糖尿病人怎么吃?北京清华长庚医院官方2015-05-04 16:52:44编者按:为增进周边社区糖尿病患者的疾病认识和血糖管理,北京清华长庚医院内分泌科及护理部组织策划了糖尿病患者健康教育系列活动,活动共10场,贯穿2015年全年,以讲座加义诊的形式展开。3月24日,首场活动已在医院集会厅顺利举行,获得了近200名周边社区居民的积极参与。时隔一个月,4月25日,北京清华长庚医院如约举办第二场“如何正常服用降糖药”讲座。为让更多的糖友了解相关知识,营养科医师将第一期讲座“糖尿病人怎么吃”整理成科普文章,在此分享。 根据一项最新的统计数据显示,我国糖尿病患病率已经达到11.6%,可能已经成为糖尿病患病人数最多的国家,可以说每十人中就有一个人患病。糖尿病是一种与日常生活习惯息息相关的疾病,患者经常被告知要控制饮食、体重,增加运动等。有人认为患了糖尿病就要与大部分美味食物告别,只能粗茶淡饭。还有人因为初期症状并不明显而没有足够重视,等出现了并发症往往为时已晚。那么糖尿病患者在饮食方面到底要如何去做呢,下面我来为大家介绍一下糖尿病的饮食原则,食物选择和常见的饮食误区。 一、糖尿病的饮食原则 1.三餐定时、定量 糖尿病患者应尽量保持血糖的平稳,避免较大波动,尤其是使用降糖药物和胰岛素的患者,降糖不可急功近利。为了降糖而盲目节食或某一顿饭不吃都是不可取的,不规律的饮食不利于医生调整药物的剂量,还会引起低血糖的发生。所以饮食应定时、定量,合理加餐。进餐时间方面建议早餐在6:30~8:30,午餐11:30~13:30,晚餐18:00~20:00,在此基础上最好能将正餐中的部分主食作为加餐,在两餐之间食用,可以更好的缓解正餐后的血糖压力。 2.食物均衡不偏食 每个人都有饮食的偏好,自己喜欢的食物通常会多吃一些,遇到自己不喜欢的多数人会少吃甚至不吃。不过事实上对于成人来说没有任何一种食物能够满足全部营养素需求,每一种食物都有它的营养优势。所以《中国居民膳食指南》建议我们能够均衡的摄入各类食物,食物的种类越广泛越好。对于糖尿病患者更应该避免挑食、偏食等习惯。 3.膳食纤维有利血糖控制 食物为人体提供了生命活动所需的能量,在中国人的饮食结构中能量来源以碳水化合物为主,葡萄糖是最重要的碳水化合物之一。食物中复杂的碳水化合物绝大部分经过消化分解为葡萄糖后才能吸收,并为人体提供能量,血液中的葡萄糖被称为血糖。知道了这一点我们如果希望餐后血糖能够缓慢升高,就要延缓食物消化吸收过程。粗粮中含有大量的膳食纤维,可以延缓消化过程,而这些膳食纤维往往在谷物精加工过程中流失掉了。所以只要消化功能正常,最好能在主食中提高粗粮的比例。 4.清淡饮食:少油、少盐、少吃甜 随着我国居民生活水平提高,动物性食物摄入量也有了明显提高。这些美味的食物补充了优质蛋白的同时也带来更多的脂肪。在加上烹调用油量大增,不知不觉中我们的脂肪摄入量也有了很大增加。另一方面,2002年中国居民营养与健康状况调查显示,我国城乡居民每日食盐摄入量为12g,这一数据大大超过《中国居民膳食指南》推荐每日食盐摄入量不超过6g的限量。而精制糖虽然可以给食物带来甘甜、愉悦的味道,却能更快的分解吸收,对血糖有着极大的影响。所以糖尿病患者在日常饮食中应注意减少动物脂肪、烹调用油、食盐、腌菜、酱菜、酱油、精制糖、蜜饯类食品和甜饮料等。 二、糖尿病的食物选择 1.谷薯类 谷类的选择应注重粗细搭配,其中粗粮最好能够占全部主食的一半左右。这里的粗粮指未经过精加工的谷物,如:小米、薏米、高粱、燕麦、莜面、玉米面等等。 薯类包括土豆、地瓜、山药、芋头等,由于它们较其他蔬菜含有更高的碳水化合物,可以为人体提供能量,所以薯类也被当做主食食用。而与谷类相比薯类还有能量较低,消化速度较慢,对血糖的影响更小等优势,以薯类代替部分主食可有利于血糖控制。 2.蔬菜 糖尿病患者适合选用一些能量较低,而膳食纤维含量较高的蔬菜,尤以叶类蔬菜为好。如:大白菜、小白菜、芹菜、菠菜、油菜、油麦菜、茼蒿、黄瓜、西红柿等。一般推荐每天摄入量为500g(1斤)左右。其中黄瓜、西红柿等能量较低,还可以作为加餐,在两餐之间起到缓解饥饿的作用。 3.肉类 肉类是人体最主要的优质蛋白来源,食用肉类要注意种类和烹调方式的选择。肉类首选鱼类及其他水产品,由于鱼、虾、贝类等水分含量较高,相应的能量较低,选择水产品可以适当增加食用量。其次可以选择鸡、鸭等肉类。需要注意的是禽类的皮中脂肪和胆固醇含量很高,食用时应弃去。畜类肉中脂肪含量较鱼类高,且以饱和脂肪酸为主,为减少脂肪摄入建议避免选择排骨、牛腩等,以里脊为好。肉类的烹调方式也应尽量以煮、炖、涮等低温烹调方式为主,避免煎、炸、烤等方式。 4.水果 新鲜水果除了可以提供丰富的维生素,还含有大量对人体有益的植物化学物。但水果中往往含糖量较高,对血糖的影响较大。糖尿病人选择水果应以含糖量较低的苹果、梨、柑橘、柚子、草莓、猕猴桃等为主。并且水果应在两餐之间吃,可以将血糖的波动控制在最小范围内。 5.6克盐、两勺油 限制盐和烹调油的使用量可以循序渐进,饮食习惯是从小养成的,突然的改变往往会不适应。建议广大糖尿病患者使用专用的限盐勺和油壶来控制食盐和油的摄入量,每日食盐用量不超过6g,油控制在25g左右。 6.糖尿病专用食品的选择 现如今市场上已经出现了各种糖尿病专用食品,许多大型超市里还设立了糖尿病食品专柜。然而通过观察我们会发现这些食品有不同的标注,比如:无蔗糖、低糖、无糖、木糖醇等等,那么我们该如何选择呢?要弄清楚这个问题我们首先要了解碳水化合物的分类。碳水化合物分为糖、低聚糖和多糖,其中糖又可分为单糖、双糖和糖醇。低糖和无糖食品指的就是每100g食品中的单糖和双糖含量分别低于5g和0.5g,对于这个限量国家是有明确规定的。而蔗糖只是双糖的一种,是日常生活中最常见的糖,冰糖、白砂糖、绵白糖等主要成分都是蔗糖。木糖醇不属于单糖和双糖,他虽然有甜味但对血糖的影响相对要小得多,所以现在许多糖尿病专用食品用它来做甜味剂。只是由于木糖醇的价格较高,导致含木糖醇食品会贵一些。 通过以上介绍想必大家已经了解,糖尿病食品应首选无糖和木糖醇食品,其次是低糖食品。至于无蔗糖食品,往往只是商家为混淆视听而使用的噱头,其中难免还是添加了葡萄糖、麦芽糖等,起不到平稳血糖的目的。 值得注意的是,并不是无糖食品就可以放心的随意多吃。刚刚我们提到了,无糖食品只是添加的单糖和双糖较低,并不是不含碳水化合物。比如我们每天吃的米饭、馒头等主食在制作过程中也没有加糖,但是依然有很强的升血糖能力。这是因为主食在消化后会分解成单糖,然后吸收入血,这也是主食提供能量的主要形式 。所以并不是无糖食品就不升高血糖,这一点我们要注意,食用无糖食品也要有节制。 7.糖尿病患者应注意补充水分 我们知道水是构成人体的主要成分,新生儿体内80%都是水。虽然随着年龄的增长,人体水分含量会逐渐下降,成人体内水含量还是在55%左右,仍然占体重的一半以上。由于糖尿病会有尿量增多的症状,糖尿病病人会通过减少饮水来控制尿量。其实,多尿的主要原因是血糖的升高超过了肾脏重吸收能力,尿液浓度增加从身体中带走了更多水分。如果减少饮水量会使血液中丢失的水分得不到补充,导致身体缺水。所以糖尿病病人更应该注意补水,每日饮水量建议达到1700~1500ml,这约相当于每天喝掉三瓶550ml装的农夫山泉矿泉水。 三、外出饮食的注意事项 1.外出旅游如何进餐 外出旅游时运动量比平时会有很大增加,服用降糖药物或胰岛素的患者。如果服药后没有按时吃饭或进食量比平时减少都很容易引起低血糖的发生。严重时会导致低血糖昏迷造成二次伤害,甚至危及生命。所以糖尿病患者外出旅行时更应注意按时进餐,此外还应随身携带糖果、巧克力等,以备低血糖发生时及时补充。 2.饭店就餐的注意事项 在饭店就餐尤其是许多朋友聚餐时应注意尽量选择清单少油、少盐的菜,并以蒸、煮、焯、涮、凉拌等烹调方式为好。尽量避免油炸、油煎、烤制、熏制的食物。注意多食用绿叶蔬菜,肉类以鱼、虾、贝类等为主,鸡、鸭肉次之,避免排骨、肘子、牛腩等过油的肉类。有人发现饮酒后血糖水平较低,于是认为酒精可以降低血糖。其实这是酒精进入人体后扰乱了正常能量代谢,再加上饮酒后往往不吃主食,于是造成了血糖反应较低的假象,饮酒控血糖实在不可取,糖尿病患者应该尽量避免饮酒。 四、糖尿病的饮食误区 1.盲目减少主食 有些人认为少吃或不吃主食就可以减少血糖的升高,的确这种方式在短时间会有一定作用。但主食中的碳水化合物是人体能量的主要来源,应占全天总能量的一半以上。尤其葡萄糖是一般情况下大脑和红细胞能量的唯一来源。在人体能量代谢过程中,脂肪酸代谢也需要碳水化合物参与。盲目减少主食会改变人体内能量代谢状态,这种不健康的饮食方式是不可取的。 2.只吃素不吃荤 动物性食物是最主要的优质蛋白来源,其氨基酸比例适合人体需要,这一点是植物性食物不可替代的。动物性食物还可以为人体提供丰富的维生素和矿物质,尤其是红肉中的铁不但含量丰富,且较植物性食物更易吸收。所以不论为了控制体重还是血糖吃素不吃荤的做法都是得不偿失的。 3.不限制植物油的摄入 其实,动物油和植物油都是脂类。它提供的能量是同等质量碳水化合物和蛋白质的两倍还多。所以无论动物脂肪还是植物油摄入过量都会导致总能量过高,进而影响血糖的控制。另外,长期过多摄入脂肪,也会使体重增加,导致体内胰岛素敏感性下降。还会引起血脂异常,增加糖尿病患者心脑血管疾病的发病风险。所以在尽量减少动物来源的脂肪基础上,也要限制植物油,糖尿病患者每日的植物油摄入量应该在25g以下。 4.不吃早餐 很多糖尿病患者尤其是年轻的患者,不吃早餐或早餐仅吃牛奶、鸡蛋,不吃主食,以此来控制总能量摄入,降低血糖。殊不知用这种方法来控制热量,往往会失败。因为不吃早餐到了中午会特别饿,在不知不觉中会比原来吃的更多,使血糖更快速的升高。其实血糖控制的目的在于血糖达标且平稳,忽高忽低的血糖对人体危害极大。由于糖尿病患者存在自身胰岛素分泌绝对或相对不足,血糖调节能力较差,这种不吃早餐的做法会加剧血糖波动违背了血糖控制原则。所以糖尿病患者的三餐热量必须均衡,避免某一餐能量过高或过低。另外,在三餐之外设置加餐,如上午9点、下午3点和睡前,将正餐的食物更均衡的分配在全天,可有利于血糖的平稳达标。 5.不甜的东西可以多吃 说不甜的东西可以多吃,是建立在食物越甜升高血糖的能力就越强这一基础上的,其实这并不准确。我们可以看下面一个表格。 糖 相对甜度 GI 葡萄糖 74 100 蔗糖 100 65 果糖 173 23 乳糖 16 46 麦芽糖 32 105 上表列举了不同糖的甜度和升高血糖的能力,其中“相对甜度”指的是某种糖相对于蔗糖的甜度,把蔗糖的甜度定为100,数值越大甜度越大。“GI”我们可以把它理解为某种糖升高血糖的能力,通常将葡萄糖定为100,同样的也是数值越大对血糖影响越大。通过对比我们可以发现甜度最高的果糖对血糖的影响反而最小,而麦芽糖升高血糖的能力是最强的,但是相对甜度却很低。由此可见不甜的食物就对血糖影响小的说法是站不住脚的。 通过以上的介绍相信大家已经对糖尿病饮食原则有了一定了解。糖尿病的营养治疗就是在控制血糖,延缓并发症出现的基础上尽量提高生活品质,既不用远离美食,也可以控制病情。其实糖尿病并无绝对的饮食禁忌,只要能从生活的一点一滴做起,找出适合自己的饮食模式,糖尿病患者一样可以享受美好人生。
一.什么是桥本氏病桥本氏病全名桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis),学名慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thy-roiditis),是一种自体免疫性疾病,最早由日本桥本(Hashimoto,1912)根据组织学特征首先报道,故又名桥本甲状腺炎本甲状腺炎。在50年代,Fromm(1953)发现患者血清中丙种球蛋白值增高,Roitt等(1956)在患者血清中检出了甲状腺自身抗体,提出本病可能为一种自身免疫反应的结果,以后慢性淋巴细胞性甲状腺炎又称为自身免疫性甲状腺炎。 本病患者的甲状腺组织有淋巴细胞浸润、纤维化、间质萎缩及腺泡细胞的嗜酸性变,又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎。二.桥本氏病的发病情况及主要临床表现Pedersen等报道,人群中患桥本氏病可高达11.1%(352/3077)。慢性淋巴细胞性甲状腺的病因仍有待于进一步明确,一般认为与遗传因素,环境因素,免疫功能异常等有关。桥本氏病多见于30-50岁之间的育龄女性,女性与男性之比为20:1。临床观察表明该病有明显的遗传倾向.患者往往发现自己的妈妈、女儿、阿姨等近亲,尤其是同胞姐妹都会患病,本病起病隐匿,发病缓慢,初期常无特殊感觉和特殊症状,很多病人只是偶然发现脖子变粗了,或被他人发现“脖子大”才到医院检查方知患了这种病。后期由于甲减的发生,多数患者出现疲乏、嗜睡、怕冷、记忆力差、智力减退、肢体肿胀、皮肤苍白且发凉、干燥、粗厚、脱发,食欲不振.还可能伴有浮肿、腹胀、便秘、月经不调、性欲减退等症状。甲状腺肿大是最突出的临床表现。一般不痛,发展慢,也可有轻压痛;表面可有结节。中年女性如有弥漫性甲状腺肿大,特别是伴有锥体叶肿大时,无论甲状腺功能如何,均应疑及本病。三.主要合并症桥本病可以单独存在,也可以与其它疾病相伴,如桥本病伴甲亢、桥本病伴系统性红斑狼疮、糖尿病、重症肌无力、原发性胆管硬化、类风湿性关节炎,白癜风、甲状腺良恶性肿瘤,萎缩性胃炎,“自身免疫性”肝病或者干燥综合征等其他自身免疫性疾病。桥本氏甲状腺炎与甲状腺癌两者之间的关系尚存有争论。目前已有报告显示,慢性淋巴性甲状腺炎导致癌发生率为12%,有时两者相混一起,在癌组织附近有灶性甲状腺炎病变。Woo1swan等认为慢性淋巴细胞性甲状腺炎确实存在微小癌。有研究对27例桥本氏甲状腺炎检查中发现微小癌、恶性淋巴瘤和乳头状癌各1例,其恶性肿瘤发生率为11.1%。所以桥本氏甲状腺炎与癌变有一定的的关系。四,分期根据甲状腺破坏的程度,桥本病可以分为3期:隐性期(早期):甲状腺功能正常,无甲状腺肿或轻度甲状腺肿,TPOAb阳性,甲状腺内有淋巴细胞浸润。亚临床甲减期:甲状腺内大量淋巴细胞浸润,滤泡破坏。临床甲减期:滤泡破坏,甲状腺萎缩。五 .诊断及实验室检查·:桥本甲状腺炎患者的甲状腺功能可以是亢进的,正常的,也可以表现为功能低下。从甲亢转为甲减,无药物因素的情况下,首先考虑桥本甲状腺炎.。血清甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(TgAb)水平是检测桥本甲状腺炎的金指标之一,特别是血清TSH水平增高者。多年来对本病的诊断采用Tisher(1957)提出的下列五项标准:①甲状腺肿大,质坚韧,结节感,所有的甲状腺包括锥体叶在内都能摸到;②甲状腺抗体阳性;③血清TSH升高(正常者<10/ml);④甲状腺扫描呈点状浓聚及不规则稀疏;⑤过氯酸钾盐排泄试验阳性。凡在上述五项标准中,有两项符合者可拟诊本病,具备四、五项者可予确诊。桥本病合并有结节需要注意确定结节的性质,如结节还小,建议定期超声复查,首次是3个月复查。必要时做甲状腺ECT。凡是弥漫性甲状腺肿大,质地较韧,特别是伴峡部锥体叶肿大,不论甲状腺功能有否改变,均应怀疑桥本氏病。如血清TPOAb和TgAb阳性,诊断即可成立。伴临床甲减或亚临床甲减进一步支持诊断。细针穿刺检查有一定的价值。六.治疗及饮食要点:桥本甲状腺炎治疗的目标是将血清TSH和甲状腺激素水平恢复到正常范围,足量的甲状腺制剂对于抑制TSH和退缩甲状腺肿有效;合并甲状腺功能亢进,轻度者给予普萘洛尔治疗,中、重度者给予小剂量抗甲状腺药物治疗;3.甲状腺明显肿大或有甲状腺功能减低时,即使仅有血清TSH增高,应给予甲状腺制剂治疗。一般从小剂量开始,甲状腺素(T4)每日20~40mg,或左甲状腺素(L—T4)25~50微克,逐渐增量至维持量,以保持TSH在正常范围为宜。最近资料显示,一些由自身免疫性甲状腺炎引起的甲减病人,用甲状腺激素替代时,大约有20%甲状腺功能有自发的恢复。美国ATA、AACE等机构的专家认为,轻度亚甲减只要掌握用药剂量,防止过度治疗,适当给予左旋甲状腺素也是可取的。当然对于有明显症状的患者、TPOAb阳性者、欲怀孕者、孕妇以及少年儿童,则需要常规使用左旋甲状腺素治疗亚甲减。4.感染和饮食中的碘化物,是本病发生的两个环境因素。平时注意不要感染和不要多食碘化物。限制碘摄入量在安全范围(尿碘在100~200μg/L),可能有助于延缓甲状腺自身免疫破坏进展。5.桥本甲状腺炎引起甲状腺迅速增大并有压迫症状时,药理剂量的糖皮质激素有效。糖皮质激素可以使肿大的甲状腺缩小,并可使血中抗甲状腺抗体的滴度降低;但要严格掌握适应症并注意防范不良反应,(一般以3月为限,且以小剂量为宜)。6.对于妊娠前已知TPOAb阳性的妇女,必须检查甲状腺功能,确认甲状腺功能正常后才可以怀孕;对于妊娠前TPOAb阳性伴临床甲减或者亚临床甲减的妇女,必须纠正甲状腺功能至正常才能怀孕,对于TPOAb阳性,甲状腺功能正常的孕妇,妊娠期间需定期复查甲状腺功能,一旦发生甲减或低T4血症,应当立即给予LT.治疗,否则会导致对胎儿甲状腺激素供应不足,影响其神经发育。7.硒是生物的一种必需微量元素。研究证明体内适宜的硒营养状况有利于维持正常的免疫防御功能、甲状腺功能、生殖功能等。食物中含硒丰富的有肉类,尤其是动物的肝、肾,还有海产品、谷物、蘑菇、洋葱、大蒜、芦笋等制品,蛋类、金枪鱼及牡蛎等含硒也很丰富。在满足营养需要的情况下,每日补充200微克硒为宜。8.碘摄入量是影响桥本甲状腺炎发生发展的重要环境因素,随着碘摄入量增加,本病发病率显著增加。尤其是碘摄入量增加可以促进隐性的桥本甲状腺炎患者发展到临床甲减。富含碘的食物主要是海产品、紫菜、海带等,也可以将常规的碘盐换成无碘盐。9.我们常用的是中药免疫调节药雷公藤多苷片,通常是10-20mg/次.1日3次.也选可用火把花根片(6~9片/天),昆明山海堂片等对降低桥本氏甲状腺炎患者血清中抗甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)及抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)的浓度有一定的作用,且安全价廉,值得大样本进一步研究。10.治疗上以对症治疗为主,多运动、定期抽血检查及接受甲状腺B超和甲状腺ECT的追踪。已经接受药物治疗的病人则要定时回诊,做适当的药物调整.11.桥本氏病一般不主张手术治疗,不适当的手术可促使甲减提早发生。但当有以下指征时可以考虑手术:1)甲状腺肿大压迫气管,可以手术切除甲状腺峡部,以缓解呼吸困难。2)由于桥本氏甲状腺炎常合并甲状腺乳头状腺癌和恶性淋巴瘤,因此临床怀疑恶性时,应考虑手术探查。3)桥本氏甲状腺炎,甲状腺肿大明显,影响美观、工作等时,也可以手术治疗。 术后往往发生甲减,需要甲状腺激素长期替代治疗。12.饮食要少食多餐,不能暴饮暴食。忌辛辣、烟酒。每天饮水2500ml左右,忌咖啡、浓茶等兴奋性饮料。补充充足的水分,适当控制高纤维素食物,进食含钾、钙丰富的食物。注意营养成分的合理搭配。禁食海带、海鱼、海蛰皮等含碘高的食物。
一、概述低钾血症是指血清钾浓度<3.5mmol/L的一种病理生理状态,钾缺乏是指机体总钾量的丢失。后者是造成低钾血症的主要原因。临床上体内总钾量不缺乏,也可因稀释或转移到细胞内而导致血清钾降低;反之,虽然钾缺乏,但钾从细胞内转移至细胞外或血液浓缩,又可维持正常血钾浓度,甚至增高。二、病因及发病机制(一)钾的生理代谢及功能体内98%的钾分布在细胞内,血浆钾仅占总量0.3%,浓度为3.5~5.5mmol/L。成人每日需钾约3~4g(75~100mmol)。5%的钾经汗及唾液排出,10%经粪、85%随尿排出,因此,肾脏是钾的主要排泄器官。肾小球滤液中的钾几乎全部在近端肾小管再吸收,尿中排出的钾主要是远端肾小管在醛固酮调节下重新分泌的。肾有较好的保钠功能,但缺乏有效的保钾能力;即使不摄入钾,每日仍排钾30~50mmol。故钾的摄入量、远端肾小管钠浓度、血浆醛固酮、皮质醇水平等均可影响肾脏对钾的排泄。依赖细胞膜上的钠泵可使细胞内钾达到细胞外液的30~50倍。钾的主要生理作用包括维持细胞的正常代谢,维持细胞内容量、离子、渗透压及酸碱平衡,维持细胞膜的应激性和心肌的正常功能。钾代谢失常,尤其是低钾血症在临床中十分常见。了解生理性调节钾代谢的因素,有助于我们寻找低钾血症的原因。(二)病因和发病机制1、缺钾性低钾血症特点是机体总钾量、细胞内钾和血清钾浓度均降低,其本质上是钾缺乏。(1)钾摄入不足:长期禁食、昏迷、消化道梗阻、神经性厌食以及偏食可致钾的摄入不足。钾普遍存在于各种食物中,除特殊情况如禁食外,一般因摄入不足而致低钾血症者少见。肾脏对阳离子的作用主要是保钠排钾,且机体保钾的机制远不如保钠的机制完善。在没有钾摄入时,尿钾仍要排出,但须经数日尿钾的排出才能降到最低值,每天约5~10mmol。如每日钾的摄入量少于3克,并持续2周以上,才可发生低钾血症。(2)胃肠道排出钾增多:由于消化液中含有丰富的钾,胃液含钾14mmol/L,肠液含钾6.2~7.2mmol/L,长期大量呕吐、腹泻、胃肠引流、造瘘等可造成胃肠道失钾。一些少见疾病如胰舒血管肠肽瘤,由于肿瘤细胞分泌过多的血管活性肠肽所致大量水样泻;绒毛状腺瘤,为发生于结肠和直肠面积很大的肿瘤,表现为慢性腹泻,均可因消化液丢失而失钾。在临床疾病中经消化道失钾是常见原因之一。(3)肾脏排出钾增多:包括肾脏疾病、肾上腺皮质激素作用异常和药物所致尿钾排出增多。1)肾脏疾病 急性肾衰竭多尿期、肾小管性酸中毒、家族性原发性失钾性肾炎、尿路梗阻解除后利尿、Liddle综合征和Fanconi综合征等,由于肾小管病变导致重吸收钾的能力受损,尿钾排出增多。2)肾上腺皮质激素增多 ①醛固酮增多:原发性或继发性醛固酮增多症,如原醛瘤、Bartter综合征、肾素瘤、肾动脉狭窄等,醛固酮作用肾小管上皮细胞内的盐皮质激素受体,促进其对钠的重吸收而减少对钾的重吸收,使尿钾排出增多。②类醛固酮样物质产生或摄入增多,如17-α羟化酶缺乏症致去氧皮质酮产生增多、甘草摄入增多,可产生类醛固酮增多症的表现。③糖皮质激素产生增多,如Cushing综合征或异位促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌综合征,因为糖皮质激素也具有弱盐皮质激素活性。此外,创伤、手术、感染、缺氧时由于应激刺激肾上腺糖皮质激素分泌亢进,亦可促进尿钾排出增多。3)药物 排钾性利尿药:如呋塞米、布美他尼、氢氯噻嗪、乙酰唑胺等;渗透性利尿药:如甘露醇、山梨醇、高渗糖液等;高血糖状态;补钠过多,致肾小管钾钠交换使钾排出增多;某些抗生素,如青霉素、庆大霉素、羧苄西林、多粘菌素B等,可能是因为改变了肾小管上皮细胞内的电位差,有利于钾的排出。肾脏失钾是低钾血症最常见的原因。(4)其他:大面积烧伤、放腹水、腹腔引流、腹膜透析、不适当的血液透析等,因为体液中亦含有大量的钾离子。2、转移性低钾血症由于细胞外钾转移至细胞内,其特点是体内总钾量正常,细胞内钾增多,血清钾浓度降低。(1)代谢性或呼吸性碱中毒及酸中毒恢复期:一般pH每升高0.1,血钾约下降0.7mmol/L。呼吸性碱中毒对血钾影响较小,代谢性碱中毒时细胞外液H+浓度降低,细胞内H+释放出来,而细胞外液中K+进入细胞,发生钾分布异常。此外,碱中毒时肾小管上皮细胞排H+减少,故H+、Na+交换减少而Na+、K+交换增强,使尿排钾增多。(2)使用大量葡萄糖液:大量输注葡萄糖液,特别是同时应用胰岛素时可能导致低钾血症。胰岛素促进细胞糖原合成,糖原合成需要钾,血浆钾乃随葡萄糖进入细胞以合成糖原。胰岛素还有可能直接剌激骨骼肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶,从而使肌细胞内Na+排出增多而细胞外K+进入肌细胞增多。(3)周期性瘫痪:如家族性周期性瘫痪、甲亢伴周期性瘫痪、特发性周期性瘫痪。发病机制不清楚,普遍认为与钾离子浓度在细胞内外的波动有关,可能是由于过度β-交感神经兴奋或遗传性突变致钾通道活性异常所致。(4)急性应激状态:如颅脑外伤、心肺复苏后,震颤性谵妄、急性缺血性心脏病等致肾上腺素分泌增多,可促进钾进入细胞内。(5)棉籽油和氯化钡中毒:钡中毒时,细胞膜上的Na+-K+-ATP酶持续活化,细胞外液中的钾不断进入细胞,而钾从细胞内流出的孔道却被特异地阻断,因而发生低钾血症。棉籽油中的棉酚与低钾血症的发生相关。(6)使用叶酸、维生素B12治疗贫血:由于新生的红细胞利用钾增多可导致低钾血症。(7)反复输入冷存洗涤过的红细胞和低温疗法:因红细胞冷存过程中可丢失钾50%左右,输入人体后细胞外钾迅速进入细胞内造成细胞外低钾。低温疗法可使钾进入细胞内。3、稀释性低钾血症特点是由于细胞外液潴留,血钾浓度相对降低,机体总钾量和细胞内钾正常。见于水过多和水中毒,或过多、过快补液而未及时补钾的情况。三、诊断思路低钾血症主要靠生化学检查确定诊断。如在意识清楚的情况下出现肢体瘫痪,应注意低钾血症。对于没有上述症状,但存在钾丢失原因者,需及时测定血钾水平。在血钾测定结果出来前,进行心电图检查有助于诊断。(一)询问病史1、有无引起钾丢失的原因了解有无摄入不足、呕吐、腹泻、用药史、Graves病等内分泌疾病以及有无相关家族病史。2、有无低血钾的症状如肢体瘫痪、心悸、腹胀及夜尿增多等。3、有何疾病伴随症状如伴怕热多汗、多食、腹泻、消瘦、易怒、心悸者应做甲状腺功能检查,判定是否为甲状腺功能亢进症。如伴有高血压要考虑醛固酮增多症。(二)体格检查除了低钾血症本身所致的肌无力及心律失常外,还应注意有无一些特殊的临床体征。如向心性肥胖、皮肤紫纹及高血压提示皮质醇增多症。如心率快、甲状腺肿大及突眼提示可能为Graves病。缺乏第二性征者要考虑肾上腺羟化酶缺陷。(三)辅助检查通过详细询问病史和体格检查来帮助有的放矢地安排必要的检查。1、血清钾钠氯测定低钾血症患者血清钾<3.5mmol/L,有酸中毒或脱水的患者体内缺钾时血钾可能不低。醛固酮增多症、Cushing综合征时常伴高钠血症或血钠偏高。肾小管酸中毒可表现出高氯血症。2、尿钾测定有下列三种衡量方法。最后一种评价方法简单、易行,对于鉴别低钾血症的原因有重要意义。(1)24小时尿钾排出量:在血钾低于3.5mmol/L时,尿钾仍在25mmol/24h以上,提示肾性失钾。(2)尿钾浓度:在血钾低于3.5mmol/L时,如尿钾仍〉20mmol/L,则多为肾脏失钾,但是<20mmol/L并不能完全排除肾脏失钾,特别对于摄钠低和刚用过排钾利尿剂患者。(3)一次随机尿中的尿钾/尿肌肝比值(K/C):如二者比值<1.5(mmol/mmol)或<15mmol/g,提示非肾源性失钾,而钾摄入减少、胃肠道丢失钾或钾向细胞内转移的可能性大。3、尿常规检查远端肾小管酸中毒和醛固酮增多症时尿pH常为碱性或中性。严重的近端肾小管酸中毒时尿pH可降到5.5以下,而且还可出现尿糖和尿氨基酸阳性。失钾性肾病时可出现蛋白尿、管型尿等。Fanconi综合症可有尿氨基酸和尿糖阳性。4、血pH测定单纯性低钾血症患者血pH常增高或正常。醛固酮增多症、类醛固酮样物质或糖皮质激素产生或摄入增多、剧烈呕吐等状态时常存在代谢性碱中毒。但肾小管酸中毒、严重腹泻、糖尿病酮症酸中毒等伴低钾血症时,常表现为代谢性酸中毒。远端肾小管酸中毒时血pH降低,尿pH常增高。5、血钙磷镁测定低钙和低镁血症均可加重低钾血症的发生。Fanconi综合症常伴明显的低磷血症,可伴高钙血症。6、血浆肾素活性和醛固酮测定血浆醛固酮水平升高而肾素活性降低的患者,应考虑原发性醛固酮增多症。两者同时升高者应考虑继发性醛固酮增多症,如肾动脉狭窄、肾素瘤等。两者都降低可能为17-α羟化酶缺乏症或甘草摄入增多所致。目前认为血浆醛固酮(ng/dl)/血浆肾素活性(ng/ml/h)比值增高通常是自主性分泌醛固酮的最早指标。作为原发性醛固酮增多症的筛查指标,当其比值大于20同时血浆醛固酮水平大于15ng/dl时,高度提示原发性醛固酮增多症的可能,需进一步检查。7、血促甲状腺激素(TSH)、T3及T4测定血T3、T4水平升高而TSH降低可以诊断原发性甲状腺机能亢进症。8、血ACTH及皮质醇测定血皮质醇水平升高,提示Cushing综合征。根据血ACTH水平进一步分析皮质醇增多的原因。9、心电图低钾血症早期心电图表现T波增宽、低平,随后出现U波,重度低钾时T波倒置,ST段下降。心电图的改变往往比临床症状出现得早且可靠。心电图的改变可作为低钾血症的佐证之一。四、鉴别诊断(一)原发性醛固酮增多症本病是由于肾上腺皮质增生、腺瘤或腺癌分泌过多醛固酮所致,属于不依赖肾素-血管紧张素的盐皮质激素分泌过多,引起机体潴钠排钾,体液容量扩张而抑制肾素-血管紧张素系统。临床上主要表现为多尿、夜尿多、口渴、多饮、肌无力或周期性瘫痪、高血压,可检测到低血钾、高血钠、碱血症、碱性尿、血浆醛固酮浓度升高、血浆肾素活性降低,血浆醛固酮(ng/dl)/血浆肾素活性(ng/ml/h)比值常大于20。影像学检查肾上腺部位可见占位性病变或双侧弥漫性增大。(二)继发性醛固酮增多症1、肾素瘤本病多见于青年人, 表现为严重的高血压、低血钾,血浆肾素活性和醛固酮水平均升高。2、各种原因所致肾脏缺血恶性高血压、肾动脉狭窄和肾萎缩等可导致肾脏供血不足,血浆肾素活性和醛固酮水平均升高。患者常有严重高血压,部分表现出低血钾,常有氮质血症或尿毒症。(三)Cushing综合征为各种病因造成肾上腺分泌过多的糖皮质激素所致,其中包括Cushing病和异位ACTH综合征等。主要表现为向心性肥胖、满月面、多血质、紫纹、痤疮、男性化,并可检查到高血压、低血钾性碱中毒,血皮质醇浓度升高,无昼夜节律,小剂量地塞米松抑制试验不被抑制,血ACTH水平升高(ACTH依赖性)或降低(非ACTH依赖性)。影像学检查肾上腺部位可见占位性病变或双侧弥漫性增大。(四)先天性肾上腺增生症本病是较常见的常染色体隐性遗传病之一,由于皮质激素合成过程中所需酶的先天性缺陷所致。其中,11-β羟化酶和17α-羟化酶缺陷均可引起11-去氧皮质酮等盐皮质激素产生过多,此时尽管醛固酮的产生没有增多,但由于前者也有潴钠排钾的作用,患者常表现出高血压、高血钠和低血钾。同时,患者因肾上腺雄激素产生增多或减少而表现出女性男性化、男性假性性早熟,或男性女性化、女性原发性闭经。此类患者的性分化异常有重要的病因提示作用。(五)Liddle综合征常染色体显性遗传性肾小管上皮细胞功能障碍,钠通道异常,为远端肾小管钠的重吸收增多所致。表现为高血压、低血钾、肾素受抑制、血醛固酮低,用螺内酯治疗无效。阻止肾小管上皮细胞重吸收钠并排泄钾的药物,如阿米洛利、氨苯蝶啶可纠正低血钾,降低血压。(六)表象性盐皮质激素过多综合征为先天性11β-羟类固醇脱氢酶缺陷使皮质醇不能转变为皮质素,其清除减慢,能激活盐皮质激素受体,表现为严重高血压,低血钾性碱中毒,尿17-羟及游离皮质醇排出量减低,尿中皮质素代谢物/皮质醇代谢物比值降低。但由于每日分泌量也减少,血浆皮质醇正常。多见于儿童和青年人。螺内酯或地塞米松治疗可见效。(七)Bartter综合征先天性者与遗传有关,后天者多见于慢性肾脏疾病。本病患者的肾小球旁器中可见颗粒细胞增生。临床主要表现为低血钾、低血钠、低血氯、代谢性碱中毒、尿钾及尿氯排出增多,血浆肾素活性及醛固酮水平增高,但无高血压。Gitelman综合征是Bartter综合征的一种变异型,又称伴低尿钙、低血镁的Bartter综合征。前者为一种常染色体隐性遗传的肾小管性疾病,临床多以低血钾、低血镁、低尿钙、代谢性碱中毒、高肾素、高醛固酮而血压正常的一种疾病。尿钙与尿肌酐比(尿钙/尿肌酐)≤0.2,而Bartter综合征患者尿钙/肌酐>0.2。Gitelman综合征患者100%有低血镁,尿镁增多。(九)肾小管酸中毒分为4种类型,其中?型(远端肾小管酸中毒)和 Π型(近端肾小管酸中毒)患者常表现出低血钾、代谢性酸中毒、碱性尿(后者严重时可有酸性尿),而肾功正常,血浆肾素活性及醛固酮水平均正常。
编者按:2017年,Frykberg RG等在Diabetes Care上发表了一篇文章,报道了一项糖尿病患者在家里使用一款可自动分析足温及双足温差的脚垫对预防糖尿病足溃疡效果和依从性的研究。AME特邀世界著名的糖尿病足专家Lawrence A. Lavery对此研究就糖尿病足预防发表评述,文章发表在近期被收录于SCI的Annals of Translational Medicine杂志上。点评作者极大地赞许了该款脚垫的合理性与可行性。糖尿病作为一种“与时俱进”的现代常见病,一直与医者纠缠不休,从胰岛素的发现和临床应用开始,尽管使很多糖尿病患者摆脱了高血糖带来的早期伤害,但随着“战线”(病程)的拉长,长期高血糖高血脂等代谢紊乱和不健康的生活方式损耗着糖患的身体,增加着这个队伍的总人数。高血糖至少有这三点不好:1. 血糖血脂血压等代谢紊乱,容易诱导氧化应激,导致血液流变学改变、内皮功能障碍和动脉粥样硬化,最终组织缺血,器官损害;2. 高血糖也会导致周围神经病变,导致肢端感觉迟钝、麻木,失去避害功能;同时引起解剖结构变异,运动受限;3. 糖患伤口缺血难愈,加之高糖的血液为细菌提供了极佳的培养基,易致伤口感染。我们的双足作为最远离心脏、使用最频繁、承受压力最大、最不见天日的部位,自然是首当其冲,也因此有了“糖尿病足”。虽说法不尽完美,以上三点正是导致糖尿病足的三大病理基础。大家可以理解为糖尿病足是“战线”拉长后的衍生物,它会让糖患在疾病后期,行动不便,生活质量下降。足部的溃疡让糖患容易感染、截肢,加速糖患走向生命的终点。在酒足饭饱的时代,糖尿病更是作为一种“富贵病”,似乎避无可避。我们该如何保障糖患的生活质量,最新研究所指的脚垫距离推广普及还有多远?如何预防糖尿病足才是最好的?时隔半年,AME再次邀请该医学评论SE、第三军医大学附属西南医院内分泌科吴绮楠副教授为我们一起探讨足温监测会不会是当下最好的预防措施?吴教授告诉我们,据统计,约15%的糖患至少一生发生一次足部溃疡,占非创伤性截肢患者的80%。2010年调查数据显示我国糖尿病患者截肢术后5年死亡率近40%。美国曾经有一句宣传语:“用30美元预防糖尿病足,可以避免3万美元的治疗费用。”由于糖尿病足患者一般是拥有多年的基础病史,年龄较高,行为模式固化的群体。无论就目前有效的治疗措施而言,还是就预防措施便利可行而言,预防糖尿病足溃疡性价比高,且至关重要。医学评论重要进展:远程家庭式足温监控无线脚垫可提前5周预测糖尿病足溃疡发生精确度达97%,患者依从性达86%(译者:冷蔚玲,第三军医大学西南医院)这篇医学评论的学术背景主要告诉我们:1. 预防性护理意义重大,可有效降低溃疡形成2. 糖尿病患者视力及运动损害极大阻碍了其做好自我足部检查3. 糖尿病足治疗鞋、鞋垫等护理可减少30%~50%溃疡复发率,但溃疡复发率仍高达30%4. 相较标准护理,足温评估+标准护理降低溃疡复发发生率3-10倍因此,在预防糖尿病足领域,各国团队一直在致力于开发各种类型的足温监测工具。但在种类繁多的足温监测工具中,什么样的足温检测仪能够确保降低溃疡发生?1. 精准度高:准确预判溃疡发生2. 便利性:提高患者依从性被点评文章作者Frykberg RG和他的同事们成功地研发一个垫子——远程家庭式足温监控无线脚垫,并且较好地满足了精准度和便利性的问题。1. 设定2.22℃为双足温差阈值可提前5周预测足溃疡发生,精确度达97%2. 患者依从性可高达86%根据原文插图↑,这个垫子目测要比以往研发的定制鞋子和鞋垫要碍事。但也因此作者Frykberg RG和他的同事们才拥有足够的空间——包埋了2000个嵌入式热敏电阻传感器(Podimetrics Mat),平均每20s就从两只脚收集一组数据。这有利于提高足温监测精准度。并且,这个垫子自带发射器,足温数据可以自动同步到专科医生手中。这个举措非常重要。因为这意味着患者只需要把鞋子脱掉,在垫子站一站,就相当于找医生作了一次简单的复诊,节省人力医疗资源之余,还方便医生远程督促患者,提高患者的依从性。如此便利精准的东西,小编也想给家人配一套。所以,足温监测会不会是当下最好的预防措施?吴教授不认为足温监测是当下“最”好的预防措施,“这句话不够严谨”。他解释道,糖尿病及其并发症发病机制较为复杂,至今未能完全阐明。预防糖尿病足应该是一个综合管理的过程,根据每个糖患的个体差异性进行个体化考量,不应该单一特指某一方面就是最好的。美国ADA推荐的5P原则糖尿病足预防五大关键要点Podiatric Care专科医护人员的定期随访和检查Protective Shoes具有保护功能的舒适鞋Pressure Reduction有压力缓解作用的鞋垫Prophylactic Surgery预防性的外科矫形手术Preventive Education知识宣教而且,吴教授指出,并非单纯控制好血糖就能够避免糖尿病足,患者的血压、血脂的控制,个人生活习惯,运动量都会作为重要的考据。一些老年患者身体基础情况较差,喝酒吸烟的生活习惯难以改变,并且,一些社会角色导致糖患需要进行不可避免的高劳动力的工作。我们都需要去综合考虑。根据理论支持,足温监测是否能够成为重要的监测指标?吴教授就国内环境而言,由于多种因素:如购置成本、治疗计费、医保报销等原因影响了足温监测的普及。虽然文献表示,双足对称部位温差-2.2摄氏度可能会出现新发的溃疡,可以作为一个重要的初筛指标。但是,更加重要的是,患者良好生活方式的养成、定期的随访和有针对性的体检,让专科医生根据肌电图、神经传导速度、感觉神经监测、足部血氧分压、踝肱指数、血管造影等多种手段进行综合的评估。并且,他很遗憾地表示目前国内三甲医院尚未普及正规的足温监测,但诸如红外线皮温仪一些不太正规的足温监测,精准度是不够的。足温监测目前还停留在临床试验阶段。据吴教授介绍,SIREN公司也开发了一双专门监测足温的袜子,每月的监控费约20美元,但并没有提及袜子本身价格,只说明了五双打包发售,半年一换。但是这种舒适度高的袜子,只配置了6个传感器,和上文2000个传感器相差甚远。并且,这家公司已经在技术页面声明该产品仅属保健产品,不具备治疗、预防糖尿病足功能。足温监测的前景如何?“我对此非常乐观。”目前科技进步迅猛,吴教授感慨道:“想当年传呼机‘一夜之间’就被手机取缔;传统手机‘一夜之间’就被智能手机取缔。”虽然足温监测距离实际投入使用还有一段距离,但SIREN SOCKS也是一个很好的开始。只要技术落地,推广普及是迟早的事情。为此,我们还缺失些什么?“一个是宣教,另一个是人力。”科普宣教我国人口基数大,糖患数量多。吴教授告诉小编,在国内能够意识到自己患病并且进行规范治疗的糖患不足三分之一,更别谈糖尿病足的预防。实际上,由于血管造影、神经检测等技术的日益成熟,不管足温监测是否能够落地,糖尿病足的预判已经可以做到十分精准。但是,患者自我监督意识不足,导致错过治疗时机。现阶段,吴教授认为应该大力推广糖尿病足知识,提高糖患的治未病意识。人力资源床医比、床护比一直是国内“老大难”的问题。由于人力不足所衍生的问题就是专业分工不够细致。“在台湾医院,照护一个糖尿病患者,除了有专科医生,还会有相对应的宣教护士、换药护士、护工、足病师、营养师等等。”吴教授希望临床工作能够做到专业分工,综合人才,并且,让这些各司其职的员工都能够得到经济上和社会上的认可,得到患者的信任。既嫌之,则预之。互动有奖!医学评论特稿 | 周末晨读计划关注【AME医学评论】,留下你们的真知灼见,抽取一名幸运读者,任何一本医学评论系列丛书随!你!挑!本期嘉宾:吴绮楠
腾讯较真2017-10-23 15:50[摘要]编者按:一篇关于马兜铃酸的论文,登上了权威医学期刊《Science Translational Medicine》的封面。该研究提示:草药中的马兜铃酸或许是导致肝癌发生的重要因素。本文尝试简单明了地介绍该研究,同时对 “离开剂量谈毒性就是耍流氓”“亚洲人吃了这么多年不也没事”等质疑一一做了说明。此外,较真试图列出含有马兜铃酸的药材和药物名单,但难度和范围太大,唯恐挂一漏万,误导读者。我们还在努力。较真要点(赶时间?只看要点就够了):查证者:吕洛衿 | 东京大学外科博士(更多药材药品问题求较真?关注微信公号“全民较真”,点击底部菜单“查一查”,更多靠谱知识等你来刷)2017年10月18日,权威医学期刊《Science Translational Medicine》以封面文章的形式发表了来自新加坡和台湾的研究人员的一篇文章。文章题目是《台湾和亚洲地区肝癌与马兜铃酸以及衍生物广泛相关》。编辑在文章的简介部分用了这样一个标题——《一种草药的黑暗面》文章的作者在论文的摘要里写道:“许多传统药物包含有马兜铃以及相关的植物。而马兜铃等植物含有已知能导致肾毒性或者基因突变的马兜铃酸或相似成分。马兜铃酸已经知道与多种癌症相关,有时有非常高的癌变潜能,特别是上尿道癌。在台湾,因为马兜铃酸所导致的肾衰和上尿道癌非常多见,但马兜铃酸与肝癌的关系还有待研究。因此,我们从两家医院收集了肝癌组织样本进行基因测序,结果发现78%的样本展示出明显的马兜铃酸所导致的特异性的基因突变。于是我们进一步检索多个地区的1400例肝癌中马兜铃酸的信号。47%的中国(大陆)肝癌显示马兜铃酸特异的突变……。亚洲,尤其是台湾,看起来受影响最为严重,这与其他研究的证据相吻合。我们建议采取进一步措施避免马兜铃酸的使用。”文章一出,就引发世界各国媒体的争相报道。这篇研究文章的专业性太强,一般非医学专业背景的读者很难读懂,所以容许我简单介绍一下文章的主要内容。一、研究提示“草药中的马兜铃酸或许是导致肝癌发生的一个重要因素”解读之前,我们先看看哪些传统中草药含有马兜铃酸。美国食品药品监督局FDA在2001年发出了官方警告,告知公众这些草药中含有马兜铃酸[1]:马兜铃、关木通、天仙藤、青木香、广防己、汉中防己、细辛、追风藤、寻骨风、淮通、朱砂莲、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、白金果榄、金耳环、乌金草等等。(名单较长,只截取部分草药名字)而台湾科学家之所以热心研究马兜铃酸,是因为几个事实:处方记录显示大约1/3的台湾人都用过含有马兜铃酸的中药; 台湾人的肾衰和输尿管癌发生率非常高。有研究发现高达13%的台湾人都有肾功能障碍,台湾因此被称为“透析之乡”。文章的作者们收集了很多肝癌病人切下来的癌组织和相关数据,包括中国台湾地区、中国大陆、日本、韩国、美国、新加坡、东南亚、欧洲等多个国家。他们用这些组织来进行基因分析,试图找出肝癌与马兜铃酸是否有关系。这些肝癌病人是随机选取的,并没有特别选取用过马兜铃酸中药的人。为了分析是否是马兜铃酸引起的,作者们将肿瘤组织的DNA进行测序分析之后,还为此专门开发了一个叫做mSigAct (mutational signature activity)的软件系统。该系统比起以前的分析系统,分析更加严格(门槛更高,结果更可靠),特异性和敏感度都有提升,也就是说更好了。台湾的肝癌样本一共98个。作为对照,也收集了同样数目的非肿瘤的肝脏组织。另外,来自其他国家或地区的样本数据一共是1400多个。样本量虽然看起来很小,但考虑到收集这么多国家病人的组织样本难度,以及肝癌的全基因测序和后续分析的复杂性,已经是难能可贵了。结果发现,台湾的肝癌标本中,有高达78%的肝癌组织中测到马兜铃酸引发的特异性的基因突变(马兜铃酸能诱导细胞内产生一种非常特别的突变,只要通过基因检测,就能马上判断这个肿瘤和马兜铃酸有没有关系),强证据提示这些病人之前用过含有马兜铃酸的中药。而另一种传统的检测手段检测的结果与此高度一致。跟病人的其他特征比较(比如性别,年龄,肝硬化的有无,肝炎的有无,2003年台湾禁用含有马兜铃酸的中药政策出台前后用药情况),然后进行相关分析的结果显示,不同年龄和性别的患者发生马兜铃酸引发的突变频率有很明显的差异。年龄越大,使用含有马兜铃酸中药的比率越高。而女性又比男性多。其他地区的数据研究发现,中国大陆的肝癌患者中有47%发现马兜铃酸的特异突变。比台湾地区低。欧洲比例是1.7%。南亚地区为29%,韩国是13%,日本是2.7%,北美地区是4.8%。有意思的是,北美的患者中有种族数据的显示亚裔比例与其他族裔几乎一致,没有显著的差异。但唯独发现梅奥诊所(美国最知名的医院)的病人不一样。梅奥诊所的病人数据没有国籍这一栏,但87个肝癌患者几乎全是亚裔。87个患者中有21%测到马兜铃酸的特异突变,远高于美国平均的4.8%。作者推测这些病人也许很多是慕名从亚洲来梅奥就医的。也就是说,数据分析显示亚洲,尤其是中国大陆和台湾地区,肝癌患者中检测到大比例的马兜铃酸引发的特异基因突变。二、关于研究的质疑,有许多站不住脚中文网络有许多关于该研究的质疑,我试着回答一下。质疑1:“这个文章所取台湾地区的肝癌样本只有98个,样本是不是太小?”从统计学意义上讲,98个肝癌样本对于建立马兜铃酸与肝癌的确切关系来说,不是很充分。但是考虑到这是比较初步的研究,而且考虑到台湾的资源以及基因测序分析的复杂性,只能说这个研究还是合格的。但显然需要其他各国,尤其亚洲各国的研究人员进一步扩大样本数来证实或推翻。研究就是这样,初步的小量研究,会激发其他同行进行进一步的研究。真理越辩越明就是这个道理。质疑2:“这只是一个相关研究,相关不等于因果”这是一些似懂非懂的人最喜欢拿来驳斥一个研究的一句话。听起来很有道理。因为相关的事物并不等于有因果关系。但这句话要这样理解:首先,类似回溯性的研究几乎很难确凿无疑地证实真正意义上的因果关系,无论哪种疾病。你不能让一半人吃马兜铃酸,一半人不吃,再追踪几十年,来判断马兜铃酸是否是肝癌的“因”。医学研究,尤其是临床发病原因的因果研究,通常都只能靠回溯来推测,通过统计研究根据相关性来给出可能性比较大的因果关系。所以这个文章作者也解释了为何他们认为马兜铃酸是肝癌突变的原因。当然,还需要进一步的第三方研究来加强证据。目前的证据看,马兜铃酸导致特异突变的可能性很大,除非有更强证据推翻。其次,对于致癌物来说,医学界采取的是“有罪推论”。也就是说,有证据怀疑某些致癌物有致癌性的时候,哪怕这种证据的确实性不够强,也要警告公众避开为是,除非有进一步研究给它“平反”。质疑3:“马兜铃酸导致基因突变,但不等于一定会导致肝癌”马兜铃酸导致肾衰和泌尿系统恶性肿瘤的证据有很多,也得到各大医疗机构的确认。这次的研究不过是给这个“恶魔”又添加了新的罪名。突变是不一定会导致肝癌,但突变几乎是肝癌的前期必要因素。对于临床使用的药物,有一个最大的原则是“不伤害”(do not harm)。也就是说必须是利大于弊。如果一个药物,虽然有一定的毒性(几乎所有药物都有),但它所带来的治疗益处大于毒性,就可以使用(比如化疗药物)。相反,如果一个药物哪怕再有用,但它的毒性远大于益处,那就不能使用。换句话说就是要趋利避弊。质疑4:“亚洲人用了几千年马兜铃酸类药物,不也没事啊?怎么到了现在开始要禁用了呢?”首先,马兜铃酸引起的致癌性需要长达十几甚至几十年后才可能显现。古人缺乏科学的分析手段,是不可能知道患有癌症的病人是因为几十年前吃过的某种药物所导致的。直到90年代,西方人通过现代医学的分析手段才发现了马兜铃酸的毒性。其次,“用了几千年不也没事”这个说法本身就错了,不是没事,而是有事却不知道。另外,马兜铃酸的危害其实早就广为人知。1964年,中国学者吴寒松就报道过两例服用过关木通而导致的肾衰竭病例。可惜因为样本太少,相关的分析欠缺,没有得到人们重视。1990年,比利时的医生观察到许多女性在服用一种来自东方的减肥药后出现了严重的肾功能损伤,甚至肾衰,最后确认了减肥药含有中药广防己,并提取出马兜铃酸,才发现了这个罪魁祸首。[2]而同一时间,中国出现很多使用过龙胆泻肝丸后肾功能衰竭的病人,引起广泛关注。于是各国的研究人员开始关注马兜铃酸。很多研究提示马兜铃酸是肾病的罪魁祸首。国际医学界将中药引起的肾病取名为“中药肾病”(CHN,Chinese Herb Nephropathy)。2002年,美国FDA明令禁止使用含有马兜铃酸的中草药治病。同年,世界卫生组织的国际癌症研究署将马兜铃属植物制作的中草药列为1类致癌物,同时将混有马兜铃酸类物质的药物列为列入2A类致癌物。[3]2003年,中国台湾、香港等地区禁用了含有马兜铃酸的中药。中国大陆地区没有禁用,但食药监总局于2003、2004年分别专门发出通知,取消关木通、广防己、青木香这三种被认为含马兜铃酸较高的药品标准,在规定时间后生产的相关中成药中的一些含马兜铃酸者必须按照规定替代。2005年新修订的《国家药典》禁用了广防己、青木香、关木通药物,其余含有马兜铃酸的中药则被列为处方药管理。质疑5:“谈毒性不谈剂量就是耍流氓”这句话本身没错,但用到致癌物上就很不妥,尤其是马兜铃酸不适合这种说法。马兜铃酸一旦接触到肾脏,所造成的基因突变是不可逆的,而且马兜铃酸的致癌性没有安全剂量,无论多少都一样致癌,只是强弱、概率的问题。1982年的动物研究显示即便是低剂量也能迅速诱发肾癌[4]。而且马兜铃酸的致癌性在所有已知的致癌物中排在前2%,属于最强致癌物[5]。换句话说,就是你用得再少,都无法保证安全,而且一旦导致突变,就永远存在,不可逆,会不会最终演化成肾衰或者癌症基本靠运气。这一次的研究发现马兜铃酸可能不仅仅是损伤泌尿系统,也可能导致肝脏细胞的永久损伤,甚至肝癌。那么顺理成章的推论就是,其他器官的癌症是否也会与马兜铃酸有关呢?这有待进一步的研究了。质疑6:“2003年台湾已经禁用了含有马兜铃酸的中草药,为何检测到马兜铃酸引发的基因突变比率并没有不同”2003年,因为广泛报道的马兜铃酸引发肾衰和输尿管癌,台湾立法禁止了使用含有马兜铃酸的中草药。论文作者的初衷就是想看看这个禁令是否有减少马兜铃酸相关药物的使用。结果令人失望。禁令前后诊断的肝癌组织中,检测到马兜铃酸引发的基因突变比率并没有不同。作者分析有几个原因:1.马兜铃酸的致癌性很多年才能表现出来,要检测到致癌比例的降低也许还需要更长的时间。就像禁烟后到出现肺癌发病率下降也需要很多年才能看出来。换句话说,马兜铃酸导致的对DNA的破坏性可能持续很多年。2.另一个可能的原因就是禁令没有真正得到实施。很多中医仍在使用含有马兜铃酸的中药。比如2004年台湾的调查就显示处方马兜铃酸中药的比率并没有降低。还有就是中药的标签很混乱,常常是复方制剂,所以很难知道到底含有那些成分。3.尽管禁用了,但通过网络仍然很容易买到。还有一个可能的原因就是其他很多含有马兜铃酸的中药并不在禁用名单上。比如细辛类中药在台湾就没有被完全禁用,最近才因为新加坡在中国大陆或台湾地区生产的细辛类药物中检测到马兜铃酸而被召回。4.虽然不能排除是中药里其他的化学成分导致的基因突变,但目前为止并没有这样的证据。来自很多国家的相似研究都指向了马兜铃酸。5.研究提示马兜铃酸导致基因突变不局限于某个国家或者某个洲,是在世界范围广泛存在的。而只有少数几个国家/地区才禁用了含有马兜铃酸的中草药。比如中国台湾地区和大陆禁用名单都很短,再比如最常用的中药之一的细辛在台湾就没有被禁。在美国,只要不宣传有治病作用而且正确的列出成分的话,FDA不做管理,可以随便买卖。所以这是很严重的全球问题。三、如何避免马兜铃酸的伤害?首先应该禁用一切含有马兜铃酸的药物。正如上文所说,即便禁用,还是有很多接触到马兜铃酸的途径。那最好的办法就是避免使用上述列表中的药物。但因为有些药物尤其是复方制剂,也可能含有马兜铃酸而不为人知,所以安全的做法就是尽量避免成分不明的药物。如今中国许多家庭都储备了含有马兜铃酸成分的中成药,使用前最好仔细甄别。
[导读]人们普遍认为中药的药性平和、不良反应小、安全可靠。但随着中药新品种及新剂型不断出现,特别是中药注射液的广泛应用,其不良反应也日益突出,渐渐引起人们的重视。笔者收集了国内公开发行的医药期刊所报道的中药注射液不良反应文献资料,对常见中药注射液 人们普遍认为中药的药性平和、不良反应小、安全可靠。但随着中药新品种及新剂型不断出现,特别是中药注射液的广泛应用,其不良反应也日益突出,渐渐引起人们的重视。笔者收集了国内公开发行的医药期刊所报道的中药注射液不良反应文献资料,对常见中药注射液不良反应汇总如下。 按关键词检索中文科技期刊数据库,收集了1995~2004年国内发表的有关常见中药注射液不良反应的医学期刊20种,文献23篇,共计810例。1概述 总结整理了活血化瘀、清热解毒、抗肿瘤、增加免疫力4大类常用中药注射剂。包括复方丹参、脉络宁、葛根素、刺五加、生脉注射液、灯盏花注射液、清开灵、穿琥宁、双黄莲、鱼腥草、紫杉醇、多西紫杉醇、参麦注射液、黄芪注射液14种常用药品。其主要不良反应有11个方面:变态反应;心血管系统症状;神经系统症状;生殖系统症状;泌尿系统症状;消化系统症状;血液系统症状;呼吸系统症状(肌肉及肝肾系统症状;)皮肤及附件损害;其他症状。产生不良反应的主要机制可能是由于中草药在提取过程中未除尽杂质等引起的。 2.对各品种的详细叙述2.1 复方丹参注射液 复方丹参注射液由丹参和降香2味中药提取精制而成,具有扩张冠脉血管,保护心肌缺血缺氧、清除自由基、保护肝损害、镇静、改善血液流变学等作用。 复方丹参注射液主要不良反应: 变态反应:主要表现为皮肤瘙痒、皮疹、过敏性哮喘、过敏性休克、喉头水肿等。 心血管系统:主要表现为胸闷、室性早搏、心绞痛加重、窦性心动过速、窦性心动过缓及低血压等。 神经系统:主要表现为头痛、抽搐、破伤风样反应等。 生殖系统反应:主要表现为性功能减退。 泌尿系统反应:主要表现为溶血性尿毒综合证。 消化系统反应:主要表现为口腔溃疡、呕吐、腹痛、腹泻等。 肌肉及肝胆系统反应:主要表现为肌肉发麻、腰骶部撕裂样疼痛、黄疸加重及肝功能损害等。 其他反应:主要表现为双下肢痛、排红色汗、静脉炎、血管炎、舌部不适、舌根发麻、咯血等。 复方丹参注射液引起不良反应的机制可能是由于中草药在提取过程中未除尽杂质,残留的杂质如鞣质等输入静脉后引起过敏反应,因鞣质为多羟基芳香酸组成的化学性质活泼的物质,其进入机体后可作为半抗原与血浆蛋白的氨基结合成更大分子的复合物,从而引起变态反应。2.2 脉络宁注射液 脉络宁注射液以玄参、石斛、牛膝、金银花、党参等中药材为原料,经乙醇等酯类溶剂提取精制而成。用于治疗脉管炎、脑血栓及其后遗症等血栓闭塞性疾病。 脉络宁注射液主要不良反应: 过敏性休克:主要表现为面色苍白、口唇青紫、四肢厥冷、大汗淋漓、胸闷、气急、脉搏细弱、血压下降等。 心血管系统反应:主要表现为心前区憋闷、心绞痛等症状。 皮肤反应:主要表现为瘙痒、粟粒样疹、湿疹皮炎样药疹、荨麻疹等。 血清病样反应:主要表现为发热、一过性白尿伴荨麻疹、严重者出现血管性水肿。 呼吸系统反应:主要表现为胸闷憋气、面色紫绀、呼吸困难、咽喉阻塞感、呼吸急促、双肺呼吸音粗等。 泌尿系统反应:主要表现为腰痛,伴寒战、高热、乏力等,偶有肉眼血尿,急性肾功能衰竭。 其他反应:主要表现为腰痛、腹痛、腹泻、内痔出血等。 2.3 葛根素注射液 葛根素注射液是从豆科植物野葛的干燥根中提取而成,主要成分为葛根素,化学名为D,1二羟基,8 D葡萄糖醛基异黄酮。具有扩张冠脉和脑血管、降低血液黏度,改善循环等作用。 葛根素注射液主要不良反应: 过敏反应:主要表现为红斑、瘙痒、肿胀、皮疹、丘疹、过敏性休克、肢端麻木等。 肝胆系统反应:主要表现为肝功能损害。 泌尿系统反应:主要表现为一过性血红蛋白尿、肾绞痛。 神经系统反应:主要表现为发热头痛、头昏、头胀。 血液系统反应:主要表现为中性粒细胞增加,溶血反应。 心血管系统反应:主要表现为心衰。 葛根素虽为中药制剂,但因其引起的发热时间间隔较长,与因液体中微粒而导致的发热不同,估计其发热机制为以下几点:疗程过长,药物累积引起的毒性作用;药物透过血脑屏障,直接刺激下丘脑体温调节中枢,影响人体产热和散热过程;迟发性变态反应等。2.4 刺五加注射液 刺五加注射液是由植物刺五加经提取精制而成,具有益气健脾、补肾安神的功效,该药能增加冠脉血流量,减少心肌耗氧量、改善血液循环及镇痛宁神。 刺五加注射液主要不良反应: 过敏反应:主要表现为皮肤发红、瘙痒、发热、呼吸困难、声音嘶哑;出现大面积荨麻疹;过敏性休克;重症者出现大疱疹、多形性红斑样药疹。 2.5 生脉注射液 生脉注射液是用红参、麦冬、五味子提取制成的中药制剂,具有活血化瘀、理气开窍、益气强心、生筋复脉等功效。 生脉注射液主要不良反应: 变态反应:主要表现为过敏性休克、药物热、丘疹。 其他反应:主要表现为窦性停搏、角膜水肿。 生脉注射液不良反应产生原因:生脉注射液在提取过程中未除尽杂质,残留的杂质如鞣质等输入静脉进入体内后,可作为半抗原与血浆蛋白的氨基缔合成更大分子的复合物,从而引起过敏反应。抗原抗体复合物使迷走神经的兴奋性增高,抑制窦房结,造成窦性停搏。 2.6 七叶皂苷钠 七叶皂苷钠是一种三萜皂苷,由中草药婆罗子的成熟果实提取并经冷冻干燥制成。具有抗渗出、化瘀血、消肿胀、清除自由基控制炎症的功能。 七叶皂苷钠主要不良反应: 过敏反应:主要表现为水疱型疱疹,全身皮肤呈弥漫性潮红,肿胀、可见粟粒大密集成片的红色丘疹,并伴瘙痒;严重者可致过敏性休克。 肝肾系统反应:主要表现为肝损害、急性肾功能衰竭、血尿等。 循环系统反应:主要表现为心动过缓、静脉损害。2.7 灯盏花注射液 灯盏花注射液是由中草药灯盏花提取精制而成,其有效成分为黄酮类化合物,具有降血液黏稠度、降纤、溶解微血栓,改善微循环等多种药理作用。 灯盏花注射液主要不良反应: 过敏反应:主要表现为皮疹伴瘙痒、针刺感、荨麻疹、高热、寒战等。 心血管系统反应:主要表现为头晕、胸闷、心慌、乏力,同时伴大汗,上腹痛。 其他反应:主要表现为发冷、发抖、四肢抽搐并诉四肢无力。2.8 清开灵注射液 清开灵注射液为板蓝根、金银花、栀子、水牛角、珍珠母、黄芩、胆酸等纯中药制成的复方制剂。主要用于治疗热病神昏、中风偏瘫、急慢性肝炎、乙型肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血管病等。 清开灵注射液主要不良反应: 变态反应:主要表现为皮疹、丘疹、风团瘙痒、荨麻疹样药疹等;药物热伴畏寒;过敏性休克并致死亡。 清开灵注射液不良反应产生原因:为复方中药制剂,每一味中药中含有多种成分,如酶、皂苷、角质蛋白等大分子物质,这些大分子物质作为抗原或半抗原直接进入血液,易引起变态反应。且其主要成分中的绿原酸是一种致敏原,也易引起过敏反应。2.9 穿琥宁注射液 穿琥宁注射液是由穿心莲经浸泡制得穿心莲内酯,穿心莲内酯在无水吡啶中加入琥珀酸酐起合成反应,形成脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯,为增加该盐溶解性,加碳酸钾成盐反应,生成单钾盐。具有解热、消炎作用。 穿琥宁注射液主要不良反应: 变态反应:主要表现为过敏性休克、药疹、药物热等。 血液系统反应:主要表现为皮下紫癜、血小板减少、白细胞减少等。 消化系统反应:主要表现为腹痛、腹泻。 穿琥宁注射液不良反应产生原因:本品相对分子质量较大,易作为抗原引起变态反应;此外一些杂质如高分子植物蛋白和穿琥宁水解、氧化的产物、色素等也易引起变态反应。穿琥宁所致血小板减少的机制尚不清楚,有待进一步研究。可能是穿琥宁灭活病毒的同时,使血小板膜发生结构改变,因而刺激血小板产生血小板抗体,作用于血小板自身;也可能是与病毒抗体形成免疫复合物,非特异地吸附于血小板而使之受损。被抗体、补体或免疫复合物附着的血小板在单核巨噬细胞系统中被巨噬细胞吞噬,因而血小板寿命明显缩短,数量减少。由于巨核细胞与血小板有共同的抗原性,同样受抗体的作用而产生成熟障碍,使血小板生成减少。2.10 鱼腥草注射液 鱼腥草注射液是从三白草科植物鱼腥草全草中提取的挥发性有效成分-癸酰乙醛、月桂醛等精制而成。 鱼腥草注射液主要不良反应: 过敏反应:主要表现为胸闷、心慌、心悸、脸色潮红或脸色苍白、口唇发绀;呼吸困难、憋气、气喘;紫癜、左宽关节疼痛、皮肤瘙痒、大片红斑等。 消化系统反应:主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻。 呼吸系统反应:主要表现为咳嗽、气促、呼吸困难或急性肺水肿、喉水肿。 心血管系统反应:胸闷、心悸、血压异常等。 皮肤及附件损害:主要表现为过敏性红斑、紫癜、斑丘疹等皮疹、皮炎。 其他反应:脉管炎。 鱼腥草注射液引起不良反应的原因:本品成分复杂,其制剂有可能存在某些变应原或在加工制作过程中可能产生或者杂入某些变应原,以至在使用后诱发变态反应。有报道认为:本品过敏反应可能是滴速过快诱发,因为药物本身有扩张血管、增加动脉血流量的作用。也有人认为,中药注射液中有不溶性微粒超标,或与其他输液配伍后微粒超标是产生不良反应的因素之一。2.11 多西紫杉醇 多西紫杉醇属于抗肿瘤药物,作用于肿瘤细胞的M期,属细胞周期特异性药物。 多西紫杉醇主要不良反应: 血液系统反应:主要表现为白细胞减少、中性粒细胞减少。液体潴留和血管性水肿。 过敏反应:轻度表现为瘙痒、潮红、皮疹等,严重者表现为低血压、支气管痉挛,弥漫性荨麻疹和血管性水肿。 神经毒性反应:常见的有混合性的感觉异常和感觉迟钝,以及烧灼感、麻木感、麻刺感、针刺感等。 胃肠道反应:主要表现为恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎等。 其他反应:主要表现为体重增加、乏力、注射部位反应、肝酶升高、味觉异常、咳嗽、心脏节律异常、结膜炎、发热及便秘等。2.12 紫杉醇 紫杉醇是从太平洋紫杉(红豆杉)的树皮中提取和纯化得到的。它通过癌细胞微管蛋白,停止有丝分裂过程,中断细胞的生长,促使癌细胞萎缩而发生死亡。 紫杉醇主要不良反应: 过敏反应:轻度的仅表现为皮肤潮红、荨麻疹;严重表现为低血压、心动过速、呼吸困难等症状。 血液系统反应:主要表现为白细胞减少,中性粒细胞减少,血小板减少,血红蛋白降低,中性白细胞减少性发热。 消化系统反应:恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、便秘。其他反应:脱发、静脉炎、周围神经毒性,乏力、头晕、浮肿及肾损害、心脏毒性。2.13 参麦注射液 参麦注射液是由人参、麦冬提取,有效成分为人参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮及微量人参多糖。具有明显抗内毒素、激活网状内皮系统,兴奋垂体肾上腺皮质系统,降低毛细血管通透性增强机体耐缺氧等多种作用。 参麦注射液主要不良反应: 变态反应:主要表现为过敏性休克、烦躁、胸闷、呼吸困难、面色潮红、皮肤瘙痒、四肢或全身散在性红色皮疹等。 循环系统反应:主要表现为诱发心衰、心动过速、诱发心绞痛。 局部疼痛:主要表现为剧烈腹痛、严重胸痛、背痛。 其他反应:肝功能损害、癫痫大发作、脉管炎、上消化道出血。 2.14 黄芪注射液 黄芪注射液是由中药黄芪提取而来的,主要成分为氨基酸、黄酮及黄酮类似物黄芪皂苷,其中主要是黄芪皂苷+,还含有多糖及微量元素。具有抗病毒、强心、调节免疫功能、增强代谢的作用。 黄芪注射液主要不良反应: 过敏反应:主要表现为发热、速发性哮喘、咽部发痒、胸闷气短,全身麻木等,荨麻疹,喉头水肿。 肝肾功能反应:主要表现为肝肾功能损害、黄疸。 消化系统反应:主要表现为腹涨难忍并腹泻频繁。 血液系统反应:主要表现为溶血反应。 其他:剧烈头痛、腰背剧痛、皮肤绿染、低毒性感染等。 黄芪注射液引起不良反应的原因:本品提取工艺较为繁杂,在制备过程中混杂的微量不纯成分、存放过程中质量发生变化、使用过程中与常用输液配伍致不溶性微粒增加、热原增加等因素均有可能导致不良反应的发生;药液中含有许多大分子物质,经静脉输入后,未除尽的半抗原物质有可能与血浆蛋白结合,成为高致敏原,从而导致变态反应增多。黄芪注射液的不良反应还可能与患者的个体差异、机体免疫力、用药的速度、药物用量等因素有关。3.结语 综上所述,中药注射液存在着多种不良反应,其中以过敏反应居多,每种注射用中药制剂都或多或少的发生过过敏反应。上面已经提到这与药物的成分及制剂质量有关。其实中药注射剂成分往往复杂,所引起的不良反应也不能准确的发现其引起的机制。因此,在临床使用中药注射剂时,一定要密切注意病人用药后的反应,一旦发生ADR,应立即停药,采用相应救治措施,以使患者尽快康复,确保临床合理、有效、安全用药。
时间:2011-09-27 17:59:09来源:www.zgkw.cn 导语:金秋时节,中秋国庆两个假,全国各地的摄影发烧友们纷纷踏上行摄之旅。然后,北京某出版社的资深老烧舒良却被困在医院病房:因荨麻疹用中药导致的药物性肝炎,让热衷摄影的舒良和夫人鸣鹤都只能望秋兴叹…… 刚刚过去的9月,第一个全国药品安全月落下帷幕。国家药品监管部门倡导的药品安全活动,足见用药风险对于百姓生活的重要性。药品安全月结束了,但用药安全却是一个长久的话题。虽说“是药三分毒”,但在老百姓的观点中,老祖宗的中药总比西药毒性小。事实并非如此,近年中药及其制剂频频出现在国家药品食品监督管理局(药监局)定期发布的《药物不良反应(ADR)信息通报》中,与此同时,康网记者对大量文献的回顾性调研也提示,中药及其制剂不合理应用导致的药物不良反应,尚未引起百姓和医生的真正重视。同时,另一种声音也提出不能因噎废食,因中药不良反应而压制中医中药的发展。那么,我们怎样客观认识中药及其制剂引发的ADR呢? 数据,敲响警钟 中药和西药一样具有两重性,即根据药性辨证论治,用的合理,有利于人体疾病痊愈,用之不当,则会给人体带来危害。关于中药的毒性,早在我国古代就有认识。我国第一部药学著作《神农本草经》将中药分成“上、中、下三品”,其中论及“下品多毒,不可久服”。明代名医张景岳更有“无药无毒”的说法,认为“即如家常茶饭,本皆养人之正味,其或过用、误用而能毒人”。 随着国家药品安全监管体系的建立,药物不良反应的上报形成了制度,有关中药引起的ADR报道日渐增多。2011年以来,国家药品不良反应检测中心共发布了40期《药物不良反应信息通报》,其中就有12期涉及中药及其制剂,警示了14种(类)中药制剂引起的严重ADR。2011年4月,国家药监局发布的《2010年我国药物不良反应分析报告》中,中药占全部69万份药物不良反应报告的13.8%,其中中成药占99.7%,饮片不足0.4%。在28,021份严重不良反应报告里,中药的病例报告近3,400例,占全部严重病例报告的12.2%。 以上只是上报国家ADR中心的数据,散落与海量医学期刊中的ADR报道也提供了一组组重要的数据。中国医科大学附属第一医院的刘旭东医生,在《临床误诊误治》杂志2010年发表的文章中,对我国2003~2008年医学期刊文献报道的药物性肝损害(DILI),进行了文献复习,累计病例11643例,保健品位居第二位(20.97%);中药居首位,分别由雷公藤及治疗病毒性肝炎、类风湿关节炎、银屑病等疾病的中草药和中成药所致。日本的调查研究发现保健品、民间偏方及传统草药引起的DILI比例在不断增高。刘旭东医生曾在早些时候对该院2000年1月~2004年6月确诊的181例DILI进行统计,致DILI药物中居首位的为中草药,占50.27%。那么近年的情况如何呢?循着上述文献的思路,记者新近在万方医学网检索2009年1月~2011年9月发表在国内正式医学期刊的文献,2009年杭州市第六人民医院的俞秀丽等人报告196例DILI中,中药极其制剂所导致者达46.43%居首位;2010年黑龙江省医院冯毅等对174例DILI的分析提示,中药引起者比例最高(90/174)。 表现,错综复杂 中药引起的ADR与化学药物引起的ADR一样,可引起多器官多系统的损害。表现在皮肤及附件的损害:荨麻疹、皮肤瘙痒、静脉炎、斑疹、丘疹、色素沉着、紫癜、局部肿胀、发热、溃疡、皮肤发硬、全身皮肤有针刺感、溃烂等;消化系统的损害:恶心、呕吐、腹泻、胃部不适、药物性肝炎;神经系统的损害:头晕、头痛、意识模糊、意识丧失、失眠、嗜睡、肌肉震颤、肢体麻木;循环系统的损害:心慌、心率加快或减慢、低血压、胸闷、气短、口唇发绀;免疫系统的损害:过敏反应、腰痛、肩痛、膝关节痛、药物热;泌尿系统的损害:肾功能不全、血红蛋白尿、尿失禁、排尿困难;呼吸系统的损害:干咳、呼吸急促等;其他少见的尚有类化疗反应、乏力、出虚汗、口腔黏膜肿胀、视物模糊、流泪、低血糖、眼花、腿胀等等。进入21世纪以来,马兜铃酸(aristolchic acid,AA)肾病成为一个独立的诊断名称。含AA的中草药及中成药曾在我国广泛应用,如木通属、木香属、广防己属、千金藤属、青藤属、铁线莲属、蝙蝠葛属、细辛属等约70种。其中以马兜铃、关木通、广防己、青木香、天仙藤、寻骨风、朱砂莲等含量较高。常用的龙胆泻肝丸、八珍散、当归四逆汤、导赤散、甘露消毒丸、口咽宁、排石汤、水蓟引、心怡散、养阴消炎汤、复方地虎汤、耳聋丸、分清止淋丸、排石颗粒、复方珍珠暗疮片、止血散、气管炎咳喘丸等也含AA。据文献报道,服用关木通煎剂或含有关木通的中药煎剂,会导致肾上皮细胞坏死,少尿或无尿、血尿素升高、二氧化碳结合力降低等ARF。关木通已经被国家药监局停止其药用标准。龙胆泻肝丸组方合理,疗效确实,为临床常用。但有文献报道长期服用龙胆泻肝丸引起肾脏损害,为保证用药安全,2003年该药已由非处方药改为处方药。 另外,在国家ADR中心通报警示的中药中,还有临床常用的鱼腥草注射液、清开灵注射液、双黄连注射液、莲必治注射液和莪术油注射液等,中西药合成制剂银翘维C片也在2010年的药物不良反应信息通报中“榜上有名”。近10年被国家ADR中心警示的中药制剂还包括穿琥宁、炎琥宁、克银丸、白蚀丸、壮骨关节丸、痔血胶囊等。《临床误诊误治杂志》2009年报道1例乳腺增生青年女性先后应用百消丹、逍遥丸、乳癖消及中药方剂,引发药物性亚急性重症肝炎,半月后继发急性再生障碍性贫血,不治身亡。可见中药引起的ADR并非过敏反应那么简单,肝肾功能损害并不少见。尤其是药物性肝肾损害常与原发性疾病相伴随,有些门诊患者无明显症状,或症状轻微,往往被忽略,造成漏诊及误诊,以至于延误治疗,加重病情。 医者,误用滥用 由于临床应用中药制剂多为了解中医辨证论治甚微的非中医师,故中西药物不合理联用的现象相当普遍。如大环内酯类抗生素与牛黄解毒丸、牛黄上清丸等配伍,生成难溶性络合物而影响吸收;复方丹参制剂与维生素B1、维生素B2、细胞色素C合用,其酸溶性成分与上述药结合而降低生物利用度;血塞通注射液(其中三七含肾上腺素样物质)与异丙肾上腺素合用,使心肌对肾上腺素敏感性增加,增加其对心脏的毒性;消渴丸与格列本脲同用系重复用药;硝酸异戊酯、硝苯地平与速效救心丸合用使药效重复。 药物相互作用所致不良反应的发生率,与同时用药种类多少有明显的正相关关系。唐镜波所著《药物相互作用》一书,早在上世纪80年代初期,即根据一万余例病例的回顾分析了这种关系。在同时用药少于5种的病人中,ADR发生率3.5%,随着用药种类增加,不良反应发生率也逐步增加,在用药≥16种的病人中ADR发生率达54.0%。2009年国家ADR中心信息通报中提及,清开灵注射液致死病例中27%为14岁以下儿童,且均为多种药物混用。2009年4月、5月,国家ADR中心接连续2个月发出警示要警惕清开灵注射液和双黄连注射液严重不良反应。但专家在对上报数据进一步分析中发现81%的不良反应存在不合理用药,8.0%的病人有多药混注现象,多者达6种。儿童、老年人以及贫血、休克等急重症患者为不良反应的最易损人群。 记者撰文时随机抽样调查了驻石某三甲医院6个临床科室的一日输液情况,6个科室当日住院病人252位,输液病人158位,其中输注中药注射剂者92位,占输液病人58.23%,占所有住院病人36.51%。其中耳鼻咽喉科比例最低(28.00%),内分泌科最高(95.00%),其他科室都在输液病人的50%以上。不能否认,中药在疾病治疗方面具有西药难以发挥的作用,但所有病人用药是否都有适应证?是否符合或基本符合辨证论治原则? 近3年在《临床误诊误治》杂志来稿类别统计中,护理人员报道药物配伍禁忌短文有90余篇,几乎均为中药注射剂和化学药物相继输注过程中发生的药物质变,由此也一窥临床输液治疗中的疏漏。由此,撰文记者建议:能否在中西药物制剂交换输注时,以生理盐水冲洗输液管道列为常规? 如何正确认识药物的副作用,我国较早开展医源性问题系统研究的北京医院内科主任曾昭耆教授以一言归纳之:医师在选用药物时的重要任务,就是要“避害、趋利”。然而,在国家ADR中心的分析报告中显示,配伍禁忌用药、儿童用药、过敏体质用药、超适应证用药等是中药引发ADR的主要原因所在。百姓,认知误区 随着物质生活水平的不断提高,人们对待疾病的观念也在发生着变化,由原来“有病治病”变为“无病防病”,中药也随之成为医药保健市场的热门。何首乌因可补肝肾,乌须发,益精血早已为古今医家、饮食家推崇的滋补延年佳品。叶存喜医生报道1例为治疗“少白发”将何首乌lOOg煎服,每周1次,第二次服药后出现双眼畏光、视疲劳,眼科检查发现角膜内皮面、晶体前囊均有弥漫细小颗粒状物,表面有同样细小棕色颗粒状沉着,诊断为双眼药物性眼部色素沉着;某中年女性,因疲劳、乏力,自己用锁阳150g煎服,半小时即出现恶心、呕吐,7天后就医,确诊为急性肾衰竭;一位小学教师一次性服用15g红参,数分钟后即出现头晕、手颤、视物模糊等人参中毒综合征的典型症状;数月前,南京某医院急诊科收治了一位反复抽搐、意识不清7小时的老年病人,经医生四五个小时急救才恢复意识。询问病史,获知老人发病前3小时曾口服自购的僵蚕粉末30g。传统医学认为僵蚕有祛风解痉、化痰散结、解毒散结之功效,其抗癫痫作用确切。但老伯为何在服药后反而抽搐不止呢?原因就在于不明就里的过量服用。 不少人认为中药没有毒副作用,曾昭耆教授指出:“把中药与无毒并提是一种违反历代前辈医家意思的错误提法,祖国历代医家从不认为凡是中药都无毒。”通常,“本草”在提到一种中药的“性”、“味”后都紧接着注明它的毒性大小。《黄帝内经·素问》中提出:“大毒治病,十去其六;常毒治病,十去其七;小毒治病;十去其八;无毒治病,十去其九……”这说明中国古代医生从不讳言药物有毒,也从未因其有毒而不用,只是谆谆告诫医生们正视药的毒性,在使用过程中注意观察防范,做到适可而止。 近来,我们注意到因中药ADR的不断报道和警示,又出现另一种刻意夸大反对的声音,导致一部分患者即时因疾病所需也拒绝合理的中药治疗,网络上也曾出现借此打压中医药的声音并引发一场场辩论。我们认为,无论盲从,还是夸大,都有失偏颇。因此,如何正确评价中药不良反应,是目前亟待解决的问题。 卫生部、国家药监发布的《药品不良反应报告和监测管理办法》规定:“药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。”该规定明确指出构成药品不良反应必须兼备3个条件:一是“合格药品”;二是“正常用法用量”;三是“与用药目的无关的或意外的有害反应”。判断是否属于药品不良反应,必须用上述规定去衡量。因此,被通报了不良反应的药品并不表明是不合格的药品,也不应与“毒药”、“假药”、“劣药”、“不能使用”相提并论。 制剂,亟待精致 静脉滴注给药可使药品直接进入人体,且静脉滴注给药产生ADR的直接诱因较多,如内毒素、pH值、渗透压、微粒等。在前文提及的数据中,发生在医疗行为中的中药ADR都由注射剂引起。赵向阳曾对2005~006年安徽省宿州市药品不良反应监测中心收到的761例ADR进行回顾分析,中药注射剂引起的占55.99%,共涉及42个品种,其中前十位的中药不良反应品种中就有9个是注射剂。针剂是中药剂型的一大突破,尤其在危重病及急症的救治方面起着极其重要的作用。许多中药在传统用法中无过敏现象,在改为注射剂后出现了过敏反应。 有学者分析了3种不同工艺与双黄连注射液不良反应的关系,发现工艺不同,双黄连注射液中黄芩苷和汉黄芩苷含量也不同,研究证实黄芩苷与药物的毒性反应、过敏有关。中南大学湘雅医院药剂科苏世奇对中药不良反应进行文献回顾分析时指出,造成ADR原因主要与中药的有效成分有关、与中药的有毒成分直接相关、与药物中非有效成分的分子量有关、与中药的制剂和剂型有关。也与遗传有关,特异质反应,属遗传性疾病,体内某些药物代谢酶异常有关。如口服板蓝根出现溶血,多发生在缺乏G-6PD酶的病人,而板蓝根含吲哚甙、β-谷甾醇、板蓝根素。 防控,任重道远 中药的安全性问题已成为制约中药现代化和国际化的瓶颈之一。2011年7月,国家药监局再次发文,要求做好贯彻落实《药品不良反应报告和监测管理办法》工作,加强对药品不良反应报告和监测工作的领导,促进基层药品不良反应监测机构和监测能力建设,推动基层药品不良反应报告与监测工作的深入开展,提高药品不良反应报告和监测的管理水平,建立健全药品不良反应监测处置联合工作机制,强化药品群体不良事件的报告、调查、处理等工作,及时控制药品群体不良事件。同时发布了《全国食品药品安全科普行动计划(2011~2015)》,自2011年起,将每年9月定为“全国安全用药月”,全国各级食品药品监管部门集中围绕“安全用药、合理用药”开展各种宣传活动,以强化公众的安全用药意识。 对于医院来说,开展中药学情报工作,向相关医护人员提供合理的用药方法及时介绍药品的新品种和药理作用,药物间相互作用,禁忌证,毒副反应及注意事项,为临床的迫切需要而服务。开展临床用药咨询和处方用药调查分析以此为切入点,建立“不良反应多发中药及中成药信息库”,严把审方关,同时在对历史处方的回顾中,筛选出可能引起不良反应的病例加以预见性防范。 对于制药企业来说,提高中药制剂的质量,不断研发新的中药制备工艺,无疑是制药企业应关注的重点。宏安生乐生物科技有限公司CEO张苏生在采访中介绍道:目前中药制剂超临界CO2萃取技术的应用,有助于减少中药制剂质量问题引起的不良反应。当然,选取高质量的原料药材是保证药品质量的源头关。 中医药是中华民族的伟大瑰宝,为世界医药的发展做出了巨大的贡献。药品犹如一把双刃剑,在具有治疗作用的同时,必然存在不良反应。对中药不良反应应持辨证的观点,一方面要正视其客观事实,另一方面又不能夸大其词。 我们意识到要科学、有效地为公众用药安全筑起一道屏障,可谓路漫漫其修远兮。 (晓汀) (原创内容,转载须经授权并注明“来源:康网 www.zgkw.cn”,违者本网将依法追究责任)
多囊卵巢综合征(PCOS)是女性常见的生殖功能障碍性疾病,主要表现为卵巢的雄激素过多及无排卵,其发生率占生育年龄妇女的5%~10%[1]。此外,PCOS患者也存在糖代谢异常,主要表现为胰岛素抵抗(IR)及代偿性高胰岛素血症,其糖耐量低减的发生率也占生育年龄妇女的10%[1]。现就关于PCOS的IR基础及临床方面研究进展作一综述。一、胰岛素作用及IR (一)胰岛素作用的细胞机理 胰岛素是人体最重要的代谢激素,也是唯一降糖激素。胰岛素的生物学作用主要是调节糖代谢和脂代谢,还通过调控基因表达和蛋白质合成等进一步影响相应器官的功能,这与其受体所分布的器官有关。胰岛素受体结构上含有的2个α及β亚单位,通过二硫链桥相连。α亚单位位于细胞外,β亚单位含有细胞外部分、跨膜部分及细胞内部分。其中,β亚单位细胞内部分包括近膜区、调控区及C末端区。α亚单位与胰岛素分子结合后,通过自身的变构作用,使β亚单位氨基酸残基自身磷酸化,并进一步磷酸化细胞内各种酶反应底物,如胰岛素受体底物等。胰岛素与受体结合,实现信号的跨膜传递。胰岛素受体自身磷酸化作用之一,是激活胰岛素受体底物-2及磷酯酰肌醇-3(PI-3)激酶,通过一系列作用使输送葡萄糖的葡萄糖载体蛋白-4,由细胞内的贮存池移位并融合到细胞膜上,大大加速葡萄糖由细胞外到细胞内的跨膜运输过程,为完成该细胞的生物学功能提供能源,此为PI-3途径;胰岛素受体自身磷酸化作用之二,是使胰岛素受体底物-1及有丝分裂激活蛋白(MAP)激酶磷酸化,影响基因调控及蛋白合成的各种酶,实现胰岛素调节该细胞所具备的特殊功能,此为MAP途径。这两种信号传递途径,与受体内酪氨酸残基的自身磷酸化作用有关。 (二)IR血糖调节的代偿及失代偿 IR是指机体内生理水平的胰岛素促进器官、组织和细胞吸收、利用葡萄糖效能下降的一种代谢状态。正常血糖的维持是机体糖代谢调节处于平衡状态的标志。机体从IR发展到高血糖的基本过程是:IR状态下,主要是肌肉等外周组织胰岛素介导的葡萄糖摄取效能下降,为避免由此出现的高血糖,胰腺B细胞代偿性形成高胰岛素血症,使血糖长期维持正常;当IR继续加剧,胰腺B细胞分泌胰岛素出现消耗性下降,到一定程度时,脂肪组织也因IR导致游离脂肪酸释放入血显著增加,游离脂肪酸不仅进一步加剧胰岛素介导葡萄糖摄取障碍,而更加重要的是,游离脂肪酸流入肝脏增加,刺激肝内游离脂肪酸氧化及糖异生,导致肝葡萄糖合成(HGP)及释放增加,外周血糖水平不再因代偿性高胰岛素血症而维持正常,血糖从此骤然升高。机体在IR状态下维持血糖正常的代偿过程较为漫长,而游离脂肪酸使IR血糖升高的失代偿过程较为迅速。IR状态下高血糖一旦出现,一方面使吸收利用葡萄糖有障碍的外周组织的葡萄糖流入量绝对值增加,另一方面失去了相对正常的血糖浓度,导致显性糖尿病发生。高胰岛素血症是IR状态下胰岛素调节糖代谢尚处于代偿阶段的标志。二、PCOS患者的IR (一)IR的临床特点 IR及高胰岛素血症是PCOS患者糖代谢异常的基本特征,其中肥胖患者高胰岛素血症发生率约75%,而非肥胖患者也达30%以上。PCOS的肥胖患者占50%~75%,使PCOS患者的糖耐量低减总发生率达20%~40%[1]。PCOS患者IR的临床特点[2]:(1)肥胖及不肥胖患者与其年龄及体重匹配的对照组比较均有IR及高胰岛素血症,但肥胖因素明显加剧IR。(2)不同种族患者的临床表现存在差异,但IR却是共同特点。(3)患者生殖功能障碍的程度不同,IR程度不同。月经稀发及无排卵患者IR严重于部分月经正常及有排卵患者;肥胖患者的IR重于非肥胖患者,生殖功能障碍也重于非肥胖患者。(4)青春期患者常先表现为IR及高胰岛素血症,后表现有雄激素过多及无排卵等生殖功能障碍,即IR与生殖功能障碍在时间上存在先后次序。近20年来,大量研究证实PCOS的IR为中等程度IR,胰岛素介导葡萄糖摄取的效能下降35%~40%[3]。 (二)IR的发生机理 PCOS患者IR机理十分复杂,可能涉及胰岛素调节葡萄糖合成、运输、利用、贮存及降解等代谢过程的多个器官,如胰腺、肝脏、肌肉及脂肪等。(1)胰岛素B功能失调。主要表现在空腹胰岛素浓度及葡萄糖耐量后胰岛素反应浓度均明显高于相应的对照组[4]。胰腺B细胞分泌胰岛素功能亢进与体内神经肽类物质失调有一定关系[5]。进一步研究发现,经静脉葡萄糖负荷后,胰岛素反应浓度相对于外周组织的胰岛素敏感性下降而言明显低于相应正常妇女,即PCOS患者糖耐量后的高胰岛素血症水平并未达到外周胰岛素抵抗引起代偿性增加的应有高度,其B细胞产生胰岛素反应也迟钝[3]。PCOS患者胰腺B细胞功能失调的这种特殊性与是否肥胖及糖耐量低减无关。(2)肝脏IR。表现为HGP合成增加和胰岛素代谢清除下降,这与PCOS患者是否肥胖有关,不肥胖患者无此异常[4]。HGP增加可加快机体IR状态下对血糖调节的失代偿,导致高血糖发生及2型糖尿病[3]。肝脏对胰岛素代谢清除下降是肥胖加重PCOS的IR和高胰岛素血症机理之一[4]。(3)外周组织IR。这主要与肌肉、脂肪等组织内胰岛素受体后的磷酸化异常,使胰岛素信号传递途径缺陷有关。磷酰胺酸分析发现,约50%PCOS患者皮肤的脂肪细胞上胰岛素受体的基础磷酸化作用增加,而胰岛素介导的受体进一步磷酸化作用减弱。前者与受体上丝氨酸残基的已磷酸化数量增多有关,而后者与受体上胰岛素介导的酪氨酸残基的可磷酸化数量减少有关[3]。实验证实,胰岛素受体丝氨酸磷酸化数量增加是细胞内胰岛素信号传递的终止信息。约30%PCOS的IR患者胰岛素受体的基础磷酸化作用及胰岛素介导受体的进一步磷酸化作用均正常,这些患者的IR可能与随后的信号传递缺陷有关[1]。此外,PCOS患者脂肪细胞膜上葡萄糖载体蛋白-4数量下降,这是一种原发因素,还是继发于受体后信号传递障碍尚不清楚[6]。由此可见,胰岛素受体丝氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化下降,是PCOS外周组织IR的主要特征。(4)雄激素作用。雄激素对IR影响主要表现在肝脏对胰岛素清除及外周组织降解有抑制作用,还表现在人为使用雄激素使胰岛素介导葡萄糖摄取下降1/3,药物及手术治疗PCOS的雄激素过多,可改善高胰岛素血症及IR[7,8]。有关PCOS的IR与雄激素过多之间的关系尚未阐明,但两者之间很可能是互为因果关系。不过,雄激素诱导的IR较为轻微[1,7]。三、IR对PCOS患者生殖功能障碍的影响 (一)高胰岛素血症引起雄激素过多 1.直接作用:指高胰岛素血症通过胰岛素受体,直接作用于卵巢的卵泡膜细胞,引起功能性雄激素过多。这可能是卵泡膜内多糖肌醇介导的细胞色素P450C17酶活性增加,加速细胞内孕酮转化为17α羟孕酮及17α羟孕酮进一步转化为雄烯二酮及睾酮的过程[9],细胞色素P450C17活性增加与该酶上丝氨酸残基磷酸化作用有关[10]。高胰岛素血症对正常卵巢雄激素合成并无上述类似作用,这表明PCOS卵巢内细胞色素P450C17酶失调是PCOS患者固有缺陷。 2.间接作用:指高胰岛素血症加重垂体促性腺激素的不协调分泌,间接参与卵巢雄激素过多的形成。PCOS患者垂体功能失调的重要特征,是黄体生成素(LH)脉冲水平升高。而对于脉冲频率的变化尚无一致认识。临床上促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)降调节垂体LH释放后,高胰岛素血症仍然存在,但可治疗卵巢的雄激素过多,这表明LH对于PCOS患者胰岛素介导卵巢雄激素过多仍起决定性作用。 3.生物利用度升高:高胰岛素血症抑制肝脏合成性激素结合球蛋白(SHBG),导致游离性激素水平升高,使机体对性激素的生物利用度升高。目前认为,外周血中SHBG的水平高低是反映人体高胰岛素血症及IR程度的生化标志[11]。 4.肾上腺因素:约50%PCOS患者的硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)浓度升高,提示肾上腺也与PCOS的雄激素过多有关。PCOS患者DHEA-S升高机理是:(1)肾上腺皮质内调节其雄激素合成细胞色素P450C17活性,如同该酶在卵巢组织内,在高胰岛素血症作用下升高[10];(2)GnRH-a治疗PCOS的卵巢雄激素过多,DHEA-S也下降;由女变男的换性手术患者接受雄激素治疗后,DHEA-S水平升高;反之,由男变女的换性手术患者接受雌激素治疗后,DHEA-S水平下降。这提示,卵巢雄激素过多可诱导肾上腺雄激素过多,即卵巢-肾上腺相互作用[12]。总之,PCOS的雄激素过多主要是胰岛素协同LH作用于卵巢内卵泡膜细胞的结果。 (二)高胰岛素血症与卵泡发育障碍的关系 卵巢内卵泡发育障碍及无排卵是PCOS患者生殖功能障碍的另一特征。正常人卵巢内卵泡发育经历募集、选择、优势化及排卵等一系列生理过程。PCOS患者卵泡发育障碍基本表现是卵泡募集数量较多、卵泡选择及优势化受阻、卵泡发育停滞及无排卵发生。目前证据提示,卵泡发育障碍与高胰岛素血症对卵泡内颗粒细胞功能的影响有关。Frank研究小组参照Lucker等有关哺乳动物排卵发生的模型,并根据人类卵泡发育的调控规律,模拟PCOS卵泡发育障碍数理模型,得出如下结论:(1)PCOS患者无排卵的机理不在于垂体或卵巢本身,而主要与卵巢内相应单个卵泡对促性腺激素的敏感性过高有关。(2)异常发育的卵泡命运似在其窦前的非促性腺激素敏感阶段即已注定。(3)促性腺激素敏感性过高的卵泡,可能使颗粒细胞合成过多雌二醇(E2)[13]。因卵泡期垂体促卵泡激素(FSH)分泌处于E2严格的负反馈调节之中,而LH则不如此[3]。过多的E2使FSH水平下降,不足以诱导其他正常卵泡发育,即异常卵泡也干扰正常卵泡发育,优势卵泡选择受阻。PCOS患者体外培养卵巢组织的研究表明:(1)单个颗粒细胞的E2合成量大于正常相应细胞,其中无排卵患者FSH诱导颗粒细胞E2合成量是正常细胞的6~10倍;(2)颗粒细胞经胰岛素培养后,其LH诱导其性激素合成的反应性大大增强;(3)体外培养卵泡经胰岛素处理后颗粒细胞获得LH反应性的时相明显提前,即相对于正常相应阶段卵泡,PCOS的卵泡已是“老龄卵泡”[14]。因此,PCOS卵泡募集过多与高胰岛素使窦前卵泡对FSH敏感性升高有关;颗粒细胞合成过多E2及FSH经负反馈调节下降,使正常卵泡选择及优势化发生障碍;卵泡过早获得LH敏感性加之高LH水平启动卵泡内颗粒细胞增殖停止、性激素合成量增加,卵泡生长即停滞及发生无排卵[11,13]。此外,如下临床现象提示高胰岛素血症与卵巢多囊性改变的形成[15]:(1)青春期妇女IR及高胰岛素血症形成后,卵巢呈多囊性改变是一种常见超声征象;(2)胰岛素可协同人绒毛膜促性腺激素致大鼠无排卵及多囊性卵巢动物模型;(3)卵巢呈多滤泡性改变的妇女也有高胰岛素血症,并与卵巢体积增大呈正相关。卵巢多囊性改变不过是高胰岛素引起PCOS卵巢内卵泡发育障碍的一种形态学表现。总之,PCOS的卵泡发育障碍主要是胰岛素协同FSH作用于颗粒细胞的结果。从功能角度,高胰岛素血症对PCOS的生殖功能障碍起促性腺激素样作用[3]。四、IR对PCOS患者代谢异常的影响 PCOS患者的代谢异常主要有如下几个方面:(1)高胰岛素血症及糖耐量低减[5]。患者的耐糖量低减发生率为一般生育期妇女的4倍,肥胖加剧了患者的糖代谢异常。PCOS患者高胰岛素血症是IR状态下机体对血糖调节的代偿阶段,而肥胖使该阶段缩短,使PCOS患者的糖尿病发生率升高达正常人群的7倍,其发病时间也提前近30年[1]。(2)血脂异常[16]。主要表现为外周血中甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平上升,高密度脂蛋白水平下降。此外,载脂蛋白A-1及脂蛋白(a)也有异常。肥胖使血脂异常更加明显。(3)心血管系统异常[3]。有如下几点:①收缩压升高,主要见于肥胖患者,与高胰岛素血症水平呈正相关;②动脉管壁的粥样斑块形成,与高胰岛素血症直接有关;③血纤溶酶原激活抑制因子-1浓度升高,此为冠心病(CHD)发生的独立危险因子;(4)主动脉瓣区血流速度下降。PCOS患者以上心血管系统改变与正常绝经后妇女的心血管系统改变类似。从循环角度而言,生育年龄的PCOS患者已提前衰老。正常绝经后妇女的心血管系统改变与雌激素缺乏有关。长期的随访研究发现,PCOS患者的糖尿病及高血压病发生率有升高,但CHD发生率未上升,这与PCOS患者过多雌激素的保护作用有关[17]。Reaven[18]把与IR有关的这些近期代谢异常称为代谢综合征,而糖尿病、高血压及CHD等IR的远期并发症称为代谢并发症。IR状态下,PCOS患者表现的上述代谢异常,实际反映了胰岛素调节机体血糖、蛋白质及脂肪功能由代偿逐渐变成失代偿的过程。五、PCOS患者IR的治疗 近20年来,胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症已逐渐分别被认为是PCOS患者糖代谢异常及生殖功能障碍的病理基础,这不仅为PCOS患者IR的治疗提供理论依据,也为PCOS的治疗开辟了新的领域。PCOS的近期治疗目的是治疗代谢综合征、改善生殖功能;远期目的是防治代谢并发症,治疗手段是改善IR、降低代偿性高胰岛素血症。2型糖尿病的治疗目的是控制血糖水平、延缓并发症发生,治疗手段有各种降糖药及补充胰岛素。两者治疗措施有相似之处,但目的不同。因此,糖尿病的治疗方案并不适于PCOS患者IR的治疗。 1.节食、运动及减肥。这是治疗PCOS患者IR的基本措施。患者体重下降7%~15%,即可改善IR并使糖耐量低减好转,部分患者可恢复自发月经,甚至排卵受孕。部分节食困难的患者可考虑食欲抑制剂。 2.抑制胰腺的胰岛素分泌。二氮嗪(diazoxide)及生长抑素类似物——octreotide分别通过对胰腺B细胞发挥类α-肾上腺素及生长抑素作用,直接抑制胰岛素释放。实验研究证实此可降低PCOS患者的高胰岛素血症,并降低雄激素水平。由于两药能直接加重糖耐量低减,诱发显性糖尿病发生,故均不适用于患者IR的日常治疗[11]。 3.胰岛素效能增强剂。包括二甲双呱(metformin)及曲格列酮(trogli-tazone),分别是双胍类(biguanides)及噻唑烷二酮类(thiazolidinedione)降糖药。二甲双呱的作用机理:①抑制小肠吸收葡萄糖;②降低HGP合成;③增加肌肉等外周组织对胰岛素敏感性;④对胰腺B细胞分泌胰岛素无直接影响[19]。曲格列酮作用机理:①直接增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性,降低代偿性高胰岛素血症;②增加肝脏对胰岛素敏感性,使HGP合成下降[20]。两者为完全不同的两类制剂,前者以降低HGP合成为主,后者以提高外周组织胰岛素敏感性为主。故从发病机理上,曲格列酮比二甲双呱似更适合PCOS患者IR的治疗。两种胰岛素效能增强剂治疗PCOS患者有如下作用[19,20]:①降低空腹胰岛素浓度及糖耐量后的胰岛反应浓度;②SHBG血浓度升高0.4~2倍,游离睾酮下降;③垂体LH基础浓度及GnRH-a刺激后的反应浓度均下降;④卵巢17α羟孕酮基础浓度及GnRH-a刺激后反应浓度也下降;⑤约40%~50%患者恢复月经规则来潮,少数自发排卵并受孕;⑥对糖耐量低减及血脂异常也有逆转作用。其中,二甲双呱每日剂量为1500~1700mg,2~6个月;曲格列酮每日剂量200~400mg,3个月。 4.其他降糖药。阿卡波糖(acar-bose)为α-葡萄糖苷酶抑制剂,通过抑制小肠内单链淀粉分解为葡萄糖,有效延缓葡萄糖在小肠内的吸收。PCOS患者可试用,每日150~300mg[17]。磺脲类降糖药因刺激胰岛素分泌、加重高胰岛素血症,为PCOS患者禁用[11]。2型糖尿病、高脂血症及高血压病是IR的代谢并发症,这些疾病的治疗不同于相应原发病的治疗,在于避免使用诱导或加重IR及糖耐量低减的药物,如β受体阻滞剂、大剂量利尿剂及烟酸类调脂药[11]。IR一旦发展为糖尿病并发症,其处理与单纯2型糖尿病相同。参考文献 1 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近日,因有医生发表云南白药不能用于伤口而被请喝茶的事情发生,那么,云南白药到底能不能用于烫伤伤口?这里转一篇小文章,供各位参考:核心提示:烫伤以后的处理方式很多,但是擦药却不是最好的处理方式,更不可以随便擦药,否则会让伤口更加严重。近日,市民小敏在用蚊香熏蚊子时,意外将燃着的蚊香掉进脚趾缝造成小面积烫伤。小敏的伤口本不严重,但由于其在家乱用药造成伤口感染,半个多月没有愈合。 10日晚,在家上网的小敏为了防止蚊子叮咬,点了一盘蚊香。小敏不小心碰到桌上的蚊香,香火头不偏不正恰好落在她的右脚大脚趾和二脚趾之间,烫出了一个花生米大小的伤口,创面又红又痛,家人赶紧买来了烫伤膏给小敏抹上。第二天早上,小敏又简单地上了点烫伤膏;下午,她抹的是黄药水和双氧水;在接下来的几天中,小敏又陆续抹过云南白药、西瓜霜等药品。 然而,半个月过去了,伤口在小敏的“精心”护理下却一点没见好转,两个脚趾肿痛难忍。25日,小敏来到省医院烧伤科。经医生检查,由于小敏对伤口处理不当,已经感染,如再拖延下去就要接受手术治疗。处理烫伤小技巧 省医院烧伤科的翟明翠医生提醒市民,发生小面积烫伤后要迅速避开热源;然后采取“冷散热”的措施,在水龙头下用冷水持续冲洗伤部,或将伤处置于盛冷水的容器中浸泡,持续30分钟,以脱离冷源后疼痛已显著减轻为准。创面不要用红药水、紫药水等有色药液,以免影响医生对烫伤深度的判断,也不要用碱面、酱油、牙膏等乱敷,以免造成感染;如有水泡最好去医院处理,在家里自行刺破水泡往往因很难达到严格消毒而造成感染。
儿童性早熟是指在青春期以前,即与年龄不相称地过早出现第二性征,并促进体格发育,一般认为女孩在8岁以前出现乳房发育,在10岁以前月经初潮;男 孩在9 岁以前出现第二性征,并伴有体格的过速发育,称为性早熟。女性性早熟中75%~90%为特发性,原因不明,男性中80%以上为颅内占位病变所致。危害性 早熟对儿童身心发育有很大的不利影响:由于发育成熟过早,使骨骼生长时期缩短, 骨骺会过早闭合,而影响其最终身高;患儿虽然性发育开始成熟,但其实际年龄,心理成熟程度却与此不相一致,很容易造成孩子的心理障碍;由于性早熟可产生与 年龄不相符的性冲动,容易误入歧途而引起一些社会问题。疾病分类中枢性性早熟又 称为GnRH依赖性性早熟或真性性早熟,是下丘脑-垂体-性腺轴真正的启动,不仅有第二性征的提前出现,同时有性功能的提前发育成熟,均为同性性早熟。包 括:特发性中枢性性早熟,继发性中枢性性早熟:下丘脑垂体病变,分泌HCG的肿瘤,未经治疗的原发甲低,MuCune-Albright 综合征。外周性性早熟又 称为非GnRH依赖性性早熟或假性性早熟。各种原因引起的体内性激素升高至青春期水平(自发性的分泌性激素的肿瘤或组织增生或摄入外源性性激素),只有第 二性征早现,不具有完整的性发育程序性过程。可以是同性性早熟,也可是异性性早熟。同性性早熟即早现的第二性征与患儿原性别相同,异性性早熟即早现的第二 性征与原性别相反。2.1女性假性性早熟分为同性性早熟和异性性早熟女 性同性性早熟(女孩的第二性征)见于卵巢良性占位病变如自律性卵巢囊肿、分泌雌激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤、异位分泌HCG的肿瘤,外源性雌激素摄入 (如避孕药,化妆品,环境内分泌干扰物),遗传性卵巢功能异常如McCune- Albright综合征(MAS 三联症): 牛奶咖啡斑、多发性骨囊性纤维结构不良、性早熟。女性异性性早熟(男性的第二性征)见于:先天性肾上腺皮质增生症(CAH),分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢男性细胞瘤肿瘤,分泌雄激素的畸胎瘤外源性雄激素摄入。2.2男性假性性早熟也分为同性性早熟和异性性早熟。男性同性性早熟(男性第二性征)见于:先天性肾上腺皮质增生症(较常见)、肾上腺皮质肿瘤或睾丸间质细胞瘤、异位分泌HCG的肿瘤,含肾上腺和/或睾丸组织的畸胎瘤,外源性雄激素或HCG摄入。男性异性性早熟(女性第二性征):产生雌激素的肾上腺皮质肿瘤或睾丸肿瘤、异位分泌HCG的肿瘤,外源性雌激素摄入。病因及发病机制中枢性性早熟中 枢性性早熟可由中枢器质性病变引起。未发现原发病变的中枢性性早熟称为特发性中枢性性早熟(ICPP)。在女孩中, 80% 以上中枢性性早熟为特发性中枢性性早熟, 男孩则反之,80% 以上性早熟由中枢器质性病变引起, 且发病年龄越小, 发生器质性病变可能性越大。1.特发性中枢性性早熟发病机制及临床分型特发性CPP 是由于下丘脑神经内分泌调节功能异常, 中枢神经系统的兴奋性因素提前占优势, 使下丘脑视前内侧核、弓状核提前产生过多的促性腺激素释放激素, 导致下丘脑-垂体-性腺轴提前发动、功能亢进所致。按病情的发展速率将特发性中枢性性早熟分为3 型。(1)特发性中枢性性早熟快速进展型: 病情重且进展较快, 随病情的进展患儿骨骼成熟加速、骨骺提前融合明显, 成年后身高常较矮;(2)特发性中枢性性早熟缓慢变化型: 病情轻且进展较慢, 骨骼生长速率、成熟提前趋势缓和, 对成年后身高影响较小;(3)特发性中枢性性早熟相对迟缓型: 患儿生殖器官及性征的发育提前, 但骨骼的生长、成熟相对滞后, 如未经治疗, 成年后身高常较矮。2 继发性性早熟的发病机制中 枢神经系统器质性的病变, 可导致继发性中枢性性早熟。继发性中枢性性早熟常与中枢神经系统肿瘤、感染、颅内高压、脑水肿、畸形、创伤、化疗和放疗等有关。导致继发性中枢性性早熟的 常见肿瘤为垂体微腺瘤、下丘脑异构瘤、颅咽管瘤、视交叉胶质瘤等。肿瘤导致的中枢病变刺激, 使GnRH 的释放不受正常反馈机制的抑制, 尤其是下丘脑异构瘤, 因其含异位分泌GnRH神经元, GnRH 可呈脉冲释放, 而致继发性中枢性性早熟。3 中枢性性早熟的发病机制(1) 中枢性性早熟可继发于长期接触甾体类性激素。文献报道, 雌激素可经皮、胃肠道或吸入方式导致中枢性性早熟。青春期前甾体类性激素浓度持续增高, 可诱发真性性早熟, 这可能与GnRH 基因本身含有性激素应答成分有关, 甚至有观察发现, 用蛋白同化类甾体激素治疗体质性发育迟缓, 亦可诱发中枢性性早熟 。(2) 原发性甲状腺功能减退症亦是导致中枢性性早熟 的机制之一。因T 3 , T 4 减少, 负反馈作用减弱, 促甲状腺素分泌过多, 促甲状腺a 亚基与促黄体生成激素(LH ) 、卵泡刺激素(FSH) 的a 亚基呈同源性, 可对LH, FSH 呈激活作用, 而引起第二性征发育。外周性性早熟(PPP)外 周性性早熟是指不受控于下丘脑-垂体-性腺轴 导致的性早熟, 仅有部分性特征提前发育, 而无性功能成熟。PPP 包括性激素分泌异常的肿瘤, 如卵巢肿瘤或囊肿、睾丸肿瘤等; 分泌促性腺激素的肿瘤, 如恶性胚胎瘤、肝母细胞瘤、肝癌、畸胎瘤、绒毛膜上皮瘤等。外源性性甾体的接触或摄入, 多因母亲误服长效避孕药引起, 摄入含性激素的鸡胚、蚕蛹、蜂皇浆、花粉制剂所致。婴儿接触丰乳霜, 可致婴儿乳房增大; 影响性激素产生的基因突变, 如先天性肾上腺皮质增生症, 亦可致性早熟。此外, 肾上腺皮质腺瘤和肾上腺恶性肿瘤, 可分泌过多雄激素或雌激素, 而致同性或异性性早熟。家族性高睾酮血症, 因LH 受体基因发生点突变, 造成该受体在无LH 刺激下发生自发性功能激活, 引起腺苷酸环化酶持续激活, 从而产生性腺自主性功能亢进 。Mc-Cune-Albright 综合征, 因胚胎早期体细胞内编码细胞膜上Gs-a 亚基基因点突变, 常致女童先出现阴道出血, 再促使乳房发育, 患病女孩平均初潮时间提前至3岁左右, 以皮肤咖啡样色素斑、多发性骨纤维发育不良和外周性性早熟为特征 。外周性性早熟患儿因骨龄提前和长期高雌激素血症, 很易转化为中枢性性早熟。环 境内分泌干扰物(environmentalendocrine disruptors, EEDs)是女孩性早熟的原因之一。根据对动物雌激素、甲状腺素、睾酮、儿茶酚胺等呈现的干扰效应, EEDs可分为4类 : 拟/干扰雌激素的环境化学物; 干扰甲状腺激素的环境化学物; 干扰睾酮的环境化学物; 干扰其他内分泌功能的环境化学物。EEDs 能在儿童出生前和出生后通过多种途径进入机体, 引起生殖系统功能紊乱, 甚至青春发育异常。人类生殖障碍、出生缺陷、发育异常、代谢紊乱及某些癌症等与内分泌干扰物有关。环境雌激素有80余种, 分天然雌激素、植物性雌激素、动物雌激素和人工合成雌激素四类。由洗涤剂、农药及塑料工业排放物:如洗涤剂中的烷基化苯酚类、有机氯农药中的DDT、六六 六、有机磷酸酯、拟除虫菊酯、除草剂、塑料增塑剂中的邻苯二甲酸酯类、塑料制品焚烧产物四氯联苯二恶英,及其他工业用化学物质合成树脂原料中的双酚A、绝 缘材料中的多氯联苯等。EEDs 有拟雌激素+抗雄激素作用。在女性使性分化异常、性发育提前、子宫内膜异位、乳腺癌及卵巢癌的发病率增加。EEDs 是女性假性性早熟的直接病因,真性性早熟的重要促进因素。在男性使睾丸和附睾萎缩、精子畸形率升高、精液量和精子数减少、精子活动度降低,EEDs 是男性原发性性腺发育不良的直接病因,青春期延迟的重要促进因素。其暴露水平与靶器官的病变程度呈显著正相关。容 易诱发性早熟的食物包括反季节水果:激素、催熟剂含量较高,女孩会早熟, 男孩则性特征不明显;大豆及其制品:大豆异黄酮,植物雌激素,化学结构与雌激素十分相似,有弱的雌激素作用;成人补品:雪蛤、冬虫夏草、人参,促性腺素含 量较高。某些标榜能让孩子“长高长壮”的口服液有相当部分含有激素。蜂王浆、蜂蜜。“高激素”食物:家禽脖子,禽肉中的“促熟剂”残余主要集中在家禽头颈 部分的腺体中。油炸类食品:炸鸡、炸薯条和薯片等高的热量会转为多余的脂肪,超重肥胖导致早熟;食用油反复加热后氧化变性,也是引发“性早熟”的原因之 一。煲汤方式不当增加性早熟的风险:其中的甲状腺、性腺等含有激素的物质,会析出进入人体,因此,给孩子喝的汤要少放动物内脏。另外,儿童过多接触言情片、睡眠时开灯等可引起下丘脑、松果体兴奋性增高, 从而导致性发育提前。[1]诊断要点病史了解患者或哺乳母亲有无服用性激素史,既往有无脑外伤、感染史,脑缺氧中毒史,少数男性性早熟患者有家族史,遗传方式可能为常染色体隐性遗传。临床表现1.第二性征提前出现,并按正常发育程序进展,症状发展快慢不一。女孩:乳房发育,身高增速,阴毛发育,一般在乳房开始发育2年后初潮。男孩:睾丸和阴茎增大,身高突增,阴毛发育,一般在睾丸开始增大后2年出现变声和遗精。2.有性腺发育依据,女孩按B超影像判断,男孩睾丸容积≥4 ml。3.发育过程中呈现身高生长速度加快,精神发育与体格发育之间不均衡。4.促性腺激素升高至青春期水平。5.可有骨龄提前,导致骨骺闭合较早,生长提前停止,造成最终身高较矮小但无诊断特异性。颅内病变所致者可有颅内高压症状。先天性肾上腺皮质增生症所致者有高血压及水电解质紊乱。体征主要注意第二性征,乳房大小、阴毛、腋毛、睾丸大小、阴茎长度,注意身高增长情况,有无头围异常增大(脑积水),神经系统体征,女孩腹部触诊注意卵巢有无肿瘤,男孩单侧睾丸肿大应除外睾丸肿瘤,男性性早熟应注意肾上腺皮质增生或肿瘤。辅助检查1.性激素:促黄体激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睾丸酮(T)或雌二醇(E2);LHRH 兴奋试验: 促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验。以GnRH 2.5-3.0μg/kg (最大剂量100μg)皮下或静脉注射,于注射的0、30、60和90min测定血清LH和卵泡刺激素(FSH)水平。激发峰值 LH>3.3-5.0 IU/L(化学发光法)是判断真性发育界点,同时LH/FSH比值>0.6时可诊断为中枢性性早熟。以激发后30-60min单次的激发值,达到以 上标准也可诊断。LH峰值与基础值相比>3以上,有诊断意义。如激发峰值以FSH升高为主,LH/FSH比值低下,结合临床可能是单纯性乳房早发育 或中枢性性早熟的早期,需定期随访,必要时重复检查。2.甲状腺功能,24小时尿17酮固醇(17KS)。3.骨龄:是预测成年身高的重要依据,但对鉴别中枢和外周性无特异性。4.确诊为中枢性性早熟后需做鞍区MRI,尤其是:男孩,6岁以下发病的女孩,性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者。5. 腹部B超:肾上腺、卵巢、子宫发育、注意卵巢内滤泡数目及大小。子宫卵巢B超:单侧卵巢容积≥1-3ml,并可见多个直径≥4 mm的卵泡,可认为卵巢已进入青春发育状态;子宫长度>3.4-4cm可认为已进入青春发育状态,见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高。但单凭B 超检查结果不能作为CPP诊断依据。6.眼底、视野检查。鉴别诊断1、 单纯性乳房早发育即部分中枢性性早熟(PICPP):单纯乳房早发育的临床特点为发病年龄小,以6个月-2岁女孩多见,乳房仅轻度发育,或呈对称性或仅单 侧发育,且常呈周期性变化,无生长过速及骨龄超前现象,外阴仍保持幼稚型,无阴、腋毛生长,为一种青春发育变异,可有家族史。GnRH激发后FSH 明显升高(正常青春前期女童激发后也会升高), 但LH升高不显,多数<5.0u lh="">1。值得注意的是, 在无任何临床先兆的情况下, PICCP会转化为CPP。因此, 诊断PICPP后需定期随访, 尤其是对乳房反复增大或持续不退者, 必要时重复激发试验。2、由非中枢性性早熟转化而来的CPP,如先天性肾上腺皮质增生症等, 必须在治疗原发疾病过程中注意监测CPP的发生。3、先天性甲状腺功能减低症伴发的性早熟:是性早熟的特殊类型, 早期患儿的血LH基础值升高, 但在GnRH激发后不升高, 病程较长后才转化为真正的CPP。身材矮小是其重要特征。4、 假性性早熟:由肾上腺疾病、性腺疾病以及药物等外源性原因所致。其临床特点为:性发育过程不按正常发育规律出现,往往有第二性征的部分缺乏,如女性卵巢肿 瘤引起的性早熟不出现阴毛,男性CAH,肾上腺肿瘤时,阴茎增大而无相应的睾丸增大,误服避孕药者,不论男女常表现为乳头、乳晕及会阴部皮肤色素沉着极为 明显,同时伴乳房增大、女性小儿大阴唇、小阴唇肿胀,阴道分泌物增多,并可有阴道出血表现。真性和假性性早熟的鉴别点:乳房增大,经过相当时间(一般2年左右)出现规律月经应考虑为真性性早熟;若乳房增大不久,即有月经可能为假性性早熟。真性性早熟一般伴有生长速度加快及骨成熟,骨龄超过实际年龄。血中LH、FSH经多次测定呈现高值者为真性性早熟,低值者为假性性早熟,必要时用LHRH兴奋试验加以鉴别。[2]治疗治疗目的早期抑制第二性征的发育,防止初潮早现;抑制骨成熟及身长的过快增长,防止骨骺早期愈合,改善最终身高;避免异常心理行为的发生。促性腺激素释放激素类似物GnRHa首 剂80~100ug/kg, 有月经初潮者2周后加强1次, 以后每4周1次(不超过5周), 剂量为60~80ug/kg, 剂量需个体化, 根据性腺轴功能抑制情况包括性征、性激素水平和骨龄进展, 抑制差者可参照首剂量, 最大量为3.75mg/次。治疗过程中每2~3个月检查第二性征以及测量身高,首剂3个月末复查GnRH激发试验, 如LH激发值在青春前期值则表示剂量合适,此后, 对女童只需定期复查基础血清雌二醇浓度或阴道涂片成熟指数,男童则复查血清睾酮基础水平以判断性腺轴功能的抑制状况。每6~12个月复查骨龄1次, 女童同时复查子宫、卵巢B超。临床疗效可见治疗2个月后第二性征开始明显改善,月经停止,乳房TannerⅢ期以下者基本回缩,Ⅳ期以上乳腺明显变软,边缘不清,但未能全部退缩,减缓过快的生长速度及骨龄的增长,改善患者终身高。用药期间注意观察药物的副作用:个别有阴道出血情况,量不多,短期内可停止,治疗过程中出现少许阴道分泌物,第1次注射后感觉注射部位有胀满感,几天后消失,很少过敏反应及腹痛,注射部位皮肤无红肿,硬结等现象。长期应用未发现对肝肾功能的损害。CPP治疗的停药决定:为改善成年身高:疗程至少2年,具体疗程需个体化,一般建议在年龄11.0岁,或骨龄12.0岁时停药,开始治疗较早者(<6岁)成年身高改善较为显著。< p="">停止治疗后的性发育恢复情况:停药3个月左右LH、FSH、E2开始上升,文献报告:1年内乳房恢复发育达71%,3年内乳房恢复发育达100%,一般停药后 1年内月经初潮达44.6%,3年内月经初潮达93.5%。早治疗比晚治疗效果好,年龄越小疗效越好,一般应治疗到正常青春发育年龄,根据患儿具体情况决定剂量和疗程。当骨龄≥13岁时可发生脱逸现象,继续治疗并不能明显改善最终身高。CPP不需治疗的指征:性成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)而对成年身高影响不显者。骨龄虽提前,但身高生长速度亦快,预测成年身高不受损者。动态观察,对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估,调整治疗方案。单纯性乳房早发育多呈自限病程,一般不需药物治疗,但需定期随访,小部分可转为中枢性性早熟,尤其在4岁以后起病者采用GnRHa和基因重组人生长激素联用GnRHa治疗过程中生长减速明显者,可联用rhGH(0.15~0.2u/kg.d)以克服生长减速。性 早熟对成年终身高的影响主要是由于生长潜能受损,开始发育时身高低于正常儿童,骨龄超前2年以上,骨骺提前闭合,过早出现生长停止。生长速度和成熟速度之 间的平衡:成熟快,骨龄增长迅速者,明显影响终身高,相对缓慢者可使终身高少受或不受影响,成熟快,基础身高低,无明显生长加速。GnRHa治疗改善终身高的指标实现年龄对骨龄增长速度的“追赶”,身高龄(HA)对骨龄的“追赶”,预测身高显著增加。一般认为预测身高的增长与疗程显著正相关呈现疗程依赖性累积性增长,能否改善终身高的重要因素,骨龄抑制程度,疗程足够(一般不少于2年)。[3]针对原发病进行治疗外周性性早熟治疗,按不同病因分别处理,如:各类肿瘤的手术治疗。CAH予以皮质醇替代治疗。预防尽 量减少环境中的性激素影响:如花粉、蜂蜜、蜂王浆、鸡胚、蚕蛹;长得很快的动物食品,反季节的水果,大豆及其制品,成人补品如雪蛤、冬虫夏草、人参,某些 标榜能让孩子“长高长壮”的口服液,“高激素”食物如家禽脖子,油炸食品等。成人的洗涤及化妆用品等。避免接触影视、书报中有关性内容的镜头和文字。避免 过多的光暴露:如夜间关灯睡眠。多运动,均衡饮食,避免高热量食品,防止超重和肥胖。附:性早熟诊疗指南(卫生部制订)定义性 早熟(precocious puberty)是指男童在9岁前,女童在8岁前呈现第二性征。按发病机理和临床表现分为中枢性(促性腺激素释放激素依赖性)性早熟和外周性(非促性腺激 素释放激素依赖性)性早熟,以往分别称真性性早熟和假性性早熟。中枢性性早熟(central precocious puberty, CPP)具有与正常青春发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)发动、成熟的程序性过程,直至生殖系统成熟;即由下丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放 激素(GnRH),激活垂体分泌促性腺激素使性腺发育并分泌性激素,从而使内、外生殖器发育和第二性征呈现。外周性性早熟是缘于各种原因引起的体内性甾体 激素升高至青春期水平,故只有第二性征的早现,不具有完整的性发育程序性过程。病因(一)中枢性性早熟。1.中枢神经系统器质性病变,如下丘脑、垂体肿瘤或其他中枢神经系统病变。2.由外周性性早熟转化而来。3.未能发现器质性病变的,称为特发性中枢性性早熟(idiopathic CPP, ICPP)。4.不完全性中枢性性早熟,是CPP的特殊类型,指患儿有第二性征的早现,其控制机制也在于下丘脑-垂体-性腺轴的发动,但它的性征发育呈自限性;最常见的类型为单纯性乳房早发育,若发生于2岁内女孩,可能是由于下丘脑-性腺轴处于生理性活跃状态,又称为“小青春期”。女孩以ICPP为多,占CPP的80%-90%以上;而男孩则相反,80%以上是器质性的。(二)外周性性早熟。1.按第二性征特征分类:早现的第二性征与患儿原性别相同时称为同性性早熟,与原性别相反时称为异性性早熟。2.常见病因分类2.1女孩1)同性性早熟(女孩的第二性征):见于遗传性卵巢功能异常如McCune-Albright综合征、卵巢良性占位病变如自律性卵巢囊肿、分泌雌激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤、异位分泌人绒毛膜促性腺激素(HCG)的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。(2)异性性早熟(男性的第二性征):见于先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤,以及外源性雄激素摄入等。2.2男孩(1)同性性早熟(男性第二性征):见于先天性肾上腺皮质增生症(较常见)、肾上腺皮质肿瘤或睾丸间质细胞瘤、异位分泌HCG的肿瘤,以及外源性雄激素摄入等。(2)异性性早熟(女性第二性征):见于产生雌激素的肾上腺皮质肿瘤或睾丸肿瘤、异位分泌HCG的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。临床表现和诊断依据(一)中枢性性早熟。1.第二性征提前出现(符合定义的年龄),并按照正常发育程序进展,女孩:乳房发育,身高增长速度突增,阴毛发育,一般在乳房开始发育2年后初潮呈现。男孩:睾丸和阴茎增大,身高增长速度突增,阴毛发育,一般在睾丸开始增大后2年出现变声和遗精。2.有性腺发育依据,女孩按B超影像判断,男孩睾丸容积≥4 ml。3.发育过程中呈现身高增长突增。4.促性腺激素升高至青春期水平。5.可有骨龄提前,但无诊断特异性。不完全性中枢性性早熟中最常见的类型为单纯性乳房早发育,表现为只有乳房早发育而不呈现其他第二性征,乳晕无着色,呈非进行性自限性病程,乳房多在数月后自然消退。(二)外周性性早熟。1.第二性征提前出现(符合定义的年龄)。2.性征发育不按正常发育程序进展。3.性腺大小在青春前期水平。4.促性腺激素在青春前期水平。四、诊断流程和辅助检查(一)确定中枢性或外周性性早熟,除按临床特征初步判断外,需作以下辅助检查:1. 基础性激素测定。基础促黄体生成激素(LH)有筛查意义,如LHL提示未有中枢性青春发动,LH>3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动。凭 基础值不能确诊时需进行激发试验。β-HCG和甲胎蛋白(AFP)应当纳入基本筛查,是诊断分泌HCG生殖细胞瘤的重要线索。雌激素和睾酮水平升高有辅助 诊断意义。2.促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验。(1)方法:以GnRH 2.5-3.0μg/kg (最大剂量100μg)皮下或静脉注射,于注射的0、30、60和90min测定血清LH和卵泡刺激素(FSH)水平。(2)判断:如用化学发光法测定,激发峰值LH>3.3-5.0 IU/L是判断真性发育界点,同时LH/FSH比值>0.6时可诊断为中枢性性早熟。目前认为以激发后30-60min单次的激发值,达到以上标准也可诊断。如激发峰值以FSH升高为主,LH/FSH比值低下,结合临床可能是单纯性乳房早发育或中枢性性早熟的早期,后者需定期随访,必要时重复检查。3.子宫卵巢B超。单侧卵巢容积≥1-3ml,并可见多个直径≥4 mm的卵泡,可认为卵巢已进入青春发育状态;子宫长度>3.4-4cm可认为已进入青春发育状态,可见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高。但单凭B超检查结果不能作为CPP诊断依据。4.骨龄。是预测成年身高的重要依据,但对鉴别中枢和外周性无特异性。(二)病因学诊断。1.中枢性性早熟病因诊断:确诊为中枢性性早熟后需做脑CT或MRI检查(重点检查鞍区),尤其是以下情况:(1)确诊为CPP的所有男孩。(2)6岁以下发病的女孩。(3)性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者。2.外周性性早熟病因诊断:按照具体临床特征和内分泌激素初筛后进行进一步的内分泌检查,并按需做性腺、肾上腺或其他相关器官的影像学检查。如有明确的外源性性甾体激素摄入史者可酌情免除复杂的检查。治疗(一)中枢性性早熟。治疗目标为抑制过早或过快的性发育,防止或缓释患儿或家长因性早熟所致的相关的社会或心理问题(如早初潮);改善因骨龄提前而减损的成年身高也是重要的目标。但并非所有的ICPP都需要治疗。GnRH类似物(GnRHa)是当前主要的治疗选择,目前常用制剂有曲普瑞林和亮丙瑞林的缓释剂。1.以改善成年身高为目的的应用指征:(1)骨龄大于年龄2岁或以上,但需女孩骨龄≤11.5岁,男孩骨龄≤12.5岁者。(2)预测成年身高:女孩<150cm,男孩<160cm。< p="">(3)或以骨龄判断的身高SDS<-2sd(按正常人群参照值或遗传靶身高判断)。< p="">(4)发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1。2.不需治疗的指征:(1)性成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)而对成年身高影响不显者。(2)骨龄虽提前,但身高生长速度亦快,预测成年身高不受损者。因为青春发育是一个动态的过程,故对每个个体的以上指标需动态观察。对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估,调整治疗方案。3.GnRHa 剂量:首剂80-100μg/kg,最大量3.75mg;其后每4周注射1次,体重≥30kg者,曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首剂后 2周宜强化1次。但需强调的是,维持剂量应当个体化,根据性腺轴功能抑制情况而定(包括性征、性激素水平和骨龄进展),男孩剂量可偏大。对按照以上处理性 腺轴功能抑制仍差者可酌情缩短注射间歇时间或增量。不同的GnRHa缓释剂都有效,产品选择决定于医生用药习惯和患者接受程度(如更接受肌肉或皮下注射) 或当地产品供应情况。4. 治疗监测和停药决定:治疗过程中每3-6个月测量身高以及性征发育状况(阴毛进展不代表性腺受抑状况);首剂3-6个月末复查GnRH激发试验,LH峰值 在青春前期水平提示剂量合适。其后对女孩需定期复查基础血清雌二醇(E2)和子宫、卵巢B 超;男孩需复查基础血清睾酮浓度以判断性腺轴功能抑制状况。每半年复查骨龄1次,结合身高增长,预测成年身高改善情况。对疗效不佳者需仔细评估原因,调整 治疗方案。首次注射后可能发生阴道出血,或已有初潮者又见出血,但如继后注射仍有出血时应当认真评估。为改善成年身高的目的疗程至少2年,具体疗程需个体 化。一般建议在年龄11.0岁,或骨龄12.0岁时停药,可望达最大成年身高,开始治疗较早者(<6岁)成年身高改善较为显著。但骨龄并非绝对的单个最佳依据参数,仍有个体差异。< p="">单纯性乳房早发育多呈自限病程,一般不需药物治疗,但需强调定期随访,小部分患儿可能转化为中枢性性早熟,尤其在4岁以后起病者。5.GnRHa治疗中部分患者生长减速明显,小样本资料显示联合应用重组人生长激素(rhGH)可改善生长速率或成年身高,但目前仍缺乏大样本、随机对照研究资料,故不推荐常规联合应用,尤其女孩骨龄>12岁,男孩骨龄>14岁者。有中枢器质性病变的CPP患者应当按照病变性质行相应病因治疗。错构瘤是发育异常,如无颅压增高或其他中枢神经系统表现者,不需手术,仍按ICPP药物治疗方案治疗。蛛网膜下腔囊肿亦然。(二)外周性性早熟。按不同病因分别处理,如各类肿瘤的手术治疗,先天性肾上腺皮质增生症予以皮质醇替代治疗等。参考资料1.颜纯,王慕逖主编 .小儿内分泌学 :人民卫生出版社 ,2006 :316-331 .2.曾畿生,王德芬主编 .现代儿科内分泌学基础与临床 :上海科学技术文献出版社 ,2001 :125-134 .3. 中华人民共和国卫生部,性早熟诊疗指南(试行)[卫办医政发(195)号],中国儿童保健杂志,2011年第4期,P36-37