果没有改善？假如没有恶化但也没有变好，那么应该考虑进一步的治疗，包括手术。医生可能给你全身麻醉，这样你能完全失去意识，不会感到疼痛，从而处理你的肩膀松解你的关节。手术是最后的选择，并应多加小心，因为这种情况需要随着时间的推移自己改善。最后一点是，如果你的其中一侧的肩部受伤，如跌落或击打，或者你突然觉得肩膀剧烈疼痛，或失去活动能力，而且没有明显的原因，去医院就诊。然后尽可能了解所能了解的所有关于治疗选择的信息。并发症有1 型糖尿病就会增加许多严重并发症的危险。1 型糖尿病的一些并发症包括：心脏疾病（心血管病）、失明（视网膜病变）、神经、损伤（神经病变）和肾脏损伤（肾脏病变）。了解这些并发症的知识，并学会如何处理。心脏疾病糖尿病患者有更多的理由去留意心脏和血管疾病。糖尿病带来心脏病发作、中风和与循环恶化相关的并发症的危险增加。糖尿病患者的信息如果有糖尿病，你发生心脏意外或中风的危险就高。现在应该采取行动预防心脏意外和中风。下面这个部分的内容将教会你如何保护你的心脏和血管，减少你发生严重健康问题的危险。关心你的心脏找到如何采取措施预防心脏疾病或减少发生其它心脏意外的机会的办法。关心你的心脏可能你的医生已经告诉你发生心脏疾病的危险很高。或者，你已经发生过心脏意外。有糖尿病就意味着你更加容易发生冠状动脉（心脏）疾病、心脏意外或中风。好消息是采取措施预防心脏疾病或减少发生其它心脏意外的机会。生活方式的改变如科学的选择食物和保持运动以及服用一些药物都会有所帮助。什么是冠状动脉疾病？冠状动脉疾病（冠心病）是由于供应心脏的血管狭窄或堵塞所引起的。它是心脏疾病中最常见的。血液携带氧和其它需要的物质到心脏。心脏的血管可以部分或完全被脂肪沉积物堵塞。当心脏的血液供应减少或阻断就会发生心脏意外。可以采取哪些措施预防冠心病？可以通过科学的饮食和运动以及药物，使得糖尿病的ABCs达标从而降低危险。减轻体重也有助于处理你的ABCs和预防心脏病。你采取的每一步都会有帮助。你的指标越接近达标水平，预防心脏疾病或消除其它心脏意外危险的机会就越大。如果你吸烟，就戒掉。A is for A-1-CA表示A-1-CA-1－C 是“有记忆”的血糖检测，它能告诉你过去2到3个月平均血糖。美国糖尿病协会推荐的糖尿病患者的目标A-1-C是小于7 。B是血压血压数值告诉你血管里血液流动的压力。当你的血压高时，心脏不得不更加努力的工作。ADA推荐你需要把你的血压控制在130/80mmHg以下。C is for cholesterol C代表胆固醇胆固醇的水平告诉你血液中脂肪的含量。有些种类如HDL胆固醇，有助于保护心脏。其它种类如LDL胆固醇可以阻塞血管并引起心脏疾病。甘油三酯是另一种血液中的脂肪，也增加心脏病的危险。下面的表格给出了ADA建议的目标值。Type of Blood Lipid血脂类型 ADA Targets ADA目标LDL cholesterol LDL 胆固醇Below 100 mg/dl< 100 mg/dlHDL cholesterolHDL 胆固醇for men（男性）for women（女性）Above 40 mg/dl>40 mg/dlAbove 50 mg/dl> 50 mg/dlTriglycerides 甘油三酯Below 150 mg/dl <150 mg/dl如何才能达到ABC的目标值？科学的选择食物，保持运动，服用药物有助于达到目标值。科学的选择食物许多人发现改变他们吃的东西对血糖、血压和胆固醇水平会产生很大的不同。下面是一些科学的选择食物的策略。看看你愿意尝试哪一条。要获得更多的信息，可以与医生进行讨论。· 要少吃油腻，特别是饱和脂肪（见于肥肉、家禽的皮、黄油、2％或全脂奶、冰激凌、奶酪、棕榈油、椰子油、反式脂肪、硬化油、猪油）· 选择瘦肉和肉的替代品· 选择低脂或无脂的乳制品· 每天吃5分水果和蔬菜· 降低食物中胆固醇高的食物的摄入量（如蛋黄、高脂肪的肉和家禽和高脂乳制品）· 选择能够帮助降低胆固醇的脂肪，如橄榄油或芸苔油。坚果也含有健康的脂肪类型。· 每周吃2到3次鱼，选择具有心脏保护作用的脂肪丰富的类型（长鳍金枪鱼、青鱼、鲭(鱼)、虹鳟鱼、沙丁鱼和大马哈鱼）· 用能降低脂肪的方法烹饪（如烘、烤、或用不粘锅等）· 多吃些纤维素高的食物（如燕麦粥、燕麦皮、干豆和象芸豆一样的豌豆、水果和蔬菜）· 少吃盐和钠减轻体重或采取措施预防体重增加· 减少热量和脂肪的摄入· 比现在做更多的运动运动在开始新的生活习惯前，与医生商量找出对你来说安全的运动。然后考虑如何在你现在的日常活动中增加更多的运动。如果你是刚刚开始运动，可以1天5分钟的运动开始，然后逐渐增加时间。一周中大多数的日子达到一天约30分钟的有氧运动，如快步走。服药一些药物可以帮助你达到ABC的目标值，降低其它心脏意外的危险。你可能需要经常服用几种药物。一些类型的降压药和降胆固醇的药物可以保护心脏。医生会向你提供有关最适合你的药物的信息。阿司匹林也有助于降低你的心脏病的风险。询问医生是否需要每天服用小剂量的阿司匹林。什么可以帮助我戒烟？如果你已经戒烟，告诉你的医生。他们可以帮助找出戒烟的办法。参加赞助小组或戒烟计划也会有些帮助。糖尿病患者高血压的治疗自我保健的一个重要部分就是血压得到良好的控制。糖尿病患者高血压的治疗自我保健的一个重要部分是保持的血压得到良好控制。高血压增加心脏意外、中风、眼睛病变和肾脏疾病的危险。大约三分之二的成年糖尿病患者伴有高血压。定期检查血压并采取措施控制血压达到目标水平可以预防或延缓糖尿病并发症的发生和发展。什么是高血压？血压是血液在血管流动的压力。当医生给你测血压时，会记录两个数值，如130/80mmHg。同时听到他们读数为“130 80”。两个数值都很重要：· 第一个数值是心脏跳到和推动血液在血管流动的压力，保健人员称之为“收缩压”。· 第二个数值是心跳之间血管放松时的压力，称之为“舒张压”。当血液通过血管压力过高时，就有高血压了。当血压高时，心脏不得不更加费力的工作，同时发生糖尿病相关并发症的危险也增加了。高血压是一个不治疗就不会消失的疾病。推荐的血压控制目标是多少？糖尿病和高血压都增加心脏意外、中风、眼睛和肾脏疾病发生的危险。基于此，糖尿病患者血压的目标值要低于大众的。美国糖尿病协会（ADA）和国立卫生研究院(NIH)推荐糖尿病患者血压应低于130/80mmHg。当你使血压保持在130/80mmHg以下时，糖尿病相关并发症发生的危险下降。怎么知道是否得了高血压呢？高血压是一种安静的疾病－除非保健人员测量你的血压，否则你就不会知道你是否存在高血压。ADA推荐每次去医院就诊都要测量血压，或者每年测2到4 次。推荐什么样的治疗呢?生活方式的改变和药物都有助于血压的控制。每个人的治疗都各不相同。与医生商量找出适合你的治疗办法。生活方式改变生活方式的改变能够帮助你控制血压，同时血糖和血脂（胆固醇）水平也可以得到控制。根据下列的步骤，看看那种办法你愿意去尝试。如果你需要得到更多的信息可以与医生一起讨论。科学的选择食物· 每餐将吃一份水果· 午餐和晚餐时吃一到两份蔬菜· 改为低脂或无脂乳制品（如低脂乳酪和脱脂乳）· 吃全谷类面包（如全麦面包）和加工过的谷类食物· 偶尔吃坚果或花生酱· 选择瘦肉和肉的替代品（如无皮鸡肉、鱼、瘦牛肉如夹头牛排或烤牛排，煮火腿，或猪里脊肉）· 采用低脂的方法烹饪如烘烤、烤、烧烤。· 吃饭和烹调时食物中加很少或不加盐。· 尝试用草药和香料代替盐。· 查看食品标签，选择钠每份含量低于400mg的食品。减轻体重或预防体重增加· 减少热量和脂肪的摄入· 努力比现在做更多的运动Be Physically Active· 在开始新的生活习惯前，与医生商量找出对你来说安全的运动。· 一周中大多数的日子达到一天约30分钟的有氧运动，如快步走。如果刚刚开始运动，可以1天5分钟的运动开始，然后逐渐增加时间。注意酒精· 与医生讨论，酒精性饮料是否适合· 如果喝酒精性饮料，喝的时候，男性每天应限制在两份，女性限制在一份。戒烟· 与医生讨论什么方法有助于戒烟Medications药物治疗有数种类型的药物可以应用。不是所有的人服一样的降压药物，很多人不止服一种药物。服用哪一种药物取决于血压的读数和其它因素如花费。ACE抑制剂―― 这些药物通过松弛血管降低血压。ACE抑制剂预防一种体内形成的称为血管紧张素的激素生成和防止血管变窄。这些药物也有助于保护肾脏，降低心脏意外和中风的发生危险。ARBs－这些药物保持血管开放和松弛状态，降低血压。与ACE抑制剂一样，ARBs有保护肾脏的作用。β阻断剂－这些药物降低血压，通过减少心跳的次数和减轻心脏跳动的力量从而使心脏放松。β阻断剂有助于预防心脏病发作和中风的发生。钙通道阻断剂－这类药物通过保持钙离子在血管和心脏以外，松弛血管从而降低血压。利尿剂－这些药物有时也叫“水丸”，帮助体内过多的水和钠从尿中排出。我服药时会有副作用吗？有些降压药物会产生副作用。如果认为服药引起了问题，就告诉你的医生。医生可以用其它药物来替代的。治疗糖尿病人的高胆固醇保持胆固醇和其它血液中的脂肪（也叫血脂）得到控制，也能预防糖尿病的相关并发症。治疗糖尿病人的高胆固醇保持胆固醇和其它血液中的脂肪（也叫血脂）得到控制，也能预防糖尿病的相关并发症。糖尿病血脂异常，是血脂超出目标水平，能导致心脏病发作和中风。多大多数人来说，治疗超标的血脂包括生活方式的改变如科学的选择药物以及药物治疗。应采取措施让血脂达标。有哪些不同种类的血脂，它们的作用是什么？血液里有几种脂质，每一种对健康的影响都不一样。· LDL胆固醇有时称为坏胆固醇。这个脂质能使血管狭窄或阻塞。阻塞的血管会引起心脏病发作或中风。LDL水平达标是最有效的保护心脏和血管的途径。· HDL胆固醇有时也称为好胆固醇或“有帮助的”胆固醇。· 甘油三酯是另一种血脂。高水平的甘油三酯增加心脏病发作或中风的危险。糖尿病是如何影响血脂水平的呢？许多糖尿病患者有血脂方面的问题――HDL（好胆固醇）水平太低，而甘油三酯水平过高。同时，糖尿病患者LDL（坏胆固醇）的颗粒常常比较小而且致密，这种对血管的损害尤其明显。这些因素的组合意味着心脏病发作和中风的危险增加。但好消息是，如果采取措施把血脂控制在目标范围内，将降低这些问题的风险。怎么知道血脂超出目标水平呢？除非做血液检查测定血脂水平，否则你不知道你的血脂处在危险水平。ADA推荐至少每年检测一次血脂。有些人可能需要更加频繁的检测。推荐的血脂目标水平？ADA推荐的目标值Type of Blood Lipid血脂类型 ADA Targets ADA目标LDL cholesterol LDL 胆固醇Below 100 mg/dl< 100 mg/dlHDL cholesterolHDL 胆固醇for men（男性）for women（女性）Above 40 mg/dl>40 mg/dlAbove 50 mg/dl> 50 mg/dlTriglycerides甘油三酯Below 150 mg/dl <150 mg/dl推荐什么样的治疗？生活方式改善和药物治疗都可以控制血脂。每个人的治疗各不相同。与医生商量找出适合你的治疗方法。生活方式改变生活方式的改变能够帮助你控制血脂，同时血糖和血压水平也可以得到控制。如果你的血脂超出目标水平，就应该正确的改变你的生活方式。根据下列的步骤，看看那种办法你愿意去尝试。如果你需要得到更多的信息可以与医生一起讨论。科学的选择食物· 少吃脂肪，特别是饱和脂肪（脂肪肉类，家禽的皮肤，黄油， 2 ％或全脂奶粉，冰淇淋，奶酪，棕榈油，椰子油，反式脂肪，氢化油，猪油等）· 选择瘦肉和肉的替代品（如无皮鸡肉、鱼、瘦牛肉如夹头牛排或烤牛排，煮火腿，或猪里脊肉）· 改为低脂或无脂乳制品（如低脂乳酪和脱脂乳）· 减少高胆固醇食物（如蛋黄，高脂肪肉类和禽类，肝脏和其他器官肉类和高脂肪奶制品如全脂牛奶）· 选择有助于降低胆固醇的脂类，如橄榄油或芸苔油。坚果类也有健康类型脂类。其它保护心脏的油是玉米油、葵花子油和红花油。· 每周吃2或3 次鱼，选择那些具有保护心脏作用脂肪高的鱼类（如长鳍金枪鱼，鲱鱼，鲭鱼，虹鳟鱼，沙丁鱼和鲑鱼）。· 采用低脂的方法烹饪如烘烤、烤、烧烤或用不粘锅等）· 多吃高纤维素的食物，如燕麦，燕麦麸，干豆类和豌豆（芸豆，平托豆类，和黑眼豆），水果和蔬菜。减轻体重或预防体重增加· 减少热量和脂肪的摄入· 努力比现在做更多的运动运动· 在开始新的生活习惯前，与医生商量找出对你来说安全的运动。· 一周中大多数的日子达到一天约30分钟的有氧运动，如快步走。如果刚刚开始运动，可以1天5分钟的运动开始，然后逐渐增加时间。注意酒精· 与医生讨论，酒精性饮料是否合适· 如果喝酒精性饮料，喝的时候，男性每天应限制在两份，女性限制在一份。戒烟与医生讨论什么方法有助于戒烟让血糖保持在目标水平通过饮食、运动和药物（需要时）将血糖控制在目标水平也有助于降低LDL胆固醇和甘油三酯水平。药物治疗有数种类型的药物可以应用。不是所有的人服一样的调脂药物。服用哪一种药物取决于血压的读数和其它因素如花费。生活方式的改善结合药物治疗可以帮助你达到目标水平。有些药物也有助于预防心脏病发作和中风。· 他汀类－这些药物降低LDL胆固醇、升高HDL水平，并能降低甘油三酯水平。临床研究显示这些药物是降低LDL胆固醇最有效的药物。· 纤维酸衍生物，也称为贝特类――这类药物降低甘油三酯和升高HDL水平。它们可能降低、升高或不能改变LDL胆固醇水平。· 烟酸类――这些药物能降低甘油三酯、升高HDL和降低LDL胆固醇水平。· 胆固醇吸收抑制剂――这类药物降低LDL胆固醇和甘油三酯水平，并升高HDL水平。· 胆汁酸螯合剂――这些药物能降低LDL胆固醇，升高HDL水平。它们对甘油三酯没有影响或者在一些病例中，可能升高甘油三酯水平。

近年来我国高血压的患病率迅速上升, 患者己达1亿6千万, 居世界之首, 但其知晓率、治疗率和控制率却很低, 仅为27%。原发性醛固酮增多症(简称原醛)是因肾上腺皮质肿瘤或增生分泌过多醛固酮，以高血压、低血钾或正常血钾、低血浆肾素、高血浆醛固酮水平为主要特征的继发性高血压，其发病年龄高峰为30～50岁，女性病人多于男性。原醛在高血压人群中的患病率约5%～13%。1. 醛固酮增多症患者高血压的特点原醛患者的高血压病程多较长，为缓慢发展的高血压；血压多为中等程度的增高，但也有少数病人表现为恶性高血压，且应用一般降压药物常无明显疗效。随着病情进展，可出现高血压的心、脑、肾损害，但其眼底改变常与高血压程度不平行。2. 醛固酮增多症高血压的伴随症状原醛症病人因肾小管排K+过多，可有自发性低血钾(2.0～3.5 mmol／L)，但也有约一半病人血K+正常，而高钠饮食或服用含利尿剂的降压药物后诱发低血钾。长期低血钾可致肾小管空泡变性，使尿浓缩的功能受损，夜尿量增多，病情严重者还可出现肾功能损害。低血钾也可抑制胰岛素分泌，因此长期低血钾可使半数病人出现葡萄糖耐量低减甚至糖尿病。3. 对高血压患者的筛选对高血压病人应常规查血、尿钾水平，进行原醛症的筛选试验，并对下述高血压病人应考虑诊断原醛症的可能性：①自发性低血钾(血清K+＜3.5 mmol／L)；②中度或严重低血钾(血清K+＜3.O mmol／L)；③服用常规剂量的噻嗪类利尿剂而诱发严重低血钾，并且补充大量钾盐仍难以纠正；④停用利尿剂4周内血清K+仍不能恢复正常；⑤除外其他继发性原因所致的难治性高血压。4. 原醛症高血压相关的检查 4.1 血浆肾素活性（PRA）低PRA水平，且不因低钠、脱水或站立体位等刺激而增高，可作为诊断原醛症的筛选试验，但有一定局限性，因约35%的原醛症病人在上述刺激时PRA水平可升高，而40%的原发性高血压病人的PRA也可被抑制。4.2 血浆醛固酮水平（PAC）原醛症病人的血浆醛固酮水平升高，但部分原醛症和原发性高血压病人的PAC有重叠，因此，仅用PAC来作为筛选试验不够。4.3 PAC／PRA可用PAC／PRA来鉴别原醛和原发性高血压，如果同时运用下述标准：PAC／PRA＞30，PAC＞555 pmol／L，其诊断原醛症的灵敏性为90%，特异性为9l%。值得一提的是，腺瘤患者的醛固酮分泌也和正常人一样有波动，因此计算PAC／PRA比值时，最好用立位2小时以上的测定值，其诊断符合率较卧位值更高。4.4 体位实验常用于鉴别原发性醛固酮增多症和特发性醛固酮增多症。特醛患者立位后血浆醛固酮水平显著升高,超过基础水平30%,而原醛患者的血浆醛固酮水平无明显影响。4.5 常用的影像学检查包括肾上腺超声检查以及肾上腺CT和磁共振显像检查等。超声检查对于直径大于1.3 cm以上的醛固酮瘤可以显示出来,然而难以将直径较小的腺瘤和特发性肾上腺增生鉴别。肾上腺CT和磁共振可检出直径小至5 mm的肿瘤,当其显示一侧肾上腺单个低密度小肿块时对于诊断原醛有重要的价值。4.6 肾上腺静脉采血检查（AVS）选择性的行双侧肾上腺静脉插管,并收集两侧血标本测定醛固酮浓度进行比较定位诊断的方法,一侧肾上腺静脉血醛固酮为对侧的2倍以上时为单侧病变,且极有可能是腺瘤。同时测定醛固酮和皮质醇浓度,用其比例修正非肾上腺静脉血造成的标本稀释,约98%患者能确定过度分泌醛固酮的一侧。5. 原醛症高血压的治疗5.1 手术治疗 原醛病人应首选手术切除肾上腺肿瘤。继发性醛固酮增多症病人行单侧、次全或双侧肾上腺切除术即可得到满意疗效。腹腔镜下肾上腺切除术是一种理想的手术方式,其具有住院时间短和长期死亡率低的优点。为了降低手术风险,术前需给予患者安体舒通以纠正低钾血症。另术后易于出现低醛固酮血症,因而术后数周需进食高钠饮食以防治低醛固酮血症所致的高钾血症。特醛病人即使做了双侧肾上腺全切除术，仍难控制病人的高血压。因此特醛病人则趋向于药物治疗。5.2 药物治疗 适用于特醛及各种不能手术的原醛腺瘤病人的长期治疗。其治疗目标是血压正常,血钾正常且不需要补钾。其中安体舒通用于原醛的治疗有数十年的历史,然而由于安体舒通并非选择性醛固酮受体拮抗剂,它可以同时拮抗性激素受体以及促进雄激素转化为雌激素,长期使用可导致男性乳腺发育、阳凄、女性月经不调等不良反应。每天50 mg时男性乳腺发育的发生率为6.9%,而每天100 mg时其发生率则为52%。如长期服用安体舒通出现不良反应时，可改用氨苯喋啶、阿米诺利或Eplerenone；此外，降压药可用钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-I)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等。糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（GSH）患者需长期用外源性糖皮质激素治疗，其剂量应能抑制ACTH的分泌为准，可用地塞米松2 mg／日，即睡前服1.5 mg，起床后服0.5 mg，一般在2周内可使血压下降，血钾、醛固酮和PRA恢复正常，以后逐渐减量至维持量。

一般说来，当机体出现了以下症状时，应及时想到去内分泌科就诊： 1、多尿、口干、多饮、体重下降、疲乏无力，提示可能患有“糖尿病”； 2、怕热、多汗、心悸、多食、消瘦、焦躁、失眠、大便次数增多、突眼、颈粗，提示可能患有甲状腺功能亢进症（简称“甲亢”）； 3、成人畏寒怕冷、萎靡嗜睡、心跳过缓、腹胀纳差、反应迟钝、少言寡语、记忆力减退、颜面虚浮、皮肤干燥、唇厚舌大、声音嘶哑；儿童又矮又呆，往往提示可能存在甲状腺功能减退（简称“甲减”）； 4、甲状腺部位疼痛及触痛明显，同时伴有发热、心悸、出汗，血沉异常增快，提示亚急性甲状腺炎（简称“亚甲炎”）； 5、反复发作性足趾关节肿痛，同时伴有血尿酸增高，提示可能存在“痛风”； 6、不明原因的腰腿痛、驼背、身高比年轻时明显缩短、容易骨折，提示存在“骨质疏松症”； 7、顽固的骨关节疼痛、频发的自发性骨折、反复发生尿路结石、食欲不振、腹胀便秘、高血钙，提示可能有甲状旁腺功能亢进症（简称“甲旁亢”） 8、手足抽筋（有时表现为“癫痫样”发作）、四肢麻木刺痛、情绪亢奋焦躁、低血钙，尤其是曾有颈部手术或放疗病史者，提示可能存在甲状旁腺功能减退症（简称“甲旁减”） 9、毛发脱落、肤色浅淡，食欲减退、乏力、浮肿、性欲减退、闭经，尤其是分娩时曾有大出血病史的女性，往往提示有“垂体前叶功能减退” 10、食欲不振、腹泻、乏力、血压低、皮肤变黑、体重减轻，提示可能有“肾上腺皮质功能减退” 11、满月脸、面色红润、向心性肥胖、皮肤紫纹、体毛异常浓密、座疮、高血压，提示可能存在“皮质醇增多症” 12、持续性高血压，同时伴低血钾、乏力、夜尿多、周期性下肢肌无力，提示可能存在“原发性醛固酮增多症”； 13、阵发性高血压，发作时伴剧烈头痛、心动过速、大汗淋漓、面色苍白，提示可能是“嗜铬细胞瘤”； 14、烦渴、多饮、多尿、“尿比重”和“尿渗透压”降低，提示可能是“尿崩症”； 15、身高每年增长不足4cm的孩子，生长发育也较同龄人明显偏晚，但智力正常，往往提示“垂体性侏儒症”； 16、成年后手足继续增大，皮肤增厚，面相粗陋，伴头痛 、乏力、视力下降或视野缺损，提示可能患“肢端肥大症”； 17、女性出现月经稀发或过早闭经、不明原因泌乳、不孕不育；男性乳房发育、阳痿及不育，提示“泌乳素瘤”； 18、没到发育年龄时就出现性发育。女孩8周岁以前乳房开始发育，10周岁前出现月经；男孩9周岁以前出现变声、阴毛、长胡须等第二性征，提示“儿童性早熟”，相反，则提示“青春期性发育延迟”。

【摘要】β细胞凋亡是1型和2型糖尿病发病机制中的关键环节，但1型和2 型糖尿病β细胞凋亡的分子机制有所不同。FASL、穿孔素和颗粒酶、IL-1β、TNF-α、IFN-γ和NO在1型糖尿病的β细胞凋亡中起着重要的作用。炎症应激、氧化应激和内质网应激在2型糖尿病的β细胞凋亡中发挥着关键作用。细胞凋亡( apoptosis)是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡，又称为程序性细胞死亡 ( programmed cell death)，是真核细胞的一种特殊的死亡形式[1]。细胞凋亡，是局部环境生理或病理性变化引起的、由自身内部机制调节的一种主动的、按一定程序进行的细胞自发性死亡方式，是以一种与细胞有丝分裂完全相反的方式来调节细胞群体相对恒定的重要机制，是一个多步骤发生的、受基因调控的遗传机制。在凋亡过程中，由于内源性核酸内切酶的激活，使DNA在核小体连接区断裂，形成以180～200bp整倍数的DNA片段；细胞呈现胞体变小，皱缩，染色质浓集，核固缩，进而核碎裂形成被膜包围的凋亡小体，最后被周围吞噬细胞吞噬降解。细胞凋亡涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它对生物个体的发育、存活以及保持正常生理功能都有重要意义，是机体为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。但如果细胞凋亡规律异常，会给人类造成许多疾病，包括糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病等多种疾病的发生，β细胞凋亡在1、2 型糖尿病的发病中扮演了重要角色[2]。1． β细胞凋亡与糖尿病糖尿病患者普遍存在β细胞总数减少。β细胞总数减少受以下四个因素来调节：①β细胞的复制；②β细胞的体积；③新的β细胞生成；④β细胞的凋亡。每个因素对于维持β细胞总数的作用，都随着生长发育的不同阶段以及不同的代谢负荷而有所不同。在新出生婴儿时期，由于β细胞的大量复制和随后而来的β细胞的新生，大大超过了凋亡的速度，所以β细胞总数明显增加。在儿童及青少年时期，复制、新生及凋亡的速度都有显著的下降。到了成人阶段，β细胞的寿命大约为60天，在大多数情况下，每天约有0.5％的β细胞凋亡，但有复制和少数新生的β细胞补充。而β细胞的大小始终相对比较恒定，所以，正常成人的β细胞数量维持在一个相对衡定的状态。但在肥胖人群中，β细胞复制加速、肥大，并有新生的β细胞，使β细胞总数增多，来代偿肥胖引起的代谢负荷以及随之而来的胰岛素抵抗。在糖尿病整个病理过程中，β细胞凋亡呈现持续增加的趋势。在1型糖尿病中，β细胞凋亡起着决定性作用，在1型糖尿病诊断时，β细胞量减少约75％甚至90％以上。目前关于在2型糖尿病发病机制中，β细胞量减少还是β细胞本身分泌功能减低，哪种作用更为重要尚有争议。但动物模型和人体尸检均证实在2型糖尿病中β细胞量是明显减少的。在沙鼠的2型糖尿病模型中，早期β细胞新陈代谢率增加（增殖和凋亡增加），β细胞量轻度增加。随着疾病的进展，β细胞凋亡逐渐占优势，表现为糖尿病终末期β细胞量显著减少。Bulter等[3]通过尸检研究了糖尿病患者的β细胞量的变化。他们发现肥胖伴有空腹血糖升高患者的β细胞量比肥胖非糖尿病者减少40％，肥胖伴糖尿病患者较单纯肥胖者β细胞量减少63％；非肥胖糖尿病患者相对β细胞量比既无肥胖又无糖尿病者减少41％。他们认为β细胞凋亡增加是2型糖尿病患者β细胞量减少的主要原因，而β细胞的新生和增殖保持正常甚至稍微增高。其他学者的研究[4-5]也证实2型糖尿病患者β细胞量较非糖尿病对照人群明显减少。2． 1型糖尿病和β细胞凋亡1型糖尿病中β细胞的死亡模式是坏死．还是凋亡，或二者兼有尚无定论，但越来越多的证据表明，凋亡在胰岛β细胞自身免疫性破坏中占有重要地位。此外，Trudean等推测，新生鼠胰岛β细胞凋亡高峰有可能是引起自身免疫性糖尿病的触发因素。在1型糖尿病的病理过程中，许多免疫效应细胞，包括CD8＋、CD4＋T细胞和巨噬细胞、树突状细胞及其效应分子，如穿孔素/颗粒酶B、白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）以及其效应分子、补体、金属离子等参与了胰岛β细胞凋亡的过程。2.1 1型糖尿病β细胞凋亡的分子机制1型糖尿病β细胞破坏的主要机制包括：1.表达于激活的CD8+ T淋巴细胞的FAS配体（FASL）和表达于胰岛β细胞的FAS受体，激活凋亡的死亡受体途径；2.激活的CD8+ T淋巴细胞释放穿孔素和颗粒酶，诱导β细胞凋亡；3.浸润于胰岛细胞的各种免疫细胞释放细胞因子，包括白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ），促进β细胞凋亡；4.巨噬细胞、树状突细胞和β细胞释放活性氧元件，如一氧化氮（NO），调控β细胞凋亡。2.1.1 FAS和FASLFas（又称CD95/APO-1）属于肿瘤坏死因子超家族的亚型，Fas分子胞内段带有特殊的死亡结构域（DD, death domain），它与其配体FasL结合可以启动凋亡信号的转导引起细胞凋亡。FAS和FASL分别表达于β细胞表面和浸润于胰岛细胞的CD8+T细胞。FAS激活后诱导形成FAS三聚体，三聚化的Fas和FasL结合后，使三个Fas分子的死亡结构域相聚成簇，受体通过死亡区域直接或间接与细胞内衔接蛋白( adoptor protein) FADD（Fas-associated protein with death domain）相偶联。FADD是一种胞浆蛋白，其C端含有死亡区域（DD, death domain），N端是与死亡信号传导的必需成分，称死亡效应区域( death effect domain, DED)，FADD是死亡信号转录中的一个连接蛋白。DD结构域负责和Fas分子胞内段上的DD结构域结合，该蛋白再以DED连接另一个带有DED的后续成分，由此引起N端DED随即与无活性的半胱氨酸蛋白酶8（caspase-8）酶原前体发生同源性交联，聚合多个caspase8的分子。当FADD与受体结合后 ,借助于DED与无活性的caspase8酶原前体偶联形成DISC( death inducing signaling complex)复合物，Caspase-8酶原前体，其N端也含有DED，C端含有典型ICE蛋白酶结构域，裂解后导致Caspase- 8自我活化，激活其下游效应Caspase诱导细胞凋亡。体外研究表明Caspase-8能与caspase-3，-4，-7，-9等分子结合，遂由单链酶原转成有活性的双链蛋白，进而引起随后的级联反应，即Caspases，后者作为酶原而被激活，引起下面的级联反应[6]，诱导β细胞发生凋亡。研究表明FAS受体基因突变的NOD小鼠不会发展为糖尿病[7]，对NOD小鼠胰岛细胞的FAS相关的死亡域蛋白突变可抵抗FAS和细胞因子诱导的β凋亡[8]。2..1.2 穿孔素和颗粒酶穿孔素和颗粒酶存在于CD8+ T细胞的颗粒中，CD8+ T细胞受体识别β细胞表面的自身抗原后通过胞吐作用释放这些毒素分子至细胞外环境。穿孔素可在细胞表面形成孔洞，丝氨酸蛋白酶颗粒酶通过这些孔进入细胞，引起一系列的级联反应，如caspase的激活和BID蛋白的活化，引起β细胞凋亡。在穿孔素存在时，颗粒酶B能直接激活caspase3，7，8，l0诱导靶细胞快速凋亡，还可通过旁路途径如裂解BID为短链BID促进细胞凋亡。目前认为穿孔素/颗粒酶是T细胞介导β细胞凋亡的主要介质。在l型糖尿病中，自身反应性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）通过Fas／FasL途径和穿孔素／颗粒酶途径诱导β细胞凋亡，但通过穿孔素／颗粒酶途径导致自身免疫性糖尿病的效率是通过Fas／FasL途径的3O倍，在疾病早期主要通过Fas／FasL途径介导β细胞凋亡，而在疾病进展期则颗粒酶介导的β细胞凋亡起主导作用。穿孔素缺乏的RIP-LCMV小鼠（一种病毒诱发的糖尿病模型）可耐受LCMV的感染，不出现糖尿病表型。而穿孔素基因敲除的NOD小鼠尽管有严重的胰岛炎，但很少出现糖尿病[9-10]。2.1.3 炎症因子除了上述2种CD8+特异性杀伤机制，β细胞凋亡还可通过IL-1β、IFN-γ和TNF-α等促炎症因子诱导。IL-1β与受体（IL-1R）结合后诱导受体的胞浆域形成多蛋白复合物，如IL-1受体附件蛋白（IL-1RAcP），Tollip，MyD88，IRAK-1和IRAK-4。IRAK-4磷酸化IRAK-1，激活IRAK-1，使其自IL-1R蛋白复合物中释放。然后IRAK-1活化TNF受体相关因子-6（TRAF-6），TRAF-6兴奋IKK，IKK使与NF-κB结合的IκB降解，将NF-κB 释放使其核转位，发挥基因调控的作用。实验证明NF-κB抑制剂转基因小鼠对多次小剂量链脲菌素造成的糖尿病模型具有抵抗作用[11]。此外IL-1β还可激活MAPK信号途径中的p38和JNK。IL-1R基因敲除小鼠可延缓糖尿病的发生[12]，NOD小鼠采用IL-1R拮抗剂阻断IL-1的信号转导，可预防链脲菌素诱导的糖尿病发生，抑制胰岛β细胞的凋亡[13]。IL-1β除促β细胞凋亡的作用外，还可影响β细胞功能。该效应是通过IL-1β降低胰岛素囊泡与β细胞膜的锚定而实现的[14]。IFN-γ与其受体结合后诱导其寡聚化并且募集Jak1和Jak2，Jak1和Jak2通过磷酸化激活Stat-1，然后Stat-1转移至细胞核内调节在启动子区含GAS基因的表达，如FAS，caspases和iNOS等。研究发现，阻滞胰岛Stat-1基因的表达，可防止链脲菌素诱导的糖尿病发生[15]。而IFN-R基因敲除小鼠抑制胰岛炎和糖尿病的发生[16]。TNF-α与TNF受体-1（TNF-R1）结合后，TNF-R1形成三聚体募集TNFR1相关的死亡结构域蛋白(TRADD)，然后TRADD征募TRAF-2和色氨酸苏氨酸激酶Rip，TRAF-2激活MAPK和NF-κB途径。TRAF-2与Rip通过激活IKK复合物协同诱导NF-κB。此外TNF-α还通过TRAF-2诱导β细胞MAPK中的p38和JNK磷酸化。TNF-R1募集TRADD还可激活Caspase-8酶原前体，从而激活Caspase-8级联诱导凋亡[13]。TNF-R1基因突变的NOD小鼠可避免糖尿病的发生[10]，与此相类似，抗TNF-α抗体在NOD小鼠可抑制糖尿病的发生[17]。 这些细胞因子还通过协同作用发挥作用。在体外环境中，TNF-α和IFN-γ均无法单独诱导β细胞凋亡，而单独使用IL-1β仅有轻微的促凋亡效应。然而但这些细胞因子协调发挥效应时，其诱导凋亡的作用大大增强[18]。这些细胞因子还可促进诱导型一氧化碳合酶（iNOS）合成，产生大量NO。iNOS启动子区包含NF-κB的两个可被IL-1β和TNF-α激活结合位点和一个可被IFN-γ激活的STAT-1结合位点。NO是对细胞功能和凋亡存在着浓度依赖性的复杂作用，高浓度的NO引起DNA断裂，激活p53，活化PARP引起由于DNA修复时ATP耗竭所导致的细胞凋亡。此外，高浓度的NO还可与半胱氨酸、酪氨酸发生直接化学反应，修饰蛋白影响蛋白功能。NO还可调节NF-κB和AP-1活性，与其他转录因子的锌指蛋白域相互作用，调节β细胞凋亡[19]。2.2 1型糖尿病β细胞凋亡的遏制目前认为，T淋巴细胞是引起β细胞凋亡的效应细胞，巨噬细胞和树状突细胞作为抗原呈递细胞和氧自由基以及其他细胞毒性因子的释放细胞在β细胞凋亡中起着重要作用，然而FASL、IL-1β、IFN-γ、TNF-α和NO等细胞因子，哪个因子在β凋亡中起着至关重要的作用还有争议。但随着人们对胰岛β细胞调亡机制、调节因素及其与糖尿病关系的认识，胰岛β细胞凋亡遏制的研究将为临床防治T1DM提供新途径。其一，消除或抑制促凋亡因素：对于1型糖尿病，自身免疫性破坏是胰岛β细胞损害的主要原因，故通过诱导免疫耐受、免疫赦免、阻断细胞因子及NO的作用具有重要意义。诱导免疫耐受方面，可通过在胸腺内转基因表达胰岛素或胸腺内注射胰岛提取物质、胰岛B链、谷氨酸脱羧酶65等可清除与胰岛或B细胞抗原反应的胸腺细胞；口服自身抗原可经旁路抑制产生免疫耐受；阻断T细胞激活所需的协同刺激信号．如CTLA4-Ig，阻断协同刺激分子CD28-B7相互作用致T细胞无反应或凋亡等。同时，机体有些部位如睾丸可通过表达FasL诱导Fas浸润T细胞凋亡而获得免疫赦免，将表达FasL的成肌细胞与胰岛共同移植，能显著延长胰岛存活期。但也有实验显示．转基因表达FasL的鼠同源胰岛移植物却受到中性粒细胞的破坏而萎缩，而抗FasL抗体能减轻胰岛炎、防止胰岛B细胞凋亡的发生。Turvey等研究认为，除非能防止FasL依赖性的中性粒细胞介导的炎症反应，否则，通过异位表达FasL诱导浸润T细胞凋亡而防止移植物被排斥的策略就不可能实现。还可抑制或阻断细胞因子及NO的促凋亡作用。如转基因表达IL-1受体拮抗蛋白(1RAP)、蛋白IB235(Islet—brain)1和IB2、JNK抑制剂－细胞通透肽均可防止IL-1β诱导的胰岛β细胞死亡。IGF-I对细胞因子介导的细胞死亡也有保护效应，NOS抑制剂、Ca2+螯合物及Ca2+依赖性蛋白酶Calpain的抑制剂均可阻断NO供体SNAP诱导的胰岛β细胞凋亡。其二，干预细胞凋亡过程保护胰岛：通过阻断死亡受体信号传导途径如诱导Fas相关的死亡区域(FADD)、TNFR相关的死亡区域(TRADD)失功能突变可以防止TNFR和Fas介导的凋亡。增加抗凋亡蛋白的表达如转染Bc1-2基因可以防止免疫反应介导的胰岛β细胞损伤，转基因表达Bc1-xL的胰岛β细胞系生存能力增强。还可经抑制caspose的作用如转基因表达caspase-l，-8的抑制剂CrmA降低β细胞对致糖尿病性T细胞的易感性，减少NOD鼠糖尿病的发生。另外热休克蛋白(Hsp)的表达可通过保护线粒体功能、抑制应激激活的蛋白激酶及p38激酶的激活、防止p53介导的Bax基因转录激活而发挥抗凋亡作用。3. 2型糖尿病和β细胞凋亡2型糖尿病是一个进展性疾病，尽管胰岛β细胞分泌胰岛素不足和胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生发展中谁起主导作用仍是一个争议的问题：过去认为胰岛素抵抗在2型糖尿病病理生理机制中占主要位置，现在越来越多地认识到胰岛β细胞分泌胰岛素不足在2型糖尿病发生发展中起重要作用。一般来说，胰岛产生胰岛素的能力决定于β细胞的数量和β细胞的功能性活动．外周胰岛素抵抗和随之而来的胰岛素需求的不断增加都是通过β细胞活动和(或) β细胞团块的增加实现的。胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病发生的必要条件，胰岛β细胞凋亡是造成胰岛素分泌能力绝对下降的重要因素，β细胞凋亡在2型糖尿病的发病机制中起了重要的作用。3.1 2型糖尿病患者增加β细胞凋亡的主要原因引起β细胞凋亡的机制尚不清楚，但是许多因素牵涉在内，如高血糖症、高脂血症、胰岛淀粉样物质的沉积，或这些因素的联合作用，使机体的内环境稳定性逐渐破坏，而出现明显的糖尿病，并引起各种急慢性并发症。现将可能引起2型糖尿病胰岛β细胞凋亡增加的机制简单分述如下：3.1.1 “糖毒性”作用糖尿病是以血糖升高为临床特点，高血糖对机体的不良影响，称为“葡萄糖毒性作用”。 高血糖对β细胞的损伤作用是导致β细胞功能缺陷的重要因素。葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白进入胰岛β细胞，被磷酸化后，可进入许多代谢途径，包括糖酵解。正常的β细胞可根据长期的营养状态调节胰岛素分泌能力，β细胞还能通过增殖来适应更长期的变化。但在长期高血糖水平下，胰岛β细胞凋亡增多而增殖减少，从而减少有功能的β细胞数量。长期高血糖增加β细胞凋亡的具体作用机制可能与以下因素有关：(1) 长期高血糖可能影响参与凋亡的基因表达，通过改变Bcl蛋白家族之间的平衡来调节β细胞凋亡水平[20]。Federici等发现在高葡萄糖(16.7mmol/L)条件下，高血糖能够持续增加促凋亡基因Bad、Bid、Bik的表达，减少Bcl-xl抗凋亡基因的表达，而对Bcl-2抗凋亡基因的表达没有影响。高血糖打破了促凋亡和抗凋亡之间的平衡，并向着凋亡的方向发展，促进胰岛细胞凋亡。(2)糖毒性的生物化学机制可能是由慢性氧化应激引起。氧化和抗氧化作用失衡所致的氧化应激引起胰岛β细胞凋亡[21]。(3) 高血糖可通过上调Fas受体和刺激FasL表达引起胰岛β细胞凋亡。2型糖尿病可能是一个炎症性过程，高血糖诱导β细胞产生炎性细胞因子IL-1β，IL-1β激活NF-κB而触发通过上调Fas受体而引起β细胞的凋亡。(4)Liu[22]等提出糖毒性诱导β细胞凋亡的机制之一可能是葡萄糖的代谢影响O-连接的N-乙酰氨基G对细胞内蛋白质的修饰，产生对糖负荷的适应，导致β细胞凋亡。3.1.2 “脂毒性”作用2型糖尿病患者存在脂代谢紊乱，常有血浆游离脂肪酸(FFA)的升高。FFA对β细胞的影响是双向的，有研究提示短期高浓度FFA可显著刺激胰岛素分泌，而长期高水平的血浆FFA浓度可导致胰岛β细胞分泌功能受损，胰岛素释放减少，即发生脂毒性作用。FFA的脂毒性作用最终可致β细胞凋亡增加，为了区别于其它原因导致的凋亡，将这种FFA引起的凋亡称之为脂凋亡。研究表明，长期暴露于高FFA可引起人和鼠胰岛β细胞脂质过载，细胞增生下调、凋亡增加，胰岛素分泌减少[23-24]。Shimabukuro[25]等提出FFA可通过增加合成鞘髓磷脂醇产物一酰基鞘氨醇(一个细胞凋亡信息分子)导致β细胞凋亡，酰基鞘氨醇可上调NF-κB的表达，而后者又可上调NO合酶的表达，使NO产生增加；FFA可以通过一氧化氮独立机制的影响使正常的胰岛β细胞凋亡。甘油三酯是细胞内FFA的来源，胰岛素具有激活脂蛋白酯酶的作用，其相对不足时，血浆乳糜微粒和极低密度脂蛋白颗粒中的TG降解发生障碍，使血中甘油三酯水平升高。胰岛素抵抗可引起高甘油三酯血症，而后者又可影响胰岛素的活性，反过来导致胰岛素抵抗，造成恶性循环，因此高甘油三酯血症在糖尿病的发展过程中起着重要作用。Shimabukuro[25]等用5mmol/L 的甘油三酯孵育正常大鼠胰岛72小时，胰岛的分泌功能较对照组降低。并且甘油三酯可使胰岛内由于细胞凋亡而产生的DNA条带增加l5倍，而DNA条带的增加是细胞凋亡的特征之一， 因此高甘油三酯本身可能引起β细胞凋亡。3.1.3 葡萄糖脂肪毒性作用2型糖尿病的β细胞功能缺陷是一个进展过程，脂肪酸(FA)作用与其共存的葡萄糖浓度有很大的关系。血糖正常时，慢性升高的FA就会在线粒体中被迅速氧化，不会损害β细胞功能；相反，当FA和血糖浓度都升高，FA酯化的代谢产物的积累可能会抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌和胰岛素的基因表达，β细胞的功能就会受到极大的损害。Jacqueminet等的研究证明，在低糖浓度时，胰岛素分泌和胰岛素的基因表达正常，而在高糖浓度时却明显下降；随之他们研究又发现软脂酸盐诱导的细胞内甘油三酯的集聚仅在高糖存在时出现，依赖葡萄糖的中性脂质的聚集与胰岛素mRNA的水平的联系是反向的。葡萄糖毒性和脂肪毒性的这种紧密相联在某种意义上说高血糖是脂毒性出现的必需条件，进一步来说，脂毒性可认为是糖毒性的一个机制，活性氧簇的产生可能是葡萄糖毒性和脂毒性共有的机制，胰岛在软脂酸中的暴露诱导活性氧簇的产生[26]，用二甲双胍治疗胰岛能够防止FA的恶化作用[27]。因此可以认为：在损害β细胞功能上，葡萄糖毒性和脂毒性相互依赖地集中于这一点，且有协同作用。3.1.4 胰岛淀粉样多肽(1APP)的沉积lAPP为37氨基酸多肽，又称为胰淀素，是胰岛β细胞的正常分泌产物，与胰岛素合成及分泌并行，其中第20～29位氨基酸序列是lAPP形成淀粉样纤维蛋白沉积的结构基础。IAPP容易积存在β细胞之间，或β细胞和其他内分泌细胞之间，从而减少了有功能的β细胞数目和分泌区域。尸检发现，90％的2型糖尿病患者胰岛中有淀粉样纤维蛋白沉积，伴B细胞数量减少40％～60％，且胰岛淀粉样变性程度与糖尿病的病变程度一致，提示IAPP可能造成T2DM 胰岛B细胞数量减少。人LAPP可诱导细胞凋亡[28]，且二者呈剂量相关性；有丝分裂期的胰岛细胞对人IAPP诱导的β细胞凋亡较分裂间期的细胞更敏感[29]。转入人lAPP基因的纯合子肥胖小鼠在高糖、高脂饮食、生长激素或糖皮质激素处理后胰岛内很快出现大量IAPP变性沉积，β细胞凋亡水平大于复制水平，数量下降，最终发展为2型糖尿病[30-31]。lAPP聚集物在胰岛形成淀粉样纤维素，中等大小的lAPP聚集物，通过膜破坏对胰岛细胞有“细胞毒性作用”，诱导胰岛细胞的凋亡[32]。3.2 2型糖尿病患者β细胞凋亡的分子机制2型糖尿病患者β细胞量减少主要原因是由于凋亡增加，糖毒性、糖脂毒性炎症介质和胰淀素的沉积是导致2型糖尿病患者β细胞凋亡的原因。这些因素主要是通过炎症应激、氧化应激和内质网应激等分子机制调控β细胞凋亡[33]。3.2.1 炎症应激肥胖、胰岛素抵抗和肥胖相关的2型糖尿病患者循环中c-反应蛋白质、炎症因子水平增高，这些炎性变化可能是2型糖尿病的结果。高热量摄入、高血糖和高FFA引起的代谢应激可能是导致β细胞凋亡、引起β细胞功能减退的原因之一[34]。高糖可诱导胰岛细胞IL-1β合成和分泌，促进Fas触发的β细胞凋亡。在2型糖尿病患者中浸润于胰岛的巨噬细胞也可产生IL-1β[35]。研究证实，在2型糖尿病患者应用IL-1受体拮抗剂可改善血糖控制、提高β细胞分泌功能并降低血清中炎症指标[36]。3.2.2 氧化应激氧化应激通过抑制胰岛素分泌和增加β细胞凋亡导致2型糖尿病患者β细胞功能紊乱[37]。。糖毒性和糖脂毒性可通过产生过量的活性氧簇（ROS）和其他自由基促进糖尿病的发生发展[38-39]。高血糖的致病作用在很大程度上是通过活性氧簇(ROS)、活性氮(RNS)生成和继发的氧化应激反应介导的。ROS、RNS除直接氧化损害DNA、蛋白质、脂质、大分子物质外，还间接通过核因子κB(NF-κB)、p38丝裂原活化蛋白激酶、NH3末端Jun激酗应激活化蛋白激酶(JNK／SAPK)、己糖胺等细胞应激敏感途径损害组织。在2型糖尿病患者中，高血糖活化这些通路，导致线粒体的氧化应激损伤，从而出现胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。虽然氧化应激可在各种组织中发生，但由于胰岛β细胞的超氧物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶表达量低，因此β细胞特别易受到氧化应激的损害。除了抗氧化酶外，还原型谷胱甘肽和硫氧还蛋白也参与了维持β细胞的氧化还原状态。葡萄糖可诱导硫氧还蛋白的抑制剂（TXNIP）增加β细胞凋亡。通过对HcB-19小鼠的研究发现，由于其存在TXNIP的无义突变使其对葡萄糖诱导的凋亡具有抵抗作用[40]。在2型糖尿病患者β细胞处于自由基的慢性增加和细胞内氧化还原调节能力降低的环境，引起β细胞凋亡。这也可解释抗氧化分子可改善β功能。3.2.3 内质网应激各种原因导致的未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网腔内的积聚,被称为内质网应激。这可能是在内质网生物合成活性增加时，内质网过载从而产生错误折叠或未折叠的蛋白。内质网应激引起内质网功能紊乱,包括内质网内未折叠蛋白或错误折叠蛋白的堆积等,其中由蛋白质堆积所引起的一系列后续反应称为未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)。未折叠蛋白反应首先表现为蛋白质合成暂停,随着应激反应蛋白基因表达,可进一步改善细胞生理状态。但当应激原强度超过细胞自身处理能力时，内质网也会诱导特有的内质网性细胞凋亡通路,以消除受损又不能及时修复的细胞。在胰岛素抵抗和2型糖尿病时，由于胰岛素原的合成增加，当超过内质网的负荷，引起内质网应激，诱导β细胞凋亡[41]。细胞膜上存在抑制物阻抗性醋酶、双链依赖的蛋白激酶样内质网激酶和活化转录因子三种跨膜蛋白质，正常情况下这三种蛋白与侣伴蛋白结合保持无活性形式。在内质网应激反应过程中, 这3种跨膜蛋白质可感知信号并通过寡聚化和自身磷酸化由膜向细胞核和细胞质转导内质网应激信号。① 细胞周期阻滞活化的PERK使真核细胞翻译起始因子2α磷酸化, 导致细胞周期蛋白D1翻译下调, 使细胞周期阻滞于G1期以决定细胞存活或凋亡。② 细胞保护性信号途径：PERK和Ire1β使eIF2α磷酸化，引起所有蛋白质翻译抑制以减少新蛋白质的合成，活化的ATF6和Ire1使内质网蛋白靶基因转录上调（如免疫球蛋白结合蛋白/葡萄糖调节蛋白78、GRP94和蛋白质二硫键异构酶等）以帮助蛋白质正确折叠、修饰和转运, 同时内质网相关蛋白质降解上调使内质网中非折叠或非正确折叠蛋白质转位于细胞质并通过泛素和蛋白酶体依赖性方式降解。③细胞凋亡性信号途径:如果这种内质网应激反应程度过强或持续时间过长，内质网稳态则不能重新建立,Ire1信号转导的凋亡性效应分子通过cJUN-氨基酸末端激酶（JNK）、caspase-12的活化和CCAAT/增强子结合蛋白（CHOP）同源蛋白的转录上调诱导细胞凋亡[42-43]。通过对自发性糖尿病模型Akita小鼠的研究，最早证实内质网应激参与了β细胞凋亡。Akita小鼠是一种常染色体显性遗传糖尿病小鼠，存在胰岛素原基因的2个突变，胰岛β细胞量减少。学者们为证实内质网应激的假说，将Akita小鼠的基因突变转染至Chop基因敲除小鼠，发现高血糖发生延迟，并且β细胞量可以维持正常[44]。3. 3 2型糖尿病针对β凋亡的治疗新途径随着对2型糖尿病发病机制研究的深入，产生了很多新的治疗靶点，尽管很多只处在实验室研究阶段，有些还有很多缺陷，但不可否认的是，它们为治疗糖尿病提供了很多新的途径。⑴ 降脂治疗对于2型糖尿病的意义从机制上更为明确了；⑵ 神经酰胺合成抑制剂Fumonisin B几乎完全抑制FFA诱导的β细胞凋亡过程；⑶ 抗氧化剂氨基胍，既通过使NO合成减少，阻断细胞凋亡途径使胰岛β细胞凋亡减少，又能使受到抑制的胰岛素基因启动转录因子-1表达部分恢复，从而使胰岛素分泌增加；⑷ 能与过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）相互作用的药物如噻唑烷二酮类药，能减弱FFA诱导的β细胞破坏；⑸ 瘦素，在营养摄入过多时，可通过增加FA的氧化和降低脂质生成保护非脂肪组织免于脂肪的过量堆积。⑹ 诱导型一氧化氮合酶抑制剂可降低NO的生成，从而减少凋亡的发生；⑺ 进一步筛选、克隆胰岛β细胞凋亡相关基因，以及Bcl-2基因转染；⑻ 胰升血糖素样肽-1 (GLP-1)，是由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，它不仅具有促进胰岛素原合成、促进胰岛素基因表达和胰岛素释放等多重功效，还可以诱导新生β细胞形成，并且抑制β细胞凋亡。体外研究证实，GLP-1可抑制许多细胞因子（IL-1β、TNF-α和IFN-γ）诱导的β细胞凋亡，目前研究GLP-1主要通过cAMP和PI3K途径抑制β细胞凋亡。同时GLP-1不仅对β细胞具有抗凋亡作用，在神经元细胞也发现有抗凋亡效应。在离体实验中发现，GLP-1可抑制新鲜分离的胰岛组织的自发凋亡，提高葡萄糖刺激的胰岛素分泌。体内研究也发现，GLP-1可提高胰岛功能，改善胰岛形态。GLP-1可抑制H2O2介导胰岛素瘤细胞的凋亡，对离体的人胰腺组织GLP-1能更好地保持胰岛三维结构的稳定，延缓胰岛细胞数目减少。目前研究GLP-1的抗凋亡作用可通过直接作用（抑制促凋亡因子caspase-3和增强抗凋亡因子Bcl-xL, Bcl-2 or IAP-2）和间接作用（降低血糖和FFA）发挥效应，并且GLP-1不依赖于其降糖作用来影响β细胞凋亡[45]。GLP-1可增加β细胞再生，减少凋亡，改善β细胞功能，对2型糖尿病治疗意重大。但是，天然GLP-1在人体会迅速降解而失活，因此临床应用受到限制。GLP-1类似物利拉鲁肽在人体天然GLP-1分子结构的基础上，更换了一个氨基酸，并增加了一个16碳棕榈酰侧链，这样，既保留了天然GLP-1的各种生理特性，又克服了天然GLP-1容易被降解的缺点。多项研究显示，利拉鲁肽对β细胞有直接影响，不仅可以增强β细胞功能，如增加第一时相胰岛素分泌，降低胰岛素原/胰岛素比率等，还可以增加β细胞数量（动物模型）等。Vilsboll T [46]的研究显示，利拉鲁肽能够提高β细胞功能，有效降低患者的HbA1c水平，改善T2DM患者的状态，进而成为临床使用的治疗新方案。总结综上所述，β细胞凋亡的分子机制非常复杂，涉及到多个细胞信号途径和多种细胞因子，并且多种细胞凋亡的转导通路和调控机制相互交叉。目前我们临床上使用的抗糖尿病药物尚无直接针对β细胞凋亡起效的药物，但即将上市的GLP-1类似物等对β细胞凋亡具有直接抑制作用[47]，为糖尿病的治疗开拓了一个新的领域。参考文献1. Arends MJ, Wyllie AH. Apoptosis: mechanisms and roles in pathology. Int Rev Exp Pathol. 1991; 32: 223-54.2. Mediators and Mechanisms of Pancreatic Beta-cell Death in Type 1 Diabetes3. Butler AE， Janson J， Bonner-Weir S， et a1． B-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 dabetes．Diabetes，2003，52：102-l10．4. Sakuraba B, Mizukami H, Yagihashi N, et al. Reduced β-cell mass and expression of oxidative stress-related DNA damage in the islet of Japanese type II diabetes mellitus. Diabetologia, 2002, 45:85–96.5. Yoon KH, Ko SH, Cho JH, et al. Selective β-cell loss and β-cell expansion in patients with type 2 diabetes mellitus in Korea. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88:2300–2308.6. Sohn D, Schulze-Osthoff K, U Janicke R. Caspase-8 Can Be Activated by Interchain Proteolysis without Receptor-triggered Dimerization during Drug-induced Apoptosis. J Biol Chem. 2005，280: 5267-5273.7. Chervonsky AV, Wang Y, Wong FS et al. The role of Fas in autoimmune diabetes. Cell. 1997，89: 17–24.8. Allison J, Thomas HE, Catterall T, et al. Transgenic expression of dominant-negative Fasassociated death domain protein in beta cells protects against Fas ligand-induced apoptosis and reduces spontaneous diabetes in nonobese diabetic mice. J Immunol. 2005, 175: 293–301.9. Pearl-Yafe M, Kaminitz A, Yolcu ES, et al. Pancreatic islets under attack: cellular and molecular effectors. Curr Pharm Des. 2007, 13:749-60.10. Yoon JW, Jun HS. Autoimmune destruction of pancreatic beta-cells. Am J Ther. 2005, 12:580-591.11. E ldor R, Yeffet A, Baum K, et al. Conditional and specific NF-kappaB blockade protects pancreatic beta-cells from diabetogenic agents. Proc Natl Acad Sci USA. 2006, 103:5072-5077.12. T homas HE, Irawaty W, Darwiche R, et al. IL-1 receptor deficiency slows progression to diabetes in the NOD mouse. Diabetes. 2004, 53:113-121.13. E izirik DL, Mandrup-Poulsen T. A choice of death - the signaltransduction of immune-mediated beta-cell apoptosis. Diabetologia. 2001, 44:2115-2133.14. hara-Imaizumi M, Cardozo AK, Kikuta T, et al. The cytokine interleukin-1beta reduces the docking and fusion of insulin granules in pancreatic beta-cells, preferentially decreasing the first phase of exocytosis. J Biol Chem.2004, 279:41271-41274.15. C allewaert HI, Gysemans CA, Ladriere L, et al. Deletion of STAT-1 pancreatic islets protects against streptozotocin-induced diabetes and early graft failure but not against late rejection. Diabetes. 2007, 56:2169-2173.16. T homas HE, Parker JL, Schreiber RD, Kay TW. IFN-gamma action on pancreatic beta-cells causes class I MHC upregulation but not diabetes. J Clin Invest. 1998, 102: 1249-1257.17. Suk K, Kim S, Kim YH, et al. IFN-gamma/TNF-alpha synergism as the final effector in autoimmune diabetes: a key role for ST AT1/IFN regulatory factor-1 pathway in pancreatic beta-cell death. J Immunol. 2001, 166:4481-4489. 18. C nop M, Welsh N, Jonas JC, et al. Mechanisms of pancreatic beta-cell death in type 1 and type 2 diabetes: many differences, few similarities. Diabetes. 2005, 54(Suppl 2):S97-107.19. Pacher P, Beckman JS, Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol Rev. 2007, 87:315-424.20. Federici M, Hribal , Perego L, et al．High Glucose Causes Apoptosis in Cultured Human Pancreatic Islets of Langerhans[J]．Diabetes, 2001, 50: 1290．21. Bonnefont-Rousselot D, Bastard JP．Consequences of the diabetic status on the oxidant/anti-oxidant balance[J]．Diabetes-Metab, 2000, 26(3): 163．22. Liu K, Paterson AJ, Chin E, et al．Glucose stimulated protein modification by 0-linked GlcNAc in pancreatic β-cells：linkage of O-linked GIcNAc toβcell death[J]．Proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97: 2820.23. Lupi R, Dotta F, Marselli L, et al．Prolonged exposure to free fatty acids has cytostatic and pro-apoptotic effects on human pancreatic islets: evidence that beta-ceil death is caspase mediated, partially dependent on ceramide pathway, and Bcl-2 regulated. Diabetes, 2002, 51: 1437-1442．24. Piro S, Anello M, Di Pietro C, et al．Chronic exposure to free fatty acid or high glucose induces apoptosis in rat pancreatic islets: possible role of oxidative stree．Metabolism, 2002, 51: 1340-1347．25. Shimabukuro M, Zhou YT, Levi M, et al．Fatty acid Induced βcell apoptosis: a link between obesity and diabetes[J]．Proc Natl Acad Sci USA, 1998, 95: 2498．26. Carlsson C, Borg LA, Welsh N. 1999 Sodium palmitate induces partial mitochondrial uncoupling and reactive oxygen species in rat pancreatic islets in vitro [J]. Endocrinology, 140: 3422.27. Patane G, Piro S, Rabuazzo AM, et al. 2000 Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: a direct metformin effect on pancreatic?-cells [J]. Diabetes, 49: 735.28. Saafi EL, Konarkowska B, Zhang S, et al．Ultrastructural evidence that apoptosis is the mechanism by which human amylin evokes death in RINm5F pancreatic islet beta-ceils．Cell Biol Int, 2001, 25: 339-350．29. Ritzel RA．Buher PC．Replication increases beta-cell vulnerability to human islet amyloid polypeptide-induced apoptosis. Diabetes, 2003, 52: 1701-1708．30. Butler AE, Janson J, Ritzel R, et al. Accelerated apoptosis 0vercomes increased replication to cause β-cell loss in diabetes in mice transgenic for h-IAPP. Diabetes, 2002, 51(Suppl 2): A7.31. Butler AE, Janson J, Soeiler WC, et al．Increased beta-cell apoptosis prevents adaption increase in beta-cell mass in mouse model of type 2 diabetes: evidence for role of islet amyloid formation rather than direct action of amyloid. Diabetes, 2003, 52: 2304-2314．.32. Janson J, Ashley RH, Harrison D, et al. The mechanism of islet amyloid polypeptide toxicity is membrane disruption by intermediatesized toxic amyloid particles [J]. Diabetes, 1999, 48: 491.33. Wajchenberg BL. beta-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment.Endocr Rev. 2007, 28:187-218.34. Maedler K, RD Carr, D Bosco, et al. Sulfonylurea induced beta-cell apoptosis in cultured human islets. J Clin Endocrinol Metab. 2005, 90: 501-506.35. Ehses JA, Perren A, Eppler E, et al. Increased number of islet-associated macrophages in type 2 diabetes. Diabetes. 2007, 56: 2356-2370.36. Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, et al. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2007, 356: 1517-1526.37. Pellegrini M, Baldari CT. Apoptosis and oxidative stress-related diseases: the p66Shc connection. Curr Mol Med. 2009, 9:392-398.38. Newsholme P, Haber EP, Hirabara SM, et al. Diabetes associated cell stress and dysfunction: role of mitochondrial and nonmitochondrial ROS production and activity. J Physiol. 2007, 583:9-24. 39. Kaneto H, Katakami N, Kawamori D, et al. Involvement of oxidative stress in the pathogenesis of diabetes. Antioxid Redox Signal. 2007, 9:355-366.40. Chen J, Saxena G, Mungrue IN, et al. Thioredoxin-interacting protein: A critical link between glucose toxicity and beta cell apoptosis. Diabetes.2008, 57:938-944.41. Ortster H. & A. Sjholm: A busy cell – endoplasmic reticulum stress in the pancreatic beta-cell. Mol Cell Endocrinol.2007, 277:1-5.42. Eizirik DL, Cardozo AK, Cnop M. The role for endoplasmic reticulum stress in diabetes mellitus.Endocr Rev. 2008 Feb;29(1):42-61.43. Fonseca SG, Lipson KL, Urano F. Endoplasmic reticulum stress signaling in pancreatic beta-cells. Antioxid Redox Signal. 2007, 9:2335-2344.44. Oyadomari S, Koizumi A, Takeda K, et al. Targeted disruption of the Chop gene delays endoplasmic reticulum stress-mediated diabetes. J Clin Invest. 2002, 109:525-532.45. Hui H, Nourparvar A, Zhao X, et al. Glucagon-like peptide-1 inhibits apoptosis of insulin-secreting cells via a cyclic 5’-adenosine monophosphate-dependent protein-kinase-A and a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent pathway. Endocrinology. 2003, 144:1444–1455.46. Vilsboll T. Liraglutide: a new treatment for type 2 diabetes. Drugs Today (Barc). 2009 ;45(2):101-13.47. Aulinger B, D'Alessio D. Glucagon-like peptide 1: continued advances, new targets and expanding promise as a model therapeutic. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2007, 14:68-73.

内分泌科门诊接诊中见到许多甲亢患者，因为擅自用抗甲亢药物，导致病情反复，前功尽弃。所以，我认为非常有必要强调甲亢停药的时机这一问题。我在接诊初发的甲亢患者，通常会和患者一起分析病情。在讲解三种治疗方法（药物、碘131、手术）的优缺点及国人的选择倾向（大部分选择药物）后，大部分患者会选择先口服抗甲亢药物治疗。抗甲亢药物分两种：甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶（包括国产和进口），两种药物都是有效药物，也都有一些副作用，国人的习惯选择前一种的比例更高。（注：抗甲亢药物的初诊初治及随访问题，比较复杂，另文说明。）在经过漫长的甲亢药物治疗后，需要考虑停药了。停药指征，是患者很关注并且很纠结的问题。停药过早，会复发；继续服药，心里没底。在长期的临床观察中，我们比较成熟的临床经验是，在下列情况下可以考虑停药：（1）在专科医师的指导下，规律不间断用药疗程达到1.5-2年。（2）最后半年的抗甲亢药物剂量达到最小维持量（甲巯咪唑2.5mg每日一次，丙硫氧嘧啶25mg每日一次；联合或者不联合左甲状腺素片L-T4治疗），并且多次化验甲状腺功能显示控制良好无明显波动。（3）甲状腺肿大的情况不是很明显。（4 ）化验促甲状腺激素受体（TRab）抗体水平非常低。（这个指标在很多基层医院不能开展，建议择期到地市级大医院检查一下，这个指标非常重要）（5） 无甲亢家族史。（6）无突眼。（7）能够坚持无碘盐饮食。上述指标同时符合率越高，则停药的把握性越大。反之，上述指标同时符合率越低，停药后复发的风险越大。您还应当在医生的指导之下，继续服药巩固，以免因为过早停药，导致前功尽弃、甲亢复发。本文系王先令医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。