日照市人民医院科普号

正常的大便应呈黄褐色，这是因为肝细胞分泌的胆汁进入肝肠循环后，经过一系列化学变化，胆汁中黄绿色的胆黄素变成黄褐色，并随大便排出体外。如果大便颜色很深，一般有几种可能。第一是与食物有关，广州人有句老话：“吃猪红屙黑屎”，也就是说吃了猪血或动物内脏，大便会变成红黑色，吃绿色蔬菜吃得多，叶绿素含量高，大便呈绿色。第二是与药物有关，胃病患者吃含铋的胃药，缺铁性贫血病人经常补充铁剂，大便也会呈黑色。炭剂、一些黑色的中成药吃了也会拉黑便。这种黑便呈深浅不等无光泽的炭样黑色。 那么， 成人大便墨绿色的原因大概有: 第一,大便酸性时，内含胆汁遇空气氧化成绿色。胆汁中的胆红素是一种黄色素，被它染色后粪便即呈黄色，胆红素经过氧化后变为胆绿素，从而使粪便呈绿色。 另外，因双叉乳杆菌的作用，肠内已呈酸性，大便在肠内已被氧化，变成绿色排出体外。因此墨绿色便不是异常便，是正常现象，不必为此而担心。墨绿便一般可能会是消化不良。可以调整膳食再观察大便的改变. 大便绿色呈水样或糊状，有酸臭味、多泡沫，多见于消化不良、肠道功能失调等疾病。 婴幼儿大便如呈绿色则为腹泻，伴有水样或糊状，多泡沫，有酸臭味症状。 大便异常颜色与疾病有关 以下是大便异常颜色和疾病的关系。 灰白色：如果大便的颜色是“白陶土样”的，有可能是黄疸或由于结石、肿瘤、蛔虫等引起的胆道阻塞，导致胆黄素无法随大便排出。 黑色：如果没有吃猪血，又没有吃可能拉黑便的药物，大便出现黑色，一般是上消化道出血。胃和十二指肠出血，血通过几米长的肠道，发生各种化学变化，逐渐变黑，因此，这些地方出血，量又不是很大的话，大便应该是黑的。在上消化道出血的患者中，因溃疡病出血的约占一半，其中大部分是十二指肠溃疡出血。除溃疡病之外，胃炎、肝硬化合并食管或胃底静脉曲张破裂、胃癌，也是引起上消化道出血的常见原因。 红色：拉血便，多是下消化道出血，下消化道包括空肠、回肠、直肠、结肠，由于“路程”短，化学变化少，这些部位出血，大便应呈红色。如果上消化道出血量大，血来不及在肠道里过多停留，拉出来的大便也是红色。但无论是上消化道还是下消化道出血拉血便，都有一个特点，血和大便混在一起，如果血不跟大便混在一起，只是附在大便表面或部分偏离，甚至是便后滴血，这种情况是患了痔疮。 1、消化不良导致大便绿色。 若是消化不良，大便的颜色会呈现出绿色，且肠胃失调的情况下大便也会呈现绿色。 2、肠道炎症导致大便绿色。 若是大便绿色而伴随着腥臭味大便不成形，则可能是肠炎所导致的，尤其是急性的肠炎会出现这种症状，或是痢疾、腹泻等都会有大便绿色，另外若是接受多一些抗菌素治疗的人也会有大便绿色的情况。提示患者长期的大便绿色患有肠炎的几率很大，建议及时的到医院检查。 3、吃了大量的蔬菜等绿色食品。

儿童频繁眨眼临床上称为异常瞬目综合症，门诊或网上有大量的儿童因此而就诊或咨询，从2月宝宝到10几岁的儿童都大有人在，这一问题时常困惑着家长而不知所措，迫切想知道具体原因及解决办法。现就常见原因分析如下： 1、结膜炎，主要是细菌性和过敏性结膜炎，这里所指细菌性结膜炎并非是"红眼病"，而是致病比较轻，症状、体征不明显，仅表现频繁眨眼、晨起少量眼屎，或有轻度眼红的结膜炎。过敏性结膜炎与儿童过敏体质有关，主要表现眨眼、眼痒不适或宝宝不自主的揉眼，有时可伴有少量眼屎。目前沙眼几乎不存在而非一些机构儿童查体或筛查所说的沙眼。细菌性，可用妥布霉素滴眼液或可乐必妥滴眼液治疗；过敏性可短期用妥布霉素地塞米松滴眼液，同时可以点玻璃酸钠滴眼液以润滑保护结膜角膜。 2、倒睫，主要见于肥胖的宝宝，面部及下睑肥厚致使下睑睫毛倒向眼球刺激角膜，常有眨眼、揉眼伴流泪甚至眼红。治疗方法，轻者可将倒伏的睫毛拔除，或将眼睑轻轻外翻至正常位置，用胶布贴在局部的皮肤上牵引固定。随着孩子身体发育，眼睑内翻有望自愈。仅个别严重者引起角膜溃疡需要手术矫正。 3、屏幕综合症，是指看电视、玩电脑、看手机或打游戏机的持续时间长，出现眼睛干涩不适，难以自控地频繁眨眼，可以点玻璃酸钠滴眼液予以缓解。同时避免玩电子产品。 除此之外，少见的原因还有铅中毒或偏食患儿缺乏微量元素，如铅中毒可导致眨眼、嘴角抽动、性格烦躁、注意力不集中等症状。儿童抽动症常见于2-15岁，是多组肌群不自主抽动，除频繁眨眼外，还可伴有多部位抽动或复合性运动抽动，如皱眉、歪嘴、耸肩等，需要相应科室治疗。还有部分孩子因为曾经有上述病因之一导致频繁眨眼的历史，通过治疗，在病因去除后，仍保留着频繁眨眼的习惯或由于平时不注意，喜欢模仿他人眨眼，结果形成习惯性眨眼，这需要父母正确引导和提醒。 阅读 30 | 点赞 0

宝宝出生后不久到几个月经常眼泪汪汪伴眼屎分泌多，就要警惕宝宝是否患上新生儿泪囊炎，这是一种较常见的外眼病，多数因为出生后鼻泪管下端一层膜未张开阻塞所致。出生后不久就会出现流泪症状，同时内眼角还有黏黏的黄白色脓液流出，早上起床时眼睛有很多眼屎，通常没有眼红、眼肿，多单眼发病。 而新生儿结膜炎一般多在出生后5-14天发病，表现为眼睑肿胀，结膜充血、水肿，同时伴有分泌物，初为白色，但可能很快转为脓性，多双眼发病。 如未及时护理治疗，炎症可侵犯角膜。有的宝宝还会产生远期眼部不良后遗症。 新生儿泪囊炎早期治疗可滴用抗生素眼药水，每日多次向下按摩泪囊区，使鼻泪管下口穿破。若3-6月无效，就应到医院进行加压冲洗或泪道探通，切不可等宝宝长大后再就诊，失去最佳治疗时机。

乳腺癌靶向治疗是一种有效的治疗方案，其特异性强，毒副作用小，基本上不损伤正常组织。伴随药理学和分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用取得了突破性进展，新治疗靶点药物的研发已成为人们关注的热点。本文主要对HER2、mTOR、VEGF、EGFR、PARP、CDK4/6为靶点的乳腺癌靶向治疗研究进行综述。乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率在逐年上升，且具有年轻化的趋势。乳腺癌发病率高，侵袭性强，极易复发和转移，为提高患者的生存率及生活质量，我们要寻求新的治疗方法以降低乳腺癌的复发率。靶向治疗作为继手术、放疗、化疗三大传统治疗手段之外的一种全新的治疗方法，其特异性强，疗效显著，毒副反应小，基本上不损伤正常组织，可更为有效地为临床治疗方案的选择提供进一步参考。伴随着药理学和分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用也取得了突破性进展，新治疗靶点药物的研发也已成为人们关注的热点。本文主要对乳腺癌研究靶点及信号通路进行概述，并对乳腺癌靶向药物的研究进展及应用现状作如下综述。1.针对HER2靶点药物人类表皮生长因子受体2（HER2）是具有受体酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，为表皮生长因子受体（EGFR）家族的一员，可与EGFR家族的其他成员形成异源二聚体，激活下游信号传导通路，进而引起细胞增殖、分化、凋亡、血管发生。HER2在正常组织中不表达，但在肿瘤组织中过表达。20%～30%的乳腺癌患者发现HER2基因过表达，其高表达与乳腺肿瘤的发生、发展、预后和转移密切相关，且该类乳腺癌侵袭性强，预后差。抗HER2靶向药物出现后改善了乳腺癌患者的预后，因而HER2靶向药物研究成为治疗乳腺癌的研究热点。1.1 曲妥珠单抗曲妥珠单抗是全球首个针对HER2人源化单克隆抗体。该药物1998年由美国食品药品管理局（FDA）批准上市。曲妥珠单抗在乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗和转移性治疗方面均占主导地位。五项大型临床研究（NSABPB-31、NCCTGN9831、HERA、BCIRG006、FinHer）纳入13000多例患者，结果表明，曲妥珠单抗辅助治疗1年，可使乳腺癌复发相对风险降低46%～52%，死亡相对风险降低约33%[1-5]。NOAH[6]Ⅲ期临床研究结果表明，化疗药物与曲妥珠单抗联合治疗与化疗药物相比，可以显著改善新辅助治疗的病理完全缓解。另有研究表明，曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移乳腺癌患者出现进展时，联合使用曲妥珠单抗与卡培他滨与单独使用卡培他滨相比，曲妥珠单抗在提高客观缓解率同时将疾病无进展生存延长12.6周[7]。然而，曲妥珠单抗虽为乳腺癌临床治疗带来了新的突破，但其仅限于治疗HER2阳性患者且极易引起心脏毒性。1.2 帕妥珠单抗帕妥珠单抗是第2个针对HER2靶标的重组人源化单克隆抗体。该药主要与HER2受体胞外结构域Ⅱ区结合，对HER2高（低）表达乳腺癌均有效，也可实现对不同靶点的双重阻断，从而达到更好的治疗效果。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗调节抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）机制相似，二者联合用药可发挥协同作用，临床疗效显著提高，预后也得到了明显的改善。有研究报道[8]，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗可治疗曲妥珠单抗单药治疗失败的转移性乳腺癌患者，且能够改善患者的临床缓解率。Swain等[9]进行曲妥珠单抗联合多西他赛加入帕妥珠单抗的研究，结果显示，其可以明显延长患者的中位总生存（56.5个月比40.8个月）。以上结果表明，双靶向药物联合化疗可能为晚期乳腺癌患者带来新的希望。NeoALTTO研究[10]比较拉帕替尼联合曲妥珠单抗及紫杉醇、曲妥珠单抗联合紫杉醇、拉帕替尼联合紫杉醇三组研究人群的临床疗效，其结果显示：双靶向药物联合化疗组相比其他两组病理完全缓解明显改善（51.3%比29.5%比24.7%，P=0.001）。2014年英国癌症协会决定将曲妥珠单抗、多西他赛、帕妥珠单抗作为治疗HER2阳性转移性乳腺癌的标准方案。一项CLEOPATRAⅢ临床研究[11]，比较了帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋多西他赛（THP）联合组和曲妥珠单抗＋多西他赛（TH）与安慰剂联合组，对复发转移性HER2阳性乳腺癌的治疗效果。其结果表明，THP组中位无进展生存相比TH组有改善趋势（18.7个月比12.4个月）。此外，帕妥珠单抗单药使用对于心脏具有毒性作用，但这种副作用要远小于曲妥珠单抗。1.3 拉帕替尼拉帕替尼是喹唑啉衍生物，一种口服新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和HER2两个靶点。拉帕替尼口服耐受性好，能够透过血脑屏障，其联合化疗药物对于乳腺癌脑转移患者疗效较好。目前拉帕替尼联合卡培他滨主要应用于曾接受过化学药物和曲妥珠单抗治疗的HER2过表达患者。Blackwell等[12]研究显示，联合曲妥珠单抗和拉帕替尼这两种靶向药物治疗一线治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者效果优于单独使用拉帕替尼。其主要表现在无进展生存明显延长，临床获益率明显提高，总生存有明显改善的趋势。双靶向治疗成为全球研究热点。NSABPB-41[13]研究主要针对HER2阳性乳腺癌患者，该研究比较了曲妥珠单抗、拉帕替尼联合化疗及两者合用新辅助治疗的疗效，结果显示，双靶向药物相比单靶向药物病理完全缓解率明显提高（51.3%比29.5%比24.7%，P＜0.01），但拉帕替尼的疗效低于曲妥珠单抗。此外，拉帕替尼也表现出了心脏毒性，但与曲妥珠单抗相比毒性较轻。1.4 T-DM1T-DM1是曲妥珠单抗与微管抑制剂安坦辛（DM1）缀合在一起的一种新型HER2靶向治疗药物。它不仅具有曲妥珠单抗的靶向治疗作用及细胞毒物的抗肿瘤作用，更能促进细胞毒药物与HER2表面受体结合，增强对肿瘤细胞的杀伤力，降低不良反应。T-DM1单药疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨，其主要表现在可显著延长中位无进展生存和总生存[14]。在曾接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性进展的乳腺癌患者中，选用T-DMl单药治疗有效，且HER2表达水平越高，效果更佳。有研究表明T-DM1可应用于曲妥珠单抗和紫杉类治疗无效的HER2阳性乳腺癌患者。EMILIA[15]临床研究，采用T-DM1或卡培他滨联合拉帕替尼（XL）治疗之前使用赫赛汀联合化疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，其结果显示，T-DM1显著改善了患者的中位无进展生存（9.6个月比6.4个月）；并且根据2年的随访结果表明，T-DM1组的中位生存明显高于XL组（65.4%比47.5%）。这使T-DM1成为HER2阳性转移性乳腺癌在赫赛汀治疗失败后的最佳选择。TH3RESA[16]研究结果显示：T-DM1可以显著提高进展性HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存且可降低不良事件的发生率。1.5 奈拉替尼（来那替尼）奈拉替尼是针对HER2和HER1多靶点的不可逆性的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。有研究表明[17]，使用曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌患者在选用奈拉替尼治疗后，依然取得良好的治疗效果。对曲妥珠单抗敏感以及耐药的乳腺癌患者，选择曲妥珠单抗和奈拉替尼联合治疗方案可能会比单药治疗方案更有效。2.针对mTOR的药物磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）是细胞内存在的一个重要的信号通路，在肿瘤细胞增殖、血管新生和转移以及对放化疗的拮抗中发挥重要作用。研究发现，PI3K/Akt/mTOR信号通路在乳腺癌的发生发展过程中担任重要角色。目前，以PI3K/Akt/mTOR信号通路为靶点的抗乳腺癌药物包括GDC-0941、BEZ235、布帕昔布、阿本昔布、坦西莫司、MLN0128等。阿本昔布是PI3Kα抑制剂，其与氟维司群联合治疗晚期乳腺癌患者疗效不佳，但将阿本昔布与芳香酶抑制剂联用却可取得较为理想的疗效[18]。坦西莫司（替西罗莫司）是第一个mTOR抑制剂，Ⅱ期临床研究证实坦西莫司联合来曲唑治疗转移性乳腺癌的疗效，研究结果表明，90名乳腺癌患者的临床获益率均大于75%。另外一种mTOR抑制剂依维莫斯，可与其细胞内受体FK506结合蛋白12（FKBP12）关联后在再与mTORC-1结合，从而干扰细胞分裂周期以及抑制血管新生。有研究结果表明，依维莫斯联合曲妥珠单抗应用于HER2阳性乳腺癌能够逆转曲妥珠单抗的耐药性，同时增强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性。BOLERO-3研究主要针对HER2阳性晚期乳腺癌患者，该研究将依维莫司联合长春瑞滨加曲妥珠单抗与长春瑞滨联合曲妥珠单抗加安慰剂的疗效进行对比，结果发现依维莫司组中位无进展生存显著延长（7.00个月比5.78个月，P＜0.001）[19]。2015年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道依维莫司联合曲妥珠单抗联合化疗对于PIK3CA突变及PTEN无表达或低表达的患者疗效显著。依维莫司与依西美坦联合应用可使乳腺癌患者无进展生存延长3～5个月。此外另有研究发现依维莫司能够促进肿瘤凋亡前体蛋白表达、抑制肿瘤血管生成。3.针对VEGF靶点的药物肿瘤新生血管的形成是导致肿瘤生长、转移、浸润的一个重要因素，而血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的关键因素，因此针对VEGF的治疗成为肿瘤抗血管生成治疗的关键。乳腺癌的生长、发展同其他肿瘤一样与血管新生密切相关。靶向血管的治疗成为乳腺癌的治疗策略之一。3.1 贝伐珠单抗贝伐珠单抗是全球首个针对VEGF-A亚型的重组DNA人源化单克隆抗体，可选择性与VEGF结合并阻断其生物学活性，影响新生血管的形成，从而抑制肿瘤的生长。2004年2月美国FDA批准贝伐珠单抗作为全球第一个抑制血管生长的单克隆抗体应用于临床。目前，贝伐珠单抗主要用于治疗大肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌，并取得良好的效果。有研究证实，与单药紫杉醇相比，贝伐珠单抗联合紫杉醇使患者的客观反应率明显提高，无进展生存也显著延长，但是总生存并没有明显改变。另有研究比较贝伐珠单抗联合化疗组和贝伐珠单抗联合安慰剂组在HER2阴性局部复发或转移性乳腺癌的治疗效果，其结果显示贝伐珠单抗联合化疗组较安慰剂组延长中位无进展生存，但总生存不获益，且严重不良反应发生率增加。因此，2011年11月美国FDA出于其安全性和有效性的原因撤销了贝伐珠单抗用于乳腺癌治疗的适应证。3.2 索拉非尼索拉非尼是一种针对多靶点的抗血管生成的口服药物，其可以抑制包括VEGF受体在内的多个酪氨酸激酶受体，从而抑制血管新生和肿瘤生长。曾有研究报道索拉非尼联合紫杉醇一线治疗HER2阴性转移性乳腺癌的疗效，索拉非尼组相比安慰剂组明显提高了客观反应率，但未明显延长无进展生存和总生存。一项Ⅲ期临床研究，比较了索拉非尼联合卡培他滨作为一线、二线方案治疗HER2阴性复发转移性乳腺癌疗效，研究结果显示，两种方案均可改善患者无进展生存（6.4个月比4.1个月，P=0.001）[20]。一项Ⅱb期临床研究，选用索拉非尼联合吉西他滨或卡培他滨应用于贝伐珠单抗治疗期间或之后进展的HER2阴性转移性乳腺癌，结果无进展生存具有统计学意义，但改善的临床意义较小，还有待进一步的临床研究。3.3 雷莫芦单抗雷莫芦单抗是针对VEGF2完全人源化单克隆抗体。多个随机对照Ⅲ期临床研究已证实雷莫芦单抗联合化疗药物与否均对胃癌及非小细胞肺癌患者有益[21，22]。然而，2015年研究表明，雷莫芦单抗联合多西他赛对比多西他赛联合安慰剂治疗转移性乳腺癌，其患者无进展生存有所提高（9.5个月比8.2个月，P=0.077），但并未达到中位无进展生存（主要终点）[23]。3.4 舒尼替尼舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在抑制血管内皮生长因子受体和血小板生长因子受体的同时，还能抑制Fms样酪氨酸激酶受体。一项Ⅲ期临床研究舒尼替尼联合贝伐珠单抗以及紫杉醇联合贝伐珠单抗关于HER2阴性转移性乳腺癌治疗效果，结果显示：紫杉醇联合贝伐珠单抗组较舒尼替尼联合贝伐珠单抗组延长了无进展生存，提高了总生存率。关于舒尼替尼治疗晚期转移性乳腺癌的方案仍需更多的临床研究进一步证实。4.针对EGFR的药物表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。EGFR在正常乳腺的发育、成熟、退化过程中担任重要角色。EGFR也与肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭、血管生成及细胞凋亡的抑制有关。4.1 吉非替尼吉非替尼是第一个被美国FDA批准的用于临床的一种口服、小分子、可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼的体外研究表明，其可以抑制动物乳腺癌的生长，但是多项用于晚期转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究显示的疗效并不理想。一项关于HER2阳性的转移性乳腺癌Ⅱ期临床研究，共入组患者29例，接受吉非替尼联合曲妥珠单抗及多西他赛治疗，中位无进展生存为12.7个月，临床完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率分别为18%、46%、29%[24]。有研究结果显示[25]，对于他莫昔芬治疗后转移或复发的乳腺癌患者，吉非替尼联合他莫昔芬临床获益率高于他莫昔芬联合安慰剂（50.5%比45.5%）。4.2 西妥昔单抗西妥昔单抗是针对EGFR的人源化单克隆抗体，其特异性地作用于EGFR胞外区，竞争性阻断表皮生长因子及其他配体与EGFR的结合使得受体失去活性，从而阻断肿瘤细胞内信号传导，抑制增殖并诱导凋亡。在治疗乳腺癌方面，大量的临床前研究已证实西妥昔单抗联合化疗或放疗可发挥协同作用。TBCRC001是一项关于治疗三阴性转移性乳腺癌的研究，其研究结果显示，西妥昔单抗联合卡铂的临床受益率和客观缓解率分别为27%和18%[26]。Baselga等[27]研究表明，西妥昔单抗联合顺铂治疗乳腺癌的客观缓解率相比西妥昔单抗单药治疗时的客观缓解率有所提高，该研究首次证明了EGFR可作为乳腺癌治疗的一个靶点。4.3 厄洛替尼厄洛替尼是另一种被FDA批准应用于临床的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。其在治疗非小细胞肺癌和胰腺癌上效果良好。有研究证明，对于曾使用贝伐珠单抗和厄洛替尼的节律性化疗的HER2阴性转移性乳腺癌患者，使用卡培他滨联合环磷酰胺、厄洛替尼及贝伐珠单抗治疗后，临床获益率显著提高，中位进展时间明显延长。而在一些体外的研究表明厄洛替尼可显著抑制炎性乳腺癌恶化，为以后炎性乳腺癌的治疗提供了一个可选择的方法[28]。5.针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是细胞凋亡核心成员胱天蛋白酶的切割底物，它在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。在三阴性乳腺癌中，由于BRCA1/2常缺陷或突变，PARP抑制剂（PARPI）能抑制BRCA1/2介导的同源重组DNA修复，达到促进肿瘤细胞凋亡的目的，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类化疗药物的疗效。目前，依尼帕利、维利帕利、奥拉帕利作为PARP抑制剂的代表均在进行相关的临床研究。一项Ⅰ期临床研究的初步结果显示：奥拉帕利作为单一药物联合诱导DNA损伤的化疗药物在治疗三阴性乳腺癌期间呈现较好的耐受性，且不良反应事件发生率低。2011年发表在《新英格兰医学杂志》的Ⅱ期临床研究显示，PARP抑制剂依尼帕利联合吉西他滨联合卡铂治疗治疗转移三阴性乳腺癌，相比吉西他滨联合卡铂，患者无进展生存和总生存均有所改善（无进展生存：5.9个月比3.6个月，P=0.01；总生存：12.3个月比7.7个月，P=0.01）[29]，且不良反应无显著差异。进一步的Ⅲ期临床研究中却并未发现两组的无进展生存和总生存有显著差异[30]。ASCO于2013年报道了依尼帕利新辅助治疗早期三阴性乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果，其结果显示病理完全缓解可达36%，从而肯定了依尼帕利联合卡培他滨及卡铂在伴有BRCA1/2突变的早期三阴性乳腺癌的新辅助化疗中重要作用。6.CDK4/6抑制剂周期蛋白依赖型激酶4/6（CDK4/6）是一类丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶，通过与细胞周期蛋白D结合，从而调节细胞由G1期向S期转换。细胞周期失控是癌症发生、发展的一个重要因素，CDK4/6是细胞周期失控的关键因素。帕泊昔布是一种CDK4/6抑制剂，能够抑制CDK4/6，从而阻断肿瘤细胞增殖。Ⅱ期PALOMA-1研究显示：对于治疗绝经后雌激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者而言，与单纯应用来曲唑相比，帕泊昔布联合来曲唑，可显著延长患者无进展生存（20.2个月比10.2个月，P＜0.001）[31]。基于Ⅱ期研究结果，帕泊昔布新药申请成功。Finn等[32]以雌激素受体阳性和HER2阴性患者的无进展生存为评价指标，考察氟维司群与帕泊昔布联合用药的作用效果。其结果显示：联合用药组患者无进展生存平均值为9.5个月，而单独给药氟维司群组患者的无进展生存平均值为4.6个月。PALOMA-2研究是一项双盲、安慰剂对照研究，该研究为进一步确认帕泊昔布作为一线药物治疗未接受过内分泌治疗晚期乳腺癌患者的的疗效，其主要研究终点是无进展生存，次要研究终点是总生存、生活质量。此外，随着CDK4/6抑制剂利泊昔布、阿本昔布陆续推进Ⅲ期临床研究，为雌激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者带来新的希望。7.其他新型的靶向药物近年来，环氧化酶-2（COX-2）、热休克蛋白（HSP）、程序性死亡蛋白1（PD-1）及程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）等成为肿瘤靶向治疗研究的新热点，相关临床前或临床研究正在进行中。COX-2是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，在大部分正常组织中不表达，但在多种恶性肿瘤中COX-2过表达。COX-2过表达与肿瘤的生长、增殖、HER2过表达及患者无瘤生存降低密切相关。此外有临床研究表明，COX-2抑制剂联合芳香酶抑制剂药物效果优于单用芳香酶抑制剂类药物。COX-2抑制剂作为新的治疗靶点，它的疗效还需要进一步的研究去证实。HSP90是生物进化过程中一组高度保守的分子伴侣，在肿瘤发生、发展、预后过程中发挥重要作用，已成为新兴的抗肿瘤药物的作用靶点。重要的蛋白激酶包括跨膜氨酸激酶受体HER2、血管内皮生长因子受体、CDK4等。其中HER2是HSP90最敏感的蛋白激酶，HSP90抑制剂有利于提高肿瘤药物治疗的敏感性。PD-1及PD-L1是参与肿瘤免疫逃逸的信号通路[33]。2015年圣安东尼奥国际乳腺癌研讨会报道了该信号通路的研究成果，提及阿维鲁单抗和阿特珠单抗两种PD-L1抑制剂。JAVELIN研究主要探索阿维鲁单抗对局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效，其结果显示客观反应率可达4.8%。GP28328研究（NCT01633970）着重研究了阿特珠单抗在三阴性乳腺癌治疗中的作用。研究结果表明，11.1%的患者获得完全缓解，77.8%的患者获得部分缓解，11.1%的患者病情稳定，没有患者出现疾病进展客观反应率为88.9%。该研究结果意味着三阴性乳腺癌患者PD-L1表达阳性时，阿维鲁单抗可作为重要的治疗手段。8.结语与展望乳腺癌已成为严重危害女性健康的一大杀手。目前针对乳腺癌的治疗方法大多局限于手术、放射和化学药物治疗，但很多乳腺癌患者不可避免的在接受治疗后出现复发和转移，传统治疗方式仅仅延长了生命，患者最终仍会因肿瘤进展而死亡，如何提高患者的生存率及改善其生存质量是人们主要关注的问题。随着分子生物学的发展，靶向治疗已成为乳腺癌治疗研究的热点，为乳腺癌的治疗带来了革命性的进展。曲妥珠单抗作为首个针对HER2靶点的药物，在新辅助、辅助及复发转移性乳腺癌治疗中都表现出了显著的疗效。另外，其他针对不同靶点的药物亦显示了较好的疗效。靶向药物单药使用仍存在疗效低，价格昂贵的局限性，耐药性的问题也亟待解决。化疗联合分子靶向治疗的治疗方案已大幅提升肿瘤的治疗效果。但化疗药物与靶向药物联合以及靶向药物间联合应用的机制、安全性、有效性仍需更多的临床研究去证实。总之，乳腺癌靶向治疗道路充满挑战，但随着肿瘤学研究的不断深入，新靶点的发现及多靶向药物的研究，靶向治疗必将引领乳腺癌治疗步入个性化、精准化时代，为更多的乳腺癌患者带来福音。

狂犬病预防控制技术指南(2016版) 狂犬病由狂犬病病毒感染引起的一种动物源性传染病。狂犬病病毒主要通过破损的皮肤或黏膜侵入人体，临床表现为特异性恐风、恐水、咽肌痉挛、进行性瘫痪等。近年来，狂犬病报告死亡数一直位居我国法定报告传染病前列，给人民群众生命健康带来严重威胁。而暴露后处置是暴露后预防狂犬病的唯一有效手段。WHO认为，及时、科学和彻底的暴露后预防处置能够避免狂犬病的发生。为指导基层疾控机构做好狂犬病预防控制工作，尤其是暴露后的预防处置，降低狂犬病所致死亡，中国CDC组织专家，参考WHO和美国CDC相关技术指南，以及国内外最新研究进展，制定了《狂犬病预防控制技术指南（2016版）》（指南）。本指南适用于从事狂犬病防控工作的各级各类疾病预防控制机构、狂犬病暴露预防处置门诊、医疗机构感染科和急诊科等专业人员，并根据使用中反馈的问题和国内外狂犬病研究新进展不断更新和完善。 临床学 1发病机制 大多数人间狂犬病病例是由于被患狂犬病的动物咬伤所致，少数是由于被抓挠或伤口、黏膜被污染所致，因移植狂犬病患者捐赠的器官或组织发病也偶有报道，但病毒不能侵入没有损伤的皮肤。 人间狂犬病潜伏期从5 d至数年（通常2～3个月，极少超过1年），潜伏期长短与病毒的毒力、侵入部位的神经分布等因素相关。病毒数量越多、毒力越强、侵入部位神经越丰富、越靠近中枢神经系统，潜伏期就越短。此外，肌肉特异性小RNA可能通过抑制病毒在肌肉中的转录和复制影响潜伏期，狂犬病实验感染动物（如犬）的最长潜伏期为半年。在潜伏期内，病毒主要存在于外周肌肉或神经细胞中。 如无重症监护，患者可在出现神经系统症状后1～5 d内死亡。目前对狂犬病导致死亡的病理生理学尚未阐明。尽管脑、脊髓、脊神经根的炎症广泛分布，但并没有破坏神经组织结构。死因可能是由于控制循环和呼吸系统的中枢神经系统受累或功能障碍。 2临床表现与诊断标准 狂犬病在临床上可表现为狂躁型（约2/3的病例）或麻痹型。由犬传播的狂犬病一般表现为狂躁型，而吸血蝙蝠传播的狂犬病一般表现为麻痹型。狂躁型患者以意识模糊、恐惧痉挛，以及自主神经功能障碍（如瞳孔散大和唾液分泌过多等）为主要特点。麻痹型患者意识清楚，但有与吉兰-巴雷综合征（GBS）相似的神经病变症状。GBS是脊神经和周围神经的脱髓鞘疾病，又称急性特发性多神经炎或对称性多神经根炎，临床主要表现为进行性、上升性、对称性麻痹，四肢软瘫，以及不同程度的感觉障碍。与GBS不同的是，狂犬病患者一般伴有高热、叩诊肌群水肿（通常在胸部、三角肌和大腿）和尿失禁，而不伴有感觉功能受损。 根据病程，狂犬病的临床表现可分为潜伏期、前驱期、急性神经症状期（兴奋期）、麻痹期、昏迷和死亡几个阶段。但实际上发病是一个连续的临床过程，而不是简单的一系列可以独立分割的表现。 （1）潜伏期：从暴露到发病前无任何症状的时期，一般为1～3个月，极少数短至2周以内或长至1年以上，此时期内无任何诊断方法。 （2）前驱期：患者出现临床症状的早期，通常以不适、厌食、疲劳、头痛和发热等不典型症状开始，50%～80%的患者会在原暴露部位出现特异性神经性疼痛或感觉异常（如痒、麻及蚁行感等），可能是由于病毒在背根神经节复制或神经节神经炎所致。此时期还可能出现无端的恐惧、焦虑、激动、易怒、神经过敏、失眠或抑郁等症状。前驱期一般为2～10 d（通常2～4 d）。 （3）急性神经症状期：患者出现典型的狂犬病临床症状，有两种表现，即狂躁型与麻痹型。 狂躁型患者出现发热并伴随明显的神经系统体征，包括机能亢进、定向力障碍、幻觉、痉挛发作、行为古怪、颈项强直等。其突出表现为极度恐惧、恐水、怕风、发作性咽肌痉挛、呼吸困难、排尿排便困难及多汗流涎等。恐水、怕风是本病的特殊症状，典型患者见水、闻流水声、饮水或仅提及饮水时，均可引起严重的咽喉肌痉挛。患者虽渴极而不敢饮，即使饮后也无法下咽，常伴声嘶及脱水。亮光、噪声、触动或气流也可能引发痉挛，严重发作时尚可出现全身疼痛性抽搐。由于常有呼吸肌痉挛，故可导致呼吸困难及发绀。大多数动物狂犬病病例的机能亢进期会持续数小时至数天，人间狂犬病病例的机能亢进为间歇性，由数个持续1～5 min的兴奋期组成。患者的神志大多清楚，亢进期之间，患者一般合作，并可以进行交流。急性神经症状期的其他异常表现包括肌束震颤（尤其是暴露部位附近）、换气过度、唾液分泌过多、局部或全身痉挛，以及一些较罕见的症状，包括阴茎异常勃起或性欲增强，这些体征都与自主神经功能障碍有关。本期一般持续1～3 d。 麻痹型患者无典型的兴奋期及恐水现象，而以高热、头痛、呕吐、咬伤处疼痛开始，继而出现肢体软弱、腹胀、共济失调、肌肉瘫痪、大小便失禁等，呈现横断性脊髓炎或上升性脊髓麻痹等类GBS表现。其病变仅局限于脊髓和延髓，而不累及脑干或更高部位的中枢神经系统。 （4）麻痹期：指的是患者在急性神经症状期过后，逐渐进入安静状态的时期，此时痉挛停止，患者渐趋安静，出现弛缓性瘫痪，尤以肢体软瘫最为多见。麻痹可能是对称性或非对称性的，以被咬肢体侧更为严重；或者呈上升性，类似GBS。眼肌、颜面部肌肉及咀嚼肌也可受累，表现为斜视、眼球运动失调、下颌下坠、口不能闭、面部缺少表情等。进而患者的呼吸渐趋微弱或不规则，并可出现潮式呼吸；脉搏细数、血压下降、反射消失、瞳孔散大。临终前患者多进入昏迷状态，呼吸骤停一般在昏迷后不久即发生。本期持续6～18 h。 狂犬病的整个自然病程一般不超过5 d。死因通常为咽肌痉挛而窒息或呼吸循环衰竭。本病在临床上需与破伤风、病毒性脑膜脑炎、脊髓灰质炎、GBS等相鉴别。 流行病学 1疾病负担 2004－2014年，狂犬病死亡人数一直高居我国传染病死亡数的前3位。此外，调查显示，部分地区狂犬病漏报率可能高达35%，提示我国狂犬病的疾病负担可能存在低估。 2感染动物来源 狂犬病在自然界的储存宿主动物包括食肉目动物和翼手目动物，狐、狼、豺、鼬獾、貉、臭鼬、浣熊、猫鼬和蝙蝠等也是狂犬病的自然储存宿主，均可感染RABV成为传染源，进而感染猪、牛、羊和马等家畜。 常见的传染源 1、宠物 报道的感染狂犬病毒动物主要是狗。不过宠物狗是否带有病毒与其是否接触到带有病毒的病狗，以及是否接种过狂犬疫苗有关系。定期给宠物狗接种疫苗，并做好狗卫生，遛狗戴狗绳避免与流浪狗接触很重要。 猫是另一种可能带有狂犬病毒的宠物，对其预防与管理同狗一样重要。 2、牲畜 家养雪貂和狐狸最常见，有牛感染报道，其次按照感染报道例数依次为马、猪、绵羊和山羊。 3、野生动物 家养雪貂和狐狸最常见，有牛感染报道，其次按照感染报道例数依次为马、猪、绵羊和山羊。 因此，我们重点需要关注的动物应该是狗、猫、蝙蝠、狐狸和雪貂。最后需要强调的是感染狂犬病主要途径是被感染动物咬伤，其次少见的是伤口或粘膜接触到含狂犬病毒的动物体液。做好伤口保护和暴露后处理很关键。 3我国人间狂犬病流行特征 20世纪50年代以来，我国人间狂犬病先后出现了3次流行高峰（图 1）。 图 1 1950－2014年中国狂犬病报告发病例数 根据我国人用狂犬病疫苗的使用量，估计全国年暴露人口数逾4 000万。部分狂犬病高发省份的监测显示，90%以上的暴露就诊人群为Ⅱ级和Ⅲ级暴露，其中Ⅲ级暴露约40%。全部暴露者中，约10%未全程接种疫苗；Ⅲ级暴露者中，仅15%左右接受被动免疫制剂注射。绝大多数病例由街毒感染所致，但也有少量由狂犬病毒属相关病毒感染致病的报道。 人用狂犬病疫苗 我国目前批准上市的人用狂犬病疫苗种类见表 1。 表 1 我国目前批准上市应用的人用狂犬病疫苗种类 1疫苗的血清学效果评价 国内外疫苗的临床研究数据显示，疫苗按暴露后的“5针法”或“2-1-1”等免疫程序接种，大多可在接种后7 d出现中和抗体，14 d时100%抗体阳转。而美国ACIP认为，疫苗暴露后免疫的14～28 d中和抗体滴度已处于峰值，28 d的第5针注射不能使抗体继续升高，因此，推荐美国健康成年人的暴露后免疫采用0、3、7和14 d的4针免疫程序。 1特殊人群 Vodopija 等的研究表明，使用原代鸡胚细胞纯化疫苗的“5针法”免疫程序接种无临床症状的HIV感染者，首剂接种后14 d抗体阳转率为64%，30 d为89%。有明显临床症状的艾滋病患者，且CD4T+淋巴细胞数＜300 cells/μl者，对狂犬病疫苗免疫应答很差，首剂接种后14 d抗体阳转率仅为25%，30 d仅为42%。对于使用免疫抑制药物的患者，狂犬病疫苗接种后应监测患者是否具有适当的病毒中和抗体应答。妊娠妇女几乎均能对狂犬病疫苗产生正常的免疫应答，且对胎儿不会造成不良影响。对接受器官移植的儿童进行肌内接种免疫反应良好。 2疫苗效力及免疫失败 Nicholson估计在发达国家中应用细胞培养疫苗免疫失败率为每80 000人中1例，而发展中国家为每12 000～30 000人中发生1例。 3疫苗安全性 据统计，约有35%～45%的受种者接种部位会出现一过性轻微红疹、疼痛和/或红肿，在接种加强针次时尤为显著。5%～15%的受种者曾观察到一过性发热、头痛、头晕、胃肠道症状等轻微全身不良反应，过敏、神经系统症状等严重不良反应罕见。 被动免疫制剂 WHO狂犬病专家咨询委员会建议，对于狂犬病病毒Ⅲ级暴露者，应在接种疫苗的同时对伤口进行彻底清洗并在周围浸润注射被动免疫制剂，即人狂犬病免疫球蛋白或马源抗狂犬病血清，以阻止病毒进入神经组织从而获得快速保护作用。另外，对于免疫功能严重低下的暴露者，即使Ⅱ级暴露，也应联合应用被动免疫制剂。 1被动免疫制剂的种类 ：目前国际上狂犬病被动免疫制剂可分为马源免疫球蛋白（ERIG）、马源纯化F（ab’）2片段制品和人源免疫球蛋白（HRIG） 3种。 HRIG是采集经人用狂犬病疫苗免疫的人的血浆，采用低温乙醇蛋白分离或其他经批准的分离制造工艺获得的抗狂犬病免疫球蛋白（IgG）。马源纯化F（ab’）2片段制品为采用不含人源成分的狂犬病病毒抗原免疫马匹后采集血浆，采用硫酸铵盐析方法获得ERIG，在ERIG基础上经胃蛋白酶水解切除Fc段保留完整的F（ab’）2并高度纯化所得。ERIG因其来源相对方便和经济，国内早期暴露后的被动免疫制剂以此产品为主。国内ERA制品的总蛋白含量绝对值仍须进一步降低，以减少或减轻人体使用后可能引起的异源蛋白所致的不良反应（如血清病、过敏性休克等）；其另一个缺点是由于在人体内半衰期较短，因此所需注射剂量比HRIG高，增加了不良反应的风险。与此相对，HRIG由于无异源蛋白反应风险，故不良反应率较低，但其缺点是需要不断从加强免疫的健康人群中获得，来源相对困难，价格昂贵。两者的优缺点比较见表 2所示。 表 2 ERIG和HRIG的优缺点比较 人间狂犬病的预防建议 1暴露前预防1基础免疫 所有持续、频繁暴露于RABV危险环境下的个体均推荐进行暴露前预防性狂犬病疫苗接种，如接触RABV的实验室工作人员、可能涉及狂犬病患者管理的医护人员、狂犬病患者的密切接触者、兽医、动物驯养师以及经常接触动物的农学院学生等。此外，建议到高危地区旅游的游客、居住在狂犬病流行地区的儿童或到狂犬病高发地区旅游的儿童进行暴露前免疫。 ●免疫程序：第0天、第7天和第21天（或第28天）分别接种1剂，共接种3剂。 ●接种途径、部位和剂量：肌肉注射。2岁及以上儿童和成年人于上臂三角肌注射；2岁以下儿童于大腿前外侧肌注射。禁止在臀部肌肉注射。每剂0.5 ml或1.0 ml（具体参照产品规格或产品说明书）。 2加强免疫 如出于暴露前预防的目的，则已接受全程基础免疫者无需定期进行加强免疫。定期加强免疫仅推荐用于因职业原因存在持续、频繁或较高的狂犬病病毒暴露风险者（如接触RABV的实验室工作人员和兽医）。 ●免疫程序：接触RABV的实验室人员每6个月监测一次血清中和抗体水平；兽医、动物疫控部门等每2年监测一次血清中和抗体水平。当血清中和抗体水平＜0.5 IU/ml时需加强接种1剂。 ●接种途径、部位和剂量：肌肉注射。2岁及以上儿童和成年人于上臂三角肌注射；2岁以下儿童可在大腿前外侧肌注射。每剂0.5 ml或1.0 ml（具体参照产品规格或产品说明书）。 3使用禁忌 对于暴露前预防，对疫苗中任何成分曾有严重过敏史者应视为接种同种疫苗的禁忌症。妊娠、患急性发热性疾病、急性疾病、慢性疾病的活动期、使用类固醇和免疫抑制剂者可酌情推迟暴露前免疫。免疫缺陷者不建议进行暴露前免疫，如处在狂犬病高暴露风险中，亦可进行暴露前免疫，但完成免疫接种程序后需进行中和抗体检测。对一种品牌疫苗过敏者，可更换另一种品牌疫苗继续原有免疫程序。 2暴露后预防 1暴露的定义与分级 狂犬病暴露是指被狂犬、疑似狂犬或者不能确定是否患有狂犬病的宿主动物咬伤、抓伤、舔舐黏膜或者破损皮肤处，或者开放性伤口、黏膜直接接触可能含有狂犬病病毒的唾液或者组织。此外，罕见情况下，可以通过器官移植或吸入气溶胶而感染狂犬病病毒。 按照暴露性质和严重程度将狂犬病暴露分为三级。 Ⅰ级暴露（符合以下情况之一者）：①接触或喂养动物；②完好的皮肤被舔；③完好的皮肤接触狂犬病动物或人狂犬病病例的分泌物或排泄物。 Ⅱ级暴露（符合以下情况之一者）：①裸露的皮肤被轻咬；②无出血的轻微抓伤或擦伤。首先用肉眼仔细观察暴露处皮肤有无破损；当肉眼难以判断时，可用酒精擦拭暴露处，如有疼痛感，则表明皮肤存在破损（此法仅适于致伤当时测试使用）。 Ⅲ级暴露（符合以下情况之一者）：①单处或多处贯穿皮肤的咬伤或抓伤（“贯穿”表示至少已伤及真皮层和血管，临床表现为肉眼可见出血或皮下组织）；②破损皮肤被舔舐（应注意皮肤皲裂、抓挠等各种原因导致的微小皮肤破损）；③黏膜被动物唾液污染（如被舔舐）；④暴露于蝙蝠（当人与蝙蝠之间发生接触时应考虑进行暴露后预防，除非暴露者排除咬伤、抓伤或黏膜的暴露）。 2暴露后处置 包括①尽早进行伤口局部处理；②尽早进行狂犬病疫苗接种；③需要时，尽早使用狂犬病被动免疫制剂（HRIG、抗狂犬病血清）。 咬伤后预防。对一般咬伤，即皮肤无流血的轻度擦伤、抓伤或破损皮肤被舔舐，应于0(第1天，注射当天)、3(第4天，以下类推)、7、14、30天各注射该疫苗1安瓿，儿童用量相同。对严重咬伤，除应按上述方法注射该疫苗外，应于0、3天注射加倍量疫苗，并在0天注射疫苗的同时用抗狂犬病血清(40IU%2Fkg体重)或狂犬病免疫球蛋白(20IU%2Fkg体重)，浸润咬伤局部和肌内注射。凡联合使用抗狂犬病血清或免疫球蛋白者，必须在疫苗全程注射完毕后，再加强注射2～3针疫苗，即在全程注射后第15、75天或第10、20、90天分别加强注射1针。 附狂犬病毒存活期 转载：http://blog.sciencenet.cn/blog-347754-688126.html 请注意：这是国内狂犬病专家严家新教授在实验中得到的可信的结论。比起网络医生的道听途说，更客观，更科学，更可信！ 原文如下： 许多恐狂症患者都关心狂犬病毒在外界环境中能存活多久的问题，即狂犬病毒对各种理化因素的抵抗力。 在此首先需要特别强调的是，对于狂犬病的风险来讲，最重要的不是该病毒在外界存活的时间，而是该病毒的特殊的传播方式使得该病毒能感染人类的概率非常低，因此狂犬病只能是极偶然地零星散发。狂犬病的传播方式非常单一，原则上只能通过疯动物直接咬伤才能传播。所以恐狂症患者的绝大多数担心是没有依据的。 病毒在外界的存活率容易受到多种理化因子的影响。狂犬病毒与许多有包膜的病毒相似，被认为是比较脆弱的，在外界很容易被灭活。这些灭活作用是温度、湿度、溶剂、缓冲液等多种理化因素共同作用的结果。关于各种理化因子对狂犬病毒存活率的影响，其他多种有包膜病毒的实验结果都可借用到狂犬病毒。 以下介绍一些专门用狂犬病毒开展相关实验的结果。 温度对狂犬病毒的作用非常显着。狂犬病毒在－70℃或更低的温度下可保存数月甚至数年。而该病毒会迅速被加热所破坏，加热至50℃15分钟就被完全失活。 若温度为37°C或20°C，在最初24小时内，有活力的病毒数量会快速下降，96小时后则完全失活。暴露在平坦、潮湿的表面上，在5°C温度下狂犬病毒可存活144小时，但在20°C?的温度下42小时内被彻底灭活。 不同的化学试剂都可灭活狂犬病毒，包括脂溶剂（乙醚，氯仿等）、季铵、漂白剂和肥皂溶液（实际应用于被咬伤伤口的冲洗和消毒）。苯酚、甲醛、β－-丙内酯，乙酰基乙烯亚胺也能杀死病毒（实际应用于在疫苗生产过程中对病毒进行灭活）。 能灭活狂犬病毒的还有光线（特别是紫外线），太阳辐射可显著增加病毒被灭活的速度。在30℃下暴露于强烈的阳光，一个半小时后病毒就完全被灭活；在相同温度下，如果没有阳光，则病毒需过20小时才能灭活。 狂犬病毒适于保存在50％甘油中（在样品须经长途运输才能到达实验室的情况下，可用此方法保持病毒的活力）。在某些情况下，该病毒对腐烂作用也有相当强的耐受能力，曾经在已埋葬9天的疯动物的尸体中分离到活的狂犬病毒。将自然感染狂犬病毒的狐狸的唾液腺组织用含10％小牛血清的生理盐水制成悬浮液，其中的狂犬病毒可存活很久。 狂犬病毒对干燥也敏感。疯动物的唾液洒在物体表面，经自然干燥后，其中的狂犬病毒就全部自然灭活。 附狂犬病国际十日观察法 1.十天观察法是指被可疑的疯动物（狗或猫等）咬伤、抓伤后，将动物系留观察十天（在狂犬病流行的疫区需要先注射疫苗再观察）如咬人的动物在10天内没有死亡，则证明咬人的动物没有狂犬病，被咬的人可百分百排除被传播狂犬病的可能。 2.由于中国的犬只数量庞大且免疫率低，使狂犬病十日观察法遭遇瓶颈。这个瓶颈是指：患病狗主要集中在免疫率低的农村，狗发疯咬人多数情况下不好实施10日观察，如果面向广大农村宣传怕被理解错，以为是等待咬人狗10天再注射疫苗，但在城市里，我们需要正确地宣传狂犬病知识，避免盲目恐慌，完全可以使用推行10日观察法。 3.十日观察法是世界卫生组织（WHO）推荐的狂犬病防治办法之一，即被有疾病症状的或与健康猫（狗）行为有异常的犬（猫）等温血动物咬伤后，要尽快去注射狂犬病疫苗，同时观察咬人的猫（狗），如果10天内，这个猫或狗还没有因狂犬病发病死亡，就可以终止狂犬病预苗注射，同时可判定被咬人根本没有被传染上狂犬病。这种方法是可以百分之百排除人被传播狂犬病的所有可能性。 本文来源：节选自《中华流行病学杂》及网络搜集整理

引起急性胃肠炎最常见的病毒是轮状病毒和诺如病毒，它可以感染任何年龄段的人群，而且能够在宿主体外时间稳定存活、引起感染只需要很低的病毒载量、感染后缺乏长期免疫，也称为「胃肠流感」。 诺如病毒高发期，这几个问题不可不知。 1. 诺如病毒的传播途径有哪些？ 诺如病毒感染性极强，仅需 18 个病毒颗粒即可感染人体引起发病。 主要的传播媒介是受粪便污染的食物及水； 诺如病毒还可以存在于气溶胶和物体表面，通过受感染的病人接触、直接接触受污染的物品及空气传播。 2. 诺如病毒感染的临床特征有哪些？ （1）诺如病毒感染潜伏期一般 24～48h，最短 12h，最长可达 72h； （2）感染者多突然发病，主要症状为恶心、呕吐、腹痛、肌肉痛和非血性腹泻。儿童患者呕吐较为普遍，粪便为稀水便或水样便，无粘液脓血，粪检白细胞阴性，未见 RBC，原发感染患者的呕吐症状明显多于继发感染者； （3）有些感染者仅表现出呕吐症状，一般临床常称它为「冬季呕吐病」，头痛、轻度发热、寒战也是常见正常，严重者出现脱水症状。 （4）自限性疾病，病后无后遗症； （5）同型病毒抗体保护可维持 8 周至 6 个月，可反复感染。 3. 诺如病毒感染有哪些诊断标准? （1）疑似病例 排便 ≥ 3 次/日，伴有性状改变（呈稀便、水样便等）； 排便＜3 次，但伴有大便性状改变和呕吐症状（小儿以呕吐为主要表现）； 以呕吐（≥ 2 次）为主要症状。 （2）临床诊断病例：疑似病例符合以下任 1 者即为临床诊断病例 潜伏期 12～48 h； 便常规可见镜检 WBC＜15，且未见 RBC； 排除常见致病菌、寄生虫及其他病原感染。 （3）实验室确诊病例 疑似病例/临床诊断病例的粪便、肛拭子或呕吐物标本诺如病毒核酸检测阳性或抗原检测阳性者。 注意鉴别诊断：诺如病毒性胃肠炎与细菌性、真菌性和原虫性腹泻鉴别；与其他病毒性胃肠炎的鉴别。常见的病毒性胃肠炎中，轮状病毒、腺病毒和星状病毒性胃肠炎主要见于婴幼儿，病程较长，多为 1 周左右。 4. 常见实验室检查可能会出现哪些情况？ （1）白细胞及中性粒细胞可升高 早期患儿白细胞及中性粒细胞明显增高，个别白细胞总数达 20x10*9/L，但 CRP 大多正常，其他检查生化指标可无异常。 （2）可能会有 PCT 升高 临床上很多非细菌感染的情况也会出现 PCT 明显升高，有文献报道，30% 以上的病毒性感染患儿血清 PCT 有不同程度的升高，PCT 检测并不是完美的感染生物标志物，缺乏绝对特异性。 在临床治疗时，不应以血常规、CRP、PCT 升高作为细菌感染指标而过度使用抗菌药物。 （3）粪便检查 粪便标本应在发病首日采集，最佳采样时期不要超过急性期 48～72h 和（或）感染后 2～5d，此时为稀、软便，粪便中的病毒含量最多；成型便和肛门拭子其病毒含量较少。 5. 治疗要点有哪些？ （1）对症治疗 目前尚无特效的抗病毒药物，采取对症治疗或支持疗法，不需用抗菌药物，预后良好。 脱水是诺如病毒胃肠炎的主要死因，故对严重病例，尤其是幼儿及体弱者应及时输液或口服补液，以纠正水、电解质紊乱及酸碱平衡失调。防止脱水是关键，轻症患儿可口服 WHO 推荐的口服补液盐。 注：用量 (ml) = (50～75)ml x 体重 (kg)，4h 内服完； (2) 以下情况提示口服补液可能失败： 持续、频繁、大量腹泻：10～20 ml/kg/h； 口服补盐液服用量不足； 频繁、严重呕吐, 如果临近 4h，患儿仍有脱水表现，要调整补液方案 (4 h 后重新评估患儿的脱水状况，然后选择适当的方案)。 注：只有在不知道患儿体重时，才用年龄进行估计 ORS 液的用量。 6. 如何预防及护理？ （1）患儿的护理 发生诺如病毒感染性腹泻的患儿，或高度怀疑诺如病毒感染时，需要注意手部卫生（因诺如病毒可以存在于气溶胶和物体表面，通过受感染的病人接触、直接接触受污染的物品及空气传播），多通风 (如定期打开门窗等), 保持室内空气流通，室内温度与湿度适宜。 （2）观察病情 注意观察患儿是否有新的症状、体征出现，或原有症状、体征有无加重、恶化，重点注意有无危重信号； 定期监测患儿的电解质有无紊乱，酌情补液。 附图：患儿脱水评估表 （3）注意物品消毒 接触患儿呕吐物、粪便的物品，及时清洁消毒，间接经被污染的手、毛巾、衣物、玩具、医疗器械等。 （3） 关于预防 医护人员按照严格标准采取预防措施，诊治和护理诺如病毒感染患儿时（或高度怀疑感染患儿），应戴口罩、手套；处理完毕应及时脱卸手套，避免戴有污染的手套触摸环境物表。 家庭护理：在诺如病毒流行期间，少去人群密集的场所，做好卫生清洁；患儿玩过的玩具、用过的奶具、其他衣物等生活用品应彻底消毒；未感染的儿童应注意勤洗手，婴儿奶嘴、奶瓶煮沸消毒后使用，儿童玩具定期清洗等。 本文转自微信公众号“感染时间”。

时常听到有人对 "乙肝"两个字闻之色变，敬而远之，对此很多患者朋友倍感苦恼，深受歧视。其实大可不必如此，很多人其实是携带者，日常接触不会传染给朋友和家人，完全可以”忘记”自己的这种身份，轻松投入到生活和工作中。 目前，中国有9300万乙肝病毒携带者，超过全球乙肝病毒携带者总数的1/3，并且很多人相关医学常识比较弱，对他们存在一定的偏见。在临床工作中，经常有患者朋友问起什么是乙肝携带者，什么是慢性乙肝病人，两者区别是什么？我在此简单科普一下。 乙肝病毒携带者≠乙肝患者 严格意义上说，乙肝病毒携带者并不属于乙肝病人。医学界定乙肝病毒表面抗原持续存在6个月以上，没有明显的临床症状，表现为肝功能正常、转氨酶水平正常，HBV-DNA低于检测下限。这种情况下不需要进行抗病毒治疗，除某些特殊的工作岗位，如幼师、军人、餐饮业、野外作业等之外，都可以正常的工作生活。 而乙肝患者，则表现为肝功能出现异常，转氨酶升高，乙肝病毒转载量高于10的3次方，部分患者出现临床症状，比如消化道症状，乏力不适，重者出现黄疸等症状，这时就需要临床治疗了。 其实，两者都存在一定的传染性，但一般的日常接触并无大碍。二者传播渠道相同，主要有母婴传播、血液传播、性传播和密切接触传播。对于乙肝病毒携带者而言传染性大小和体内乙肝病毒的数量以及活跃程度有很大关系，可通过检查HBV-DNA来判断传染性的大小。此外，需进行定期的监测并做好日常保健，否则若出现肝功能异常，出现不同程度的病变，则可能发展为真正的乙肝患者。 乙肝病毒携带者什么情况下会导致病情加重？ 比如机体抵抗力下降，长期服用药物导致肝脏损害，合并脂肪肝，丙肝，长期饮酒，化疗及放疗的病人，都可能会导致乙肝病毒被激活，从而发展成乙肝病人。所以，对于携带者而言，养成好的生活习惯，定期复查肝功，乙肝五项，HBV-DNA,AFP,肝脏彩超等是非常有必要的。 所以对于乙肝病毒携带者需要有一个科学理性的认识，通常情况下乙肝病毒携带者可以和正常人一样生活工作，社会应该多给他们一些宽容和理解。

肺癌早期是没有感觉的，玩玩是在查体中发现，或者在患有其他病时偶然发现的，能发现肺结节已经是很幸运的了，这个时候，如果处理流程合适，问题不大，生存期会很长，甚至完全治愈，永不复发，所以，肺癌并不可怕，是可以治愈的。 肺结节有多种形式，临床上有时称为GGO，即不太确定恶性的早期磨玻璃样结节，肺部磨玻璃结节要警惕了，实性肺部结节更要重视是不是肺癌可能，不要轻易放弃观察治疗。 一般认为，早期肺结节直径小于0.5厘米的，可以观察半年复查，磨玻璃结节可以适当延长观察时间，一般8个月复查即可，结节阴影增大和变浓密，就该手术切除了。肺结节大于0.5可以手术，但有时候定位困难，术中不易找到，给医生增加压力，手术时间延长。肺结节达到0.8以上，是手术处理的时机了，这时手术定位较容易，手术使用胸腔镜很快判断出良恶，快速冰冻病理40分钟可以知道是不是恶性病变，再决定手术方式。 一般来说，直径2厘米以下的肺结节手术效果良好，周边型肺结节手术效果比肺内部的肺结节手术效果好。 建议人们40以后每年复查一次胸部CT，普通拍片子不能发现肺小的结节，发现肺结节后切莫惊慌，要到当地医院胸外科找专家指导下一步治疗方案，盲目外出耽误太多时间及花费太多金钱不值得，因为，肺结节生长缓慢，观察时间可以很长，治疗方面也是目前热门问题，没有秘密可言，不是高精尖科技技术，地方三甲医院胸外科处理这些问题是常见问题，手术也是比较简单，效果良好。

腕管综合征是导致手麻的最常见的疾病。手腕在手掌一侧，是一个管。一个叫正中的神经和一些肌腱由管内通过。假如正中神经在手腕受到挤压，我们的手就出现了麻木，主要是拇指，示指，中指和环指一半麻，病人往往，不停甩手，彻夜难眠，有时候换换姿势可以减轻。有些人白天也麻，甚至整个胳膊都麻。严重的病人可能手的无力，不能捏东西。这个疾病主要发生在做重复性的活动的人，如长时间用鼠标或打字等，女性多见。除了上面的表现，假如你用另一支的手的食指中指环指敲一下手腕，假如出现麻木，一般就是这个疾病。剩下的就是找医生做肌电图确诊了。治疗方面1.不做手术：一种是戴支具，另一种就是打封闭。2.做手术：一种是切开，另一种就是关节镜微创。手术效果除了极少数复发外，基本均非常满意，术后麻醉消失后麻木即刻缓解。这是开放性手术的切口。微创腕关节镜手术的小切口。仅用输液贴包扎即可。葛兴涛博士团队正在手术。腕关节镜镜下腕横韧带表现。葛兴涛（关节专家，医学博士，副主任医师），门诊：每周五，市医院5号楼3楼外科10诊间。

近年来，随着对疾病认识的提高，小儿流行性感冒，简称“流感”，正被深入地认识。由于流感会带来一些严重的并发症，有必要和公众普及一下这方面的知识。流感是什么病？流感是由流感病毒引起的感冒，临床表现及后果远较普通感冒重，且易在人群中传播流行，一年四季皆可流行，冬春季是高峰。这里说的流感病毒并不仅只是一种病毒，而是一类病毒，诸如H1N1（甲流）H3N2（猪流感）H5N1、 H7N9（高致病性禽流感）等。流感是传染病，但由于检测过程复杂，并且费时长，往往等检测结果出来，病也好得差不多了，所以目前临床上还缺少快速诊断流感的手段。流感是怎么被传染的呢？流感主要是通过呼吸道飞沫传播，也可通过接触传播。潜伏期1-4天，平均2天。儿童流感都有哪些临床表现呢？多突然起病，表现为流感样症状，主要症状为发热，体温可达39-40℃，畏寒，多伴流涕，鼻塞，咳嗽，咽痛，头痛，肌痛等，少部分出现腹泻和呕吐等消化道症状。婴幼儿流感的症状往往不典型。重症患儿病情发展迅速，多在5-7d出现肺炎，体温经常持续39℃以上，呼吸困难，伴顽固性低氧血症，可快速进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒症、感染性休克、心力衰竭、心脏停搏、肾衰竭，甚至多器官功能障碍。其首要死亡原因是呼吸系统并发症。合并细菌感染增加流感死亡率。常见细菌为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌及其他链球菌属细菌。重症流感，出现哪些表现就是重型流感呢？当出现以下表现之一，就要考虑重型流感：1、反应迟钝、嗜睡、烦躁、惊厥；2、呼吸困难或者呼吸频率加快；3、严重呕吐腹泻，出现脱水表现。4、少尿。5、进行性加重的肺炎等。说到这儿，想必大家已经了解了流感的并发症了吧，就是肺炎、呼吸窘迫综合征、甚至多脏器功能衰竭等。如果怀疑孩子得了流感，要做哪些检查呢？1. 血常规：白细胞总数正常或减少，淋巴细胞计数及比率增高。C-反应蛋白(CRP)可正常或轻度增高。2.快速诊断试剂检测：如胶体金免疫层析法。方便快捷（10-30min），操作简单，不需要特殊设备和仪器，适合临床早期诊断和出入境等机构的现场筛查。3. 病毒核酸检测：如RT-PCR。特异性强、灵敏度高。医疗费用较高，检测耗时较长（单样2-3h）。如何怀疑孩子患了流感了呢？流感样病例发热（腋下体温≥38℃），伴咳嗽或咽痛之一，缺乏实验室确定判断为某种疾病的依据。疑似流感病例流感流行季节，符合下列情况之一：1）发热伴急性呼吸道症状和/或体征；2）发热伴基础肺疾病加重；3）住院患儿在疾病恢复期间又出现发热，伴或不伴呼吸道症状全年任何时候，出现发热伴呼吸道症状，并且发病前7天与流感确诊病例有密切接触史。流感与普通感冒如何鉴别呢？得了流感后，该如何进行治疗呢？“在发病48h内尽早开始抗流感病毒药物治疗，合理使用对症治疗药物，避免盲目或不恰当使用抗生素”得了流感后，可以使用哪种药物呢？目前市面上主要是神经氨酸酶的抑制剂------磷酸奥司他韦。当然，也可以使用我们的祖国医学的中药治疗。那这个药-磷酸奥司他韦如何使用呢？通常情况下，15公斤以下，每次30毫克（2小袋），一天两次；15-23公斤，45毫克，一天二次；23-40公斤，每次60毫克，一天2次；40公斤以上，每次75毫克，每天2次，与成人量相同。流感可以预防吗？有哪些专业的建议？预防之一就是众所周知的注射流感疫苗。另外，药物预防的推荐人群包括：1. 不能接种流感疫苗的高危儿童，或存在免疫异常、对疫苗无反应的儿童2. 疫苗接种2周内的高危儿童3与未免疫的高危儿童或年龄＜24个月的婴幼儿密切接触的家庭成员或看护人4 为控制流感暴发在未接种儿童人群中使用或儿童聚集处（如幼儿园）使用5家庭成员暴露后的预防，与流感患者密切接触后的预防6社区或家庭暴发流感，流感的流行株和疫苗不符。在平时或者家庭当中，该如何预防呢？1、尽量不要带孩子去人多的公共场所，勤洗手，室内勤通风。2、如果家里有人得了流感，应注意隔离，必要时给家人服用预防量的药物。感觉严重的话，应及时就医。3、托幼机构的老师应认真负责，如果发现发热的小朋友，应给家长说明情况，在家里隔离治疗，避免大面积传染给其他小朋友。下面总结一下，今晚的知识。小儿流感是冬春季常见病，准确识别流感，及早用抗流感的药物，有助于孩子康复，并且流感是可以预防的。