宁夏医科大学总医院儿科科普号

近年来，关于“儿童性早熟”的话题屡见不鲜：“震惊！5岁小女孩竟然有乳房发育？”宁夏医科大学总医院儿科梁丽俊“尴尬！小学二年级，居然月经来潮了？” 什么是性早熟？性早熟主要是指女孩在8岁之前、男孩在9岁之前出现性发育征象。相关研究发现，受遗传、环境、饮食、药物、不良习惯、疾病等多种因素的影响，儿童性早熟的发生率有逐年增高的趋势，且以女性多见，发病年龄也越来越低。那么，孩子为什么会发生性早熟呢？家长们别着急，下面听我一一道来。 一 遗传遗传是一件很神奇的事，孩子不管是身高、身材、体质、肤色、五官，还是智商、情商，其实都在父母身上有迹可循，青春期的启动也不例外：1、父母发育的年龄比较早，孩子第二性征的发育也会提前。比如妈妈月经初潮早的话，小心女儿月经也提前造访。2、父母或兄弟姐妹中有性早熟病史，孩子患病的几率可能增高。3、国外有研究显示，出生时低于正常体重的儿童，更易出现性早熟。所以如果足月出生的孩子出生体重低于2.5kg，咱除了担心生长发育，居然还要担心性早熟？4、说到遗传，不得不提到基因。原来，基因突变（如Kiss1基因）和基因多态性（如雌激素受体ER基因）也会增加孩子性早熟的发病风险！ 二 环境因素1家庭环境：俗话说，什么样的家庭，造就什么样的人。在孩子身体和心理发育过程中，家庭环境有着重要意义。单亲家庭、不良家庭氛围、低收入、居住面积小的家庭可能比普通家庭遭受更大的社会压力， 而这种压力也可能影响孩子的神经内分泌系统，造成孩子性早熟。2生活环境：有没有人想过，现代生活水平的提高，带给孩子的是什么？研究告诉我们，经济越发达的地区，孩子越容易出现性早熟。（1）污染：一些环境类污染物进孩子体内后 , 可干扰正常分泌物质的合成、释放、运转、代谢和结合过程，引起生殖器官、骨骼发育等异常，诱发性早熟，比如家庭附近有污染性工厂 ( 火力发电厂、造纸厂、钢铁厂、塑料厂等 ) ，水源、土壤有激素污染（有机农药等），接触含有雌激素样活性内分泌干扰物的日用品（消毒剂、洗涤剂等）。（2）大信息刺激：孩子每天都在被动接受很多对于他们来说过于“早熟”的内容，外出还被各种多媒体刺激，这些里面的性信息家长可能觉得没啥，但对孩子来说，如果长期接触，性意识和下丘脑垂体神经就被反复刺激到了，孩子就容易性早熟。三 饮食因素虽说人是铁，饭是钢，但这钢也得挑一挑不是~~有研究证明，食物中雌激素活性物质也是性早熟的危险因素之一。下面我们就来看看，对于孩子来说，哪些是不合适的“钢”：1、“被污染”的食物：饲料添加剂喂养的动物（甲鱼、黄鳝、速养鸡等）、快速催熟或有机氯杀虫剂污染的蔬菜、水果（反季节果蔬）等。2、补品：有些家长生怕孩子营养不够，给孩子买各种补品、保健品，其实，一些诸如蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕蛹、人参、鹿茸、紫河车或动物初乳之类的补品中，均存在较多的性激素，可引起孩子血液中性激素水平上升，导致假性性早熟。3、高热量食物：长期吃油炸食品、膨化食品、洋快餐、甜食等，会导致营养过剩，这些过剩的营养在孩子体内转变成多余的脂肪，多余的脂肪没事干就会多分泌瘦素。而瘦素是人体性发育启动的调节剂，如此这般那般，孩子就容易性早熟。所以家有小胖墩的要小心了！ 四 药物因素孩子好奇心重，常有误食药物的情况发生，一些激素药也会导致性早熟。1、误服避孕药：避孕药通常就是雌激素和孕激素的结合体，会引起体内雌、孕激素增多，导致孩子出现乳房发育、阴道流血等性早熟症状。2、涂抹含睾酮的药膏：国外有报道因涂抹了父亲含睾酮的药膏，而引起性早熟的儿童。五不良生活习惯不良的生活习惯可能与性早熟的发生相关。1、使用成人护肤品：有不少妈妈觉得“小孩子呀，当然要打扮得漂漂亮亮的”、“我的护肤品这么贵，肯定比那些几十块钱的宝宝面霜好多了”，然后往孩子脸上各种抹、抹、抹……真相：一些成人护肤品（特别是美白、祛斑产品）或是洗漱用品中，可能含有雌激素类物质，如果儿童涂抹或接触后，经皮肤吸收，可能会诱发性早熟。2、长期开灯睡觉：对于小时候被黑咕隆咚支配的恐惧，相信不少家长有话要说……于是为了自己小孩不“重蹈覆辙”，家长们会呵护地给他们开着灯睡觉。真相：光照会让孩子脑内松果体分泌褪黑激素减少，褪黑激素一减少，平时被抑制着的腺垂体促性腺激素就压不住了，成熟就提前了。手机或电脑蓝光对孩子的刺激，和电灯光照是一样一样滴。3、沉迷电视、网络：很多孩子从小就接触电视、网络，并且一发不可收拾，家长们觉得孩子玩的开心，自己乐的轻松，也挺好？真相：网络中包含万象，包括一些超越其性心理年龄的行为画面，比如恋爱、拥抱、接吻、床上动作等，这些会不自主地对孩子产生潜移默化的影响，导致他们思想普遍较其父辈开化早，更容易出现性早熟。六 疾病因素一部分性早熟为器质性病变所致，导致孩子性早熟的疾病因素所占比例不多，但发病年龄越小、器质性病变的概率越高，应引起高度重视，及时完善相关检查，以免误漏诊。1、 继发性真性性早熟：即继发性中枢性性早熟，也就是疾病因素导致性腺发育成熟和第二性征出现得都比较早，常见于以下疾病。（1）中枢神经系统病变：下丘脑错构瘤、蛛网膜囊肿、颅内肿瘤、病毒性脑炎、结核性脑膜炎、脑外伤、脑积水等；（2）原发性甲状腺功能减低2、假性性早熟：即外周性性早熟，指睾丸或卵巢本身并未发育，但部分第二性征却提前出现，常见于以下疾病。（1）性腺肿瘤：卵巢囊肿、颗粒细胞-卵泡膜细胞瘤、睾丸间质细胞瘤（2）肾上腺疾患：先天性肾上腺皮质增生症、后天性肾上腺皮质增生症、肾上腺皮质肿瘤（3）异位产生促性腺激素的肿瘤：绒毛膜上皮癌、畸胎瘤、肝母细胞瘤（4）McCune- Albright综合征（5）家族性高睾酮血症写在最后以上这些就是导致孩子们性早熟的主要原因，看完后家长朋友们是不是为自己的“无知”捏了一把汗？不过现在知道也不晚，预防性早熟，从不嫌早，永不言迟。

现如今孩子的“身高”成了家长越来越重视的问题，在门诊经常会有家长主动要求查孩子骨龄来预测身高，那么什么是骨龄？临床常用的骨龄评估方法有哪些呢？骨龄和身高有什么关系呢？下面我们就来聊一聊骨龄和身高的那些事儿。什么是骨龄？骨龄是骨骼年龄的简称，骨龄和年龄不一定一致，它代表的是骨成熟度，反映的是生物年龄。骨龄需要借助于骨骼在X射线摄像中的特定图像来确定，通常要拍摄人左手手腕部的X射线片，医生通过X射线片观察左手掌指骨、腕骨及桡尺骨下端骨化中心的发育程度进行评估。正常情况下骨龄与生活年龄（日历年龄）之间相差±1岁，在此范围之外则称为骨龄提前或延迟。生物年龄（骨龄）减 生活年龄的差值在±1岁以内的称为发育正常。生物年龄（骨龄）减 生活年龄的差值>1岁的称为发育提前。生物年龄（骨龄）减 生活年龄的差值<-1岁的称为发育落后。骨龄有什么意义呢？骨龄是评价儿童生长发育状况的重要指标，也是部分儿童内分泌疾病诊断与疗效评估的参考依据，更是预测成长期儿童成年身高的主要依据。首先，通过骨龄可以了解孩子骨骼生长情况、骨骺闭合的程度及后期生长潜力。骨龄比实际年龄早，说明孩子的生长潜力较小；相反说明孩子生长潜力很大。如果骨骺闭合了，就没有长高空间了。其次，通过骨龄可以发现疾病线索，并且具有辅助诊断价值。大多数内分泌疾病都会产生代谢紊乱，进而影响骨骼发育。因此通过骨龄，可以发现遗传病、代谢性疾病和内分泌疾病线索。比如生长激素缺乏症、甲状腺功能低下时骨龄落后；性早熟时，骨龄超前。骨龄和身高有什么关系呢？骨龄在内分泌疾病诊治中发挥巨大作用，而成年身高预测就是骨龄作用之一，众所周知，身高受遗传基因的表达、内分泌激素作用以及营养因素的影响，其中遗传潜力计算公式为：男孩身高(cm)=(父亲身高(cm)+母亲身高(cm)+13)÷2±5女孩身高(cm)=(父亲身高(cm)+母亲身高(cm)-13)÷2±5身高增长具有连续性和阶段性。第一个生长高峰生后第一年增长25-27cm，生后第二年平均增长10-12cm，2岁以后到青春期前每年增长速度较稳定，约5-7cm，有一个简单的平均身高估算公式：2-12岁身高(cm)=年龄(岁)×7＋77。第二个生长高峰青春期的生长高峰称为身高增长高峰（peak of height velocity, PHV）。青春前期儿童身高生长开始加速，女童以乳房发育（约9-11岁）、男童以睾丸增大（约11-13岁）为标志，1-2年后达PHV，持续1年左右后生长速度逐渐减慢。一般整个青春期男童身高增长约28cm、女童约25cm。儿童身高的增长主要依靠骨骼干骺端的软骨逐渐骨化和骨膜下成骨作用使骨增长、增粗。当骨骺线发生闭合，身高便停止增长。与身高相关的骨骼有头颅骨、脊柱骨和下肢长骨三部分，出生后第一年头颅骨生长最快，脊柱次之，四肢最慢，而到了青春期则以下肢增长最快，这也能解释为什么小年龄宝宝看起来往往“头大腿短”。而骨龄与生长板结构存在密切的关系，骨龄小代表生长潜力大，反之则说明生长空间小，因此可以用骨龄来预测身高。当男童骨龄为15岁、女童骨龄为13岁时已达最终身高的95%。实际上，在门诊我们可以利用骨龄与生长曲线图粗略预测儿童身高。例如一名8岁男童，其身高为130cm，测得骨龄为10岁，那么根据《中国2-18岁男童身高、体重百分位曲线图》，找到10岁骨龄对应的身高水平为P3-P10，再结合18岁此区间的身高值预测其成年身高范围大致在161cm～165cm。其实骨骼发育不仅对身高起着直接决定性作用，与儿童运动发育也是相匹配的，“二月抬、六月坐、十二月走”的大运动发育过程就分别与脊柱的生理弯曲“颈曲、胸曲、腰曲”的发展形成相适应，因此儿保医生会提醒家长孩子不宜过早学坐、学站，以免影响脊柱的过度屈曲，也会影响身高。临床常用的骨龄评估方法有哪些呢？1 骨化中心计数法：如《儿科学》教科书上见到的，计算手腕骨化中心数，估算骨龄。由于准确性过低，且只能用于低龄儿做初步估算，不能适应儿童内分泌临床需要。2 骨龄图谱法：Todd于1937年首创，经过Greulich和Pyle多次修订而成的手腕部骨龄成熟的系列性X线图谱，即G-P图谱法，包括男子31张标准片、年龄范围0-19岁和女子27张标准片、年龄范围0-18岁。评价时只需将未知X线片与图谱对照，找出其中最相近者即可确定未知片的骨龄。该方法简单、真观，评估速度快，在国际上广泛使用，但准确性有限，适用于快速筛查。3 骨龄评分法：给骨龄片上每一块骨详细评估，计算骨龄。精确度高，可精确到小数点后一位，但评估耗时。 骨龄评估方法最早要追溯到1926年，经过世界各个国家不断研究完善，目前临床运用较为广泛的有以下几种方法[1]：Tanner和Whitehouse等人于1962年创建的TW计分法，依据各骨成熟过程中形态变化的多个感兴趣区。已于2000年进一步修改完成TW3标准。原国家体委科教司牵头于1992年仿照TW计分法制订出了适合国内青少年儿童骨发育规律的《中国人骨发育评价标准-CHN法》。中华人民共和国国家体育总局于2006年颁布并实施了新的骨龄评价标准《中国人手腕骨发育标准-中华05》[3]，该标准运用新的骨龄评估方法RUS-CHN法制订了①TW3-C RUS（桡尺、掌指骨） ②TW3-C Carpal（腕骨） ③RUS-CHN。哪些因素可以影响骨龄呢？骨龄受遗传因素、营养状况、内分泌环境（如生长激素、性激素、甲状腺激素）、疾病、运动、骨龄评估方法等影响，其中常见的影响因素有以下几点：1、超重、肥胖增加骨龄提前的风险，超重男、女童骨龄提前风险接近，肥胖女童骨龄提前风险大于男童。消瘦增加骨龄落后的风险[5]。2、生长激素缺乏所致矮小症患儿普遍存在骨龄落后，骨龄落后值与生长激素峰值之间存在负相关关系[6]。真性性早熟和先天性肾上腺皮质增生症儿童骨龄常常提前。3、青春期甲亢患者骨龄发育落后，FT3与骨龄落后关系更为密切,甲亢病程越长，骨龄落后程度越明显[7]。先天性甲状腺功能减低症患儿骨龄则显著低于正常儿童[8]。4、体育锻炼有利于骨骼及全身的钙磷代谢，促进骨骼发育，有研究表明，经常运动组骨龄平均值高于不经常运动组，且前者骨龄与生活年龄之差显著小于后者，也就是说经常运动组骨龄与实际年龄更为接近[9]。温馨提示：孩子应该如何拍骨龄片呢？首先，第一要选择左手（如果是左撇子科选择右手）的掌指腕骨全部及桡、尺骨远侧端的三到四公分的正位X片，如果该手有伤残，应拍摄另一支手。取坐姿或站姿，抬起受测人左手臂和肩，中指轴与前臂轴成一条直线，上臂、前臂、手在同一平面，并保持水平状态。掌面向下，手指略微分开，拇指和食指构成40度，平放并紧贴暗盒。一定要注意手伸直，不能弯曲成爪状。

谈到儿童矮小，很多家长首先想到的是“晚长”或“营养不良”，或是否是缺钙、缺锌、缺乏维生素等？但很少有人想到是否会缺乏生长激素。生长激素是专门“管”生长的，生长激素缺乏，肯定影响长高.近几十个来，由于国民经济的飞速发展，儿童营养状况和居民的膳食结构发生了翻天覆地的变化。现在的儿童，发育年龄普遍比上一代人早，虽然发育时间上还是有早晚之分，但“上大学还长个的”现象越来越少了；因为吃不饱而造成营养不良就更少见了。其实，轻度有营养不良，对身高影响并不明显，轻度营养不良，首先是变瘦，长期较严重的营养不良，才会影响长高。宁夏医科大学总医院儿科梁丽俊引起矮小的原因很多，要治疗必须查清病因，做出正确诊断，然后再考虑如何治疗。矮小儿童，首先拍骨龄片，以了解骨龄的大小和生长潜力，是“早长”还是“晚长”，详细评估骨龄可以做成年身高预测，知道不治疗到底能长多高，才能知道是否需要治疗或确定更合理治疗方案。对于需要治疗者，需要检查患儿自身的生长激素分泌情况。一、正常人生长激素的分泌方式与自身调节生长激素（GH）分泌：特点：脉冲式分泌，与年龄相关，青春发育中期分泌脉冲幅度最大，分泌量最多。频率：每3小时一次分泌峰，全天约8个脉冲；高峰：睡后一小时分泌达高峰，分泌量是一天总量的一半以上。分泌部位：垂体前叶分泌生长激素自身调节：受下丘脑分泌的两个神经激素调节：生长激素释放激素（GHRH），促进生长激素分泌生长激素释放抑制激素（SRIH）抑制生长激素分泌中枢神经系统通过多巴胺， 5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控GHRH和SRIH的分泌。二. 做激发试验的原因1. 生长激素在体内呈峰值分泌，平时值很低（0～5ng/ml都是正常），主要在夜间深睡眠时出现3～5个较高的分泌峰（夜间采血孩子可能会醒，且时间长采血次数需更多，因而不采用）。2. 随机采血无法检测到峰值水平，它不像甲状腺激素，平时在血液中浓度是基本恒定的激素，随时采血就可以检查。3. 只查平时值无法反应生长激素是否正常。三.生长激素激发试验方法生长激素-胰岛素样生长因子-1轴（GH-IGF-1）功能测定，以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验，由于准确度低，目前已很少应用，多数都直接采用药物刺激试验（见表2）1. 于清晨不运动及空腹进行。 .激发实验前一晚22点后开始禁食，可以适量喝水，但能喝饮料，于第二天清晨8点前空腹进行化验，全过程不能吃东西，可少喝水，最好孩子进入睡眠状态。2. 按照生长激素缺乏症的诊疗规范，必须是分别做两种药物的生长激素激发试验（避免一种药物做激发试验有15%的假阳性）；3.激发试验药物：药物(胰岛素、可乐定、精氨酸、左旋多巴、吡定斯的明、GHRH等药物中选两种)。4.激发试验给药途径:口服和静脉，分别采用口服和静脉两种用药方式，可减少因消化吸收原因影响口服药迅速起作用的可能。卫生部《矮小症临床路径》中要求，静脉用药方式必选一种。5.药物选择：生长激素激发试验药物的作用机理主要为两类，一类是通过促进生长激素释放激素（GHRH）的分泌，来促进生长激素分泌峰的出现，另一类是通过抑制生长激素释放抑制激素（SRIH）的释放，反过来促进生长激素分泌峰的出现。部分人群可能对一种激发方式的敏感性不够，而另一种激发方式可能正常。我院生长激素激发试验所用药物为不同时间内，分别口服可乐定和静脉滴注精氨酸。可乐定有一定的降血压作用，需定时测量血压，精氨酸是一种可以在人体内自然产生的必需氨基酸，但需快速静脉滴注。6.激发试验采血时间及次数：①给药前采血1ml一次测定基础生长激素值，标记为可乐定0分钟②口服可乐定后每半小时采血1ml一次，分别标记为可乐定30、60、90分钟;③可乐定90分钟采血结束后冲管，直接静脉输精氨酸溶液，保证半小时之内输液结束。第一滴精氨酸滴入体内记时间，半小时后采血1ml分别标记为精氨酸30、60、90、120分钟。标准的生长激素激发试验需要在不同时间内，用两种药物（静脉用药方式必选一种），分别做2次激发试验，总共需要采8-9个时间点的血，去测生长激素水平。只用一种药物激发，或是两种药物同时用（可能有叠加作用），或是只选择两种口服药（存在消化道吸收快慢影响），或两种药物是同一种作用机理的激发试验，都是不规范的，可能性不高。7.生长激素激发试验结果判断：整个激发试验过程中，只要有一次任一次生长激素（GH）峰值10ng/ml为正常；5ng/ml现象？答：因为可乐定也是一种降压药，需定时测血压，还有一定的嗜睡作用。但可乐定代谢也较快，我们先做可乐定试验，后做精氨酸试验，全部结束时，血压会有所回升，但还难以达到正常。中途上卫生间时需要有家长陪同。试验结束时，起床稍慢一点，如果头晕，稍躺一会儿就可以了，一般不需要特殊处理。2.采血过多会不会对孩子的身体产生伤害？答：我们采血总量不超过15ml，人体的脾脏就是用来破坏成熟红细胞，每天破坏30ml左右，我们抽了血之后，脾脏就会代偿性的少破坏一些，对孩子不会造成损伤。

中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP)是指由于下丘脑．垂体．性腺轴(hypothalamie-pituitary-gonadal axis，HPGA)功能提前启动而导致女孩8岁前，男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。发病率约为1／5 000－1／10 000，女孩约为男孩的5－10倍。其对机体的影响主要表现为：由于性发育过早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟较快，骨龄超过实际年龄而骨骺提前愈合，影响患儿的终身高；由于第二性征过早发育及性成熟，可能带来相应的心理问题或社会行为异常。目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin．releasinghormone analogs，GnRHa)治疗CPP。数十年来，世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前趋势，CPP的诊断与治疗日益引起人们重视。为规范儿童CPP的诊疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组早在2007年即制定了《中枢性(真性)性早熟诊治指南》；2010年卫生部也组织制定了《性早熟诊疗指南(试行)》。但关于CPP的诊断及GnRHa的临床应用仍存在较多颇具争议的问题，亟待解决。为此，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组再次组织专家进行讨论并达成以下共识，以指导儿科内分泌医师对CPP的诊疗。【CPP的诊断】一、临床诊断根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查，首先确定患儿是否为CPP。性早熟按HPGA功能是否提前启动分为中枢性性早熟(GnRH依赖性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依赖性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。CPP的诊断需符合以下标准：(1)第二性征提前出现：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节，男孩睾丸容积增大为首发表现。(2)线性生长加速：年生长速率高于正常儿童。(3)骨龄超前：骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。(4)性腺增大：盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径>4 mm的卵泡；男孩睾丸容积I>4 ml。(5)HPGA功能启动，血清促性腺激素及性激素达青春期水平。在临床诊断过程中还应注意以下问题：1．性早熟的年龄界定：性早熟是指女孩在8岁前，男孩在9岁前出现第二性征发育。近年来世界各地的调查显示，乳腺发育的年龄呈现明显提前趋势，但初潮年龄仅略为提前，且具有种族和地域差异。美国Lawson Wilkins儿科内分泌学会建议将性早熟的年龄界定为白种女孩<7岁，非裔女孩<6岁，但存在争议。性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。<-->肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。<-->肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。<---->肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。<---->2．性发育的顺序及进程：性发育是一个连续的过程，且具有一定规律。CPP是由于HPGA功能提前启动所致，性发育的顺序与正常儿童基本一致。女孩青春期发育顺序为：乳房发育，阴毛、外生殖器的改变，腋毛生长，月经来潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(≥4 ml时即标志青春期开始)，继而阴茎增长增粗，阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须，出现遗精。性发育的速度存在明显个体差异。一般性发育过程可持续3—4年，女孩每个Tanner分期的进展历时约1年。男孩Tanner分期进展与女孩类似，但从睾丸开始增大至遗精历时比女孩稍长。在性早熟的诊断过程中，对于典型的界定年龄(女孩8岁，男孩9岁)前出现性发育征象的患儿较易诊断，但在重视性发育开始年龄的同时，还应考虑性发育的顺序及进程，性发育顺序或进程异常，可为性早熟的不同表现。对进一步诊断和处理有重要提示意义。性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又称变异型青春期(pubertal variants)，包括单纯性乳房早发育(premature thelarche)、肾上腺功能早现(premature adrenarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarehe)和单纯性早初潮(premature menarche)。性发育进程异常时，应警惕以下情况:(1)慢进展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分儿童在界定年龄前(7－8岁)出现性发育征象，但性发育过程及骨龄进展缓慢，线性生长亦保持在相应百分位数。(2)快进展型青春期(rapidly progressive pubeay)：部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育，但性发育进程迅速，从一个发育分期进展到下一分期的时间较短(<6个月)。生长速率增加、骨骼成熟迅速，短期内出现骨龄明显超过实际年龄，由于骨骺早期愈合而影响最终成人身高。对慢进展型性早熟应坚持随访，必要时每半年复查骨龄，发现异常及时给予干预。对于快进展型青春期则可能需按性早熟方案处理。< span="">3．生长加速：在性发育的过程中可出现生长加速，一般女孩9—10岁，男孩11－12岁出现生长加速，但具有个体及种族差异，且与性发育分期相关。在Tanner II－Ⅳ期，女孩出现生长加速的比例分别为40％、30％、20％，而男孩出现生长加速的比例则分别为8％、60％、28％。甚至有10％的女孩在乳腺开始发育前出现生长加速，4％的男孩在TannerV期始出现生长加速。若缺乏患儿生长速率的资料，则需监测生长情况3－6个月，以进一步评估是否出现生长加速，以及评估是否为快进展型性发育。4．性腺发育评估：女孩盆腔B超：子宫长度3．4－4．0cm，卵巢容积1－3ml(卵巢容积=长×宽×厚cm×0．5233)，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，提示青春期发育。子宫内膜回声具有较好的特异性，但敏感性稍低(42％～87％)，可作为CPP与正常女孩及单纯乳腺早发育女孩的鉴别诊断的辅助检查之一，但不能作为与其他外周性性早熟的鉴别手段。男孩睾丸：睾丸容积≥4 m1(睾丸容积=长×宽×厚cm×0．71)或睾丸长径>2．5 cm，提示青春期发育。5．正确评估HPGA功能是否启动：(1)黄体生成素(1uteinising hormone，LH)基础水平。在CPP的诊断过程中，LH较卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)更具有临床意义。但基础LH水平意义有限，因LH为脉冲式分泌；其水平受检测方法的影响而差异较大；缺乏相应的正常值资料；且约50％左右Tanner 1I期的女孩LH基础值可在青春期前的水平。(2)GnRH激发试验：GnRH激发试验是诊断CPP的金标准，也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据。但临床上由于各种因素影响，不能单纯依据GnRH激发试验结果进行诊断，在结果评估的过程中应注意以下问题：①激发药物：激发试验应用的药物为GnRH，所用剂量为2．5ug／(kg·次)，最大剂量100ug。GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍，峰值在60～120 min出现，一般不推荐其在常规诊断中使用。如用GnRHa替代，则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据。②检测方法：应用不同的方法检测时，诊断临界值不同。免疫荧光法(IFMA)，LH峰值>9．6 U／L(男孩)或>6．9 U／L(女孩)；免疫化学发光法(ICMA)，LH峰值≥5．0U／L均提示性腺轴启动。因此，不同的检测方法，不宜采用同一临界值进行结果评判。有条件的中心和实验室宜建立自己的诊断界值。③正确评估LH峰值／FSH峰值：LH峰值／FSH峰值>0．6，考虑青春期启动，但应注意同时要满足LH峰值≥5．0U／L。单纯以LH峰值／FSH峰值>0．6作为诊断指标，易造成误诊。LH峰值／FSH峰值还有助于快进展型与非进展型CPP的鉴别(快进展型CPP患儿的LH峰值／FSH峰值比值较高)。④在GnRH激发试验中，FSH的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义。⑤另外，在判断结果时，尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。对于部分病程较短的患儿，在乳房开始发育的早期、未出现明显的生长加速、骨龄未出现明显超前时，GnRH激发试验可为假阴性。对此类患儿应密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等，必要时应重复进行GnRH激发试验。(3)性激素水平：性激素水平不宜作为CPP的诊断指标。雌二醇的水平变异较大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但当雌二醇水平>367 pmol/L(100 pg／m1)时，应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤。二、病因诊断根据病因CPP又分为：特发性CPP和继发性CPP(继发于中枢神经系统异常、继发于外周性性早熟)(表1)。临床诊断明确后，即应进行cPP的病因诊断，根据病情进行头颅MRI检查、肾上腺功能、甲状腺功能等检测，以了解是否中枢神经系统病变或其他疾病所致。表1 CPP的分类及病因 分类 疾病特发性CPP继发性CPP中枢神经系统异常 肿瘤或占位性病变：下丘脑错构瘤、囊肿、肉芽肿中枢神经系统感染获得性损伤：外伤、术后、放疗或化疗先天发育异常：脑积水，视中隔发育不全等其他疾病 先天性肾上腺皮质增生症 McCune-Albright综合征 家族性男性限性性早熟 先天性甲状腺功能减低症1．头颅影像学检查排除神经系统异常：CPP以女孩多见，其中80％－90％为特发性CPP。但6岁前出现性发育的CPP女孩中，中枢神经系统异常比例约为20％，且年龄越小，影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低，但25％－90％的患儿具有器质性原因，约2／3的患儿有神经系统异常，50％左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤。因此，对年龄小于6岁的CPP女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅MRI检查。6－8岁的CPP女孩是否均需行头颅MRI检查尚有争议，但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅MRI检查。2．排除其他继发性疾病：在CPP的诊断过程中，还应注意明确性早熟是否继发于下列疾病。(1)先天性肾上腺皮质增生症 本病大多为21羟化酶缺乏，是导致男孩外周性性早熟的最常见原因。表现为阴茎增大、增粗，阴囊色素沉着，睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加速，骨龄提前显著。血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。长期未经诊断治疗者可转变为CPP。(2)McCune-Albright综合征 又称多发性骨纤维发育不良，多见于女性，是由于Gs基因缺陷所致。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征，可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常，还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与CPP不同，常先有阴道出血发生；乳头、乳晕着色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激发试验呈外周性性早熟。随病程进展，部分可转化为CPP。(3)家族性男性限性性早熟(familial malelimited precocious puberty) 本病是由于LH受体激活突变所致，呈家族性。患儿2－3岁时出现睾丸增大，睾酮水平明显增高，骨龄明显增速，但LH对GnRH刺激无反应。随病程进展可转变为CPP。(4)原发性甲状腺功能减低症本病继发CPP可能和HPGA调节紊乱有关。甲低时，下丘脑分泌TRH增加，由于分泌TSH的细胞与分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌。也有学者认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似，甲低时升高的TSH可产生类FSH样作用。患儿临床出现性早熟的表现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道出血等，但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为CPP。三、鉴别诊断CPP应注意与外周性性早熟及不完全性性早熟相鉴别。女孩CPP特别应注意与单纯乳房早发育相鉴别。单纯乳房早发育为女孩不完全性性早熟，好发于2岁前的女童。除乳房发育外，不伴有其他性发育的征象，无生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高。一般认为乳房早发育是一种良性、自限性过程，但有约15％左右的患儿会发展成CPP。故对单纯乳房早发育的患儿应注意追踪检查，常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展等。【CPP的治疗】一、病因治疗对继发性CPP，应强调同时进行病因治疗。有中枢神经系统病变的CPP可考虑手术或放疗，如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术；但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常，如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等，则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗。二、GnRHa治疗特发性CPP的治疗目的是抑制性发育进程，延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高，避免心理行为问题。目前国内外普遍采用GnRHa治疗CPP，并取得较好临床效果。1．治疗范围：CPP的治疗首先应明确治疗范围，并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗指征：(1)CPP(快进展型)：性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度)；(2)预测成人身高受损者：预测成人身高<3百分位数或<遗传靶身高，骨龄身高<身高的2个标准差(一2s)；(3)快进展型青春期：在性早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，可影响最终成人身高者；(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题。< span="">慢进展型性早熟以及骨龄虽然提前，但生长速率亦高于正常，预测成人身高无明显受损的CPP患儿，则不需立即治疗，应定期复查身高和骨龄变化，随时评估治疗的必要性。在预期成年身高评估时应注意，目前国内外普遍采用Bayley．Pinneau法进行身高预测，但资料显示该方法可能高估了性早熟患儿的预测身高。2．GnRHa的药物种类：GnRHa是将天然GnRH分子中第6个氨基酸，即甘氨酸置换成D－色氨酸、D－丝氨酸、D－组氨酸或D－亮氨酸而成的长效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和组氨瑞林(Histrelin)等几种药物，其药效是天然GnRH的15—200倍。制剂有3．75 mg的缓释剂(每4周肌肉注射或皮下注射)、11．25 mg的长效缓释剂(每3个月注射1次)等。国内以3．75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。GnRHa的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多(“点火效应”)，继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节，抑制垂体．性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而控制性发育进程，延迟骨骼成熟。3．GnRHa治疗方案：关于GnRHa的用药剂量及用药方案，目前国内外缺乏统一标准。国内推荐缓释剂首剂3．75 mg，此后剂量为80－100ug／(kg·4周)，或采用通常剂量3．75 mg，每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。不同药物制剂选择剂量有所不同。文献报道曲普瑞林的给药剂量为60－160ug／(kg·4周)；亮丙瑞林的治疗剂量为30－180ug／(kg·4周)，甚至可达350ug／(kg·4周)。应用GnRHa治疗CPP患儿强调个体化原则。应采用国家食品药品监督管理总局批准的CPP适应证药物，并根据药物的种类、剂型和注射方式等采用个体化治疗方案。可按照当地药物供应情况和医生的用药经验选用制剂。GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患儿的HPGA功能。个别控制不良的患儿可能需要缩短用药间期或超过标准剂量，但宜谨慎，并注意进一步评估诊断及病情。4．治疗监测：GnRHa治疗过程中，应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分(HtSDS)、激素水平等；每半年监测1次骨龄。治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平，以评估性腺轴抑制情况，但监测方法目前尚未形成共识。诊断明确而暂不需特殊治疗的CPP患儿仍应定期监测生长速率、骨龄等变化并进行评估，必要时可考虑GnRHa治疗。治疗有效的指标：生长速率正常或下降；乳腺组织回缩或未继续增大；男孩睾丸容积减小或未继续增大；骨龄进展延缓；HPGA处于受抑制状态。治疗过程中若出现以下几种情况，则应注意认真评估诊断，排除其他疾病。(1)在GnRHa治疗过程中出现阴道出血。部分CPP患儿第一次GnRHa注射后可出现阴道出血，与GnRHa的“点火效应”有关。治疗后期的阴道出血可能与HPGA功能抑制不良有关，但同时应重新评估诊断是否正确，注意排除肿瘤等疾病；(2)生长速率显著下降(≤2SDS)；(3)骨龄进展迅速。另外，阴毛出现或进展通常代表肾上腺功能初现，并不一定意味治疗失败。GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认，但关于GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不一。国外研究显示6岁以前开始以GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多。但也有长期随访至终身高的研究发现，终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性。在GnRHa治疗过程中，治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降，部分患儿甚至出现明显生长减速。生长减速的具体机制不明，可能是GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面，包括生长激素一胰岛素样生长因子1(GH／IGFl)轴的改变；过早暴露于雌激素而致生长板局部的改变：GnRHa对生长因子受体(growth factor receptor)通路的影响等。因尚缺乏大样本长期对照临床研究资料，目前不建议常规联用基因重组人生长激素(rhGH)治疗。对预测成人身高严重受损者可考虑应用rhGH，但需密切监测。5．GnRHa停药时机：取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上；骨龄12－13岁(女孩12岁，男孩13岁)。停药可酌情考虑患儿及其家长的愿望，医生需进行谨慎评估。但缺乏相应固定的停药指标，如骨龄、年龄、生长速率、治疗疗程、身高、遗传靶身高等。骨龄并非合适的单一停药指标，骨龄12岁可出现在不同年龄的CPP患儿中，以骨龄评价治疗后身高的获益也并不可靠。GnRHa的治疗方案宜个体化，停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。6．安全性监测：GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛，但通常短暂轻微，不影响治疗。10％－15％的患儿可出现局部反应，过敏反应非常罕见。部分患儿首次应用GnRHa治疗3－7 d后可出现少量阴道出血，与GnRHa的“点火效应”导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关。长期治疗安全性良好。(1)生殖系统功能 文献报道GnRHa治疗不影响卵巢功能及生殖功能。停药后HPGA功能迅速恢复，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宫、卵巢恢复发育。停药后2－61个月(平均12－16个月)可出现月经初潮，且60％－90％的患者出现规律的月经周期，与正常女孩无显著差异，未见有不育的报道。最新大样本横向研究显示，GnRHa治疗的CPP患者成年后生育情况与正常对照组相似，自然受孕情况与正常相近。而未经治疗的CPP患者成年期更易发生生育问题，需要促排卵或应用辅助生殖技术的比例明显高于正常对照组以及经GnRHa治疗的CPP患者。(2)体质量指数(body mass index，BMI) 已有资料显示，女孩早发育或性早熟与超重、肥胖相关。部分CPP女孩在诊断及治疗之初，BMI即高于正常平均值，长期GnRHa治疗不会加重肥胖趋势，BMI的SDS或百分位数无明显变化。与正常女孩相比，明显超重的CPP女孩，发生2型糖尿病和心血管疾病的风险增加，但并非GnRHa治疗所致。早发育特别是12岁前出现初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌症的发生风险。(3)多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 关于CPP女孩GnRHa治疗后高雄激素及PCOS的发生，文献报道不一。有研究显示GnRHa治疗可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的发生率。但也有研究认为CPP治疗后高雄激素的表现虽高于对照组，但无统计学意义。婴儿期体重快速增加与初潮年龄早及卵巢高雄激素有关。而最新大样本横向研究显示CPP患者的高雄激素状态与是否经过GnRHa治疗无关，未经治疗的CPP患者成年后更易出现高雄激素引起的症状，如痤疮、多毛，伴有不规则月经等。对性早熟女孩的盆腔B超研究发现，CPP女孩在诊断时，其子宫、卵巢通常增大；在开始治疗3个月后，子宫、卵巢的容积可降至正常范围；停止治疗后，子宫卵巢的容积仍在正常范围，且未发现多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治疗后随访平均12年的研究发现，与健康女性相比，CPP治疗后女孩PCOS的发生率未见增加。在一般人群中，PCOS的发生率为5％－10％，而CPP女孩中PCOS的发生率为0－12％。研究认为。肾上腺功能早现和儿童期胰岛素抵抗是PCOS潜在的风险因子，当这些风险因子与CPP同时存在时，是否最终会增加PCOS的风险并不确定。也有认为性早熟是部分PCOS患者的首发表现。(4)骨密度(bone mineral density，BMD) CPP患儿在诊断时其BMD的值常有增加。在GnRHa治疗期间，由于卵巢功能受抑制导致骨矿物质的获得受限，但BMD值没有变化或轻微降低，且治疗停止后，骨矿物质含量很快恢复。(5)脂代谢 有文献显示CPP女孩诊断时即存在空腹胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇水平升高，而胰岛素敏感性、高密度脂蛋白／总胆固醇水平下降。而且性发育开始的年龄越早，上述脂代谢的异常越明显。治疗过程中，部分患者脂代谢的异常可能更加明显，但也有文献显示上述改变可能与肥胖本身相关。(6)社会心理影响 流行病学研究表明早发育更易引起功能性表现(如胃痛、头痛、关节痛等)、抑郁症状、性接触等心理行为问题。女孩易出现酗酒、超重、性行为等。男孩则更易出现吸毒等冒险或犯罪行为。但性早熟患儿应用GnRHa治疗对社会心理行为的影响并不确定。7．非CPP领域的GnRHa应用以下情况不推荐常规应用GnRHa。(1)恶性肿瘤化疗的远期影响可致不育。但不建议儿童化疗过程中应用GnRHa保护性腺功能。(2)单独应用GnRHa对正常年龄开始性发育的特发性矮身材和小于胎龄儿改善最终成人身高的作用有限，不建议应用。(3)先天性肾上腺皮质增生症预测身高严重受损时，单独应用GnRHa或联合rhGH治疗的疗效，尚需进一步大样本研究。三、GnRH拮抗剂(GnRH antagonists)GnRH拮抗剂直接作用于垂体的GnRH受体，因不具有“点火效应”，且停药后对性腺轴的抑制作用可很快恢复，应具有较好的前景。目前仍在开发研究中。总之，CPP的诊断宜根据患儿的起病年龄、症状、体征、实验室及影像学检查等按照临床诊断、病因诊断、鉴别诊断的步骤进行，其中病因诊断尤为重要。CPP的治疗首先为病因治疗，同时应明确并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗应严格掌握指征，采用个体化治疗方案，并在治疗过程中密切关注性发育进程、生长情况及安全性监测，确保用药的有效性与安全性。

中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组在1998年曾提出临床应用基因重组人生长激素的建议（中华儿科杂志，1997.37：234），在此基础上，2006年10月再次对矮身材儿童的诊断治疗进行了广泛深入的讨论，取得了一致意见，现综合如下，俾便临床工作者参考。【矮身材的定义】矮身材是指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者（-2SD），或低于第3百分位数（-1.88SD）者，其中部分属正常生理变异，为正确诊断，对生长滞后的小儿必须进行相应的临床观察和实验室检查。【病因】导致矮身材的因素甚多，其中不乏交互作用者，亦有不少疾病导致矮身材的机理迄今未阐清（见表1）【诊断】对矮身材儿童必须进行全面检查，明确原因，以利治疗。一、病史应仔细询问：患儿母亲的妊娠情况；患儿出生史；出生身长和体重；生长发育史；父母亲的青春发育和家庭中矮身材情况等。二、体格检查除常规体格检查外，应正确测量和记录以下各项：①当前身高和体重的测定值和百分位数；②身高年增长速率（至少观察3个月以上）；③根据其父母身高测算的靶身高；④BMI值；⑤性发育分期。三、实验室检查三、实验室检查1．常规检查应常规进行血、尿检查和肝、肾功能检测；疑诊肾小管中毒者宜作血气及电解质分析；女孩均需进行核型分析；为排除亚临床甲状腺功能低下，应常规检测甲状腺激素水平。2．骨龄（Bone Age,BA）判定 骨骼的发育贯穿整个生长发育过程，是评估生物体发育情况的良好指标，骨龄即是各年龄时的骨成熟度，是对左手腕、掌、指骨正位X线片观察其各个骨化中心的生长发育情况进行测定的。目前国内外使用最多的方法是G-P法（Greulich & Pyle）和TW3法(Tanner-Whitehouse)，我国临床上多数采用G-P法。正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在±1岁之间，落后或超前过多即为异常。3．特殊检查（1）进行特殊检查的指征 ①身高低于正常参考值减2SD（或低于第3百分位数）者；②骨龄低于实际年龄2岁以上者；③身高增长率在第25百分位数（按骨龄计）以下者，即：＜2岁儿童为＜7CM/rh；④临床有内分泌紊乱症状或畸形综合征表现者；⑤其他原因需进行垂体功能检查者。（2）生长激素-胰岛素样生长因子-1轴（GH-IGF-1）功能测定 以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验目前已很少应用，多数都直接采用药物刺激试验（见表2）。（3）胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）测定 两者的血清浓度随年龄增长和发育进程而增高，且与营养等因素相关，各实验室应建立自己的参比数据。（4）IGF-1生成试验 对疑为GH抵抗（Laron综合征）的患儿，可用本试验检测GH受体功能。①方法一：按0.075-0.15U/（kg·d）每晚皮下注射rhGH 1周，于注射前、注射后第5和第8天各采血样一次，测定IGF-1；②方法二：按0.3 U/（kg·d）每晚皮下rhGH，共4d,于注射前和末次注射后各采血样1次，测定IGF-1，正常者的血清IGF-1在注射后会较其基值增高3倍以上，或达到与其年龄相当的正常值。（5）其他内分泌激素的检测依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其他激素选择进行检测（6）下丘脑、垂体的影像学检查矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性。（7）核型分析对疑有染色体畸变的患儿都应进行核型分析。【鉴别诊断】根据病史，体检等资料分析，对营养不良、精神心理性家庭性特发性矮身材、小于胎龄儿、慢性系统性疾病等因素造成的非生长激素缺乏的矮身材比较容易识别 对常见的导致矮身材的病因应予以鉴别，如：软骨发育不良、甲状腺功能低下症、体质性青春发育延迟；临床还需注意某些综合征的可能，如：Prader-Willi综合征，Silver-Russeli综合征，Noonan综合征等。【治疗】1.矮身材儿童的治疗措施取决于其病因 精神心理性、肾小管酸中毒等患儿在相关因素被消除后，其身高增长率即见增高，日常营养和睡眠的保障与正常的生长发育关系密切。2.生长激素 随着基因重组人生长激素（rhGH临床应用经验的大量累积，目前获准采用rhGH治疗的病种逐渐增多，自1985年美国FDA批准rhGH治疗生长激素缺乏症以来，陆续核准的病病有慢性肾功能衰竭（1993）、先天性卵巢发育不全（1996-1997）、Prader-Willi综合征（2000）、小于胎龄儿（2001）和特发性矮身材（2003）。由于大部分小于胎龄儿在生后2-3年内都会呈现追赶生长，身高可以达到与其靶身高相称的生长曲线范畴，故对小于胎龄儿都应定期随访观察。一般在3周岁时，如其生长仍然滞后，应考虑GH治疗。2003年FDA批准GH用于特发性矮身材，即：①非GH缺乏的原因不明者；②身高低于同性别、同年龄儿正常参比值2.25SD以上；③预计其成人期终身高在-2SDS以下。（1）剂型 国内可供选择的有rhGH粉剂和水剂两种，后者的增长效应稍好。（2）剂量 生长激素的剂量范围较大，应根据需要和观察到的疗效进行个体化调整。目前国内常用剂量是0.1-0.15IU/kg·d，每周0.23-0.35mg/kg；对青春发育期患儿、Turner患儿、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部份性生长激素缺乏症患儿的应用剂量为0.15-0.20IU／（㎏.d）每周0.35-0.46（㎎.㎏）（注：WHO标注生长激素1㎎=30U）（3）用法：每晚睡前皮下注射1次，常用注射部位为大腿中部1/2的外、前侧面，每次注射应更换注射点，避免短期内重复而引致皮下组织变性。（4）疗程：生长激素治疗矮身材的疗程视需要而定，通常不宜短于1-2年，过短时患儿的获益对其终身高的作用不大。（5）副作用：常见的副作用为：①甲状腺功能减低：常在开始注射2-3月后发生，可按需给予L-甲状腺素片纠正；②糖代谢改变：长期较大量使用生长激素可能使患儿发生胰岛素抵抗。空腹血糖和胰岛素水平上升，但很少超过正常高限，停用生长激素数月后即可恢复，在疗程中应注意监测，对有糖尿病家族史者和肥胖儿尤须注意；③特发性良性颅内压升高：生长激素可引起纳、水潴留，个别患者会出现特发性颅内压升高、外周水肿和血压升高，多发生于慢性肾功能衰竭、Turner综合症和GH缺乏症所致生长障碍患儿，可暂停GH治疗，并加用小剂量（如：氢氯噻嗪）降低颅内压；④抗体产生：由于制剂纯度的不断提高，目前抗体产生率已减少，水溶液制剂更少；⑤股骨头滑脱、坏死：因为骨骼在治疗后生长加速、肌力增强，运动增多时可能引起股骨头滑脱、无菌性坏死、致跛行，亦可出现膝关节、髋关节疼痛，呈外旋性病理状态，可暂时停用GH并补充维生素D和钙片治疗⑥注射局部红肿或皮疹：通常在数日内消失，可继续使用，目前已甚少见⑦诱发肿瘤的可能性：国际上有关组织曾进行过相关调查研究，根据国家合作生长组和药物治疗研究中心等学术机构的大量流行病学资料，包括对肿瘤患者年龄、性别和种族等人群信息进行综合分析，结果显示无潜在肿瘤危险因素存在的儿童，GH治疗不增加白血病发生和肿瘤复发的危险，但对曾有肿瘤、有家族肿瘤发生遗传倾向、畸形综合征，长期超生理剂量GH应用时需谨慎，治疗过程中应密切监测血清IGF-1水平，超过正常参照值+2SD者宜暂时停用。3.其他药物：①疗程中应注意钙、微量元素等的补充，以供骨生长所需；②蛋白同化激素：常与生长激素并用治疗Turner综合征，国内大多使用司坦唑醇stanozolol,康力龙），常用剂量为0.025-0.05㎎/(㎏.d)需注意骨龄增长情况；③IGF-1性腺轴抑制（GnRHa），芳香酶抑制剂（Letrozole，来曲唑）等亦曾被用于治疗矮身材，国内目前无足够资料分析，故不建议常规应用。【随访】所有确诊矮身材患儿都应进行长期随访使用生长激素治疗者每3个月应随访1次：测量身高（最好测算⊿SDS）此处还要进行IGF-1、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰岛素等检测，以便及时调整GH剂量和补充甲状腺素。每年检查骨龄1次。疗程中应观察性发育情况，按需处理。疑有颅内病变者应注意定期重复颅部MRI扫描。

6个月内的宝宝无需补钙 母乳是婴儿最好的钙营养来源，母乳中的钙质是最易于婴儿吸收的。目前为止，全世界母乳喂养的、足月产且不缺维生素D的婴儿中，还未见到缺钙的报道。 无论妈妈的营养状况如何，是否缺钙，母乳都能给6个月前的足月产宝宝提供充足的钙质。母乳中的钙含量（妈妈的母乳中的钙含量的个体差异不大）都是能满足宝宝实际需求的。（注：但需要注意的是，早产儿或低体重儿可能需要在母乳之外强化一些钙，和别的营养素。早产儿和低体重儿的喂养是一个专门的领域，目前还没有很多证据支持一个最合理的喂养方案，不在本文中讨论。） 配方奶中的钙含量是以母乳为参照标准的。但由于配方奶中的钙质的生物利用度没有母乳的高，因此配方奶中的钙含量会高于母乳中的钙，以期达到和母乳相同的实际钙吸收量。 六个月前，只要是科学喂养的、奶量充足的宝宝，都不可能会缺钙。但对于那些纯母乳喂养的，又不怎么晒太阳的宝宝，特别是生活在中国北方高纬度地区的宝宝，建议每天补充400国际单位（IU）的维生素D，以保证钙的吸收。 6-12月喝奶为主，无需额外补钙 六个月后合理添加辅食，并且每天保证大约600毫升的母乳或配方奶，就足以提供这个年龄段小朋友所需的钙质了。母乳中的钙在这个时期虽然含量有所下降，但仍然是生物利用度最高的钙来源。母乳喂养为主，加上合理的辅食，宝宝就不会缺钙。如果是配方奶喂养，配方奶中的钙含量是远超过这个年龄段儿童的需要。 另外，世界卫生组织建议的合理的辅食添加原则是，六个月到九个月时，每天2-3次辅食，九个月到十二个月时，每天3-4次辅食。辅食的添加应注意合理搭配米糊或婴儿麦片、蔬菜、豆类、肉类、奶制品（酸奶、奶酪）等。 1-2岁保证牛奶供给+合理饮食搭配，也无需额外补钙 1-2岁的孩子的钙需求大约为每天500毫克（美国）到600毫克（中国膳食指南）。这个年龄段的孩子已经可以喝全脂牛奶了，每天1-2杯（240毫升一杯）牛奶或酸奶，或者差不多量的母乳或配方奶，或者相应的奶酪（奶酪由于把牛奶中的水分去掉了，所以钙含量非常高），再加上合理的饮食搭配（除了奶制品，其他日常食物也能提供一部分钙营养），也不会缺钙。 这个年龄的宝宝已经可以吃成人食物了，每天要保证种类丰富，颜色丰富的五大类食物：第一类是蔬菜，水果；第二类是谷物；第三类是瘦肉、禽类、鱼；第四类是蛋和豆类；第五类是奶制品。 另外，这个年龄段的孩子会跑了，活动量比较大，可胃容量还小，因此要少量多餐。每天除了喝奶，还应有3-4次进食，另外，如果孩子觉得饿，可以再增加1-2次营养零食，如小块的水果、小三明治、芝士条、酸奶等。 牛奶及奶制品是大宝宝的最佳钙源 两岁到青春期前儿童的钙需求为每日500到800毫克，根据日常饮食的搭配的情况（奶制品的食物搭配中的钙摄入），平均每天1.5-2杯奶仍然被认为是能够提供足够钙营养的。 两岁后儿童可以喝低脂或脱脂牛奶了，如果没有肥胖的问题，继续喝全脂牛奶也是可以的。一杯240毫升的牛奶中含有约300毫克的钙质，是含钙最丰富、最易吸收、又最方便食用的钙来源。每个年龄段的小朋友都应该被鼓励多喝牛奶。 如果孩子乳糖不耐受，喝牛奶会拉肚子，可以分多次、少量饮用，这样可以避免出现乳糖不耐受的症状。或者也可以喝等量的酸奶，或吃100克左右的奶酪 （足以满足一个青春期或成年人的钙每日需求）。奶制品是最好的钙来源，同时也能提供优质的蛋白质和其他能促进孩子发育的营养素，无论有没有乳糖不耐受症，所有的孩子都不应该避免食用奶制品 。 钙营养的其他食物来源 对于那些因牛奶蛋白过敏或其他原因不得不避免饮用牛奶或奶制品的孩子，也可以通其他食物来获取钙。一些低草酸的绿色蔬菜，如西兰花、大白菜叶、卷心菜、羽衣甘蓝和添加了柠檬酸钙的果汁都是很好的、易吸收的钙来源；豆腐也能提供生物利用度较高的钙；而一些含草酸高的食物（如菠菜、青豆等），或者一些含植酸高的食物（如植物种子、干果、谷物等），所含的钙则不易吸收。比起牛奶，干豆中的钙的生物率用率只有牛奶的一半，而菠菜的钙的生物利用率只有牛奶的10%。如果在超市购买的强化了钙的果汁或者豆奶中加的是碳酸钙的话，其生物利用率和牛奶差不多，如果是磷酸三钙，那么生物利用率是低于牛奶的。 不能通过食物获得足够的钙，才考虑钙补充剂 如果有可能通过食物获取足够的钙的话，最好是通过食物获取，而不是选择钙补充剂。以目前城市的生活条件来说，只要科学喂养，婴幼儿和儿童发生缺钙的可能性极小，但如果婴幼儿和儿童因为营养问题、需求量过大甚至疾病等原因出现难以通过饮食解决的缺钙问题，还是应该选择合适的钙补充剂进行治疗的。只是由于针对婴幼儿和儿童服用钙补充剂的研究还非常有限，且过高的钙摄入也会干扰其他一些营养素的吸收，在给孩子钙补充剂之前，还是应该咨询医生或营养师等专业人员。 市面上常见的儿童钙剂有乳钙、葡萄糖酸钙和碳酸钙。选择钙剂的时候要注意看其中所含的钙成分的含量，而不是钙化合物的成分含量。乳钙和葡萄糖酸钙由于其中钙成分含量非常低，并不适宜用于补钙。碳酸钙通常是固体片剂，每片成分钙的含量较高，因此需要服用的药片数比较少，价格相对便宜。但是碳酸钙的吸收需要胃酸的参与，因此需要随餐服用，最好是同午餐或晚餐一起服用。 结论 宝宝的身高跟钙营养没有直接关系。而且，只要保证营养，你家的宝宝可能并不缺钙，自然无需补钙。

宝宝出生后，身体机能是一个逐渐发育完善的过程，其中宝宝说话的早晚是家长们普遍关心的事。有不少家长觉得说话晚正常，甚至有人说越晚越聪明。真的是这样的吗？宝宝说话晚跟智力发育有没有关系？家长通过什么方法引导孩子说话？1、和宝宝说话时语言要简洁，语速要慢，重点突出。不要复杂，每一个字都要说清楚。2、表情、动作夸张有趣，与宝宝互动，尽量以游戏的方式进行。3、家长多做示范，可以用实物、图片、动作、表情、文字来引导宝宝说话。4、不要对宝宝做消极暗示，尤其当着陌生人不要说“我的宝宝不爱说话”等，那样宝宝更加不会开口。宝宝有缺点错误，不要当着陌生人指出，应尊重宝宝。多表扬、给宝宝信心，鼓励多说话，多做积极的暗示。5、随时随地训练语言能力。当宝宝注视一个物品、参加某个活动、玩游戏、听音乐等等都是训练说话的好机会，告诉宝宝“爷爷在过马路、奶奶在浇花、这辆汽车开得好快”等等。6、和宝宝一起读书。每天固定一个时间，把宝宝抱在怀里一边看图画书一边念给他听。规范化、具有韵律且优美的语言会在宝宝的大脑里形成印象，随着时间的推移，不断渗透，能帮助宝宝逐步建立语言方面良好的品位。对小一点的宝宝，家长可以重复书中反复出现的词语，对大一点的宝宝可以复述书里的一句话，再大点的宝宝可以让他复述书里的故事，以此来练习宝宝倾听的能力及语言表达能力。这个时间不用太长，每天十几分钟即可，但是一定要坚持。7、让宝宝多接触小伙伴，培养与小伙伴说话的愿望。8、在宝宝说话时，家长不要打岔，让他自己把话说完。如果有一个总替宝宝说话的快嘴妈妈，宝宝就可能永远都不善于表达了。9、给宝宝创造良好的语言环境。在家里，爸爸妈妈尽量多讲话，让宝宝聆听别人是怎样表达的，要知道，宝宝的进步都是靠模仿和学习的。是真的吗？这些传言不要信传言一：贵人语迟，说话晚是聪明的表现这是误导家长的谣言。孩子就像是小树苗，到了什么时间就要长成什么样。虽然孩子的发育存在个体差异，有一少部分的孩子智力反应正常、语言理解能力很好、模仿和学习能力都很强，仅仅只是语言表达落后一点，但这是极少数情况，绝大多数孩子都是按生长发育规律来。家长不能被“贵人语迟”这样的话蒙蔽，如果孩子出现了语言发育落后，一定要及时就医，以免延误治疗时机。传言二：男孩说话就是比女生晚，不用在意这是不科学的。一个人的语言能力跟健康状况、生活环境、接受教育等多方面因素有关，但在性别方面，男孩、女孩没有明显差异，都应遵循生长规律。传言三：说话晚说明智力有问题，长大后会弱智孩子的智力发育是在6岁以后定型，6岁以前还是有很多潜能可以发掘。发育落后的孩子可以通过科学的康复方案、持之以恒的努力向正常儿童追赶，家长应树立信心，有耐心地引导孩子的潜力，有付出都是值得的。传言四：多看益智类电视节目能提高智商这是不科学的。再益智的节目也只是画面的单线传递，远远比不上家长和孩子之间的互动。当家长和孩子一起玩益智类的玩具、做游戏时，孩子有视觉、听觉的刺激，有动手、动脑、动嘴的锻炼，还有父母的陪伴，这才是最好的提升孩子智力的方法。传言五：聪明主要看右脑，积极开发右脑才能激发创造力这是一个很热门的话题，但从医学的角度来讲，孩子的左脑、右脑发育平衡才是完整的。人的左脑主要是跟语言、逻辑思维等功能有关，而右脑更多是与人的情感、记忆等方面的功能相关。如果一个孩子右脑过度发达，而左脑不发达，可能会出现多动症等情况。如果左脑过度发育，右脑发育不够，就可能会出现自闭方面的问题。因此在大脑功能发育上，不能有所偏颇。左右大脑平衡发育的孩子，才能是一个既可以冷静思考又热爱生活、情感充沛的人。

近几十年来，国民经济的飞速发展，居民的膳食结构发生了翻天覆地的变化，营养过剩越来越普遍。过度加强营养，必然会有一部分人会为些付出沉重代价！很多成年病，如肥胖、高血压、糖尿病、心、脑血管疾病等等，都可能与儿童期营养过剩有关。营养过剩，也是目前造成性早熟发病率逐年增高的主要原因之一。1、过量的动物类食品摄入过量的动物类食品，不仅易造成儿童肥胖，常常也摄入了过多的动物饲料中的添加剂。现在市场上出售的家禽，绝大部分是用拌有快速生长剂的饲料喂养的，猪、牛、羊肉等常常一样。过量食用牛奶也有不利之处，不论国产的还是进口的，奶牛要维持长年泌乳都会加性激素的。这些可能是目前性早熟逐年增多的原因之一。2、反季节蔬菜和水果冬季的草莓、葡萄、西瓜、西红柿等，春末提前上市的梨、苹果、橙和桃，几乎都是在“促熟剂”的帮助下才反季或提早成熟，一定要避免给幼儿食用。过于鲜艳的水果，常常中是催熟剂诱发而成，也应该注意避免。新鲜荔枝等食物，由于自身含有一定的类似人类雌激素物质，过量食用也有可能造成性早熟，豆制品因含一定量的大豆异黄酮，也不鼓励多吃。3、可入药的大补类食品包括冬虫夏草、人参、桂圆干、荔枝干、黄芪、沙参等。中医指出，越是大补类的药膳，越易改变孩子正常的内分泌环境，造成其身心发展不平衡。其他如：蚕蛹、鸡胚、胎盘、蜂王浆、牛初乳、花粉制剂营养滋补品常常含有较高的性激素，也中诱发性早熟常见原因。4、油炸类或高热量食品特别是炸鸡、炸薯条和炸薯片，过高的热量会在儿童体内转变为多余的脂肪，引发内分泌紊乱，导致性早熟。另外，食用油经反复加热使用后，高温使其氧化变性，也是引发“性早熟”的原因之一。每周光顾洋快餐两次以上，并经常食用油炸类膨化食品的儿童，“性早熟”的可能性是普通儿童的2.5倍。5、某些儿童口服液、保健品针对儿童市场的很多标榜“长高长壮或增加食欲”的补剂和口服液，相当部分含有激素成分。这些激素使孩子在五六岁时长得比同龄儿童高大壮实，其骨龄可能已达8岁或10岁。而等孩子进入正常发育阶段时，反而不见长了。还有一些保健品（国家规定，保健品是不允许宣传有任何治疗作用的），象什么蛋白粉之类，除非患有一些特殊疾病，正常儿童根本没有必要去用，现在的儿童，蛋白质摄入常常过量（不象六、七十年代食物短缺了，其实，那时吃不饱的家庭也买不起现在的蛋白粉）。还有那些补充微量元素的药品或保健品，也不能排除诱发性早熟的可能。微量元素决不是多多益善！儿童的正常生长过程，不可能都需要用药物或保健品来维持的！如果补钙就能长高，矮小者也不需要注射生长激素了。补得过多，有可能促进骨龄增长，诱发性早熟。6、当然，除了食物、补品、保健品之外，还有一些可能诱发性早熟的原因，如：光照过度是诱发儿童性早熟的重要原因之一，特别是夜间长时间光照会影响大脑中的内分泌器官松果体的正常工作，可能导致促性腺激素的提前分泌，从而导致性早熟。大量使用化妆品、不良信息的泛滥（包括文字信息、媒体信息、网络信息、手机信息、语言信息等）、环境污染、含氯类农药的过量使用等，也是造成性早熟增加的重要原因。个别还有因误服避孕药造成。总体来说，对成长期儿童，在正常生长过程中，对饮食总量、荤菜和不健康食品都需要适当限制，且总量多，荤菜多是长期的，比不健康食品危害更大！

孩子发热了，家长们通常会非常紧张，特别是担心「烧坏脑子」。 但首先，爸妈们可能要了解这样一个前提：发热只是症状，不是疾病，是身体对抗感染的一种防御机制。 发热通常是由病菌感染导致的。一般来说，发热本身是无害的，这正是说明免疫系统在对抗病菌。我们平时用一些方法退热，主要是帮助对抗发热带来的不适与疾病，让孩子感觉舒服一些。 对于发热，更重要的是寻找原因。 发热的标准是什么？ 正常人的体温会随着年龄、健康状态、活动水平及每天的时间不同而有一定的变化。婴儿的体温往往会比大一些的孩子高一些。在一天当中，一个人下午和傍晚之间的体温相对较高，而午夜和清晨体温相对较低。穿衣多少也会影响体温。 人的平均正常体温是 37 ℃，正常体温范围是 36.4～37.5 ℃。发烧的定义是体温高于正常。 直肠、耳温或额温：≥ 38.0 ℃ 视为发热。 口腔温度：≥ 37.8 ℃ 视为发热。 腋温： ≥ 37.2 ℃ 视为发热。 体温怎么测量？ 美国儿科学会不建议家庭使用水银温度计，以防意外伤害和中毒。建议使用各种电子温度计测量孩子的体温。 发热有哪些表现？ 孩子发热的时候会感觉很热，面部发红，比平时出汗多，也比平时更渴。 大多数疾病导致的发热可能会有一些伴随症状，如耳痛、喉咙痛、腹痛、皮疹等。这些症状为寻找发热的原因提供了重要的线索。 有的孩子发热时会哭闹，但这一般不是发热本身引起的。发热时频繁的哭闹可能是由于疼痛，如耳部感染、尿路感染、咽喉痛、脑膜炎等一些隐藏的原因。 发热会不会烧坏脑子？ 一般的发热不会引起大脑或神经系统损伤。但如果导致发热的病菌同时进入大脑，引起脑炎、脑膜炎，就可能会导致神经系统损伤。 所以，除非持续 41 ℃ 以上的高热，「烧坏脑子」的是进入大脑的病菌，而不是发热这个症状。 退热药怎么吃？ 儿童体温 38.5 ℃ 以上并且发热伴有不适时，可以服用退热药物。 需要强调的是，退热药物可以帮助降低体温让孩子感觉舒服一些，但它们并不能阻止热性惊厥的发作。 「对乙酰氨基酚」和「布洛芬」是安全有效的退热药物，可以缓解发热引起的不适，也可以降低体温。虽然这两种药都是非处方药物，很容易获得，还是要提醒大家注意以下几点： 1. 注意药物适用年龄 2 岁以下的宝宝用药，都请先咨询医生。 对乙酰氨基酚可用于 3 个月以上的孩子，但要注意合理用药，不能超量使用。布洛芬只能用于 6 个月以上的孩子，但如果孩子频繁呕吐或脱水，也不应该服用。如孩子没有脱水，但无法口服退热药，可给予直肠栓剂。 2. 不能使用阿斯匹林治疗孩子发热 阿司匹林的副作用包括导致胃部不适、胃肠道出血，严重的可导致「瑞氏综合征」，造成死亡。 3. 务必先阅读药物说明 给孩子任何药物前，要确认这个药物及药物剂量是否适合你孩子的年龄和体重。 另外，如果你的孩子同时在服用其它药物，务必检查其药物成分。如果其他药物中也含有对乙酰氨基酚或布洛芬，请向儿科医生咨询，避免退热药物过量导致孩子肝肾损伤。 4. 尽量选用单一退热药物 家庭使用退热药退热时，不建议交替使用退热药物，以免家长记错药物导致药物过量。 物理降温怎么做？ 退热的目的是让孩子更舒适一些。有一些物理降温的方法如减少衣物、开空调等，如果能够让孩子更舒服，可以采用。 温水浴 温水浴不能帮助宝宝退烧，但若宝宝有不能服用口服药物、服药后呕吐、表现得非常烦躁或不适等情况，很多人都会给宝宝泡温水浴来令 TA 舒服一点。但如果宝宝不喜欢温水浴，不要强迫。 酒精擦拭和冰敷 酒精擦浴和冰袋外敷不能用于退热，而且可能引起寒战。小宝宝的皮肤娇嫩，通透性强，酒精可能通过皮肤吸收进入血液，造成伤害。 在家怎么护理？ 1. 保持孩子的房间凉爽舒适；　　 2. 给孩子穿着轻薄的衣服；　　 3. 鼓励孩子补充足够的水份，比如水、稀释果汁或口服补液盐溶液；　　 4. 让孩子多休息，不建议剧烈运动； 5. 给孩子服药前咨询医生。 什么时候看医生？ 1. 发热的宝宝年龄在 3 月以下； 2. 孩子除了发热还伴有昏睡、反应迟钝等神志改变； 3. 孩子不吃东西、伴有皮疹或呼吸困难；　　 4. 孩子发热并伴有脱水症状，如口干、前囟凹陷或者尿量明显减少； 5. 发热持续超过 72 小时；　　 6. 发热伴有惊厥。