中山六院肾内科科普号

2022年1月，JASN发表一篇临床研究提出人微小病变肾病（MCD）存在自身抗体，该抗体有可能改变既往对MCD的认识，MCD有可能为一类自身抗体相关肾病。该研究通过MCD患病人群与健康人群以及其他肾病人群对照，发现MCD病人血清或全血中抗nephrin抗体滴度显著升高；并且该研究通过免疫荧光等方式发现了非背景的点状IgG沉淀与nephrin共定位，因此怀疑该种IgG可能为抗nephrin抗体。同时该研究发现一MCD致肾移植患者，该患者移植前血清抗nephrin抗体升高，移植后迅速复发大量蛋白尿，血清抗nephrin抗体仍然升高，予血浆置换、利妥昔单抗治疗后，血清抗nephrin抗体消失，并且蛋白尿缓解。此病例也可推测MCD患者中抗nephrin抗体可能为致病抗体。

作为一个临床医生，临床行医很长时间，接触了太多太多的肾脏病人，其中在好大夫在线已经快1万个了，还有线下长期管理的病人更多。脑海中有好多iga肾病的故事，在我查房的时候，常常对身边的医生分享这些故事，来增强大家对这个病的认识。 首先要知道iga肾病呢，可能不是一个单纯的疾病，它是一组有着共同免疫病理表现的疾病的共同的组合，所以不是纯的疾病。怎么理解这个问题呢？因为在1968年法国医生在研究病理的时候发现一个现象，也就是当I免疫复合物沉积在肾脏系膜区的时候，这样的患者常常会出现血尿，因此提出了这个概念。把免疫病理有这个表现的一组患者称为iga肾病。肯定是不纯的，因为有肝脏表现的，比如说肝炎肝硬化的常常会出现肾脏系膜区iga沉积也阳性，还有很多尸检的资料，在生前没有出现蛋白尿血尿的系膜区，也有iga的沉积，再者临床表现中也大相径庭，比如说有些人仅仅表现为单纯的红细胞，尿是没有蛋白尿的，而有些人的蛋白尿也很多。有些人达到了肾病综合征的地步，还有人蛋白血尿都有，有人蛋白尿水平较低，0.5克或者低于一克，有些人比较多，一克两克之间。 那么这些患者临床表现丰富多样，有的医生把他描述为可上天可入地，这句话怎么理解呢？就是说如果仅仅表现为血尿的话，这样的病理是非常轻微的，甚至不需要治疗，只需要定期检查就可以了，没有出现病情变化的时候是不需要干预的，过度的干预想把血尿治好，反而会带来更多的对肾脏的伤害，因为那些药物大多数没有效果的，很多人不服这个气甚至看血尿，看的倾家荡产还不明白，反倒是让肾功能提前进入了肾衰，这是得不偿失的，是非常有害的思想，可这里还要强调一遍，如果是单纯的血尿，这里所谓的单纯是指的没有蛋白尿，没有高血压，没有肌酐的异常，没有其他的能够持续损害肾脏的因素，这种情况下不治疗是最大的保护。 第2个对于单纯血尿的患者呢，没有什么药物，肯定能够影响到血尿。也不需要治疗，而且呢单纯血尿对肾功能影响不大，可以这么说，没有蛋白尿的ha肾病是不会肾衰的。这个角度讲也不需要治疗。 那么下面我分享几个故事来让大家记住这个病。男患者呢，大约是45岁左右来找我，他是蛋白尿血尿，但是找我的时候肌酐已经270了。追问病史，他在15年前曾经在一家医院看过，找了一个著名的医生，当时那个医生还不怎么出名，现在是科学院院士了。因为他有蛋白尿，血尿肾功能还正常，当时在这家医院做了，由于他有胃病，胃镜显示了有活动性的胃溃疡，当时的医生的意见是让他先吃治疗胃溃疡的药物一个月。一个月后返院检查准备使用激素，在病历本上当时清晰的写了这个意见，但是他本人并不理解，而且呢，出院的时候开了氯沙坦这个药物。他自己拿回家打开说明书看了看，发现是治疗高血压的，他认为自己没有高血压，这个药也扔了并没有吃。他自己也没有在一个月后法院去检查，就这样自己生活了15年，15年后检查的时候，肌酐已经变成270了，蛋白尿血尿依然是存在的，再来找我的时候我觉得很可惜，我觉得当初她应该返回去接受激素的治疗，当初之所以没有立即给他激素治疗，主要是考虑他有胃病有活动性，胃溃疡的患者用激素是不行的，所以先治疗胃病再用激素是正常的程序结果他没有理解。可以减少蛋白尿的排泄并保护肾脏。即使他当初没有接受免疫抑制剂，也就是激素或者其他药物的治疗单，从使用这类药物这类药物也叫ACEI或者叫做arb类药物。仅仅使用这些药物也能够使它肾衰的进程大为减慢，可惜的是他不理解。 后来我给他解释了他的这个情况，并埋怨他当初应该跟医生很好的沟通，那他说后来找不到这个医生了，挂号费也很贵，自己也没有重视，其实在任何一家医院只要受过正规教育，只要在这个行业从事了10年以上，只要是大学医学院的附属医院，我觉得只要是主治医师的水平，都不至于不了解这个病。因此这类医生在治疗上原则上不会相差太多，倒并不一定非要找多大牌的专家去看病。 这个病人后来又去找医生去看中医吃中药去了，所以我觉得为他惋惜，我觉得他好糊涂。谈到中医的话呢，国内很多医生不敢谈下去，我个人也不愿意多谈，因为很多人会群起而攻击，谁要是敢说中医不行或中药坏话，大家马上就会围攻。回顾历史，西药也会产生肾毒性的，也有很多药物我们不用了，包括现在用的解热镇痛药也就是治感冒的药物，还有一些抗生素，近年来治疗胃溃疡的奥美拉唑，治疗肿瘤的靶向药，它的副作用很大，其中一个就是大量蛋白尿，之前用过一些抗癌的药，比如说铂制剂也能产生肾损害，甚至是不可逆转的肾损害。我觉得还是要实事求是，避免盲从，避免了被别人割韭菜。我也常常说要看医生疾病水平，要注意留意他的教育背景，看看是在哪儿受的医学教育。就是说这些知识不是凭空来的，一定受到良好的医学教育。正规的医学教育会让他知道从哪里获得新知识，否则的话固步自封，停滞不前，盲从或者呢，热衷于捞钱而忘记了自己从事医生的时候的誓言。这样的医生就利用了患者对医生这个职业的信任，背离了自己的职业道德，这样医生不在少数。 还有一种I Ga肾病，仅仅是少量的血尿，但是没有任何蛋白尿，多次检查也没有蛋白尿，这种情况是不需要处理的，如果所需处理的话，带来的损失比不处理还大，这样的人还是很多的，有些人可能有强迫症，如果不把这蛋白尿治没了，他坐卧不安，坚定不移的去看病，从北看到南从东看到西，各种各样的医生，各种各样的药物都试了试，最终还是血尿，但是在这个过程中，各种药物已经把它肾脏严重损害了。曾经劝过这样的患者去工作去生活，去结婚，去恋爱，不要再看病了，但是他体已经听不进去了，这不是肾脏病而是一种精神病了。 I Ga肾病可不可以肾病综合征呢？我遇到过几个这样的病人，对激素反应也不好，但是用Iga肾病的小剂量激素隔天治疗效果不好也容易复发。现在有些研究认为它不是iga肾病，是iga肾病合并了微小病变等其他的足细胞病。对于这种蛋白尿特别大，达到了肾病综合征的治疗，要跟普通的I Ga肾病治疗是不一样的。 第3个，对于蛋白尿大于一克的，我们通常认为首先使用降压药也就是我们所说的普利类药物或者沙坦的药物来减少蛋白尿，争取让它在一克以内，我个人的看法是应该在0.5克以下更安全，如果吃了这个药物之后，虽然在一克以下，但是没有达到0.5的，我很想用激素，我在实践中常常给这样的患者用点激素，使患者的蛋白降低的更少。但在这点上也有一些争议，有个医生得了这个病，他本人听了外面的医生的看法，他自己又查了书，他自己采取的措施就是使用arb类药物加了羟氯喹，后来发现蛋白尿也转阴了，肾功能也能长期稳定。 在谈到激素这个问题上，我反对用甲基泼尼松龙，也就是美卓乐这类药物来治疗ige肾病，因为我认为副作用大停药容易复发，特别是感染的副作用不能接受，因此应该用泼尼松，不要用甲基泼尼松龙，除非患者肿的厉害，需要静脉是有激素的时候才考虑使用静脉的甲基泼尼松龙。国内曾经做过一个大型的研究，就是使用美卓越来治疗iga肾病的，但是由于出现了感染，死亡这个实验被叫停了，尽管还想用这个药来做下去，但我个人是对这个药的副作用是担忧的。 还有一些iga的患者呢，长期有蛋白尿血尿，经过多种激素等药物治不好，辗转几家医院，后来找到我的时候，我发现他的两侧扁桃体肿的像核桃一样大，就建议他摘掉了，因为鼻炎扁桃体感染，肠道的感染跟肾脏病是很大关系的，要及时的清除这种感染，要彻底治愈，像鼻炎可以做根治术，而扁桃体炎则可以摘除，对于那些克罗恩病或者溃疡性结肠炎等炎症性肠病，有机会手术切除掉回肠末端的淋巴组织常常是由于这一部分的肠管被切掉了，这部分淋巴组织也损失掉了，这样反倒是蛋白尿血尿缓解了。因此可能病灶就在这个地方过去，在扁桃体切除有争议的时候，我是坚决支持切除扁桃体的，因为我们发现过一旦碰了扁桃体，当天晚上就会蛋白尿血尿，因此这个病灶就在扁桃体上切扁桃体就等于去除了持续刺激肾脏的一个病灶。 未来针对补体以及针对浆细胞成熟的细胞因子等等都可能是治疗iga肾病的一个方向。

膜性肾病在我长年的行医历程中有很多故事，有些是有趣的，有些是悲伤的，有些就是悲剧，那么我讲几个故事，可能给感兴趣的听众，带来一些启发。 首先什么是膜性肾病，膜性肾病的膜是指的肾小球基底膜，实际上是指的基底膜的增厚，正常的基底膜是200~400个纳米，但膜性肾病常常三3倍到4倍，有的时候是1200的纳米到1600个纳米。这一点呢，我是反对把它翻译成中文的，因为很多肾脏病的名词翻译成中文简直没办法理解，比如说膜性肾病，细膜增生性，膜增生性，他们之间用的词是不一样的，这在中文中是很难区别开的。 更可笑的是糖尿病肾病过去叫diabetic nephropathy，简称DN。近年来又提出了一些新的观念，又重新命名了一个糖尿病肾脏病叫diabetic kidney disease。这两个意义是不同的，前面是有病理特征性改变的糖尿病肾病，而后面只要是糖尿病合并的肾脏病都可以叫做DKD。但是在中文中是完全没办法区分的，因此翻译成中文，这个肾脏病学就没办法理解了，也正是这个原因，很多医生都搞不懂，病人更是搞不懂这些乱七八糟的概念，所以我作为一个在医学院教书教医生看病的医生，强烈反对把它翻译成中文。肾脏病学干脆用英文直接学算了，否则真是难理解。 第2个，膜性肾病是成年人肾病综合征中最常见的病理类型，随着大气污染等的出现，它可能与空气中的污染物有关，这一点是中国人的贡献。这是因为中国人在这方面研究了各个省PM2.5与各个省膜性肾病发病之间的关系发现空气中的污染物与各省膜性肾病发病成正相关，也一定程度上提示了可能与环境污染有关。 膜性肾病是很难治疗的，它对激素是抵抗的，因此得了肾病综合症是要做肾穿的，因为如果是微小病变，这是对激素敏感，它的问题主要是复发，只要是如何避免复发，但是膜性肾病是不可能轻易缓解的，对于激素治疗或者大剂量激素治疗缓解的只是少数。因此膜性肾病是激素抵抗的代名词。得了膜性肾病使用足量激素治疗是不正确的，但是在临床中偏偏有人这么做。 那好，我先讲几个悲剧。我所在的中山大学第六医院是国内著名的胃肠外科的医院，很多患者来这里解决胃肠道的问题，其中有一个患者年纪很大了，大约是76~78岁之间，他到六院来解决肛周脓肿的问题，最终他的肛门被切掉了，在腹壁做了一个人工的造口来排便，非常遗憾的是他一直有低蛋白血症有肾脏病外科请会诊的时候呢，我跟这个病人聊了并看到他的资料，才发现他的肛周脓肿是长期吃激素导致的免疫力低下引起的感染，而吃激素的目的是为了治疗肾病综合征，而它的肾病综合征在深圳某医院做了肾穿，证实是膜性肾病，但既然是膜性肾病，而且膜性肾病的国际指南中是不推荐单独使用激素，不知为什么当地使用了足量的激素，而且使用了并不常用的甲基泼尼松龙，也就是美卓乐，这是错上加错。当然这是专业问题，很难让患者理解。患者最终还是死于膜性肾病，其实可以不治疗的，不治也不至于死的这么快。膜性肾病不治疗主要基于2点考虑，第1个治也治不好，第2个有些患者占到30%的患者是可以自愈的，随着时间的迁移慢慢的自己会好。 所以你说这个患者冤不冤？ 好的，我接着讲，第2个膜性肾病的故事也是吃美卓乐叫甲基泼尼松龙，而不用泼尼松足量12片，然后这个老头呢，出现了严重的感染注进了ICU，后来经过停用激素使用抗生素辅助呼吸，最后从ICU出来了，但是，他非要转到广州市另一医院，这里有呼吸病研究所。不久我就听说他去世了。其实他的膜性肾病完全可以不治疗，如果治疗的话应该是小剂量的激素加上环孢素或者一点激素都不用，直接使用他克莫司，这都是正确的选择。 谈到小剂量激素，我这里又要讲一个故事。我科里的一个女医生出国开会跟中山医另外一个医院的医生住同一个房间，另外一个女医生就跟她讲了，她的病人中感染死亡的很多，结果发现他们是足量的激素，也就是12片激素加上他克莫司，或者12片激素加上环孢素，这种治疗方法是错误的，因为足量的激素的基础上加上其他的免疫制剂，导致感染的是很多见的！这种组合一定是小剂量激素，什么叫小剂量呢？低于6片的激素才叫小剂量，他克莫司治疗膜性肾病的话，一片激素都不需要，如果使用环孢素治疗肾脏病的话只需要2片激素，这么说一片激素不给也是对的。这一次给12片，一天一次是错的。根本不需要这么大剂量的激素没有治疗作用只有副作用。 还有一个病人呢，在海南的一家著名的医院，这个医院是新建的，这家医院做的肾穿诊断膜性肾病之后，用了激素冲击加激素口服并使用了环磷酰胺治疗，大约三个月不见效，后来他辗转多家医院先后使用过激素加霉酚酸酯，激素加加环孢素，还是用过中药，中成药，用过雷公藤，都不见效，始终是大量蛋白尿低蛋白血症双下肢水肿。两三年后他辗转找到我这里，向我展示了厚厚的检查资料病历等等。他问我这么一句话，他说这些年经历了这么多，花了这么多钱，吃了这么多毒药，现在还是这个样子，他说如果不治疗的话，这两三年会是什么样子，我的回答是：不治疗，这两三年也是这个样子。他听了我的话之后把他自己气乐了。 这个病人问我，他说把所有的治疗方案都试过了，都不起效怎么办？他认为用中药治疗的期间是认为最舒服的，当时出现了白蛋白的上升，但实际上并没有持久的上升，还是出现的水肿以及白蛋白低于20，这个病人在后来的治疗中我还是使用了标准的意大利方案这个方案，激素冲击3天后，小剂量的甲基泼尼松龙口服27天也就是一个月。下个月就停掉所有的激素，口服环磷酰胺2.5毫克每公斤每天。一个成年人来说大约是两片到三片，因为一片环磷酰胺是50毫克。特别关键的是注意在这里环磷酰胺一定是口服的而不是静脉使用的，之所以过去这个患者使用环磷酰胺全部起作用就是它使用的静脉不能认为静脉和口服是一样的，没有这样的说法，拿不出这样的证据。在环磷酰胺治疗肾脏病中，静脉使用只在狼疮实验中证明优于口服。这也是为什么这个患者用的这个方案貌似是这个方案，但实际上并不理解这个方案的精髓。而且口服环磷酰胺一个月的剂量在三克以上，这是静脉使用环磷酰胺所达不到的。 膜性肾病的特别容易形成血栓，所以我们业内有老谋深算这个说法，实际上是取了一个谐音，提醒膜性肾病容易出现深部血栓。因此膜性肾病除非做肾穿，都会使用低分子肝素肝素，并口服阿司匹林，双密达莫，氯吡格雷拜瑞妥等等，这些药物主要就是为了预防血栓，因为太常见了，我见过静脉的血栓，也见过动脉的血栓，肢体坏死，变黑，而不得不锯腿，截手指的，还见过肠系膜的血栓引起剧烈腹痛的，导致肠坏死的。 膜性肾病有1/3可以自发缓解，1/3发展成尿毒症，还有1/3始终不缓解的这个说法，这是有道理的，是既往血的教训，因此对于蛋白尿不多的低于3.5克或者不严重水肿的是可以等的，对于那些蛋白尿非常大量，比如说大于8克甚至大于11克/24小时的蛋白尿，那么他肾衰的风险是很大的，这种情况是要早期进行治疗和干预的。 改为口服环磷酰胺的这个病人后来完全缓解了，在好大夫在线上我看到了他对我的表示感谢，而且是最近的事情。因为他在痊愈完全缓解之后，大约三年多的时间内并没有复发。这个治疗效果他是满意的。这也是意大利方案的优点之一，它比与环孢素或他克莫司治疗缓解后的患者在复发率方面是小的。 还要谈到另外一些治疗方法，就是利妥昔单抗，这个是一个生物制剂，过去用来治疗淋巴瘤，现在用来治疗膜性肾病效果不错，特别让人感到惊奇的是，在血浆白蛋白没有升高的情况下，使用过利妥昔单抗之后肿消退的非常明显，因此让人们怀疑它的利尿消肿并不依赖于渗透压的提高，所以这是值得研究的一种现象，利妥昔单抗的缺点在于太贵，因为它只在淋巴瘤的治疗中才报销，而自费的话一支也就是500毫克，大约是7800多，一次要用两支，一个月要用两次，但下个月是否是使用可以观察，那么这个价格大约是32,000块。但要特别注意不包括以后的治疗，但是以后可能用不了这么多钱，因为我们不会打这么密，不会打这么大量。利妥昔单抗对一些老年人的膜性肾病来说是有优点的，比较有钱的患者可以考虑，今后利妥昔地位还会上升。膜性肾病会不会自发缓解？会的，对于那些蛋白尿定量低于4克的经过3~6个月甚至更长时间的观察，自发缓解的不在少数。 膜性肾病这些年各种治疗方法层出不穷，但是还是建议规规矩矩的按照指南和专家共识走正道，那些偏方验方，是歪门邪道，有的时候不但没有带来治疗的效果反倒引起了新的损伤。 我们也的确观察到过，有些蛋白尿低于4克的在随后完全不治疗，仅给予支持疗法，主要是阿司匹林和某些降压药经过半年后它完全缓解了，这个就是自发缓解。 最后谈到一些中药中成药，我可以肯定的说没有什么用。包括各种各样的虫草制剂。所以别吃了，只有花钱的作用。还有一些医院的使用了雷公藤或者使用了激素加雷公藤，尤其是雷公藤制剂，比如说昆仙胶囊，雷公藤多甙片，昆明山海棠，火把花根等等这些呢只能是偏方，在正规的方法都没有效的情况下用这些方法还有理由，否则的话应该走光明大道。现在光明大道是意大利方案，目前还是最主流的治疗方案。也可以考虑使用利妥昔单抗，当然要有雄厚的经济基础。蛋白尿比较少的，低于4克的你可以等。老人家老年人使用了免疫制剂容易感染导致迅速死亡的，或者导致肝脓肿，膈下脓肿，肺脓肿肺炎，导致肛周脓肿，肛瘘等等，这些情况不如不治可以不治。

得了肾炎或者其他肾脏病肾脏超声是一定要做的，比起来泌尿系的CT或者核磁来说，超声有它的独特的优势。 天它无创伤，比较便宜，容易重复在大多数的基层的医疗单位都有，它并非不如CT和核磁看得清楚，泌尿系超声有它非凡的意义，我们在做泌尿系超声的时候，通常会注意三个指标，一个是肾脏的大小，特别是三条径线中的长轴，正常的是9~11个厘米，小于9的叫萎缩，大于11的叫肿大。 第2个是看着皮质回声是不是增强正常，应该是低回声的，如果回声增强了意味着肾脏的硬化。 第3个要注意肾脏的皮髓质分界是不是清楚，正常应该是清楚的，皮髓质分界不清，意味着结构的紊乱，是终末期肾病的表现。 但是呢，很多单位泌尿系超声的检查对肾脏的描述只写了形态大小，正常这样的话呢，对于诊断是很大的误导，因为随着肾脏病的发展，它的长轴会有些变化，外形也会有些变化。比如如果是均匀的缩小外形，包膜是光滑的，这个要考虑是慢性肾炎，慢性肾萎缩。但是对那些外形已经凹凸不平的要考虑手术，外伤，碎石，肾盂肾炎等影响。 除此之外还可能会发生发现一些囊肿，结石等。有些输尿管中下段的结石看不到，但是，可以通过输尿管的扩张，肾盂的积水或者渗透的分离，来推测下面发生了梗阻。

这是非常难回答的一个问题，因为膜性肾病区分为原发性和继发性。 继发性的膜性肾炎，比如乙肝相关的，还有一种是狼疮相关的，膜性肾炎就是狼疮肾炎的五型。因此有关于药物的服用，如果是乙肝相关的膜性肾炎，就一定是服用抗病毒药物。抗病毒药物既有干扰素，也有肝的类似物。而狼疮则需要激素加免疫制剂。 对于原发的膜性肾病又分为三种情况，就是蛋白定量小于4.4g、大于8g的。小于4g的膜性肾病可以不治，等一等，因为膜性肾病存在一定比例的自发性的缓解；而大于8g的膜性肾病，特别是伴随着肾功能恶化的是一定要治的，否则就会发展成肾衰竭；对于4-8g之间的蛋白尿，可以根据情况观察，可以等3~6个月，等到病情6个月以后不缓解，我们再开始治疗。 由于膜性肾病对激素是不敏感的，所以一般很少使用足量激素，或很少单独使用激素。

近期有一位血透的患者认为肉类含钾高，所以晚餐都吃素菜，而且早上一次性进食4个芒果，造成明显血钾升高，需要紧急行血液透析。临床上许多血透患者知道低钾低磷饮食的简单原则，但并不知道食物具体含钾量，经常进食含钾量高的食物，所以把常见食物的钾含量表附上（来源于中国慢性肾脏病患者血钾管理实践专家共识）。 一般来说黄色、黑色食物含钾量高，比如香蕉、哈密瓜、冬菇干等，白色的食物，比如冬瓜、鸭梨相对含钾少，但是同时需要注意一次性食用量，一次性食用相对含钾低的太多素菜会造成高钾。正如前面所说的那位患者认为肉类的含钾高，所以就少吃肉，大量进食蔬菜，其实也会造成血钾明显升高。另外市场上有低钠盐销售，其实这类盐添加了较多的钾，所以也容易造成高钾。透析患者的食谱根据自身情况调整，才可以更好控制疾病。

近年来中国进入许多治疗肿瘤的新药靶向药，替尼类药物，包括吉非替尼，伊马替尼，甲磺酸伊马替尼，尼罗替尼，舒尼替尼，拉帕替尼，瑞戈替尼等等。这些药物治疗肿瘤效果好，但是肾科常见替尼类药物相关的蛋白尿。 替尼类药物的学名为血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)是小分子抗肿瘤血管生成的药物。替尼类药物是新型靶向药，不同于化疗与放疗，具有口服方便，副作用小等优势。虽然也存在一段时间后耐药现象，仍为肿瘤患者提供了曙光。 目前通过大型研究发现，肿瘤患者在口服替尼类药物后出现蛋白尿现象。成为肿瘤患者蛋白尿常见原因之一，称为VEGFR-TKIs相关肾损害。目前对于出现蛋白尿患者建议完善24小时尿蛋白定量，如24小时尿蛋白定量小于2g，可继续口服目前替尼类药物；如24小时尿蛋白定量大于2g，小于3.5g，可替尼类药物减量口服；如24小时尿蛋白定量大于3.5g，应停止使用替尼类药物。停药后可蛋白尿可将至正常。目前尚无明确药物对抗，合并高血压患者可尝试口服ACEI/ARB类药物降尿蛋白。传统的保护肾功能的药物如抗氧化药物、虫草类药物可尝试，不过目前疗效均为得到证实。