上海交通大学附属胸科医院胸外科科普号

毫无疑问，肺癌是近年来治疗进展最快的恶性肿瘤。这里面，有两个层面的意思。第一个层面，是技术层面，即出现了更多更有效的治疗手段。而另一个层面，是理论层面，即对肺癌的生物学行为研究越来越透彻。这里面最具代表性的，就是多发肺癌。在过去，人们对于多发肺癌的理解，多是转移性的。简单来说，一个肺癌发展到后期，就会在肺内进行广泛的播散转移，形成双肺多发的转移结节。比如，下面这位，双肺的转移就呈现满天星状。病例分享|从满天星到全干净，他只用了一个月。但近年来研究发现，在多发肺癌人群中，有个群体很特殊。即尽管同时长了好几个恶性结节，但每一个都是独立起源、独立发展的。单拎出来，每个结节都是早期，治疗效果也都很好。但放一起呢？是的，每个都是小鬼，都好处理。但如果一下子遇到一群，那情况又如何呢？本文描述的多发肺癌，都是多源发肺癌，即每个肺结节都是独立起源，而并非转移所致。研究分享第一项研究来自2015年的<肺癌（LungCancer)>。从2004.1到2010.12期间，研究者纳入67名接受手术治疗的多发肺癌。手术方案包括：11例亚肺叶切除、32例肺叶切除、19例肺叶+亚肺叶切除以及4例双肺叶切除。基于术前主病灶的CT表现分为两组，即磨玻璃为主型和实性为主型。磨玻璃为主型，即CTR（实性成分百分比）≤0.5；实性为主型，即CTR（实性成分百分比）>0.5（包括1）。截止研究终点，两组生存结果差异巨大：主病灶磨玻璃为主型，5年总生存率95.8%；主病灶实性为主型，5年生存率68.0%。进一步分析显示，主病灶大小直接影响这个群体的治疗效果：主病灶最大径≤25mm，5年总生存率92.4%；主病灶最大径>25mm，5年总生存率53.6%。第二个研究来自2020年的<胸外科年鉴（ATS）>。研究纳入接受手术治疗且临床评估无淋巴结转移的多发肺癌272例。基于影像学上是否合并实性结节，将全组分为三个组：组1：无实性结节组，总共153例；组2：有1枚实性结节，总共81例；组3：有2枚实性结节，总共38例。数据显示，实性结节个数显著影响治疗效果：无实性结节组，5年总生存率 97.2%，5年复发率6.3%；1枚实性结节，5年总生存率82.1%，5年复发率29.9%；2枚实性结节，5年总生存率41.0%，5年复发率63.7%。第三项研究来自北京大学人民医院的王俊院士团队，于2018年发表于<胸心血管外科杂志（JTCVS）>上。研究思路延续前篇研究，即探讨实性结节个数对多发肺癌的预后影响。最终，纳入96个接受手术切除的多发肺癌患者。其中，无实性结节24名、1枚实性结节35名、2枚实性结节37名。截止研究终点，无实性结节组，5年总生存率100%，5年复发率0%；1枚实性结节，5年总生存率68%，5年复发率19.5%；2枚实性结节，5年总生存率51.4%，5年复发率40.1%。第四项研究，来自2017年发表于<肺癌（LungCancer）>上的一项研究。研究纳入接受手术切除的临床I期多发肺癌患者，总共246例。基于影像学表现，将每个肺结节分为磨玻璃为主型（主磨）、实性为主型（主实）、以及纯实性（纯实）。基于此，将入组患者基于肺结节影像表现分为六组：主磨+主磨（n=73）、主磨+主实（n=54）、主磨+纯实（n=53）、主实+主实（n=12）、主实+纯实（n=20）、纯实+纯实（n=34）。预后分析显示：主磨+主磨5年总生存率：97.3%；主磨+主实5年总生存率：98.2%；主实+主实 5年总生存率：90.9%；主磨+纯实 5年总生存率：84.8%；主磨+纯实 5年总生存率：78.7%；纯实+纯实 5年总生存率：41.8%。在校正其他因素的情况下，纯实+纯实群体的死亡风险是其他患者的6.23倍。写在最后这一期，郑医生聊的是多发肺癌话题。前文中，依次列举了四项研究，涉及总样本量681例。所有研究都不约而同发现一个现象，即多发肺癌的手术效果，与术前影像表现密切相关。其中，第一项研究指出，主病灶呈磨玻璃为主型，预后最好；第二项研究和第三项研究则共同发现，当纯实性结节数量越多，效果越差；第四项研究则是在肯定前两者研究成果的基础上，对研究人群进行了进一步的细致分层，并给出了详尽的远期生存数据。2022年，北京大学人民医院胸外科陈克终教授曾在<临床肺癌（ClinicalLungCancer）>上发表了一项meta分析，汇总分析了近年来发表的多发肺癌的治疗数据。发现，当多发肺癌均表现为磨玻璃时，其5年生存率达93%，当多发肺癌均表现为纯实结节时，其5年生存率仅为45%，而混杂存在时，其5年生存率为87%。古语有云，太极生两仪，两仪生四象，四象生八卦，八卦即为众生命运。以此比喻多发肺癌的命运也是一样的。磨玻璃肺癌是天、是阳面，是希望蓬勃，是万般美好。实性肺癌是地、是阴面，是凄凄惨惨，是凶险异常。所以，如果你问我，多发肺癌患者的命数，到底在哪里？在磨，在实，在这两仪。

现在随着CT筛查的广泛开展，我们发现了各种各样的肺部结节，其中有一小部分会逐渐发展成肺癌。随着数据的积累，人们逐渐发现，尽管现有的循证医学证据都提示，早期肺腺癌的发展，可能是从非典型腺瘤样增生（AAH），逐渐过渡到原位癌（AIS）、微小浸润性腺癌（MIA），乃至浸润性肺腺癌的过程（IA）。但实际情况却是，并不是所有的非典型腺瘤样增生都会进展为浸润性肺腺癌。最直观的现象就是，同样是毛玻璃肺结节，为什么有的可以长期稳定，而有的却会在短时期内长大、实变，甚至具备高侵袭性。它们的幕后到底有什么样的神秘力量？可能是基因。研究分享2015年，在<肿瘤学年鉴（AO)>上曾刊载了这么一项研究。研究者从2012年到2014年间，筛选接受外科手术切除的肺毛玻璃结节患者。最终，从96个研究对象中，得到104个肺部毛玻璃结节。包括3个非典型腺瘤样增生（AAH），19个原位癌（AIS）、27个微小浸润性腺癌（MIA）以及55个浸润性腺癌（IA）。非典型腺瘤样增生，Atypical adenomatous hyperplasia，AAH;原位癌，Adenocarcinomainsitu,AIS;微小浸润性腺癌，Minimalinvasiveadenocarcinoma, MIA;浸润性腺癌，Invasive adenocarcinoma, IA.基因分型显示，104个肺毛玻璃结节中：有78个合并有各式驱动基因异常激活，包括67名EGFR突变、4名KRAS突变、3名ALK突变以及4名HER2突变。另有26个无驱动基因激活。首先，研究者分析了驱动基因与病理亚型的关系：无驱动基因激活的肺结节，更多地表现为非典型腺瘤样增生以及原位腺癌；AAH+AIS，在无驱动基因群体中占比46.2%，而在合并驱动基因群体中只占12.8%。在驱动基因激活群体中，绝大多数的有浸润行为的肺腺癌（包括微小浸润性腺癌和浸润性腺癌）则出现在EGFR突变群体中（57/68，83.8%）。随后，研究者分析了驱动基因与结节增长的关系：在入组对象中，有71枚肺结节在术前接收了长期的薄层CT随访，其中30枚出现不同程度增大，41枚则保持稳定状态。出现增长的肺结节，基本都合并有驱动基因突变，并与EGFR突变关系最为密切。30枚增长，29枚驱动基因阳性，占比96.7%，其中表现为EGFR突变肺结节27枚，占比90%。这个研究，让我不得不思考，EGFR突变和肺腺癌侵袭转移的潜在关系。于是，顺着这个思路，我又找到了这项研究：这是2018年发表在<胸部疾病杂志（JTD）>上的一项研究，探讨的EGFR突变对毛玻璃肺腺癌演进的具体影响。研究筛选接受外科手术的毛玻璃肺腺癌患者，选取其中至少在术前接受过3个月CT随访的对象纳入分析。所有对象要求至少接受3次CT随访，包括术前3个月前，术前1周内以及术后3月后。最终得到156例毛玻璃肺腺癌患者，其中75名合并EGFR突变，而81名无EGFR突变。在病理类型中，包括39例非典型腺瘤样增生/原位腺癌（AAH/AIS）、17例微小浸润性腺癌（MIA）、以及100例浸润性腺癌（IA）。分析显示：在非典型腺瘤样增生/原位腺癌群体中，出现EGFR突变机率12.8%；在微小浸润性腺癌群体中，出现EGFR突变机率10.0%；而在浸润性腺癌群体中，出现EGFR突变机率28.8%。此外，研究者通过比较术前两次CT得到结节的增长情况，比较发现，合并EGFR突变患者组的肺结节其增长势头更猛。不管是单测最大径，还是换算体积，均是如此。随后，研究者进一步分析了EGFR扩增和毛玻璃结节实性成分百分比乃至肿瘤最大径之间的关系：如下图所示，EGFR扩增在毛玻璃比例越低或结节越大的情况下更为多见。写在最后2011年，知名肺癌期刊<肺癌（LungCancer）>曾基于离体标本与镜下改变，绘制了肺腺癌发展的模拟图。即从正常肺组织，到非典型腺瘤样增生，然后癌变成为原位癌，最后进展为浸润性腺癌。并指出，从AAH到原位腺癌、以及进一步从原位腺癌进展为浸润性腺癌，是肺腺癌发展的两大核心阶段。2018年，肺癌期刊<转化肺癌研究（TranslationalLungCacnerResearch）>就此问题，提出三大假说，解释肺腺癌的发展机制：假说一指出，吸烟诱导的突变负担增加，是促使非典型腺瘤样增生（癌前病变）向浸润性腺癌转化的关键所在。假说二指出，非典型腺瘤样增生的恶性转化，往往在EGFR驱动条件下才能发生。假说三指出，肺腺癌的发生发展应该是分阶段的。在第一阶段，是正常肺组织转变为癌前病变状态，这个过程需要KRAS或BRAF异常激活发挥作用；而在第二个阶段，是癌前病变进一步转变为浸润性腺癌，这个过程则需要其他驱动基因的进一步驱使，包括EGFR、KRAS以及TP53。截至目前，既然绝大多数的毛玻璃肺腺癌患者发生在不吸烟的女性，因此假说一提出的吸烟诱导肺腺癌侵袭的假说或许并不成立。那么，假说二还是假说三到底哪个更有可能接近真实情况呢？尽管还无法定论，但从现有循证医学证据来看，EGFR突变无疑在毛玻璃肺腺癌发生发展中发挥着举足轻重的作用。这背后的数据，既有2015年<肿瘤学年鉴（AO）>数据中，90%的侵袭性毛玻璃结节合并EGFR突变，更有2018年<胸部疾病杂志（JTD）>数据中，合并EGFR突变毛玻璃肺腺癌长势更猛、侵袭性更强。所以，如果你问我，促使毛玻璃结节长大、实变的神秘力量到底在哪里？答案就镌刻在结节基因上，它的名字应该就叫EGFR。

作为中国和世界排名第一的头号杀手，听到可能患“肺癌”是一个相当令人沮丧和恐惧的消息。现代医学不断发展，无论是医生临床诊疗经验积累，还是科技水平提高，尤其是近3年来，新冠疫情防控带来在普通人群中胸部高清CT的广泛应用，发现了许多以前根本不会想到的肺部结节竟然落在自己的肺上!由此带来的紧张焦虑，担惊受怕等情况随之而来。   经胸部CT检查发现的多数是早期肺癌，一般通过局部治疗如微创胸腔镜手术切除即可彻底治愈。对于不能耐受手术的高龄和有多种合并症如严重冠心病，高血压糖尿病合并症，脑梗等病人，立体定向放射治疗、各种介入消融等局部方法也可以达到基本治愈。但是，也有部分病人由于出现了症状，如咳嗽痰血，发热，言语不清偏瘫，身体某些部位疼痛等去检查发现了是肺癌。这些症状，都是肿瘤晚期的表现，也给今后的诊断和治疗带来了困难。本文主要提出一个新观念：肺癌也有听话的和捣蛋的!目前肺癌主要分二大类1.惰性肿瘤（懒癌）：由肺部磨玻璃阴影为主的肺癌，变化以年为单位，发展非常缓慢。2.实体性肿瘤：指通常令人谈癌色变的肺癌，发展变化迅速，恶性度极高者，较快的1-3月内肿瘤即翻倍生长，并可伴有气腔播散，淋巴结和血行转移等可能。慢者也会在6-18月左右出现上述情况。对于以肺磨玻璃阴影为主要病灶的肺癌（无论单发，还是多发），目前临床研究最新建议是由经验丰富的胸外科、放射科或呼吸内科专家在高清屏幕分辨率下面诊和病人交流沟通后，定期6-12月复查随访观察是最合适的诊疗方案（具体可以参考前面科普文章）。这里着重介绍中晚期肺癌的主要应对方法。在肺癌最新研究中，无论免疫微环境等基础领域，还是分子靶向，免疫治疗，细胞治疗药物等方面成果斐然。但是，就中晚期肺癌研究和临床实践来看任重道远，还没有搞清病因机理和找到最佳治疗方案。中晚期肺癌治疗，无论医生还是患者（包括家属），一般分三类：妥协派；标准派；激进派。1.妥协派（投降派）医生会劝患者或家属放弃积极的治疗，选用对症舒缓治疗减轻痛苦。利用好最后自己的时光享受生命。2.标准派（理智派）根据临床指南，按标准流程给出治疗方案，性价比好，在现有治疗中，生命到计时。3.激进派（超标准）死马当活马医，积极尝试目前研究中的各种药物，技术等方法。费用高风险大，有不确定性，希望出现奇迹。癌症属于恶性疾病，尤其在晚期，都没有绝对的治愈可能，这本身就是一个还没有解决的世界性难题，与患者和家属所期望的有所差距。有的人家庭条件不行，认为没有必要过度治疗，有的人认为花钱不是问题，只要有治疗方案就行。不同的条件追求不同的治疗需求，对于预期结果当然会有所不同，对治疗方案也就有不同的选择和需求。医疗本身就是一个复杂体系，对于一名医生来讲，要根据患者病情，以及患者要求，甚至是患者及家属费用承受能力等做一个综合考量。这实际上需要一种高超的综合判断能力。现阶段，在有丰富临床诊疗经验的专家，准确评估病人身体条件、预期寿命、心理、社会生活等方面综合分析判断，选择在合适的时机，选用当前医学进展的最佳医疗技术成果，包括中晚期肺癌术前新免疫+化疗辅助治疗、新靶向辅助治疗或新免疫+靶向（多靶点安罗替尼）辅助治疗等2-3疗程，肿瘤缩小、降期后行微创胸腔镜手术治疗，立体定向放射治疗，各种消融治疗等局部治疗。再在术后辅助靶向治疗，免疫治疗，细胞治疗及传统的化疗等，做到个体化精准诊疗，全程管理达到提高生活质量，更好学习工作，享受生活，延年益寿等令人期待的结果。

得益于靶向治疗的开发，现在肺癌的治疗效果比过去好了太多。在各种靶向治疗中，针对EGFR开发的靶向药，无疑是最成功也最成熟的。EGFR各类突变位点中，最常见的突变类型是EGFR19号外显子缺失（EGFR19DEL）以及EGFR21号外显子突变（EGFRL858R）。占据了所有EGFR突变类型的80%以上。我们日常所说的EGFR突变，基本等同于EGFR19DEL或EGFRL858R。但，在这两个位点之外，还有其他的突变位点，比如EGFR20号外显子插入（EGFR20ins）、EGFR18号外显子突变（EGFRG719X）等等。这里的G719X突变，其意思就是，原本位于719位点上的G，被异常替代。这里的X，是未知数的意思，就是来什么都可以。比如下文的G719C，就是G719X中的一种。而这些，占总体突变类型比例不足20%，也就是我们日常所说的EGFR罕见突变。我们现在看到的绝大多数，关于EGFR靶向治疗的临床研究，做的都是常见突变（EGFR19DEL/L858R），却罕有涉足罕见突变位点者。这部分顶着最美丽光环却被实际上遗忘的人群，效果到底如何呢？让我们看看这项研究。研究分享这是2022.6见刊于<转化肺癌研究（TranslLungCancerRes）>上的一项研究，旨在评估三代靶向药奥希替尼在EGFR罕见突变中的疗效。研究从两项前瞻性II期临床研究中，纳入299例因为EGFR突变而接受奥希替尼治疗的晚期肺癌患者。从中筛选出21名罕见突变患者，包括12名 EGFRG719X或EGFR L861Q突变1名EGFRL861Q联合EGFR20ins突变8名EGFRG719X联合L861Q/S768I突变在10名既往接受过前线EGFR靶向药患者而耐药的患者中，有3名出现了T790M突变。最终，所有纳入患者采用奥希替尼治疗，实现了47.6%的客观缓解率（ORR）。中位持续缓解时间7.9月。进一步的分层分析显示，各类罕见突变位点中，EGFRG719X的预后最好。含G719X突变vs不含G719X突变：缓解率 62.5%vs 38.5%无进展生存时间 13.7mvs 3.5m总生存时间 29.3mvs 7.5m病例分享和绝大多数医生一样，我处理的EGFR突变肺癌，主要是经典突变，即EGFR19DEL或EGFRL858R。罕见位点少见，但不是没有，最近门诊就来了一个，恰好就是上文的G719X。今天就拿出来跟大家分享一下。这是一个74岁男性患者，首次住院时间2021.8。入院后，我们安排了全身的PET/CT检查，发现右肺中叶占位，合并全身多发、多处转移。这个转移真的是很厉害了：肺门、纵隔、锁骨上区淋巴结，双肺，肝，双侧肾上腺，双肾，多发骨，多发肌肉，以及脑。可以说，但凡能想到的，它都转移到到了。这样的肿瘤负荷，放在我的多年行医生涯中都是少见的。肝穿刺回报腺癌，结合免疫组化符合肺来源。送检基因检测回报：EGFRG719C突变（血液丰度0.6%、组织丰度0%），同时合并CDKN1B突变。由于组织中并未测得EGFRG719C，而血液中的突变丰度也很低，仅仅只有0.6%，于是我们最初选择的方案是直接化疗，方案以培美曲塞联合卡铂。但是，这个病友打了两次后，自觉化疗副作用较大难以耐受。于是，我们在2021.10.17开始给予他奥希替尼的口服治疗，并在口服1个月后复查CT（2021.11.19）。可以看到，绝大多数的肺结节都出现了不同程度的缩小，而且右肺中叶主病灶则退缩明显，成皱缩状态，评价PR。最近的一次CT复查，是在2022.7.27，病灶依然稳定。于是，在2022.8.25的门诊中，在复查评估患者依旧有效的前提下，我们又继续给他以奥希替尼口服治疗。而这个病人，从开始口服奥希替尼直至现在，已经成功连续压制肿瘤10个月。写在最后奥希替尼过去针对EGFR19Del/L858R开展了一系列临床研究。最著名的，当属2018年发表在新英格兰医学杂志的FLAURA。在这里，奥希替尼最终实现了长达18.9月的无进展生存时间。其中，EGFR19Del21.4月，EGFRL858R14.4月。如前文所示，在两项前瞻性II期临床研究的数据加持下，接受奥希替尼的EGFRG719X的中位无进展生存时间长达13.7月。在现实生活中，G719X的病例确实尽管少见，但如前文所述，那个病友已在奥希替尼帮助下稳定控制10个月。而且，是在初诊时就已经极致转移的情况下，实现了10个月的稳定控制，无进展生存还在不断被刷新。淋巴结、肺、肝、骨、脑、肾上腺、肾脏、肌肉全部转移。在过去，我们采用的是一夫一妻多妾制。在这种制度下，正妻的孩子，叫嫡出，小妾的孩子，叫庶出。可以想象，嫡出子女的尊贵程度是远超庶出子女的。在强大的资源加持下，庶出子女的成就也往往不如嫡出子女来的好。但嫡出就一定好过庶出吗？我看不一定。用EGFR家族来套，19DEL和L858R肯定是嫡出，而其他都是庶出。但是，在众多庶出子中，G719X可能就要杀出来了。因为，单从数据来看，13.7真的和14.4差不多。从病例构成来看，EGFRG719X的13.7月，是在混杂有多线治疗患者的情况下实现了。那就是说，如果全部都是一线，这个数据可能会更高。这样看，作为庶出子的G719X，可能就要追上L858R了。庶出子逆袭的故事，自古罕见。但EGFRG719X有这种可能。

现在肺上有毛玻璃结节的人群很多，这里面会有一小部分是恶性的。俗称毛玻璃肺腺癌。这些毛玻璃肺腺癌，生物学行为很惰性，长得都很慢，所以，绝大多数都比较小。一般介于10-20mm之间。大于3cm的毛玻璃肺结节，目前的远期效果是不太清楚的。以至于指南都说到，以纯毛玻璃为主要表现形式的原位腺癌/微小浸润性腺癌，如果最大径超过3cm，则临床罕见。因为没有足够的证据证明此类的原位腺癌/微小浸润性腺癌其不会复发，因此建议将此类结节判定为T1a，以防止临床医生和患者本人麻痹大意，随访懈怠。欸，很幸运，虽然病例非常罕见，但是还是被我找到一篇专门的研究报道，今天就拿出来分享一下。研究报道这是2018年刊载在<胸外科年鉴（ATS）>上的一项回顾性研究。这里面，作者分析了2002年到2012年在日本国家癌症中心接受手术治疗的3735名肺癌患者信息，从中筛选得到160名最大径超3cm的毛玻璃肺癌患者（4.3%）。其中，159名是肺腺癌（99.4%）。160名毛玻璃肺癌，159名是肺腺癌（99.4%）。 所以，在真实世界中，基本可以把毛玻璃肺癌和肺腺癌划等号。在后续的比较中，作者基于实性成分大小计算实性成分百分比（CTR）。并将整组患者基于CTR分为三类：TypeA（A类）：0≤CTR≤0.25；TypeB（B类）：0.25<CTR≤0.5；TypeC（C类）：0.5<CTR<1。A类结节，16名；B类结节，37名；C类结节，107名。比较发现：A类结节全都是以贴壁生长为主型肺腺癌，B类结节中有84%为以贴壁生长为主型肺腺癌，C类结节这个比例却只有35%。C类结节中实性生长、腺泡、或微乳头成分要显著高于A或B类结节。已有大量数据证明，以贴壁生长为主型肺腺癌预后很好。所以，贴壁生长为主型肺腺癌≈预后好肺腺癌详见既往贴：没有贴壁生长的肺腺癌，不配叫毛玻璃肺腺癌。在转移侵袭方面，A类结节均未出现淋巴结转移、脉管侵犯；B类结节出现有脉管侵犯，但未见淋巴结转移；C类结节淋巴结转移比例达34%、淋巴管侵犯比例52%、血管侵犯比例55%。截至随访截止时间，A、B类结节均未发现复发病例，而在C类结节中，这个比例却高达31%（n=34）。在生存曲线中，可以看到，不论是肿瘤相关性死亡率还是无疾病生存率，A、B类结节的表现都非常优异，曲线持续保存在高位，没有复发，也没有转移。但是C类结节，在随访过程中却不断出现肿瘤复发及其相关死亡事件，生存率明显下降。所以，在毛玻璃肺腺癌群体中，实性成分百分比是一个非常重要的预后评估指标。对于那些CTR>0.5的结节，远期的生存并不如既往报道来的乐观。这里面，尤其要小心那些病理亚型未见贴壁生长者。所以，早期肺腺癌，有毛或许还不够，实性成分超50%，一样要小心。参考文献：1. TheIASLCLungCancerStagingProject:ProposalsforCodingTCategoriesforSubsolidNodulesandAssessmentofTumorSizeinPart-SolidTumorsintheForthcomingEighthEditionoftheTNMClassificationofLungCancer.JThoracOncol.2016Aug;11(8):1204-1223.