毫无疑问,肺癌是近年来治疗进展最快的恶性肿瘤。这里面,有两个层面的意思。第一个层面,是技术层面,即出现了更多更有效的治疗手段。而另一个层面,是理论层面,即对肺癌的生物学行为研究越来越透彻。这里面最具代
现在随着CT筛查的广泛开展,我们发现了各种各样的肺部结节,其中有一小部分会逐渐发展成肺癌。随着数据的积累,人们逐渐发现,尽管现有的循证医学证据都提示,早期肺腺癌的发展,可能是从非典型腺瘤样增生(AAH
作为中国和世界排名第一的头号杀手,听到可能患“肺癌”是一个相当令人沮丧和恐惧的消息。现代医学不断发展,无论是医生临床诊疗经验积累,还是科技水平提高,尤其是近3年来,新冠疫情防控带来在普通人群中胸部高清
得益于靶向治疗的开发,现在肺癌的治疗效果比过去好了太多。在各种靶向治疗中,针对EGFR开发的靶向药,无疑是最成功也最成熟的。EGFR各类突变位点中,最常见的突变类型是EGFR19号外显子缺失(EGFR19DEL)以及EGFR21号外显子突变(EGFRL858R)。占据了所有EGFR突变类型的80%以上。我们日常所说的EGFR突变,基本等同于EGFR19DEL或EGFRL858R。但,在这两个位点之外,还有其他的突变位点,比如EGFR20号外显子插入(EGFR20ins)、EGFR18号外显子突变(EGFRG719X)等等。这里的G719X突变,其意思就是,原本位于719位点上的G,被异常替代。这里的X,是未知数的意思,就是来什么都可以。比如下文的G719C,就是G719X中的一种。而这些,占总体突变类型比例不足20%,也就是我们日常所说的EGFR罕见突变。我们现在看到的绝大多数,关于EGFR靶向治疗的临床研究,做的都是常见突变(EGFR19DEL/L858R),却罕有涉足罕见突变位点者。这部分顶着最美丽光环却被实际上遗忘的人群,效果到底如何呢?让我们看看这项研究。研究分享这是2022.6见刊于<转化肺癌研究(TranslLungCancerRes)>上的一项研究,旨在评估三代靶向药奥希替尼在EGFR罕见突变中的疗效。研究从两项前瞻性II期临床研究中,纳入299例因为EGFR突变而接受奥希替尼治疗的晚期肺癌患者。从中筛选出21名罕见突变患者,包括12名 EGFRG719X或EGFR L861Q突变1名EGFRL861Q联合EGFR20ins突变8名EGFRG719X联合L861Q/S768I突变在10名既往接受过前线EGFR靶向药患者而耐药的患者中,有3名出现了T790M突变。最终,所有纳入患者采用奥希替尼治疗,实现了47.6%的客观缓解率(ORR)。中位持续缓解时间7.9月。进一步的分层分析显示,各类罕见突变位点中,EGFRG719X的预后最好。含G719X突变vs不含G719X突变:缓解率 62.5%vs 38.5%无进展生存时间 13.7mvs 3.5m总生存时间 29.3mvs 7.5m病例分享和绝大多数医生一样,我处理的EGFR突变肺癌,主要是经典突变,即EGFR19DEL或EGFRL858R。罕见位点少见,但不是没有,最近门诊就来了一个,恰好就是上文的G719X。今天就拿出来跟大家分享一下。这是一个74岁男性患者,首次住院时间2021.8。入院后,我们安排了全身的PET/CT检查,发现右肺中叶占位,合并全身多发、多处转移。这个转移真的是很厉害了:肺门、纵隔、锁骨上区淋巴结,双肺,肝,双侧肾上腺,双肾,多发骨,多发肌肉,以及脑。可以说,但凡能想到的,它都转移到到了。这样的肿瘤负荷,放在我的多年行医生涯中都是少见的。肝穿刺回报腺癌,结合免疫组化符合肺来源。送检基因检测回报:EGFRG719C突变(血液丰度0.6%、组织丰度0%),同时合并CDKN1B突变。由于组织中并未测得EGFRG719C,而血液中的突变丰度也很低,仅仅只有0.6%,于是我们最初选择的方案是直接化疗,方案以培美曲塞联合卡铂。但是,这个病友打了两次后,自觉化疗副作用较大难以耐受。于是,我们在2021.10.17开始给予他奥希替尼的口服治疗,并在口服1个月后复查CT(2021.11.19)。可以看到,绝大多数的肺结节都出现了不同程度的缩小,而且右肺中叶主病灶则退缩明显,成皱缩状态,评价PR。最近的一次CT复查,是在2022.7.27,病灶依然稳定。于是,在2022.8.25的门诊中,在复查评估患者依旧有效的前提下,我们又继续给他以奥希替尼口服治疗。而这个病人,从开始口服奥希替尼直至现在,已经成功连续压制肿瘤10个月。写在最后奥希替尼过去针对EGFR19Del/L858R开展了一系列临床研究。最著名的,当属2018年发表在新英格兰医学杂志的FLAURA。在这里,奥希替尼最终实现了长达18.9月的无进展生存时间。其中,EGFR19Del21.4月,EGFRL858R14.4月。如前文所示,在两项前瞻性II期临床研究的数据加持下,接受奥希替尼的EGFRG719X的中位无进展生存时间长达13.7月。在现实生活中,G719X的病例确实尽管少见,但如前文所述,那个病友已在奥希替尼帮助下稳定控制10个月。而且,是在初诊时就已经极致转移的情况下,实现了10个月的稳定控制,无进展生存还在不断被刷新。淋巴结、肺、肝、骨、脑、肾上腺、肾脏、肌肉全部转移。在过去,我们采用的是一夫一妻多妾制。在这种制度下,正妻的孩子,叫嫡出,小妾的孩子,叫庶出。可以想象,嫡出子女的尊贵程度是远超庶出子女的。在强大的资源加持下,庶出子女的成就也往往不如嫡出子女来的好。但嫡出就一定好过庶出吗?我看不一定。用EGFR家族来套,19DEL和L858R肯定是嫡出,而其他都是庶出。但是,在众多庶出子中,G719X可能就要杀出来了。因为,单从数据来看,13.7真的和14.4差不多。从病例构成来看,EGFRG719X的13.7月,是在混杂有多线治疗患者的情况下实现了。那就是说,如果全部都是一线,这个数据可能会更高。这样看,作为庶出子的G719X,可能就要追上L858R了。庶出子逆袭的故事,自古罕见。但EGFRG719X有这种可能。
现在肺上有毛玻璃结节的人群很多,这里面会有一小部分是恶性的。俗称毛玻璃肺腺癌。这些毛玻璃肺腺癌,生物学行为很惰性,长得都很慢,所以,绝大多数都比较小。一般介于10-20mm之间。大于3cm的毛玻璃肺结节,目前的远期效果是不太清楚的。以至于指南都说到,以纯毛玻璃为主要表现形式的原位腺癌/微小浸润性腺癌,如果最大径超过3cm,则临床罕见。因为没有足够的证据证明此类的原位腺癌/微小浸润性腺癌其不会复发,因此建议将此类结节判定为T1a,以防止临床医生和患者本人麻痹大意,随访懈怠。欸,很幸运,虽然病例非常罕见,但是还是被我找到一篇专门的研究报道,今天就拿出来分享一下。研究报道这是2018年刊载在<胸外科年鉴(ATS)>上的一项回顾性研究。这里面,作者分析了2002年到2012年在日本国家癌症中心接受手术治疗的3735名肺癌患者信息,从中筛选得到160名最大径超3cm的毛玻璃肺癌患者(4.3%)。其中,159名是肺腺癌(99.4%)。160名毛玻璃肺癌,159名是肺腺癌(99.4%)。 所以,在真实世界中,基本可以把毛玻璃肺癌和肺腺癌划等号。在后续的比较中,作者基于实性成分大小计算实性成分百分比(CTR)。并将整组患者基于CTR分为三类:TypeA(A类):0≤CTR≤0.25;TypeB(B类):0.25<CTR≤0.5;TypeC(C类):0.5<CTR<1。A类结节,16名;B类结节,37名;C类结节,107名。比较发现:A类结节全都是以贴壁生长为主型肺腺癌,B类结节中有84%为以贴壁生长为主型肺腺癌,C类结节这个比例却只有35%。C类结节中实性生长、腺泡、或微乳头成分要显著高于A或B类结节。已有大量数据证明,以贴壁生长为主型肺腺癌预后很好。所以,贴壁生长为主型肺腺癌≈预后好肺腺癌详见既往贴:没有贴壁生长的肺腺癌,不配叫毛玻璃肺腺癌。在转移侵袭方面,A类结节均未出现淋巴结转移、脉管侵犯;B类结节出现有脉管侵犯,但未见淋巴结转移;C类结节淋巴结转移比例达34%、淋巴管侵犯比例52%、血管侵犯比例55%。截至随访截止时间,A、B类结节均未发现复发病例,而在C类结节中,这个比例却高达31%(n=34)。在生存曲线中,可以看到,不论是肿瘤相关性死亡率还是无疾病生存率,A、B类结节的表现都非常优异,曲线持续保存在高位,没有复发,也没有转移。但是C类结节,在随访过程中却不断出现肿瘤复发及其相关死亡事件,生存率明显下降。所以,在毛玻璃肺腺癌群体中,实性成分百分比是一个非常重要的预后评估指标。对于那些CTR>0.5的结节,远期的生存并不如既往报道来的乐观。这里面,尤其要小心那些病理亚型未见贴壁生长者。所以,早期肺腺癌,有毛或许还不够,实性成分超50%,一样要小心。参考文献:1. TheIASLCLungCancerStagingProject:ProposalsforCodingTCategoriesforSubsolidNodulesandAssessmentofTumorSizeinPart-SolidTumorsintheForthcomingEighthEditionoftheTNMClassificationofLungCancer.JThoracOncol.2016Aug;11(8):1204-1223.