浙医四院感染性疾病科科普号

通常认为脂肪肝是一种代谢性疾病，尤其指胰岛素抵抗相关的代谢，主要指向糖、脂肪和蛋白质，所以当前国内外对脂肪肝的研究和治疗主要集中在这些方面。但是，通常被忽略的一方面就是肝脏也是一种血管富集的器官，同样脂肪肝的病变也是肝脏血管性病变。我们前期对于血管活性气体分子硫化氢的研究证实了 肝脏血管活性的改变是脂肪肝形成原因。从血管角度治疗脂肪肝是一种比较好的措施，我们已经形成了以血管修复为治疗突破点的脂肪肝诊治医疗团队，在治疗脂肪肝的反复发作具有较好的疗效。

张文宏张大，惠窦晓光谢青江家骥陈新月任红(审阅)200040上海，复旦大学附属华山医院(张文宏)；400010重庆医科大学附属第二医院(张大志、任红)；1100[22沈阳，中国医科大学附属盛京医院(窦晓光)；20(1025上海交通大学医学院附属瑞金医院(谢青)；350005福州，福建医科大学附属第一医院(江家骥)；100069首都医科大学附属北京佑安医院(陈新月)作为国内应用聚乙二醇干扰素(pegylated interferon，Peg-IFN)治疗慢性乙型肝炎(以下简称慢乙肝)的临床专家建议和共识，《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》(简称《专家建议》)于2007年在《中华传染病杂志》上发布，并于2010年和2012年分别进行了更新“。2J。既往几个版本的《专家建议》描述了聚乙二醇干扰素适用人群(baseline guided therapy，BGT)，根据治疗应答调整治疗方案(response guided therapy，RGT)的基本原则，以及根据不良反应进行剂量调整以及不良反应对症处理的方案。《专家建议》作为慢乙肝管理临床指南的补充，加深了临床医师对干扰素个体化治疗慢乙肝的认识，对合理应用干扰素起了积极的指导作用。自《专家建议》上一次更新以来，随着我国((慢性乙型肝炎防治指南))和国际慢乙肝治疗指南的更新和临床研究的不断深入，对于Peg—IFN在慢乙肝治疗方面也有了新的循证医学证据和新的认识。2017年，专家组在遵循《专家建议》原则的前提下，对部分建议进行细化和补充，并对当前聚乙二醇干扰素治疗的相关热点问题进行探讨，形成新版《聚乙二醇干扰素仅治疗慢性乙型肝炎专家共识》，以进一步规范聚乙二醇干扰素治疗慢乙肝的临床应用，提高疗效，帮助更多患者实珊陧乙肝治疗目标。一、慢乙肝治疗目标慢乙肝治疗目标是延缓慢乙肝的进展，降低肝硬化、肝细胞癌的发生率，提高患者的生存率。2015年美国肝病研究学会(AASLD)”1、2015年亚太肝脏研究协会(APASL)[41、2015年中华医学会肝病学分会[51、2017年欧洲肝病研究学会(EASL)吲慢乙肝指南均强调慢乙肝治疗的理想终点是持久的HBsAg清除伴或不伴血清学转换。特别是中国新版慢乙肝指南首次提出了临床治愈的概念。即停药后HBV DNA持续阴性，ALT复常，HBsAg消失，肝组织学改善。血清HBsAg定量水平与肝内共价闭合环状DNA呈正相关，是受感染肝细胞的替代性指标，HBsAg清除可实现慢乙肝的完全缓解与长期预后改善…。根据Tseng等在中国台湾进行的一项长期随访研究，以及Liu等的荟萃分析显示，HBsAg低水平或清除患者疾病进展风险较小、HBsAg清除者发生HCC的风险显著降低。这些研究均提示HBsAg定量水平是慢乙肝进展的独立预测因素，HBsAg定量低水平提示患者预后良好。建议1：对有抗病毒治疗指征的慢乙肝患者，如果条件适宜，即基线HBsAg水平较低或(和)治疗过程中HBsAg应答艮好者，应尽可能追求理想终点，从而达到临床治愈，即HBsAg阴转和(或)血清学转换。二、慢乙肝的治疗时机把握免疫活动期即免疫清除期慢乙肝患者是抗病毒治疗的最佳时期[3-6]o免疫活动期的特点是丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续性升高或波动，病毒复制，肝脏炎症活跃，肝组织有明显的炎症或纤维化。根据患者ALT水平来把握干扰素治疗时机非常重要。ALT水平变化是目前慢乙肝患者免疫应答相对直观的指标。免疫活动期患者的ALT水平随免疫反应状态不同，呈现“升高、下降、复常”动态变化。ALT水平较高的患者免疫反应较强，AM、水平较低患者免疫反应较弱。ALT较高水平[如2×正常值上限(ULN)，甚至5×ULN以上]、血清HBV DNA较低水平(如1 X 106拷贝／rot以下)、较明显的肝细胞炎性反应坏死(如G2以上)的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高川。此外，大约5％～15％非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作，即免疫再活动期，表现为HBeAg阴性，抗一HBe阳性，HBV DNA中到高水平复制(>20 000 IU／n11)，ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢乙肝”]，免疫再活动期同样是抗病毒治疗的理想时机。建议2：慢乙肝患者，无论HBeAg阳性或阴性，只要处于免疫活动期和再活动期，且无Peg—IFN禁忌证，均可以选择Peg—IFN抗病毒治疗。三、个体化治疗应用原则我国指南与国际上的指南或共识对于Peg_IFN治疗慢乙肝的剂量和疗程都有明确的阐述。Peg—IFN治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者的推荐剂量都是180ug，每周1次皮下注射，推荐疗程都是1年。原则上不推荐无依据地随意延长治疗疗程。这种基本剂量和疗程是根据临床试验的设计和结果提出的。由于临床治疗患者和临床试验入选患者的基本情况、药物反应和耐受性不尽等同，因此，在临床实践中为了提高患者的依从性和疗效，针对不同患者应答和耐受情况进行个体化调整剂量和疗程，甚至停止治疗是有必要和有依据的。在对Peg—IFN治疗患者个体化剂量调整时，主要根据患者对药物的耐受情况进行剂量调整或者适当延长注射间隔时间，包括暂停用药，同时加强随访观察。一旦不良反应减轻或监测指标有所恢复，再回调至常规剂量或从小剂量开始恢复用药。同时，个体化治疗的原则中停药的原则(stop rule)在临床实践中也是非常重要的。根据24周应答情况调整治疗方案即RGT原则，而不是一年。因此，在尽可能短的有限时间内预测长期治疗的效果至关重要。近年来，长期疗效预测研究取得很大进展，为临床提供了许多有益的、可供参考的循证医学证据。慢乙肝疗效预测研究中涉及的预测指标主要是治疗早期HBV DNA水平变化、HBeAg定量或半定量变化、特别是HBsAg定量变化。其中HBsAg定量对Peg—IFN停药后持久应答预测的证据最为充分。Sonneveld、Piratvisuth、Liaw、Yang、Marcellin等大量国内外学者深入研究了早期HBsAg定量对Peg—IFN用药调整的指导意义[9-121，本《专家共识》的“初治和核苷(酸)类似物经治患者Peg-IFN个体化应用策略”部分会对此进行详细论述并给出具体建议。建议3：个体化治疗方案：根据患者对药物的耐受性和应答情况决定患者的药物用量和疗程，以及是否停止治疗。治疗前和治疗过程中应定期进行HBV DNA、HBeAg和HBsAg定量检测，特别是HBsAg在指导治疗方案调整中起重要作用。四、初治患者个体化治疗应用策略(一)治疗前疗效评估越来越多的大规模I临床研究证实了Peg-IFN治疗慢乙肝的疗效。Lau等“3’141开展的以亚洲人为主的研究中，271例HBeAg阳性患者接受Peg—IFNⅨ一2a治疗48周，治疗结束后1年HBeAg血清学转换率为42％。以亚裔患者为主的NEPTUNE研究及其长期随访研究显示，Peg—IFN仅一2a治疗HBeAg阳性慢乙肝患者48周，停药后24周和5年时的HBeAg血清转换率分别高达36．2％和48％。Marcellin等“列的研究显示，HBeAg阴性慢乙肝患者接受Peg—IFN治疗48周，停药后持久应答率持续增加，停药后1年HBV DNA≤2 000 IU／Im的患者比例为31％，其中88％的患者在停药后5年维持该应答，停药后1年HBsAg清除率为5％，停药后第5年增至12％。Stelma等“”研究发现Peg—IFN和阿德福韦酯联合治疗48周，HBeAg阳性和HBeAg阴性患者5年累计HBsAg转阴率分别为19．3％和17．2％，而且其中88％患者出现抗一HBs(>10 IU／L)。这些研究均提示以Peg—IFN为基础的单药或联合治疗可为慢乙肝患者带来停药后的持久应答。2012年EASL慢乙肝指南指出：HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换的最佳选择是接受Peg-IFN治疗；HBeAg阴性患者通过有限疗程实现停药后持久应答可能的唯一选择是接受Peg—IFN治疗根据患者基线特征，可有效识别干扰素治疗的优势患者。早期两项全球随机对照试验(RCT)汇总分析显示：对于B／C型的HBeAg阳性慢乙肝患者，基线低HBV DNA载量(<2×108IU／m1)和高ALT水平(≥2×ULN)的患者，Peg—IFN可获得较高的持续应答。NEPTUNE研究显示，Peg—IFN治疗HBeAg阳性慢乙肝患者，基线ALT超过2～5×ULN和ALT超过5～10×ULN，48周治疗后6个月分别可达到44．8％和61．1％的HBeAg血清学转换率；而对于基线ALT<2×ULN的患者，HBeAg血清学转换率仅l 8．5％““。近期两项研究发现基线HBsAg低水平亦可以预测停药后的应答情况。一项回顾性研究对三项Peg—IFN的随机对照研究中HBeAg阳性的B／C型慢乙肝患者(17=647)进行汇总分析，发现基线HBsAg≤25 000 IU／ml的患者停药后6个月，HBeAg阴转率更高(35％对16．3％，尸<0．000 1)“…，另一项真实世界研究对201例接受Peg—IFN的慢乙肝患者进行分析，发现基线HBsAg<25 000 IU／IIll是HBeAg阳性患者停药后1年获得HBeAg血清学转换的独立预测因素(OR=10．45，P=0．025)[201。建议4：Peg．IFN治疗可能获得较好I临床疗效的人群即根据基线水平选择治疗方案的原则：基线时ALT高水平或波动、HBV DNA<2×10“8 IU／ml或波动、HBsAg定量相对较低(低于25 000IU／m1)。(二)治疗期间用药调整1．HBeAg阳性患者：目前认为，Peg-IFN治疗24周HBsAg定量变化能预测停药后持久应答，指导治疗方案调整。Sonneveld等、Piratvisuth等和NEPTUNE研究均发现，HBeAg阳性患者接受Peg_IFN治疗24周后，若HBsAg仍>20 000 IU／111l，停药后24周HBsAg清除的阴性预测值(NPV)为100％m0‘211。另一方面，Peg-IFN治疗24周HBsAg降至<1 500 Iu／Inl可以预测停药后的持久应答情况。Piratvisuth等恻研究发现，治疗24周时HBsAg定量<1 1="" 20="">20 000Iu／rnl的患者，在治疗结束后24周的持久HBeAg血清学转换率分别为54％、26％和15％。NEPTUNE研究结果显示，治疗24周HBsAg定量<1 20="">20 000 Iu／“，预测停药后24周HBeAg血清学转换的阳性预测值(PPV)分别为57％、45％。有研究显示，治疗期间HBV DNA水平的改变也能较好地预测治疗结束后的持久应答。ter Borg等幢21研究发现Peg—IFN治疗HBeAg阳性患者早期(0～32周)HBVDNA若下降<2 k IU／rnl，停药后24周HBsAg清除的NPV为100％。Hansen等旺到亦发现，Peg-IFN治疗24周，若HBV DNA下降<2 lg拷贝／ml，则停药后6个月HBeAg阴转且HBV DNA<105拷贝／rnl机会消失。2013年NICE慢乙肝管理指南建议对HBeAg阳性患者，Peg—IFN治疗24周，若HBV DNA下降<2 k="" hbsag="">20 000 IU／ml，考虑停止治疗[24]o虽然目前尚未有研究证明48周时的HBsAg水平对延长治疗HBeAg阳性患者疗效的预测价值，但是考虑到72～96周Peg-IFN治疗的安全性已被证实睇”，并且2017年New Switch研究中Peg-IFN治疗24周HBsAg下降至200 IU／Inl的核苷(酸)类物经治HBeAg阳性患者，延长Peg-IFN治疗至96周，HBsAg清除的PPV为56．1％；对于48周仍未获得HBsAg清除的患者，仍有48．3％可在72～96周的延长治疗中获得HBsAg清除拉…，因此建议48周时HBsAg降至低水平或持续下降的HBeAg阳性患者，可考虑延长Peg-IFN治疗至72周或者更长。2．HBeAg阴性患者：在HBeAg阴性慢乙肝患者中，Peg-IFN治疗早期HBV DNA和HBsAg定量改变亦可预测停药后持久应答，指导治疗方案的调整，以实现更高的治疗目标。Rijckborst等进行的研究发现，Peg-IFN治疗12周HBV DNA下降<2 k拷贝／rnl对停药后24周持久应答(HBV DNA<10 000拷贝／ml且ALT正常)的NPV达到100％，但是考虑到该结果主要针对基因D型，对非基因D型的NPV下降至80％。因此2013年NICE指南建议Peg-IFN治疗HBeAg阴性患者24周，若HBV DNA下降<2 k="" ifn="">1 kIU／rnl对SVR的PPV为92％，而HBsAg下降≤1 lg IU／rnl对SVR的NPV为97％。Marcellin等对Peg-IFN 0【一2a治疗HBeAg阴性慢乙肝Ⅲ期临床研究的回顾性分析结果显示，治疗24周有56％的患者HBsAg定量下降≥10％，这些患者与HBsAg定量下降<10％者相比，停药后持久应答率显著增加(43％对13％，尸=0．000 4)；治疗24周HBsAg定量下降≥10％者，停药后5年HBsAg清除率为22．似，显著高于24周HBsAg定量下降<lo％者(3．8％，P<0．01)。这些研究提示，对于治疗24周HBsAg定量下降较多、预期SVR可能性较大的患者，应继续用Peg_IFN治疗至48周，以实现停药后SVR，对HBsAg定量下降较少的患者则可考虑调整治疗方案。治疗末的HBsAg定量水平对停药后持久应答也有预测作用，Brunetto等∞1的研究显示，Peg-IFN 0【一2a治疗或联合拉米夫定治疗48周HBsAg定量明显下降，48周末HBsAg定量对治疗结束后6个月的HBV DNA持久应答有预测作用：治疗48周末HBsAg定量越低，停药后HBV DNA持久应答率越高，治疗末HBsAg定量<10、<100和<1 000IU／111l者，停药后24周HBV DNA<400拷贝／r11l的比例分别为88％、66％和40"／o。对于治疗24周hbsag下降>1 k IU／rnl，但48周未实现HBsAg清除或HBsAg定量水平已很低(<10 IU／m1)的患者，适当延长治疗有助提高疗效，实现停药后持久应答，降低复发率。Lampertico等旺纠报道，在基因D型的难治性HBeAg阴性患者中，Peg—IFN a一2a治疗48周HBsAg定量<1 000 IU／ml者，在延长治疗至96周后随访1年，HBV DNA<10 000拷贝／ml的患者比例为80％，高于48周治疗的25％。显然，Peg—IFN延长治疗可提高停药后持久应答，且治疗48周HBsAg未转阴但HBsAg定量水平较低者，可从延长治疗中更多获益。另外，上述研究中93％的患者均为难治性基因D型患者，在Peg—IFN应答更好的基因B型和C型患者中，延长治疗的疗效将更值得期待。综上所述，Peg—IFN治疗后HBsAg定量越低者实现HBsAg清除的概率越高，因此对于治疗期间HBsAg定量持续下降，治疗末HBsAg定量低水平者(<10 Iu／1111)，在咨询患者意愿后可考虑适当延长治疗，使HBsAg定量继续下降，甚至清除或血清学转换，达到理想治疗终点。建议5：治疗期间调整治疗方案即根据治疗应答调整治疗方案的原则和停药原则HBeAg阳性患者：Peg-IFN治疗24周时，若HBsAg定量≤20 000 1U／ml，继续治疗至48周。治疗48周后再评价：若HBV DNA降至检测下限并发生HBeAg血清学转换且HBsAg降至低水平(<200 1U／m1)可延长治疗至72周，原则不超过96周，争取实现HBsAg清除；若48周HBVDNA降至检测下限，仍未发生HBeAg血清学转换但HBeAg稳定下降或清除的患者，继续延长治疗至72周，争取实现HBeAg血清学转换；若48周仍未发生HBeAg血清学转换且HBeAg未明显下降的患者，停用Peg—IFN，使用NAs长期治疗。Peg-IFN治疗24周时，若HBV DNA下降<2>20 000 IU／ml且HBV DNA下降<2 lg Iu／ml，建议停用Peg．IFN，使用NAs长期治疗(图1)。Peg—IFN治疗24周时，若HBsAg下降≥1 191U／ml，继续治疗至48周。若24周时I-IBV DNA下降<2 lg IU／ml，则建议联合NAs治疗。Peg-IFN治疗24周时，若HBsAg下降<l lg IU／ml且HBV DNA下降<2 lg IU／ml，建议停用Peg—IFN，使用NAs长期治疗。对Peg—IFN治疗48周HBV DNA降至检测下限且HBsAg降至10 1U／ml的患者，可延长治疗至72周或更长，追求临床治愈；否则停用Peg-IFN，使用NAs长期治疗(图2)。五、核苷(酸)类似物(NAs)经治患者Peg—IFN个体化应用策略(一)NAs经治患者Peg—IFN治疗前疗效评估及选择NAs长期治疗部分应答者包括仅病毒学应答者和病毒学应答且出现HBeAg消除甚至血清学转换的患者，这些患者虽已取得部分应答，但难以实现停药后持久应答。Chaung等在88例HBeAg阳性慢乙肝患者中开展的研究显示，接受NAs治疗的患者即使在出现HBeAg血清学转换后停药，仍有900发生病毒学复发(HBV DNA>100 IU／rnl)。2016年Kim等B1。321两项研究报道，无论HBeAg状态，达到指南停药标准后继续NAs巩固治疗3年后停药，5年后累积复发率仍高达60％以上。随着临床干扰素应用经验的积累，多项针对NAs经治部分应答者的试验已取得很大的进展。Ning等””的OSST研究中，纳入了200例接受恩替卡韦治疗9～36个月，并实现HBV DNA<1 000拷贝／ml且HBeAg<100PEIU／ml的HBeAg阳性患者序贯Peg-IFNd一2a治疗48周或继续恩替卡韦治疗。序贯Peg—IFN组HBeAg血清学转换率显著高于继续恩替卡韦组(14．9％对6．1％，尸=0．046 7)，前者HBsAg清除率为9．3％，其中基线HBsAg<1 500 IU／111l者的HBsAg清除率达16．7％；但继续恩替卡韦治疗组无一例实现HBsAg清除。NEW SWITCH研究中，303例经NAs治疗1～3年获得HBV DNA抑制(<200IU／rnl)且HBeAg清除的HBeAg阳性慢乙肝患者，随机接受Peg-IFN 治疗48周或96周，两组患者均在最初12周接受NAs和Peg-IFN o联合治疗，并在停药后随访48周。结果显示，Peg-IFN o治疗48周和96周的HBsAg转阴率分别达到16．6％和21．3％，而且停药后1年的HBsAg转阴率也高达9．8％和15．3％”“。2017年报道的SWAP研究期中分析亦显示，对于NAs治疗1年以上且HBV DNA低于检测下限的HBeAg阳性或阴性慢乙肝患者，序贯或联合Peg—IFN分别可获得11．似和9．％的HBsAg清除率，而继续NAs治疗组无一例实现HBsAg清除。72周随访期间，NAs联合Peg—IFN o组的复发率更低恻，甚至临床治愈。这些研究均为NAs经治部分应答者通过Peg-IFN有限疗程实现更高治疗目标提供了理论基础和实践证据。对NEW SWITCH研究进一步分析发现，对于经NAs治疗1～3年获得HBV DNA抑制(<200 IU／m1)且HBeAg清除的HBeAg阳性慢乙肝患者，基线HBsAg<l 500 IU／ml的患者可从通过48周或96周的Peg_IFN治疗获得更高的HBsAg清除率，分别达到26．5％和400%。OSST研究也显示，随机分组时HBeAg清除和HBsAg<l 500 IU／Inl的患者，接受Peg-IFN转换治疗后，可获得33．3％的HBeAg血清学转换率和22．2％的HBsAg清除率”…。因此对于NAs经治获得HBV DNA抑制、HBeAg清除且HBsAg<1 500 IU／rnl的患者，可考虑Peg-IFN序贯治疗，实现HBsAg消失以获得临床治愈的机会。建议6：对于NAs经治的患者，在以下部分人群中应用序贯联合Peg．IFN策略，有机会实现满意、基至理想治疗终点，从而追求}临床治愈。HBV DNA持续低于检测下限且HBeAg<100 PEIU，序贯联合Peg．IFN可实现较高的HBeAg血清学转换率。在此基础上根据患者情况可进一步追求HBsAg清除。HBV DNA低于检测下限，HBsAg<1 500 IU／ml且HBeAg消失，序贯联合Peg—IFN可实现较高的HBsAg清除率。治疗过程中需根据应答情况及时调整方案，参见建议7。(二)NAs经治患者Peg—IFN治疗期间用药调整对于NAs经治患者，除了基线HBsAg水平可以预测序贯／联合Peg-IFN的疗效，Pe驴IFN治疗早期HBsAg定量变化同样可预测应答情况，有利于适时调整治疗方案或延长疗程从而提高持久应答率并节约医疗资源。NEWSWITCH研究证实，若Peg—IFN序贯治疗24周HBsAg<200 IU／Im或下降≥119 IU／111l，则48周或96周治疗后的HBsAg转阴率分别达到47．8％和56．1％；反之，若24周HBsAg≥200 IU／ml且下降<1lg IU／m1，则治疗48周和96周HBsAg清除的NPV分别为100％和96．4％。OSST研究也显示，Peg—IFN序贯治疗12周，HBsAg<200IU／ml的患者获得最佳疗效(HBeAg血清学转换率66+7％，HBsAg转阴率高达77．8％)，相反，12周HBsAg≥l 500IU／ml的患者HBsAg转阴率仅为1．7％”…。SWAP研究期中分析和日本红十字医院队列研究也均显示，Peg—IFN联合或序贯治疗后，早期HBsAg的下降可以较准确地预测长期应答[34-35]。建议7：NAs经治患者联合／序贯Peg—IFN治疗后，若24周HBsAg<200 IU／m1或下降≥1 lg IU／ml，则建议继续Peg．IFN治疗至48周；若24周HBsAg≥200 IU／ml且降幅<l lg IU／ml，则根据HBeAg变化情况决定是否继续治疗，若HBeAg明显下降或清除／血清学转换，则继续Peg—IFN治疗至48周，否则停用Peg—IFN，并使用NA长期治疗。Peg．IFN治疗48周时若获得HBsAg清除，则停药随访；48周时若未实现HBsAg清除可以选择Peg．IFN治疗至72～96周，若获得HBsAg清除或HBeAg血清学转换，则可停药随访，否则停用Peg．IFN，并使用NAs长期治疗(图3)。六、肝细胞癌高危人群Peg—IFN应用策略(一)基线肝细胞癌高风险的慢乙肝患者在慢乙肝自然史中，非肝硬化慢乙肝患者的肝细胞癌(HCC)年发生率为0．5％～1．0％，肝硬化患者HCC年发生率为3％～6％”’，远高于我国一般人群的肝癌发生率(约0．026％)[361。随着强效、低耐药抗病毒药物的问世，慢乙肝患者发展为重症肝炎／肝硬化的比例逐步减少，然而还无法完全消除HCC风险。一项台湾回顾性队列研究显示，Peg—IFN治疗组HCC累积发生率显著低于恩替卡韦治疗组垆=0．022)。将患者基线年龄进行匹配后分析，与NAs相比Peg—IFN治疗显著降低慢乙肝患者HCC发生风险90％(基线匹配人群校正HR=0．103，P=0．031)[38]o类似的，Lim等”41开展前瞻性队列研究也发现，接受Peg—IFN仅治疗的HBeAg阳性患者肝硬化发生率显著低于恩替卡韦∽=0．044)；基于REACH—B模型，接受Peg—IFN仅的患者的HCC发生率低于预期发生率(尸=0．038)，而恩替卡韦并未观察到这一作用。当然，这一结论还需要更多的循证医学证据来证实。建议8：慢乙肝是HCC的危险因素，乙肝相关的肝硬化是HCC的高危因素。对于HCC高风险人群，若无干扰素禁忌证，建议可以选择Peg．IFN进行抗病毒治疗。(二)HCC切除术后人群目前手术切除仍是治疗原发性肝癌的首选方法，但是肝癌根治性切除后患者的5年复发率高达61．5％，这成为肝癌临床治疗的难题，显著影响了肝癌的远期疗效和预后。HBV相关性HCC复发的病毒学因素为循环中HBV载量，因此抗病毒治疗在HBV相关性HCC患者中的应用具有重要的临床意义。另一方面，目前已普遍接受肿瘤的转移复发不仅与肿瘤细胞本身有关，肿瘤通过免疫编辑使微环境处于免疫抑制状态也对肿瘤的转移复发起到关键性作用的观点[41-421。干扰素的抗病毒、免疫调节、抗恶性细胞增殖和抗血管生成的作用，使其预防HBV相关陛HCC切除术后复发有了坚实的理论基础田’431。2016年系统综述和荟萃分析亦证实，相比安慰剂对照组，干扰素。辅助治疗可显著降低HBV相关HCC手术／介入治疗后复发和死亡风险；此获益在肝动脉化疗栓塞或肝动脉化疗栓塞联合手术治疗后更为显著[3710 2014年发布的{HBV／HCV相关陛肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》中亦强调HBV相关性HCC患者综合治疗方案中，如无应用禁忌，可选择IFNa辅助治疗(I，A)川。建议9：对于HBV相关性HCC的患者，接受手术、介入、消融等综合治疗后，若无干扰素使用禁忌，建议可选用干扰素0作为辅助治疗，以期减少、预防肝癌术后复发的可能。七、儿童慢乙肝患者儿童慢乙肝与成人相比，既有相同之处，又有其鲜明的特殊性。婴幼儿期的HBV感染有更强的免疫耐受性，感染HBV的年龄越早越容易形成免疫耐受。围产期感染HBV，慢性化发生率90％以上；幼儿期感染HBV，慢性化发生率为30％左右，而成人期感染HBV，慢性化发生率仅为5％～10％…。处于免疫耐受期的HBV感染者被称为慢性HBV携带者，通常表现为HBV DNA处于高水平，ALT和AST在正常范围内，肝组织学检查无病变或病变轻微。故目前认为HBV携带者暂无抗病毒治疗的适应证。但临床上却可看到少数低幼龄的儿童出现ALT增高等免疫活动的现象，对其进行抗病毒治疗并可获得较好效果的报道逐年增多。儿童慢乙肝抗病毒治疗，国内曾主要用干扰素。张鸿飞删采用干扰素a治疗儿童慢乙肝506例，治疗结束时，HBeAg阴转率为36．5％，高于同期成人患者(32．3％)；HBV DNA阴转率(即低于检测下限)为15．4％(同期成人患者为15．03％)；经随访，肝脏病理损害炎症活动度分级明显恢复，肝脏活动性病变和病情反复发作得到了控制；而且观察到儿童与成人相比，不良反应相对较少见。朱世殊等Ⅲ1回顾性分析了1～7岁HBeAg阳性慢乙肝儿童经干扰素抗病毒治疗、且停药后至少随访6个月以上、共计293例患者的HBsAg清除率情况，发现患儿单用干扰素治疗后可实现48。8％的HBsAg清除率。而且，尽管治疗前ALT水平较低，HBV DNA载量较高，仍能获得较高HBsAg清除率。该研究提示，对于HBeAg阳性慢乙肝儿童患者，7岁以前接受以干扰素为主的抗病毒治疗，能获得更高的HBsAg清除率。类似的研究也表明：ALT升高(>2×ULN)、低HBVDNA载量、女性以及<5岁的患儿可从干扰素a治疗中获得更高的应答率，可以此判断干扰素建议10：儿童陵乙肝抗病毒治疗，可以选择干扰素包括Peg-IFN为主的治疗方案。儿童慢乙肝抗病毒治疗由于其不同年龄段、不同个体、不同个体依从性和病变的差别等，抗病毒药物的选择和个体化针对性治疗显得比成人期更为重要。对于肝脏有活动性病变而非干扰素治疗禁忌证或慎用者，干扰素Ⅸ包括Peg-IFN双类均可作为一线治疗。ALT升高(>2×ULN)、低HBV DNA载量、女性以及<5岁的患儿对IFN应答更理想。对5-)b量睫乙肝进行Peg-IFN治疗可基于体表面积选择用药剂量：0．51～0．53 m2：45“g／周0．54～0．74m2：65“g／周0．75～1．08 m2：90 u g／周1．09一1．51 m2：135“g／周>1．51 m2：180 u g／周八、Peg—IFN治疗中的监测、随访和不良反应的处理慢乙肝抗病毒治疗过程中的监测和随访是临床实践中的重要问题，有关技术规范中都有明确阐述。由于不同患者对于干扰素治疗的应答时间、药物耐受情况等诸多不同，在干扰素治疗过程中密切监测和随访非常重要。在实施干扰素治疗前，要做基线重要指标的测定，包括疗效预测指标及安全陛指标，如HBsAg精确定量、HBVDNA水平、转氨酶水平正常，B型超声、FibroSan对肝脏的评估，也应对患者进行包括精神状况、眼底病变、甲状腺功能及相关抗体、肺部病变等在内的整体病情程度评估[47]，这对于临床判断治疗中不良反应严重程度及是否出现治疗应答有重要意义。治疗过程中应定期进行包括不良反应和疗效指标在内的监测，治疗初期以监测不良反应为主，治疗后期应结合疗效指标进行监测。对于治疗初期出现的ALT升高，要结合HBsAg定量及HBV DNA水平的变化来具体分析、正确认识。对于干扰素治疗过程中出现的ALT升高往往是具有免疫应答的反应，不宜轻易单纯采用“降酶”治疗，以免影响疗效观察。并要与患者及时沟通、获得理解与配合。一般来说，发生应答的患者在出现HBV DNA下降及HBsAg定量下降的同时可伴有ALT升高。因此ALT升高与否是重要的疗效监测指标，应密切监测。对于达到治疗终点的患者，应当做好定期随访工作，开始每3个月随访1次，超过6个月未复发者可逐渐延长随访间隔时间。随访中出现复发，再治疗依然有效。干扰素的不良反应是影响治疗依从性的重要因素。关于干扰素的不良反应及处理，我国《慢性乙型肝炎防治指南》中有明确阐述，对临床有重要的指导和参考作用。临床医师在实践中也积累了丰富经验。干扰素治疗初期的不良反应主要是流感样症状和一过性外周血常规的改变。流感样症状诸如发热、肌肉或关节酸痛等全身不适反应，持续时间较短，可随治疗时间延长逐渐减轻甚至消失。严重者可对症处理，很少患者会因此中断治疗。治疗过程中出现的外周血自细胞计数(包括中性粒细胞)和血小板减少现象，是较常见的不能坚持治疗的主要原因。应对症处理或调整治疗剂量51，通常可以缓解依据一些临床专家的经验，我国患者相对欧美患者体质量要轻，因此不能照搬标准剂量，对于体质量轻的患者可选择剂量较小或通过延长给药间隔，来达到有效性和安全性的兼顾。建议11：关于Peg—IFN治疗中的监测和随访治疗前应作重要指标的基线水平测定，包括HBV DNA定量、HBsAg和HBeAg定量或半定量、ALT和AST、TBil和DBil、血常规等，应进行肝脏超声或CT检查、双肺影像学检查、眼底检查，检测空腹血糖、甲状腺功能或甲状腺自身抗体[促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)等指标。对于ALT水平明显升高(>10 X ULN)，TBil和DBil正常的患者考虑干扰素治疗时，应当由具有丰富干扰素一临床应用经验的专家实施或指导实施。使用干扰素时，应先密切观察病情变化，同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降，或已下降至<10 XULN，不伴有明显胆红素升高则可采用干扰素治疗。可根据惠者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始。开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化适当处理(见建议12中不良反应的认识和处理)，指标稳定或改善后可逐渐延长检测间隔时间，直至每月监测1次。治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT、HBVDNA、HBsAg和HBeAg，明显下降后或复常后可延长监测间隔时间，直至每3个月1次。HBeAg阳性患者应同时监测HBeAg和抗HBe的定量或半定量变化，同时还可检测HBsAg和抗．HBs的定量变化。同时监测其有无干扰素不良反应的发生。每6个月进行B型超声检查。对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应密切随访，起初每月1次，3个月后逐渐延长随访间隔时间。维持应答和病情稳定的患者可每3—6个月随访1次。建议12：关于Peg．IFN的不良反应的认识及其处理如出现流感样症候群，表现为发热、头痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射Peg-IFN，或在注射的同时服用解热镇痛药。密切监测外周血常规变化：如中性粒细胞≤0．75 x 10和(或)血小板<50×109／L，应降低Peg．IFN剂量，1—2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量；如中性粒细胞≤0，5 X 109／L和(或)血小板<25×109／L，则应暂停使用Peg—IFN。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G．CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM．CSF)治疗。要高度关注干扰素治疗期间患者可能出现的精神异常。可表现为抑郁、妄想和重度焦虑等症状。出现轻度抑郁者，可对症处理；对症状明显的患者，应与精神科医师共同诊治；对严重精神异常患者，应及时中断干扰素治疗。一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮综合征等，应请相关科室医师共同诊治，严重者应停药。应定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标(见建议11)及与甲状腺疾病相关症状。对于TSH正常和甲状腺自身抗体阴性的患者，应每3个月监测1次，直至干扰素治疗结束；对于TSH异常患者应查明原因，及时处理。一般而言，对于甲状腺功能减退患者，可在甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，对于Grave病轻症患者可在抗甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，但均应密切监测。治疗中出现的严重甲状腺疾病患者应与相关专科医师共同诊治，必要时可停止干扰素治疗。其他不良反应：包括’肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止Peg．IFN治疗。九、Peg-IFN应用尚待解决的问题目前多数证据为来自高加索人群，而关于B／C基因型HBV感染的乙型肝炎治疗的证据不足，当前特别应注意Peg—IFN的适用人群，方案调整，停药原则等问题。目前根据已有的循证医学证据，首次提出并推荐了NA经治人群序贯Peg—IFN的基本原则，其目的是为了更加规范的在这一特殊人群中使用干扰素。因此，当前需要更多在我国人群中的研究以回答下列问题：(1)追求HBsAg清除的过程中，Peg-IFN治疗48周甚至，72周时，对是否需要延长治疗有指导意义的HBsAg定量应设为多少?(2)对于HBeAg阴性者，可准确判断治疗应答的HBsAg下降幅度应为多少?(3)初始NA和Peg—IFN联合是否有价值?NA经治患者序贯Peg—IFN治疗的需加强药物经济学研究；(4)Peg-IFN的疗程延长方案应如何实现个体化?(5)非活动性HBsAg携带者是否需要治疗? (6)干扰素治疗是否在降低肝癌发生率中比NA抗病毒治疗更有优势? (7)肝癌术后Peg-IFN的治疗剂量和疗程是多少。

小三阳和大三阳都是非常常见的一种疾病，特别是大三阳，在我国有非常多的患者。有很多患者会将小三阳和大三阳作出一定的比较，他们会想要知道小三阳和大三阳哪个更严重，也想要知道到底小三阳和大三阳有哪些区别。 一小三阳和大三阳的病情比较 人们一般将乙肝小三阳分成三类，有的类型不需治疗，而有的类型则要立即治疗。如果小三阳DNA检测呈阴性，肝功能、B超等均长期正常，说明病毒已不复制，无传染性，所以无需隔离与治疗。这种情况约占小三阳患者总数的60%--70%，目前国内外尚无进一步治疗的方法。 小三阳还有一种情况表现为乙肝病毒DNA低水平复制，PCR检测106)，肝功能不正常，称为“e抗原阴性的慢性乙肝”。 这种情况约占小三阳患者总数的10%，它的特点是病毒复制活跃，传染性强，是由于乙肝病毒变异所致。这种大三阳与小三阳比较起来，小三阳比较严重，其转化为肝硬化、肝癌的几率更高。 二大小三阳定义不同 乙肝两对半检查中，乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝表面抗体(HBsAb)、乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝e抗体(HBeAb)、乙肝核心抗体(HBcAb)其中1、3、5项呈阳性为大三阳，1、4、5呈阳性为小三阳。 三大小三阳的症状表现不同 大三阳：通常没有明显症状，只有少数人有肝区(右侧胸部下，肋骨覆盖部位)不适、隐痛、乏力、食欲不振、恶心厌油、腹泻、面色和小便黄等。 小三阳：主要症状就是恶心、厌食、乏力、发热、“三黄”(皮肤、巩膜、尿液发黄)特征等症状。 四大、小三阳传染性不同 一般来说大三阳比小三阳的传染性要强一些，由于大三阳的乙肝e抗原阳性，表示乙肝病毒复制活跃，因此其传染性也较强。而小三阳则与大三阳是相反的存在。 五乙肝病毒DNA检测结果差异 大三阳：患者HBV-DNA阳性比较多，表示体内病毒数量很多，复制性强，传染性强。 小三阳：患者HBV-DNA阴性较为多，表示体内病毒较少，但是小三阳患者体内的病毒量不一定比大三阳患者少 医生提醒：乙肝的严重程度，是不能单凭大三阳还是小三阳来判断的，应该根据肝功能、B超，HBV-DNA等详细检测结果综合判断。大三阳不一定比小三阳危险，相反小三阳也不一定比大三阳安全。 六警惕：大三阳毒辣，小三阳阴险 大三阳传染性强，复制性强，病毒量高所以被重视。而小三阳由于传染性小，往往被忽视，也包括患者都有松了一口气的感觉，但是晚期肝病反而不易被发现，造成的后果比大三阳严重。因此，对大小三阳应该一视同仁，时刻关注自己，把握时机，积极治疗。 医生提醒：具体情况应该到正规肝病医院进行详细检查，根据检查结果合理分析病情，确定病毒复制情况，及治疗措施。

一年狂卖40亿的匹多莫德，请放过中国儿童！ 呼吁行业主管部门严格监管匹多莫德。 滥用的现状以及背后的暴利 我因为最近九年一直工作在北京和睦家医院，药房从未采购过这个药品，所以也就没有机会见到这个药的真容。但在微信公众号里的网络咨询平台上，我几乎每天都能看到关于这个药的咨询。 刚刚在问药师上随手一搜，我就搜出86个咨询这个药的订单！粗粗浏览一遍，我才意识到这个药是儿科、耳鼻喉科和皮肤科医生们的宠儿，从这三个科室看完病出来的孩子，几乎每人手里的药单上都有匹多莫德的身影，流水线一般预防感冒来一盒、发烧咳嗽来一盒、鼻炎扁桃体炎来一盒、湿疹荨麻疹来一盒……！每盒的单价从几十到上百元不等，而且一开就是一个月的量，一吃就是三个月的疗程，难怪医生们会对它推崇备至！ 我在网上检索到的数据显示，2016年匹多莫德在国内等级医院销售额达到了35亿，在零售药店的销售额是4.27亿，再加上在其他非等级医院的销售额，我猜总额会达到40亿！而这其中，绝大多数由儿童患者买单。 对于最舍得为孩子花钱的中国家长来说，如果这个药疗效好、安全性高，家长们会心甘情愿掏这份钱。她们到平台上来咨询时，最关心的往往不是钱的问题，而是这个药是否有效、是否安全、是否需要吃这么长时间。 要准确回答这些问题，我着实花了一些功夫来研究这个药。 说明书里无所不能的神药 从家长给我提供的包装上，我们先一起来看看这个药的适应症：“本品为免疫调节剂，适用于机体免疫功能低下患者的上下呼吸道反复感染（咽炎、气管炎、支气管炎等）；耳鼻喉科反复感染（鼻炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎）；泌尿系统感染；妇科感染；并可用于预防急性感染，缩短病程，减少疾病的严重程度；可作为急性感染期的辅助用药。”咦, 看下来没有湿疹荨麻疹的适应症，那我们是不是就可以断定皮肤科是在滥用这个药了呢？ 作为专业的药师，我从来不会只看说明书就给患者推荐用药，也从来不轻易相信说明书上写它治啥就治啥。现代医学讲究用临床证据说话，让我们检索一下文献，看看是否有临床证据支持说明书上这些有的/没有的适应症。 真实临床中疗效和安全性均不明确 这个药1993年首次在意大利上市，距今已经有24年的临床使用历史，按理说应该有相当多的临床研究。可是打开Pubmed网站，用匹多莫德的英文药名Pedotimod作为关键词进行检索，仅搜索出99篇相关文献，研究者主要集中在中国和极少数几个欧洲国家如意大利、俄罗斯。排在最前面的两篇新出版文章就是咱们中国同行的文章，可惜还停留在临床前的动物研究阶段，不是仔鸡就是小白鼠，对临床没有实际指导意义。 对临床推荐患者用药有意义的研究得是临床研究，而且还得是高质量的临床研究。什么样的临床研究质量高呢？我给大家看下面这张金字塔图，越往金字塔顶尖走的研究可信度越高，得是有高质量随机双盲对照研究、系统综述及Meta分析证实安全有效的药品才值得我们常规推荐给患者使用。 那么匹多莫德在儿童身上有没有做过这样的研究呢？我加了两个关键词，分别是儿童和双盲，限定最近的五年，检索出两篇相关研究。 第一篇发表在2015年，标题显示是针对3岁刚入幼儿园的健康孩子预防急性呼吸道疾病的研究。家长们都知道的,新入园的孩子最容易生病，如果这个研究结果令人鼓舞，那么得解决多少新入园家长的焦虑啊！可点击进入内文详细阅读后发现，这项纳入了57名3岁健康儿童的随机双盲安慰剂对照临床研究结果显示，与安慰剂相比，匹多莫德并没有显示出统计学意义上的预防急性呼吸道感染的作用。 第二篇发表在2014年，虽然是用双盲的关键词搜出来的，但却没有使用盲法，属于随机空白对照，研究了100名3-10岁反复呼吸道感染的儿童，这里反复呼吸道感染的入选标准是过去12个月内呼吸道感染次数大于6次。研究得出的结论是服用匹多莫德可能有预防反复呼吸道感染的作用，但同时作者也在文章结尾处坦诚说明这个研究样本量小，这个结论还需要进一步的高质量临床试验研究加以验证。 我又搜索了循证医学数据库考科兰（Cochrane），搜索出45篇临床研究，其中25篇发表于2000年前。与Pubmed数据库的文献大致相同，没有看到高质量的随机双盲安慰剂对照的临床研究，没有可靠的研究证实匹多莫德用于儿童安全有效。 检索国外的数据库无功而返，我又转战国内数据库，输入关键词，一点搜索键，结果惊呆了！光是CNKI数据库就弹出1400+条文献，其中不乏许多核心期刊，可见匹多莫德在中国的受欢迎程度！ 更让我吃惊的是，研究结果几乎清一色是阳性结果！这些结果表明匹多莫德对反复呼吸道感染、哮喘、泌尿系统感染、妇科感染、丙型肝炎、甚至是非感染性疾病如白癜风、肿瘤、过敏性紫癜等病均有较好的预防或治疗效果。简直是万能神药！我很希望这是真的，这将意味着很多不治之症有了重生的希望！ 然而我仔细研读了这些文献，发现这些研究的循证证据等级都不高，可以肯定地说，目前国内同样缺乏高质量可靠临床研究证实匹多莫德的有效性和安全性。 呼吁行业主管部门严格监管匹多莫德 看到这里，我猜你会骂那些开药给你宝宝的无良医生。其实讲真，有一部分医生从来不查原始文献的，说明书怎么写他就怎么开药，他的老师怎么教他就怎么信，没准他自己家人朋友他也这样开、这样吃呢。 那怎么解决这个问题呢？除了医生和家长自己更新知识外，在药品监管审批的源头上拦截是最有效的办法，可以学习借鉴一下我们国家的小兄弟巴基斯坦的做法，我在准备这篇文章时，从网上无意中检索到他们国家药品监管部门对这个药的态度：2016年3月，这个药在巴基斯坦申请上市时，监管部门就听取了专家组的意见，即：尽管这个药在中国、韩国、俄罗斯等少数几个国家上市多年，但它没有被收录到任何一本标准的药理学教材，也没有被欧盟药品监管部门EMA和美国药品监管部门FDA批准上市，它的有效性和安全性仍需要进一步的评估，在有可靠的研究证据出现之前，不推荐上市使用。 期待家长们转发的力量 从2012年给家长们科普利巴韦林开始，我就发现以一己之力去影响巨大的利益几乎是不可能的事情，我只好开启循环播报模式，一遍遍地写这些药，希望能把这些药真实的信息普及给更多的家长。如果你和我一样抱有这样美好的愿望，请把这篇文章转发给身边的亲人和朋友，让她们知道这些药的真相。

在《警惕益生菌所致的严重不良反应！》一文中，着重强调益生菌的不合理应用可导致严重细菌和真菌败血症，甚至导致死亡。通过对文章学习，我们知道，并非所有患者使用益生菌的均能导致感染等不良反应，严重不良反应主要见于免疫力低下的重症患者及早产儿等。事实上，除了继发感染外，益生菌的不合理使用还会导致其他毒副作用。为了让读者更加全面认识益生菌，帮助读者从本质上掌握益生菌的临床应用。 知其然，更要知其所以然。重病因，正本溯源，才能明辨是非；重病生，明确机制，才能掌舵转归。那么，益生菌的本质是什么？益生菌的分类如何？除了导致感染，益生菌常见的毒副作用还有哪些？怎样规避益生菌的不良反应，又能对治疗疾病起到最大的帮助？ 一益生菌的来源 益生菌（Probiotic）希腊语称为“For Life”，即赋予生命的意思。早在公元前76年，罗马历史学家Plinius推荐发酵乳制品用于治疗胃肠炎，这是最早有关于益生菌（准确来说是发酵乳制品）的记载。 1965年，Lilly和Stillwell首次提出“一种微生物分泌的，能刺激另一种微生物的生长的物质”，当时尚未予正式命名。后来，Parker首次使用“Probiotic”概念，是指“对于肠道菌群平衡有利的有机体和物质”，提及益生菌包括活菌及其产生的分泌物。 1991年，对益生菌的定义作了补充：“益生菌是含生理活性物质，能通过胃肠或定植于结肠或在肠道增殖，调整肠道菌群，提高机体免疫力的活的微生物”。后来科学家们发现，死菌体细胞成分或代谢产物也具有与活菌相同的生理功能。 1996年，对益生菌的定义不再强调活菌，指出：“益生菌剂是含生理活性菌或死细胞(包含代谢产物与细胞组成)，摄取后可改善粘膜表面菌群或酶的平衡，或刺激机体的特异性或非特异性免疫力的微生物制剂”。 2001年，WHO将益生菌定义为“通过社区适当的量，对宿主有益的活性微生物”。 因此，从上述对于益生菌认识的变迁史来看，益生菌可以是单一菌株，也可以是多种菌株，甚至是他们的发酵产物。因此，益生菌更为准确的定义是，一类对人体有益的微生态制剂。 二益生菌的分类 益生菌主要是人类和动物肠道内正常生理性菌和非肠道菌。我国于1996年公布了10种菌：乳酸杆菌类、粪链球菌、双歧杆菌类、酵母菌等等。目前常用的益生菌军中主要包括三大类：双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌。 种类 具体菌种 双歧杆菌 青春双歧杆菌、短双歧杆菌、两岐双岐杆菌、婴儿双岐杆菌等； 乳酸杆菌 嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、胚芽乳杆菌、短乳杆菌、纤维二糖乳杆菌、乳酸乳杆菌等； 链球菌 粪链球菌、乳链球菌、嗜热链球菌、乙酸乳酸双链球菌等。 临床上，应用最多的益生菌是乳酸杆菌和双歧杆菌，从上世纪59年代开始，酵母菌也做为益生菌在国际上得到广泛的利用。酵母菌的种类繁多，最着名的是酿酒酵母菌。其中，布拉氏酵母菌是酿酒酵母菌的一种，广泛用于抗生素相关腹泻的治疗。此外，明串球菌属、足球菌属、丙酸杆菌属和芽孢杆菌属的菌种也可用作益生菌。 三益生菌的毒副作用 近年来，随着益生菌在临床的广泛应用，其所致的毒副作用也越来越引起人们的关注，益生菌的毒副作用最常见的是感染，其次是基因转移、促发有害代谢活动等，最严重的并发症是酵母真菌血症。 益生菌的毒副作用 研究进展 感染 在《警惕益生菌所致的严重不良反应！》一文中，着重强调益生菌的不合理应用可导致严重细菌和真菌败血症，益生菌最严重的并发症是酵母真菌血症，甚至导致死亡。我们还提到，并非所有患者使用益生菌的均能导致感染等不良反应，严重不良反应主要见于免疫力低下的重症患者及早产儿等等。 基因转移 益生菌经常用于抗生素相关的肠道菌群紊乱，2008年Mater等研究发现，耐万古霉素基因可以从肠球菌转移至商业菌株嗜酸乳杆菌，该基因转移在应用抗生素治疗的小鼠消化道内得到证实。因此推测，耐万古霉素基因转移可能发生在人类消化道，尤其是免疫低下者或在接受抗生素治疗者。当乳酸菌的耐药性转移到致病菌中，将产生耐药！ 促发有害代谢活动 有报道1例短肠综合征发生乳酸酸中毒患者经改善治疗两年后，由于应用了益生菌，再度引发乳酸酸中毒；抗生素的应用也导致肠道内耐药性菌种（益生菌）过量繁殖。一些乳酸菌同时具有还原酶和水解酶的活性，如氨基酸脱羧酶及硝基还原酶等，这些酶可能在肠道中催化产生致癌物质或其他肠内毒素。 四如何规避益生菌的不良反应 2015年，第4 届耶鲁/哈佛益生菌工作组发布了《益生菌应用推荐意见——2015年会议记录与共识意见更新》。共识中推荐益生菌可以用于抗生素相关性腹泻、艰难梭菌相关性腹泻、炎症性肠病、肠易激综合征、坏死性小肠结肠炎和儿童腹泻的预防或/和治疗，并首次增加了益生菌在肝病中的应用推荐。推荐等级仍分为A、B、C级。因此，我们在临床选择应用益生菌制剂时，应逐渐由经验治疗向循证治疗转变，并在循证治疗的基础上制定适合患者的个体化治疗方案。 我们知道，指南和共识是临床实践的重要参考标准，也是规避益生菌相关不良反应最佳盾牌，但该共识同时指出“益生菌制剂的选择应该在询证医学的基础上进行个体化治疗”。这句话很拗口，很官方，似乎每个指南都可以套用，但如果能理解这句话，则在临床上处理类似的问题将大有裨益。为什么呢？要回答这个问题，我们首先得问另外一个问题：为什么以前提倡询证医学而近年来转向提倡精准医学？ 指南和共识，都是根据大样本大数据来统计和分析的，体现的事物的共性，只有抓住事物的共性才不会偏离正确的轨道太远。传统观点认为，按照循证医学办事是一个医生最基本的素养，也是规避个体偏见而犯错的不二法则。但经过大量的实践发现，仅仅依据共识和指南依然治不好病，相反一些专家跳出指南的大胆尝试反而最后取得良好的疗效。然而，由于伦理和样本量的限制，这种疗效并无法通过统计学抑或说循证医学的方法来让大家认可。如此，跳出指南的做法早期被人攻击，直到后来人们发现该方法屡试不爽抑或达到统计学要求时，才为人所接受。其实，如果你长期从事某个专业，经过一段时间的摸爬滚打，要做到严格依据指南办事并非难事。但是，如何在立足指南的基础上，结合临床实际情况，做出正确的判断和实际，这是专家和我们普通医生的区别的关键。因此，你可能会发现，许多专家经常突破常规而“一语惊人”。 一直以来，循证医学最大的诟病在于将所有患者一视同仁，“一刀切”而不是“两点论”，这样的做法显然不符合辩证唯物主义的观点，因为只看到事物的共性而忽视了事物的个性。所以，后来提出了“精准医学”，精准医学讲起来高大上，实际上就是凸显事物的“个性”，就是立足事物共性的基础上区分出个性。如此，才能做到真正的辨证论治和个体化治疗。 言归正传，从我们益生菌共识来看，益生菌如果应用于正常人或者无高危因素的患者的时候，总体来说是比较安全的，且不必过分较真应用哪一类菌种。细心的你可能发现，益生菌的使用公司中的A类证据多半是疾病的非活动状态（缓解期或预防）或不严重的疾病，而C类证据多见于疾病的活动期或严重疾病。我们在谈论益生菌可能导致严重的感染甚至致死的时候，提出严重不良反应主要见于免疫力低下的重症患者及早产儿或有高危因素的患者等。这种提法正是基于：遵循事物共性的基础上，也不能忽视事物的个性。

发病多、重症险——许多父母提到手足口，就肝儿颤。 “现在不是有手足口疫苗吗？该不该给孩子打？几岁能打？打了就安全了？没副作用吧？”自从2016年手足口疫苗上市后，很多父母——包括儿保医生们，都在问这事。 1.这两年，手足口“收敛了脾气”，轻症、危重症和死亡数都在减少（因为发病数少了，危重症和死亡数比例有轻度升高）； 2.手足口病可以“一患再患三患……N患”； 3.接种疫苗≠一劳永逸，但可能防住最凶残的重症； 4.6个月—3岁者，考虑接种；＞5岁以上不推荐接种； 5.手足口病潜伏期2-10天（多为3-5天），有手足口病接触史的孩子若发烧，至少隔离+观察48小时； 6.室外游玩、房间通风，饭前便后要洗手，一起防控手足口； 今年的手足口“温柔了” 1981年，手足口病首次在中国被发现。随后，它逐渐成为一种较常见的儿童传染病。 从今年4月—6月国家卫生计生委疾病预防控制局的数据看，手足口牢牢占据我国丙类传染病“杀手榜”头牌。全国共计发病66万余例，死亡66例。 但对比过往数据，今年的手足口“温柔”许多。 将2017年1—5月的全国监测数据进行描述性分析，并与2016年同期水平进行比较。结果发现：2017年1—5月，全国手足口病病例数、重症数和死亡数，较2016年同期，分别下降40.7%、39.7%和30.9%。轻症和重症病例在12-23个月龄的孩子中，发病率最高；在6-11个月龄的孩子中，死亡率最高。 由于发病数下降，重症比例、病死率及重症死亡比例，略高于2016年同期。 数据来源：国家卫生计生委疾病预防控制局·全国法定传染病疫情概括 “临床也有这样的感觉。去年七八月份，每周能接到100例左右的患儿。现在大概就三四十例。而且，重症患儿不多。往年三四月份，就要开辟手足口病病房。今年是7月10日才开。至今，病人不多。”张庆立主任医师指出。 原因可能有3方面 首先，人群自然免疫率在提升。 2008年开始，手足口病的发生数、死亡数逐年上升。在此后近10年的广泛传播中，人群间相互交叉感染。这是人们逐渐提升免疫力，并“战胜”手足口的过程。 其次，疫苗问世。 过往监测表明，每年4月—8月的手足口，多是EV71病毒感染“唱主角”。这一类病毒是导致手足口病的“江湖第二大门派”，可引起44%的病例；导致脑炎、肺水肿、偶发性心肌炎等，几率更高。数据显示，61.9%的重症病例、92.9%的死亡病例，是EV71病毒造的孽。 2016年，两个手足口病疫苗上市。TA们防控的都是EV71病毒感染。或许，今年还算消停的手足口疫情，就是民众接种疫苗、免疫力提升的结果。 再次，流行菌株在变。 “每年，导致手足口流行的病毒株略有差异。2016—2017年，主要流行株都是较‘温顺’的CoA6系病毒及其亚型。”张庆立介绍，CoA6感染后的皮疹多、重，但脏器损伤较小。 接种疫苗≠一劳永逸 疫苗为啥只能“管”1个坏蛋？不能一网打尽？ 这里涉及复杂的研发成本和药品经济学计算。举个荔枝。对面来了4个坏蛋。1个拿棍子，1个拿叉子，1个拿蒲扇，还有1个拿枪：都是来打劫你的。可你不能一次解决4个。先做了谁？ 当然是先解决拿枪的！因为TA最危险，一旦开枪，不死也得受重伤。EV71病毒就是拿枪的坏蛋。灭了TA，性价比最高！ ? “这么看来，疫苗不错呀！”燕小六喜滋滋地掏出手机，组团ing。 然而，张庆立投来一瓶冷却剂：接种≠一劳永逸！即使接种，孩子也可能一患再患三患……N患…… 因为，能引起手足口病的“坏家伙”们，太多了！ 引起手足口的坏家伙，主要属于三大门派：Cox病毒（主要逞凶者是A组的16、6、4、5、9、10型，B组的2、5型），EV71病毒（下有20多个亚型），以及其他肠道病毒（多达71种血清型）。几厢一加，门徒数以百计。 这些坏家伙们各自为政，彼此之间互不免疫。也就是说，我感染过CoA16，以后再碰到这一类型的病毒，就不怕了。可如果遇到CoA4，还可能中招。 张庆立医生分享了一些“极端”的案例： 我见过1个孩子，1年得了3次；还有个患儿，连着3年，发病3次。有些孩子收进病房，治好了，回家去又开始发烧出疹子。这就是不同菌株感染造成的结果。 ? 什么样的孩子要接种？ 虽然疫苗只能预防一类病毒感染，但TA能大大降低患儿出现重症、死亡的风险。 张庆立认为，接种疫苗是给免疫力“加持”。打不打，主要看以下方面： 1.年龄：6个月—3岁。 手足口病的好发人群，集中在5岁以内的孩子。而重症在﹤3岁娃中，多见。3—5岁的孩子，抵抗力强、卫生习惯好，可以飘过。 至于6个月内“不接种”，一是如今主张6个月内母乳喂养。母乳含有活性抗体，是婴儿健康的“金钟罩”，能抵御多种疾病，或中招时症状轻些。二是婴儿活动范围小，接触传染源的主要渠道是其监护人捎带回家的。监护人做好卫生防护，孩子甚少感染。三，上市疫苗的说明书这么写的。谨遵。 “我接诊过一个病例。老大从幼儿园感染了手足口，传给妈妈。妈妈再传给老二。目前国内多数家庭很难做到一娃生病，绝对隔离。那么，打疫苗，就是比较经济、有效的避免家庭内传染的方法。”张庆立说。 2.季节：不限。 手足口一年四季均可发生。在上海、江浙、广东等地，从4月进入高峰，要到10、11月，才消停。所以，打这款疫苗，随便挑一天都是黄道吉日。 3.如果无法确认是否感染过EV71病毒，能打尽量打。 4.接种数量：要打两针（间隔1个月，为了安全，要使用同一企业生产的疫苗）。接种后2年内，保护效力都很强（因为疫苗上市时间很短，其最长有效时间未知）。 不会打出事吧？ EV71疫苗是“灭活疫苗”。其特点是用极小的代价（破坏致病菌或病毒，令其失去致病能力），换得强而持久的防护（加工成抗原，注入体内），副作用较化学治疗更小。 接种后可能出现的不良反应，包括： 1.局部反应：接种部位轻度红、硬结、疼痛、肿胀、瘙痒等，持续时间不会超过3天，可自行缓解。 2.全身反应：主要有发热、腹泻、食欲不振、恶心、呕吐等，持续时间较短后，会自行消失。注射后，爸妈要注意孩子的精神状态，有无发烧。如果持续萎靡不振，得到医院复查。 如有下列情况，应在决定是否接种时慎重考虑： 1.患有血小板减少症或出血性疾病者，肌肉注射本疫苗可能会引起注射部位出血。 2.对慢性免疫功能缺陷的患者而言，即使基础疾病可能使其免疫应答受限，也推荐接种。只不过，正在接受免疫抑制剂治疗或免疫功能缺陷者，接种本疫苗产生的免疫应答可能会减弱。接种应推迟到治疗结束后，或确保其得到了很好的保护。 3.未控制的癫痫患儿和其他进行性神经系统疾病（如格林巴利综合征等）患儿，应慎重考虑是否接种该疫苗。 4.郑重提醒：已知对EV71疫苗任何一种成分过敏者，发热、急性疾病期患者及慢性疾病急性发作者不得接种。 此外，接种EV71疫苗后，若要接种其他疫苗，最好间隔2—4周。若要接种人免疫球蛋白，要间隔＞1个月。 预防手足口，这些更重要！ 费用在200—400元/针不等。保险起见，父母带娃去之前，可以提前电话相关机构，问清细节。 “疫苗不是万灵药。对父母来说，预防孩子患手足口，更重要是提高孩子的卫生习惯。” 1.全家人都要勤洗手，尤其是饭前便后，必须洗。打喷嚏或咳嗽，要用纸巾捂住口鼻，并及时洗手。手足口病不是婴幼儿“专属”传染病，大孩子、父母也可能感染，然后自己不发病，却传染给孩子。再说，大人以身作则，孩子才会有样学样。 2.保持家庭环境整洁。每天至少开窗通风1小时，勤晒衣被。经常清洗、消毒宝宝的餐具、玩具。 3.带娃放风，少去室内游乐场、商场等室内密闭空间，以及公共游泳池。要玩，就去空气流通的户外！ 4.对于二胎（或以上）家庭，有一个孩子发烧了，需要“绝对隔离”+观察，至少72小时。“比如，父母一方陪着发烧的孩子，到外公外婆家暂居。剩下的住在自己家或爷爷奶奶家。” 5.若宝宝确诊为手足口病，且在上学，要及时告知所在幼儿园或学校，以便学校消毒、处理。无论孩子恢复快慢，都要隔离2周，才能返校。 此外，熏醋防手足口，一点证据都没有。“也没听说熏醋能防感冒。学校、幼儿园可以放一些紫外线灯，定期消毒。” 简单后记： 据说，EV71+CoxA16双价手足口疫苗也在研发中。有望将保护率提高到70%以上。 让我们一起期待！

普通的患者对乙肝基础知识比较缺乏，同时为了让临床医务工作者更加了解乙肝知识，因此由笔者带您走进一个熟悉又陌生的乙肝世界。 一、乙肝病毒组成及“乙肝五项” 首先剖根问底，慢性乙肝顾名思义是由一个叫做嗜肝病毒——乙肝病毒引起的慢性乙型病毒感染，乙肝病毒颗粒由外膜和内核两部分组成，外膜由蛋白质和膜脂质组成，称为乙肝病毒表面抗原（HBSAg）,病毒的中心部分为病毒的核心，包括核心抗原（HBcAg）和e抗原（HBeAg）,内核中心含有病毒基因和DNA聚合酶，如下图所示： 乙肝病毒有三种抗原成分：表面抗原（HBSAg）、核心抗原（HBcAg）、e抗原（HBSAg），这三种抗原在人体内可引起机体免疫免疫反应，产生相应三种抗体：抗- HBs（HBsAb）、抗-HBc（HBcAb）、抗-HBe（HBeAb）,但是由于一般检测方法很难检测到核心抗原（HBcAg），只能检测到其余五项，因此成为乙肝五项或乙肝两对半。 乙肝病毒在肝细胞内利用能量和物质进行繁殖就是我们常说的复制，其在复制时会产生大量的外膜（HBsAg），而能组装成完整成熟的病毒颗粒约占到总病毒颗粒的万分之一，即绝大多数病毒颗粒是有其“表”，而无其“里（DNA）”，因此有不少病人血清检测中HBsAg是阳性而HBeAg和DNA为阴性。而核心抗原和e抗原是促进病毒成熟，二者阳性常提示完整成熟的病毒颗粒存在。 我们常说的“大三阳”和“小三阳”这样理解，表面抗原（HBSAg）阳性、抗核心抗体（HBcAb）阳性、e抗原（HBSAg）阳性为“大三阳”，表面抗原（HBSAg）阳性、抗核心抗体（HBcAg）阳性、抗e抗体（HBSAb）阳性为“小三阳”。 二、如何杀死乙肝病毒呢 乙肝病毒抵抗力强，在血清中30摄氏度左右可存活半年，零下20度可存活15年，加热65摄氏度能存活10小时，只有煮沸10分钟或者高压蒸汽才能灭活。一般的石碳酸、新洁而灭及医用75%酒精等常用消毒剂均不能杀死乙肝病毒，而环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸、碘伏、漂白粉、家庭常用“84”消毒液等杀灭乙肝病毒。而医用所有器械都需要高温消毒或者化学消毒剂浸泡才不会发生医源性感染。 三、得了乙肝会不会发生肝癌？ 据2015年世界卫生组织报告显示全世界约有20亿人口曾经或者正在感染乙肝病毒，但只有约2.4亿人口成为慢性乙肝病毒感染者，即约88%感染者在感染后将乙肝病毒自动清除，而产生乙肝抗体。而在这些12%慢性乙肝感染者中，如果未经定期检查，必要时治疗，约8-20%的病人在5年后能转化为乙肝肝硬化；在这些肝硬化病人中，如仍未得到有效治疗，5年后约有20%的肝硬化病人进展为肝衰竭而需要肝移植，有约1%-5%的肝硬化病人发生进展为肝癌。因此全球每年约有65万人死于慢性乙肝的各种并发症。 从以上数据可看出，从慢性乙肝发展到肝癌概率很低，且时间一般都在10年以上，影响乙肝癌变的因素很多，如饮酒、长期进食霉变食物、病毒复制、基因等，而指南特别强调肝癌一般发生在肝硬化和高病毒定量基础上，定期加强监测及时干预治疗，防止肝炎发生，长期口服药物抑制病毒复制就可以有效的预防肝癌发生，据有关数据分析显示2/3的慢性乙肝患者只是终身携带病毒,不发病或者一过性轻微疾病很快自愈，1/3患者只要及时发现，积极治疗，大多数是可以保持健康，只有极少数病人可发展成为肝硬化和肝癌。 四、乙肝的传播途径及阻断措施 乙肝病毒是通过血液传播的疾病，主要通过输血或血液制品、不安全注射、未严格消毒的医疗器械、母婴传播、性接触传播。 20世纪70年代之前，由于医疗卫生条件差，通过输血及血液制品是乙肝最主要传播途径，但随着医疗卫生事业的发展，严格的输血检查，目前经过输血传染乙肝已很少出现。而由于不安全注射，尤其注射毒品（共用注射器），如文身、共用剃须刀、共用牙刷等也可传播乙肝。 1性接触也能传播乙肝？ 乙肝的性接触实际上也是通过血液传播的，因乙肝感染者生殖道内分泌有乙肝病毒，在性生活过程中，乙肝病毒可通过生殖道或生殖器破损伤口进入体内导致感染。但实际上因性传播患上乙肝概率很低。 据统计在没有注射乙肝疫苗的夫妻中，使得另一方感染乙肝病毒并成为慢性乙肝的概率仅为6%，90%以上的乙肝配偶在性接触后会自动产生乙肝病毒抗体，而只有少数免疫功能低下者通过性接触感染。因此患上乙肝，如对方注射了乙肝疫苗，乙肝的性传播基本可解决，如在未知对方是否有乙肝情况下发生性关系，只要身体健康抵抗力强，80%以上人群会自动启动自身免疫力，将乙肝病毒杀死，而产生抗体。 因此，乙肝病毒感染者在对方接种乙肝疫苗后可以结婚。而性传播高危人群主要指性乱人群，因性乱人群常伴有多个伴侣，接触并感染乙肝病毒机会更多，性病发生率很高，常伴有性器官粘膜损伤，使得乙肝病毒更容易进入体内，而紊乱的性生活可降低机体免疫力，不能有效清除入侵体内的乙肝病毒。因此乙肝宣传对象应以性乱人群为主，普通人群性传播的预防应依靠婚前检查和乙肝疫苗。 2母婴传播能阻断吗？ 母婴传播途径包括宫内、产时和产后感染，宫内感染是指胎儿在母亲体内生长发育过程受到母体乙肝病毒感染；产时感染是指母体分娩时，新生儿吞咽含有乙肝病毒的母血、羊水以及阴道分泌物，或母体分娩时因宫缩促进少量母血渗入胎儿血液循环造成感染；产后感染是指慢性乙肝患者和孩子通过哺乳及亲密接触传染。而产时感染约占85%左右。 如何阻断其传染呢？ 指南指出乙肝疫苗阻断母婴传播的概率近90%，对于慢性乙肝母亲的新生儿，应在出生24小时内（最好在出生后12小时内）注射乙肝免疫球蛋白，同时应在不同部位接种乙肝疫苗，在1月后和6月后分别接种第二针和第三针，可显著提高阻断母婴传播的效果。也可以在出生后12小时内先注射免疫球蛋白，1月后注射第二针免疫球蛋白，并同时在不同部位注射乙肝疫苗，间隔1月和6月接种第2和第3针乙肝疫苗。 那么乙肝患者母体可以给孩子喂奶吗？ 这个问题一直是学术界的争论焦点，有研究表明，约70%乙肝妈妈初乳中可检测到乙肝病毒，提示通过母乳可能感染乙肝病毒。我国学者认为乳汁中虽有乙肝病毒，但数量远远低于血液，且乙肝不会通过消化道传播，因此新生儿出生12小时内注射免疫球蛋白和乙肝疫苗后可喂奶，但有乳头破损应暂停，不可口对口喂食，有口服抗病毒药物或运用干扰素的母亲不建议喂奶。 五、乙肝疫苗接种 指南指出乙肝疫苗全程接种需3针，接种第一针后，间隔1个月及6个月注射第2针及第三针，接种疫苗主要为重组酵母乙型肝炎疫苗和重组中国仓鼠卵巢细胞。一般剂量为新生儿推荐10 μg重组酵母或者仓鼠卵巢细胞；健康成人接种20 μg重组酵母或者仓鼠卵巢细胞。接种疫苗后机体至少经过1月左右才能逐渐产生抗体，因此我们应该在完成全程疫苗接种1-2个月后进行抗体检查。 那么接种后如果没有产生抗体该怎么办呢？ 对于一些免疫力低下或者无应答者，可以通过增加疫苗剂量和接种次数提高他们对于乙肝疫苗应答率，指南指出单次剂量可加大到以往剂量的3倍，即60 μg。 接种疫苗后抗体能持续多久呢？ 指南指出接种乙型肝炎疫苗有抗体应答者的保护效果可至少持续12年，因此一般人群不必进行定期检测或加强免疫。但对于高危人群可进行抗-HBs定量检测，如定量低于10 Miu/ml，可予以加强免疫。 如何和慢性乙肝患者相处呢？ 指南指出在日常工作学习、生活接触、同一办公室工作、宿舍、餐厅、厕所等无血液暴露接触的一般不会传染乙肝病毒，而流行病学和实验室检查均未发现蚊虫等传播乙肝病毒。而有不少单位和个人有歧视倾向，禁止招收乙肝感染者，这是违法的。 早在2005年我国相关法律就规定乙肝携带者可当公务员，2010年国家教育部、卫生部、人社部三部委发布通知明确取消入学、就业体检中的乙肝检测项目，维护乙肝携带者入学、就业的权利，保护乙肝携带者的隐私。