上海第六人民医院肝胆胰外科科普号

越来越多的患者通常是在体检的时候才发现自己患有胆囊结石，但经常有医生会告诉他们，只要这个结石不出现疼痛的症状，就可以暂时不用治疗。但是，胆囊结石患者真的只要不痛就可以不管吗？小结石中可是蕴藏着大学问。 无症状也可导致“恶果” 68岁的李大妈在生30岁时就发现胆囊结石，但平时几乎没有腹痛、腹胀等不适，从没有药物治疗，以前还定期B超检查，石头比较大，最大的超过3cm。退休后几年没有定期复查，近几天觉得右上腹闷胀不适，食欲减退，小便颜色加深，怀疑胆囊结石出问题，就来医院复查。等拿到B超、CT等检查做完后，李大妈和她女儿简直不敢相信她们的眼睛：晚期胆囊癌合并肝脏多处转移，腹膜后淋巴结转移，少量腹水。虽然李大妈一家积极四处求医，化疗、靶向+中药，最后还是不到半年就走了。 昨天也有一例70岁女性患者，胆囊结石病史30余年，没有腹痛等病史，平时也不复查。最近2个月出现右上腹疼痛，持续不缓解。来医院做检查发现胆囊癌伴肝右后叶转移，侵犯十二指肠，胰头下方淋巴结转移。患者和家属强烈要求手术。单从手术技术上切除这个胆囊癌是没有问题，但问题是就算切除所有病灶预后也不好。所以，我们还是建议她先药物治疗。 临床上这种案例比比皆是，确实令人痛心。这些患者的共同点就是无痛性胆囊结石，又被称为静止性结石、无症状结石等。这个无痛性胆囊结石麻痹了患者和医生，很多非肝胆专科医生也这样说：你的胆囊结石又没症状，做什么手术！其实，无症状的胆囊结石通常被我们肝胆外科医生们称为“沉默的杀手”，平时不痛不痒，可一旦等到出现问题就会给患者的生命带来极大的威胁，比如胆囊癌。 让我们一起走进胆囊癌的世界 胆囊癌是指发生在胆囊内的恶性肿瘤，是较常见的胆道恶性肿瘤之一。2015年胆囊癌发病率在我国所有恶性肿瘤中排名第18，死亡率排名第11，胆囊癌发病率虽然比较低但死亡率高，预后极差，5年存活率不足5%。近年来国内外的流行病学资料显示，胆囊癌的发病率有缓慢上升趋势，跟胆囊结石发病率上升和社会老龄化有关。上海市胆囊癌的发病率逐年递增，在所有恶性肿瘤中排12位，在男性恶性肿瘤发病率中，胆囊癌为第15位，标化发病率男性为3.03/10万，在女性恶性肿瘤发病率中，胆囊癌为第11位，标化发病率女性为4.49/10万。胆囊癌的发生随年龄的增加而增加，高峰年龄在60岁以上，上海老年胆囊癌发病率高于世界平均水平。从性别结构比看男：女为1：2左右。 临床资料显示：胆囊癌虽然发病率不高，引起大家的关注度不高，但其预后非常糟糕，5年生存率不到5%。胆囊癌具有以下几个临床特点，第一恶性程度高，容易出现远处转移，比如肝脏等。第二病程早期缺乏特异性症状而不易诊断。第三对放化疗不敏感，缺乏靶向治疗药物，这些临床特点导致胆囊癌总体预后很差。由于胆囊癌患者早期缺乏特异性表现，大部分患者都把上腹部疼痛等不适归咎于“胆囊结石”而听之任之，等出现黄疸、腹水等症状时往往提示晚期胆囊癌。临床中诊断为胆囊癌的患者多为中晚期胆囊癌,大部分患者都因肿瘤扩散或转移而无法行根治性手术。进展期胆囊癌病人平均生存时间仅为6个月，但早期胆囊癌行根治性手术后5年生存率约30%。所以，早期发现和早期诊断是改善胆囊癌预后的重要措施之一。 预防性胆囊切除靠谱吗？ 胆囊癌是一种较常见的消化道恶性肿瘤，总体 5年生存率甚至不到5%。而胆囊结石患者罹患胆囊癌的风险明显增加，那是不是只要患上了胆囊结石，就应该将胆囊切除呢？也就是说：“一刀切”预防性胆囊切除靠谱吗？ 国内外流行病学统计结果显示：虽然胆囊癌很凶险，但总体发病率仅为十万分之三左右，发病率还是比较低。如果为了防止胆囊癌的发生而将无症状胆囊结石的胆囊一律切除，则切除的胆囊中98%以上是无辜的。毕竟，胆囊是一个重要的消化器官，具有重要的消化作用，切除胆囊会有一定的潜在风险。因此“一刀切”是肯定不可取的！ 胆囊结石引起胆囊癌的发生率虽然很低，但一旦发生，胆囊癌的手术治疗总体疗效很差，所以预防工作尤为重要，该手术时要手术，不要留下终生的遗憾。首先，我们不能因为有发展为胆囊癌可能而提倡将所有胆囊结石患者一律手术切除胆囊。其次，我们更加不能掉以轻心导致胆囊结石患者发展为胆囊癌并失去手术治疗机会。所以临床上要把具有胆囊癌高危因素的人群与普通人群区分！我们需要从无症状胆囊结石中，甄别出胆囊癌的高危人群，再将高危人群的胆囊切除以防止胆囊癌的发生。总之，一定要选择性和针对性对高危人群做预防性胆囊切除。 胆囊癌高危人群 临床工作中如何在胆囊结石患者中找出那些易患胆囊癌的高危患者并预防性切除胆囊是至关重要，这是我们临床上必须加以重视。目前的临床研究发现，胆囊癌高危人群主要包括具有以下几个因素： 1. 胆囊结石 胆囊结石患者患胆囊癌的风险是无胆囊结石人群的13.7倍。在胆囊结石患者中，单个结石直径＞2 Cm者患胆囊癌的风险是直径＜l cm者的10倍。 2. 胆囊息肉 临床上真性胆囊息肉其实并不多，绝大多数胆囊息肉为假性息肉，多为胆固醇结晶和炎性息肉，无癌变可能。真正的胆囊息肉是指绒毛状腺瘤，可以癌变，临床上要密切注意。胆囊息肉具有恶变倾向的特征如下：(1)息肉直径＞10 mm；(2)胆囊息肉合并胆囊结石、胆囊腺肌症等。 3. 胰胆管汇合异常 胰胆管汇合异常是一种先天性畸形，丧失Oddi括约肌控制功能，胰液逆流入胆囊，引起黏膜恶变，在组织学上多表现为乳头状癌。 4. 肥胖症和糖尿病 肥胖与多种消化道恶性肿瘤相关。肥胖症者可明显增加胆囊癌发病率，其BMI每增加5 kg／m2，女性患胆囊癌风险增加1．59倍，男性增加1．09倍。肥胖症引起的代谢综合征可增加患胆囊癌的风险，如糖尿病是形成结石的危险因素，糖尿病与结石协同促进胆囊癌的发生。 5. 年龄和性别 胆囊癌偏好女性。女性发病率较男性高2-3倍。胆囊癌发病率随年龄增加呈上升趋势，60岁以上的胆囊炎病人癌变率急剧增加，占总病例的70%～85%。胆囊癌发生的平均年龄为62～65岁。 6. 胆囊癌家族史 胆囊癌患者的直系亲属的易感性明显升高，是普通人群罹患胆囊癌风险的数倍，但不像乳腺癌那样有明显的家族遗传倾向。目前没有找到非常明确的基因在胆囊癌变过程中起主导作用，目前的基因检测判断其患胆囊癌的风险价值不是很大。 大家一定要谨记：无症状 ≠ 无风险 “不疼的”胆结石有时候更要命！对于那些存在胆囊癌高风险因素的患者还是要积极手术。经常有患者在确诊胆囊癌后，拉着我说“医生，我这里从来没有痛过啊！”不痛，还真不是什么好事。大家有没有听过一句俗语“咬人的狗不叫”，胆结石也是一样，最可怕的不是它让人腹痛、背痛、发烧，而在于它癌变难以被早期发现，有些胆囊癌患者甚至从来没有出现过任何不适症状，在长达数十年中错失治疗良机。所以，一定要警惕“沉默的杀手”—不痛的胆囊结石，准确判断其罹患胆囊癌的风险。

67岁的老汪最近总是觉得“胃部“不适，胃镜检查提示胃炎，口服胃药后效果不明显，并出现体重下降，增强CT检查发现胰体尾部有一个直径4cm占位，肝脏多发病灶，高度怀疑胰腺癌肝转移。根据2019年最新流调数据，我国胰腺癌发病率已上升到恶性肿瘤的第10位，每年胰腺癌发病例数已经超过10万，发达城市发病率明显高于郊区农村。由于胰腺癌发病率缓慢上升和预后不良等原因，专家们预测到2030年，胰腺癌每年死亡人数将仅次于肺癌。胰腺癌与其它肿瘤相比，“脾气更暴躁”，它恶性度高，容易复发和转移，又难以早期诊断，手术切除率低，放化疗不敏感，缺乏靶向药物，这些因素导致胰腺癌治疗效果很差。胰腺癌患者很多时候确诊就已经是中晚期，这一时期治疗效果较差，50%的胰腺癌患者都会出现转移。不仅失去手术机会，而且会出现肝、腹腔、肺转移。另外，还有30%患者处于局部进展期，同样失去手术机会。也就是说，真正可以进行手术的只有20%的患者。早期胰腺癌经过根治性手术治疗后5年生存率达到20%，平均生存时间2年，而中晚期胰腺癌平均生存时间只有6个月。因此，早诊早治是关键！！！但是由于胰腺位于身体深处，藏在胃肠等其他器官的后面，胰腺癌早期没有明显的症状或体征，和许多其他疾病的症状和体征相似，如胃炎胃溃疡等，因而经常造成误诊。因此，早期胰腺癌临床表现隐匿，善于伪装，犹如蒙上一层神秘的面纱，给早期诊断带来异常的困难。如何做到早期诊断，不要漏诊胰腺癌！关键要善于甄别早期胰腺癌的蛛丝马迹，不要被它的面纱所蒙蔽我们的双眼。下面几点我们一定要注意。胃疼，不一定是胃病跟老汪一样，大部分胰腺癌患者开始都表现为上腹不规则隐痛，并时常有嗳气，反酸、饱胀等症状。有时伴有纳差，进食后可部分缓解，常被患者误以为胃部疾病，以至于贻误了治疗时机。胃镜检查无明显问题、口服胃药后效果不佳者一定要小心，要做增强CT、MRI和肿瘤指标等，不要被“胃病”的面纱所蒙蔽。2. 血糖高，不一定只是糖尿病与普通人群相比，糖尿病患者罹患胰腺癌的风险增加2倍，尤其是年龄大于50岁新发糖尿病者与胰腺癌的关联性更大。新发糖尿病中老年患者发现胰腺癌的时间一般是在被诊断糖尿病3年内。目前，具体的发病机制目前仍不清楚，可能原因之一：高血糖引起一系列代谢变化，让胰腺细胞缺乏合成修复DNA的某种原料，导致KRAS突变，而90%的胰腺癌都有KRAS突变，因此可以说，高血糖与胰腺癌有高度的相关性，大大提高了胰腺癌的风险。此外，糖尿病患者存在免疫功能调节紊乱，因免疫功能受损，免疫监视作用减弱，也易诱发恶性肿瘤。对于一些无肥胖、家族史等危险因素的老年人，突然出现血糖升高或是血糖不稳定，可能预示着胰腺癌，这是一个预警信号，大家一定要小心，定期做相关检查，不要被“糖尿病”的面纱所蒙蔽。3. 腰背酸痛，不一定是骨科问题胰腺在腹膜后方，也就是紧邻脊柱。尤其是胰腺体尾部肿瘤，腹膜后间隙生长空间大，当胰腺肿瘤长大，侵犯或压迫到腹腔神经丛时，会引起腰背的疼痛，尤其是有平卧时加重酸痛感的症状，所以很多人会认为是腰椎病引起的疼痛而忽视。如果骨科检查无异常，或者按腰椎病治疗效果不佳者一定要注意存在胰腺癌可能性。4. 脂肪泻，不一定是肠道炎胰腺发生病变时，尤其慢性胰腺炎者，其消化功能会减弱，而人体中的绝大多数脂肪都在胰腺中消化，脂肪不能消化直接通过粪便排出形成脂肪泻。慢性胰腺炎患者如无腹痛等表现，易与肠道炎等消化道疾病混淆。此外，慢性胰腺炎还是胰腺癌的高危因素，往往演变成胰腺癌。所以，长期脂肪泻患者要注意检查胰腺有无问题。5. 胰腺炎，不仅仅只是胰腺炎这也是胰腺癌的一片神秘的面纱。部分胰腺癌由于肿瘤压迫主胰管导致胰腺炎发作，经过保守治疗后缓解，但由于肿瘤没有去除，导致胰腺炎反复发作。其实这也是胰腺癌给我们的一个警醒，关键在于我们有没有用心去发现它。对于大于60岁，无明显胰腺炎发病因素，比如胆囊结石、高脂血症、酗酒等发胰腺炎一定要小心有胰腺癌的可能性，哪怕这次因为肿块小而CT等检查没有发现，也还是要注意有胰腺癌可能，要提醒患者定期复查，有些患者在复查过程中由于肿瘤长大后而被发现从而可以早期治疗。6. 黄疸，不一定是肝功能障碍胰腺癌的肿瘤长在胰头处，既可能压迫胰管，导致胰管扩张，也会压迫胆管，轻时导致胆管扩张，严重时出现胆管完全梗阻，引发黄疸，临床称为无痛性黄疸。这也是胰头癌最常见的临床表现之一。患者由于出现黄疸只考虑到肝脏疾病去感染科就诊的案例也非常多。如果没有肝炎病史出现梗阻性黄疸要考虑胰腺癌可能。总而言之，胰腺癌的早期诊断非常重要，但也比较难，所以一定要多加小心，不要其面纱蒙蔽我们的双眼。

在全球，肝癌在恶性肿瘤发病率处于第六，年发病人数约91万，死亡率高达第三，每年死亡83万。在我国，肝癌发病率在所有恶性肿瘤中位于第五位，死亡率高居第二，仅次于肺癌。2019年，我国有41万新发肝癌病例，有约39万人死于肝癌，其发病(死亡)数占全球所有肝癌病例的一半左右。原发性肝癌患者肝切除术后5年复发率高达60%-70%。其中，大肝癌切除术后5年复发、转移率为60%～80%，小肝癌也有40%～50%。而具有高危因素（血管侵犯/转移）的患者，5年复发率更高，5年复发率越高的患者，5年生存率越低，因此，了解肝癌术后有哪些复发高危因素并采取措施避免肝癌的复发和转移是非常必要的。1、什么是肝癌术后复发？肝癌术后复发，是指根治性肝切除术后再次发生肝细胞癌。它区别于非根治性切除后的肿瘤残余，首先要满足根治性切除的标准，即完全切除可发现的所有肿瘤结节，癌细胞未侵犯血管，无淋巴结或肝外其他器官转移等。肝癌根治性切除标准：①术后1～2个月行超声、CT、MRI（必须有其中两项）检查未发现肿瘤病灶；②如术前血清AFP 升高，则要求术后2个月血清AFP 定量测定，其水平降至正常范围内（极个别病人血清AFP降至正常的时间会超过2个月）。血清AFP下降速度可早期预测手术切除的彻底。临床上一般将术后2年内的复发定义为早期复发，超过2年则为远期复发。术后复发的原因：第一、种子学说：可能是手术同时肝脏原肿瘤周围还有微小病灶，目前的检查手段不能发现这些微小病灶，然后慢慢开始长大，占复发80%；也是早期复发的主要原因。第二、土壤学说：肝硬化土壤不好，每一个肝硬化结节都可能癌变。可能是肝脏原肿瘤部位之外的位置，又发生了新的癌变；占复发20%。远期复发的常见原因。2. 肝癌术后复发的高危因素：1) 肿瘤的大小：肿瘤的大小是影响复发的重要因素，一般以5cm为界。大肝癌复发率明星高于小肝癌。2) 肿瘤的数目：不仅对治疗方式有影响，也是术后复发的一个高危因素。最近指南数目超过4个就不建议手术。临床上也常见，多发的肿瘤手术后不久，甚至2-3个月又复发，而且复发灶数目还要多。3) 肿瘤的包膜：有人把肿瘤包膜是否完整作为肿瘤侵袭性的一个指标，但肝癌的包膜实际是由于肿瘤生长过程中对周围正常肝组织挤压形成的假包膜。包膜的完整与否和术后复发有明确的关系，且完整包膜的存在对根治性切除手术中切缘的确定有一定的意义。无包膜的肝癌往往呈浸润性生长，像螃蟹一样丑陋、疯狂地生长，手术切除范围要大，术后容易复发。4) 血管侵犯：MVI 是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据，应作为常规病理学检查指标。M：未发现 MVI ，M1： 低危组 ，小于5 个 MVI ，且发生于近癌旁肝组织， M2：高危组 大于 5 个 MVI ，或 MVI 发生于远癌旁肝组织。对于M1或M2，术后一定要采取措施防止复发、转移。5) AFP：AFP是一个比较好判断肝癌预后的指标，也是判断复发的一个独立指标。6) 肿瘤的分化程度：恶性肿瘤的分化程度越低，侵袭性越大，因此分化程度低的原发性肝癌容易发生早期转移，从而导致切除不彻底，术后易复发。7) 肝硬化程度：肝硬化影响复发的原因可能是限制了切缘的大小，从而降低了根治性切除率。此外肝硬化与肝癌的发生密切相关，可能是肝癌切除术后多中心复发的根源。8) 肿瘤切缘：这是肝癌根治性切除标准中最重要的因素。切缘距肿瘤1cm以上，术后复发率也越低。9) 术中出血及输血量：术中的出血和输血量反映了手术创伤的程度，会影响肝炎的术后进程和免疫功能的恢复。10) 术中对肿瘤的挤压：可能造成癌组织或肿瘤细胞的脱落，引发肝内转移或远处播散，成为术后复发的重要来源。11) 肝炎状态：肝炎活动状态与肝癌术后复发有关，术前血液中病毒载量升高、HBeAg阳性等也已证实是术后复发的危险因素。抗病毒治疗能有效减少术后复发，所以，提倡全程抗乙肝病毒治疗。3、术后如何预防复发？对于高危人群，术后一系列治疗都是为了减少复发、转移。1) TACE：用于复发高危病人的术后辅助治疗，尤其是有两种以上高危因素的患者。肿瘤大于5cm, V1以上，AFP大于400，一般于术后一个月常规TACE，至于做几次没有定论，常规2-3次，结合AFP等来判断。2) 抗病毒治疗：全程抗乙肝病毒治疗是减少肝癌术后复发的有效手段。定期检测乙肝两对半、HBV-DNA以判断病毒复制情况。活动性肝炎对复发肯定是有影响。3) 靶向药物：一线，索拉菲尼、仑伐替尼，二线，瑞格菲尼应用4) 中药：槐尔颗粒等。5) 其他：干扰素、胸腺肽等定期随访监测：知道了哪些人是肝癌术后复发的高危人群，更有利于术后的预防。有上面相关因素的患者术后应多加注意，复查的频率应该更高。甲胎蛋白（AFP）是血液中一种特异性的肝癌标志物，它的升高往往提示肝癌复发。如果AFP阴性患者，还要随访异常凝血酶原、AFP等肿瘤指标。一般来说，患者应在术后2年内每2-3个月复查一次腹部超声和AFP，2年后每3-6个月进行一次检查。此外术后2年内还应每3-6个月复查一次增强CT或MRI、胸部平片或CT平扫，2年后每6-12个月复查一次。只有做到及时发现复发，才能及时治疗。4、复发后如何处理定期复查能够帮助我们及时发现肝癌的复发，即使复发了也不要放弃，还有很多治疗方法。复发的数目、大小、部位决定治疗方法。手术：对于肝功能较好、肿瘤较大、第一次手术后肝剩余体积较大的患者，肿瘤数目少于3个，位置表浅，首选再次肝切除术。局部消融：用于位置比较深，数目较多复发肿瘤，如射频、冷冻等。可反复使用。TACE： 适用于无法手术者，可联合靶向、免疫等。靶向：一线使用索拉菲尼、仑伐替尼，二线用瑞格菲尼等。免疫：单药使用不推荐，联合使用首选T+A方案，双达、双艾方案。放疗：适合于合并门静脉癌栓》联合治疗： 免疫+靶向 、免疫+TACE、TACE+消融等肝移植：对肝功能很差，不适合再切除、消融、TACE等治疗，肿瘤分期相对较早的患者。术后平时如何预防：1、通过锻炼来提高免疫力中国工程院院士，著名肿瘤外科肝癌专家汤钊猷教授曾提出：应该将游泳和体育锻炼写入抗癌处方。适宜适度的锻炼能够让患者提高免疫力，提高身体机能。因而，肝癌患者可以选择自己适宜的一些运动来进行，每天半个小时，尝试些简单的运动，如步行、慢跑、打太极拳等，同时不要背负太大的心理压力，保持身心愉悦和充足的睡眠，积极地对抗癌细胞。2、戒酒长期饮酒是我国肝癌发生的重要因素之一，中国的酒文化盛行，很多疾病都是喝酒喝出来的，肝癌就是其中的苦果之一。戒酒，就是改善酒精性肝硬化的土壤。所以，肝癌患者一定要戒酒，减少隐患。3、健康饮食肝癌术后患者在饮食上需要尽量以清淡为主，同时需要注意摄入优质蛋白以补充身体机能帮助机体恢复，多吃瘦肉或蛋清。同时需要避免吃一些刺激性的食物，比如肥肉（油腻）、辣椒（辛辣）雪碧或可乐（碳酸饮料）。另外也需特别注意，发霉的食物千万不要食用。霉变的食物里面往往含有黄曲霉素，黄曲霉素是诱发肝癌的重要因素之一。4. 不要熬夜熬夜伤肝，同时引起免疫力低下。免疫力低下，残余的癌细胞就不容易被T细胞杀灭而逐渐形成转移灶。肝癌术后复发是一个大概率事件，我们要坦然面对，要重视，但不要害怕，要有信心战胜它。

了解胰腺随着医学科普的普及，大家对心、肺、脑、胃、肠等人体重要器官都或多或少有所了解，但是，提及“胰腺”这个器官，绝大多数人都感到很陌生！胰腺长在身体哪个部位，有什么功能？胰腺对人体到底有什么作用？胰腺出了状况，人体会有哪些表现？传统的中医书籍中很少记录关于胰腺相关的记载，一般都归属于胃脾，归结于“胃院痛”、“伏梁”等症状。胰腺位于腹腔的深处，是人体第二大消化腺，也是最重要的分泌腺之一。位于胃后方，呈长条形，横位于腹后壁，重约65～75克，质地柔软，呈灰红色，胰可分胰头，胰颈，胰体，胰尾四部分。胰头膨大，被十二指肠呈C形所包绕，胰体占胰的大部分，胰尾末端朝向左上方。胰腺兼有内外分泌的双重功能，外分泌腺由腺泡和腺管组成，腺泡分泌胰液，每天分泌约1000-2000ml无色透明的胰液，腺管是胰液排出的通道，胰液通过胰腺管排入十二指肠，胰液中含有碳酸氢钠、胰蛋白酶原、脂肪酶、淀粉酶等，胰腺分泌的胰液中的消化酶在食物消化过程中起着“主角”的作用，特别是对脂肪和蛋白质的消化。慢性胰腺炎患者由于胰腺萎缩导致外分泌功能不全就会出现脂肪泻、营养不良等表现。此外，胰腺通过胰岛细胞等分泌各种激素，如胰岛素、胰高血糖素、生长抑素等，进而参与人体的生长调节、物质代谢和血糖调节等。胰腺内分泌功能不全也会出现各种临床疾病，最常见的就是糖尿病等。癌中之王说到胰腺癌，你可能还不知道有多可怕。但如果告诉你这些伟大的名人都会因胰腺癌去世的，估计你就要紧张了！肥姐沈殿霞、世界著名男高音帕瓦罗蒂、古巴总统卡斯特罗等等。胰腺癌发病率和死亡率位居全部恶性肿瘤的前10位,特别是近30年来,其发病率呈逐渐增加的趋势,世界上每年有胰腺癌新发病例约20万人,占全部恶性肿瘤发病的2%,同时,由于胰腺癌的死亡率非常高,与发病率十分接近,每年死亡人数约19.6万人。根据2019年最新流调数据，我国胰腺癌发病率已上升到恶性肿瘤的第10位，每年胰腺癌发病例数近10万，发达城市发病率明显高于郊区农村。胰腺癌导致的相关死亡在癌症相关死亡中占比过去10年中增加了9%，并且随着中国居民生活方式和饮食习惯的改变以及人口老龄化的加速，这一比例急剧增长。胰腺癌是恶性程度最高的消化道系统肿瘤之一，大部分患者确诊后即使经积极治疗，生存情况也很令人失望。究竟胰腺癌的整体发病率及生存率如何?对2019年胰腺癌流行病学数据进行回顾后，专家表示：“目前全球胰腺癌患者5年生存率不足9%，预测2030年，胰腺癌死亡率将仅次于肺癌。”胰腺癌与其它肿瘤相比，“脾气更暴躁”，它恶性度高，容易复发和转移，又难以早期诊断，手术切除率低。这也使得胰腺癌治疗效果很差，早期诊断率很低、治疗效果差。胰腺癌患者很多时候确诊就已经是中晚期，这一时期治疗效果较差，50%的胰腺癌患者都会出现转移，不仅失去手术机会，而且会出现肝、腹腔、肺转移。另外，还有30%患者处于局部进展期，同样失去手术机会。也就是说，真正可以进行手术的只有20%的患者。早期胰腺癌经过根治性手术治疗后5年生存率达到20%，平均生存时间2年，而中晚期胰腺癌平均生存时间只有6个月。因此，早诊早治是关键！！！早期胰腺癌有哪些蛛丝马迹胰腺癌之所以发现比较晚，就是因为胰腺癌的症状极不典型，容易与慢性胃病、功能性消化不良紊乱混淆，让患者放松警惕，因此对一些可疑线索必须保持警惕！对40岁以上，出现下列特征的慢性腹痛患者，应警惕慢性胰腺疾病，尤其胰腺癌，必须及时进行相关检查。1）反复中上腹不适、饱胀、疼痛，对症治疗无好转；2）持续食欲不振、乏力；3）无诱因的腰背部酸痛；5）无法解释的短时间内消瘦；6）荤食或油腻食物后上腹不适加重、腹泻、厌油；7）无痛性黄疸、小便深黄；8）体型不胖者突然血糖升高、糖尿病；9）无明显诱因的原因不明的急性胰腺炎；注意：慢性胰腺疾病最容易与慢性胃病、功能性消化不良紊乱，特别是当按胃病治疗症状好转不明显时更要注意胰腺疾病。由于胰腺在体内的位置较深，受肠内气体干扰，B超检查胰腺不是很敏感，不能满足于B超检查无异常，需要做上腹增强CT、上腹增强磁共振和胰胆管成像检查。胰腺癌的高危人群及筛查方法 胰腺癌高危人群必须保持警惕，采取必要的措施预防发生胰腺癌，并定期筛查，尤其一旦出现胰腺癌的一些相关症状必须及时检查，以便能阻止胰腺癌的发生，一旦发病也可早期诊断、早期治疗，以期获得好的治疗效果。对胰腺癌高危人群宜查血CA19-9等肿瘤标志物并结合上腹部增强CT或MRI进行筛查；尤其有胰腺癌家族史者和已有胰腺病变者必须每年一次上腹增强CT或MR检查。胰腺癌高危人群40岁以上，伴有下述任意1项者为胰腺癌高危对象，需要高度警惕，定期筛查。1.有胰腺癌家族史2.长期吸烟、饮酒， 3.慢性胰腺炎反复发作者，尤其合并胰管结石的慢性胰腺炎；4.有主胰管型黏液乳头状瘤、黏液性囊性腺瘤，实性假乳头状瘤患者；5.血清CA19-9反复增高或持续增高者；6.无家族遗传史的新近突发糖尿病患者，尤其是大于60岁以上患者，近3年内发现的糖尿病患者；8.胃大部切除手术史。9. 长期高脂肪、高蛋白饮食史；各位牢记：高危人群如果出现上述的上腹部不适、体重减轻等症状请及时就诊。

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文章发表于 《国际外科杂志》作者 杨林华 王坚请点击输入图片描述 胆囊癌是胆道系统中最常见的恶性肿瘤，居消化道系统肿瘤的第6位，发病率为0．005％一0．027％，以智利、波兰和东亚等地区的国家高发[1]，我国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0．4％～3．8％。胆囊癌起病隐匿，早期诊断困难，80％的胆囊癌患者确诊时已经处于进展期，手术根治率仅为25％[2]。近30年来，随着手术器械的发展和手术技术的提高，胆囊癌根治性切除率有了明显的提升，但其生存率尚无显著改善，患者5年生存率仅为5％～14％1。本文就胆囊癌目前诊治中的难点与焦点问题进行阐述。1 提高胆囊癌的早期诊断率是提高疗效的关键 胆囊癌的预后和TNM分期有着密切的联系[4-5]，文献报道T1a、T1b、T2、T3、T4期胆囊癌患者5年生存率分别为45％一100％、44％一100％、 40％～66％、23％一35％和0～13．7[6-9]。目前诊治现状分析，只有提高早期诊断率，才能真正改善预后。因此首先要针对胆囊癌的高危人群进行筛查与定期随访，如慢性胆囊炎、胆囊结石、胆囊息肉和胆囊腺肌症等。对于有胆囊切除指征的良性病变，坚决手术切除，切忌保胆取石等治疗，以彻底阻断炎癌转化途径。超声是首选的筛查方法，对于可疑患者应结合超声造影、增强CT和正电子发射断层成像等检查。胆囊癌目前尚缺乏特异性、敏感性高的肿瘤标志物筛查手段。Wang等[10]通过比较胆囊癌患者、胆囊良性疾病患者和正常人群外周血中CEA、CA125、CA19-9和CA242的值，发现对于胆囊癌的诊断，四种肿瘤标志物的敏感性均未达到理想要求。其中 CA19-9的敏感性最高，为71．7％，而CEA最低，为 11．5％。在胆囊癌不同分期的亚组中，CA242诊断Ⅱ期胆囊癌的敏感性最高，为57．1％。4项肿瘤标志物联合检查有助于提高诊断的敏感性与特异性，当任意 3项标志物值高于正常值，则诊断胆囊癌的敏感性、 特异性和阳性预测值分别为69．2％、100％和100％。 近年来随着液体活检的开展，cfDNA在胆囊癌早期诊断中的作用开始受到重视，与正常人群比较，胆囊癌 患者cfDNA的敏感性、特异性均为100％；与胆囊炎患者比较，其敏感性为88．24％，特异性为100％[11]。 笔者认为在目前缺乏早期有效监测胆囊癌手段的情况下，应重视对高危人群进行影像学结合多种血清肿瘤标志物的监测，并进一步开展胆囊癌相关基因及有关液体活检的临床研究，以提高早期诊断率。2选择合理的手术方式以提高手术获益风险比 由于胆囊癌对放化疗不敏感，手术治疗目前仍是胆囊癌获得治愈性治疗的唯一手段。目前胆囊癌手术方式主要依据T分期决定手术范围，从单纯胆囊切除、标准胆囊癌根治术到扩大根治术。胆囊癌扩大根治主要分为：(1)扩大脏器切除，包括肝切除范围的扩大、联合脏器的切除和血管的切除；(2)扩大淋巴清扫范围，即从目前中华医学会外科学分会胆道学组制定的胆囊癌诊断和治疗指南(2015版)[12]推荐第12、8、9、13组淋巴结清扫扩大至清扫第12、8、9、 13、14和16组淋巴结；(3)合并肝外胆管切除。合理的手术范围应包括以下两方面：(1)保证所有切缘为 R0，包括肝床切缘、胆囊管切缘或胆管切缘、血管切缘及脏器切缘等；(2)受累或潜在受累的淋巴结均获得清扫。满足上述要求即达到根治目标，但鉴于胆囊癌易播散转移的生物学特性，尤其是侵犯肝门部血管和临近脏器的进展期胆囊癌，扩大手术范围以达到 R0切除的效益常被围手术期高并发症率与高病死率 所抵消，这也是目前在无法明确每一例胆囊癌生物学特性的前提下，对于扩大根治手术的争议所在。2.1 肝切除范围 在胆囊癌的各大指南中对于肝切除范围的标准并不一致。2015版胆囊癌诊断和治疗指南按照T分期确立了肝切除范围[12]。T1a期胆囊癌仅行胆囊切除即可，不需行肝切除；T1b期胆囊癌需切除2 cm以上胆囊床；T2期胆囊癌需行S4b+S5切除；T3期胆囊癌侵犯肝脏<2 cm，行S4b+S5切除，>2 cm行右半肝或右三叶切除，侵犯相邻器官的需联合受累脏器切除；T4期胆囊癌需行右半肝或右三叶切除+受累器 官切除／血管切除重建。2017版美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)指南对于可切除性胆囊癌推荐en-bloc肝切除(通常为S4b+s5段，对于部分需要的患者可扩大 肝切范围)。而日本第2版胆道肿瘤临床实践指南推荐对于≥T2期的胆囊癌需行肝切除，但未明确指 出切除范围[13]。 胆囊癌肝切除范围仍存在许多争议：(1)胆囊癌术前T分期判断困难[14]，如何在术中依据T分期判断肝脏切除范围成为胆囊癌术式选择的难点。有研究报道T2期胆囊癌经胆囊动脉注入吲哚菁绿染色， 中肝叶平均染色范围距胆囊床2～5 cm，且至少有一 个方向上染色范围超过4 cm，说明此期患者若只进行肝楔形切除不能达到R0切除[15]，而临床上往往由于在术前或术中无法区别T12期和T期胆囊癌，故 存在T2期患者被误判为T1期而仅行胆囊床楔形切除，可能存在切缘不足的情况。(2)第8版美国癌症联合会胆囊癌TNM分期将T2期胆囊癌依据肿瘤部位不同分为T2a(腹腔侧)和T2b(肝脏侧)，学者们对于T2a期胆囊癌是否一定要切肝也提出了疑问，部分文献报道腹腔侧的胆囊癌只需行胆囊切除即可[7-16 ],但此类文献的局限性在于其对T2a和T2b的判断主要依据术前影像学或术后病理。若依据术前影像学，由于胆囊癌具有黏膜下浸润的特点，单从影像学很难保 证肝床面的胆囊是否完全不受肿瘤侵犯，因此可能遗漏T2b期胆囊癌；若依据术后病理，则失去了对术式选择的指导作用。因此，笔者认为在无法术前精准判断 T分期的前提下，尤其是无法区分T1a、T1b、T2a和T2b期胆囊癌的情况下，对于T1期和T2期胆囊癌均应行 S4b+S5整块切除，这样可以保证肝脏有足够的阴性手术切缘。(3)按胆囊癌诊断和治疗指南(2015版)中推荐T4期应当行右半肝或右三叶切除+受累器官切除／血管切除重建[12]，但是笔者在临床上常遇见肿瘤位于腹腔侧、未侵犯肝脏、但同时侵犯临近2个脏器(例如十二指肠+结肠)的病例，此类患者按指南在联合脏器切除的基础上同时切除右半肝或右三叶是否过大值得进一步探讨研究。(4)对于进展期胆囊癌行右半肝切除，从解剖结构上，胆囊位于胆囊窝内，右半肝切除保留了S4b，理论上无法保证足够肝 脏的切除范围。因此，笔者认为应当选择扩大的右半肝切除术(即右半肝+S4b段切除)。(5)对于累及肝门部的胆囊癌，肿瘤往往沿着胆囊床向右侧肝门的 Glisson 's鞘浸润生长，同时侵犯肝总管／胆总管和尾叶胆管，需要行扩大右半肝+尾叶+肝外胆管切除。 针对肝脏切除范围，几大指南目前缺乏统一标准，2017版NCCN指南和日本第2版胆道肿瘤临实践指南均未按T分期明确肝脏切除范围，这也进 一步说明肝切除范围目前无法统一。笔者认为应依据术中肿瘤实际侵犯肝脏深度、肿瘤部位(腹侧或脏侧)、右肝动脉是否受侵犯、肝内局部有无播散子灶等来综合判断肝脏切除范围。S4b+S5的整块切除适用于大部分胆囊癌患者。2.2 淋巴结清扫范围 淋巴结转移是影响胆囊癌预后的重要因素之一， 淋巴结清扫有助于改善胆囊癌患者的疗效[17-19]，但是对于淋巴结清扫的范围一直存在争议。对于T1a期胆囊癌目前共识不需要淋巴清扫。胆道学组的胆囊癌诊断和治疗指南(2015版)推荐对于T1b和T2期胆囊癌如术中活检第13a组阴性，清扫第8组和第12 组淋巴结；如第13a组阳性，清扫第8、12、9、13组淋 巴结；对于T3和T4期胆囊癌，如术中活检第16组淋巴结阴性，清扫第8、12、9、13组淋巴结；如第16组阳性，认为是远处转移，不推荐手术[12]。2017版NCCN 指南强调清扫肝十二指肠韧带内淋巴结。日本第2版胆道肿瘤临床实践指南[13]。对淋巴结清扫未作明确规定。 对于T1a期的胆囊癌是否真不需要清扫淋巴结值得探究。笔者认为虽然文献报道T1a期患者行胆囊切除即可获得长期生存[20],但是T1a期胆囊癌患者并非完全无淋巴结转移，其淋巴结阳性率为0～4％[21-22]，5年生存率报道也存在较大差异，为45％一 100％[22-23 ]。该期患者如此大跨度的5年生存率是否和存在一定比例的淋巴结转移有关，值得进一步研究。笔者认为该期患者行淋巴清扫更为安全与科学， 且清扫第12、8、9、13a组淋巴结难度不高，并发症低，主要为淋巴漏，发生率<1％，其长期生存的手术获益险比高。 第16组淋巴结阳性被认为是远处转移，其术后 1年生存率为16．7％～43％，3年生存率为0，但这些报道的病例数均较少，目前尚无关于第16组淋巴结阳性胆囊癌患者预后的大宗报道。第16组淋巴结转移是否反映肿瘤的生物学行为极差?其中是否尚存在生物学行为相对较好的患者并通过手术能获益? 这些问题仍需大宗的病例研究来探索。Kitagawa 等[24]在肝门胆管癌患者中发现第16组淋巴结镜下转移者的预后要好于肉眼转移者，胆囊癌的第16组淋巴结转移是否与肝门胆管癌具有相同的特点值得 进一步研究。 另外，日本肝胆胰外科协会制定的第3版胆道肿瘤分期将胆囊癌的区域淋巴结界定为肝十二指肠韧带内淋巴结(第12h、a、b、p、c组)、肝总动脉旁淋巴结(第8a、p组)和胰头后上淋巴结(第13a组)，超过区域淋巴结的转移即认为是远处转移[25]。而第8版美国癌症联合会胆囊癌TNM分期中对N的分期作出了重大改动，未采用淋巴结区域站点的概念，而采用阳性淋巴结数量，N0为无区域淋巴结转移，N1为 l～3枚区域淋巴结转移，N2为≥4枚区域淋巴结转 移，要求淋巴结清扫总数≥6枚[26|。笔者认为应将淋巴结清扫的站次与数量相结合，因为：(1)胆囊癌淋巴回流的主要途径是胰腺后途径、腹腔干途径和肠系膜上途径，淋巴结转移范围广，文献报道第12c组淋巴结阳性率为54％，第12p组为29％，第9组为25％，第13a组为25％，16组为23％[27]，如手术清扫仅局限于肝十二指肠韧带内，即使清扫的淋巴结数量 大于6枚也不足以判断预后；(2)胆囊癌存在跳跃式淋巴转移，清扫范围不足可能会遗漏阳性淋巴 结[19．28|。因此，笔者认为胆囊癌手术应常规清扫第 12、8、9和13a组淋巴结，同时依据第13a组的术中冰 冻决策是否行第16组淋巴结的清扫。淋巴结清扫应做到彻底的骨骼化和整块清扫，去除所有神经结缔\组织。2.3 肝外胆管是否需要切除 目前中外指南和共识均不推荐常规切除肝外胆管。Gavriilidis等[29]总结2008—2015年共25篇文献 12 251例胆囊癌患者，其中6 722例实施肝外胆管切除，术后5年生存率为10％～65％，目前文献认为肝外胆管切除不能预防局部复发或转移。笔者认为肝 外胆管是否要切除需依据肿瘤的部位、是否侵犯肝门、胆囊管切缘情况、是否有助于淋巴结清扫等因素来决定。当保留肝外胆管妨碍R0切除时，应联合肝外胆管切除，范围应从胰头后上方至左右肝管汇合部，并做术中冰冻。2.4联合脏器切除 T3、T4期的胆囊癌合并有临近器官的侵犯，例如网膜、胃、结肠、十二指肠、胰腺和肝外胆管等。胆囊癌诊断和治疗指南(2015版)认为对于联合脏器切除能达到R0者，其预后优于非手术，建议行胆囊癌扩大根治术。NCCN指南建议在专业中心经过多学科协作讨论患者的手术获益风险比，再决定是否接受大范围肝切除，血管切除重建和邻近脏器切除。对于此类患者的争议主要集中在以下方面：(1)Ⅳ期胆囊癌联合脏器切除是否能提高生存期?shimizu等[30]统计79例Ⅳ胆囊癌联合脏器切除(包括联合肝外胆管、胃、结肠、十 二指肠、胰腺)，围手术期手术病死率为11．4％，总并 发症为48．1％，主要是胸腔积液，总体5年生存率为 9．1％，根治后5年生存率为13．7％，ShiIIlizu等[30]提出 Ⅳ期胆囊癌联合脏器切除标准为无淋巴结转移，不伴血管侵犯的患者，其术后5年生存率可达35．6％。 (2)肝胰十二指肠切除术的手术获益风险比。对于胰十二指肠切除术仍存在争议，其疗效报道不一。笔 者回顾性分析了1991—2018年报道肝胰十二指肠切除术疗效的11篇文献，其中7篇推荐，4篇不推荐，文献报道手术后总体并发症率为30．8％～95．0％、围术期 病死率为0—3l％、术后5年生存率为0—43％，但相关报道的病例数均较少，缺乏大样本的循证医学证据，以欧美国家相对保守，而以日本、中国和韩国为代表的亚洲国家相对较积极。综上所述，对于联合脏器切除，笔者认为在能够获得R0切除的基础上，重点是降低围手术期的并发症发生率和病死率，因此要对患者术前进行精准的手术安全性评估，包括全身状况、营养状况、 重要脏器功能，尤其是肝功能评估，评判手术耐受性与风险。同时进行精准的可切除性评估，制定合理的 术方案与手术路径，使患者获得最佳的风险获益比。2.5 联合血管切除 联合血管切除目前已经不再是胆囊癌手术的禁忌证。伴有右肝动脉或门静脉右支侵犯可行右半肝+S4b段肝切除联合血管切除。伴有肝动脉主干或门静脉主干侵犯的胆囊癌可行扩大右半肝切除+ 血管切除重建。对于胆囊癌伴有血管侵犯的患者是否选择联合血管切除主要取决于手术是否获益和手 术安全性是否可控。Shimizu等[30]报道伴有肝动脉或门静脉侵犯的胆囊癌行联合血管切除+胆囊癌扩大根治术预后较无血管侵犯的患者预后差，其3年生存率分别为0和23％，其5年生存率分别为0和 12．5％。目前联合血管切除报道的例数均不多，且同时合并联合脏器切除，缺乏单纯分析血管切除手术同风险比。笔者认为此类患者虽具有潜在获益可能， 但手术创伤大，需要严格把握手术指征，应在术前充分评估能否R0切除、患者是否耐受、手术是否安全、 技术上是否可行，以降低围手术期并发症发生率和病死率。 胆囊癌侵犯肝门胆管常合并肝动脉和门静脉侵犯，此时要达到R0切除难度大、风险高，笔者采用围肝门技术体系，以肝门充分显露为前提，通过由肝内向肝外和由肝外向肝内顺逆结合的肝门解剖路径，完全敞开肝门后充分显露病灶与肝动脉、门静脉关系， 再行血管切除与重建，大大提高了此类手术的切除率和安全性，降低了术后并发症发生率[31]。3 正确把握意外胆囊癌的处理时机与指征 意外胆囊癌发病率为0．19％～2．8％，以T~T3为主[32-33]。对于意外胆囊癌是否需要再次手术的争议主要体现在以下几个方面：(1)T1b期患者是否需要进一步行胆囊癌根治术?如前所述，因为T1b期也存 在淋巴结转移，术后5年生存率差异极大。因此笔者主张对于T1期意外胆囊癌，只要患者条件允许，应当行再次手术根治。手术方式目前仍以开放为主，对于前次手术术中无胆囊破溃的，可在有经验的专业中心尝试腹腔镜根治，但必须保证淋巴清扫范围等同于开放手术。(2)意外胆囊癌的手术时机把握。手术时机是影响意外胆囊癌预后的因素之一，对于意外胆囊癌的再次手术时机目前仍未有定论，大多数医师选择 初次手术后7～10 d内(此时术后炎症未到达顶峰)， 或手术后4～6周之后(此时术后炎症开始消退)。 Ethun等[34]通过多中心大样本研究分析发现术后4— 8周是实施二次根治术的最佳时机，可以对意外胆囊癌患者进行完善的术前评估，降低前次手术的炎症水肿对二次手术的影响，同时也避免了由于等待时间过长造成的肿瘤转移。笔者认为手术时机选择应综合考虑术中局部炎症情况、胆囊是否破裂、病理分期、患者全身情况和术者技术条件等，个体化决定，宜早不宜晚。术前等待期间是否需行化疗目前尚无报道，值得研究。4 合理把握腹腔镜技术在胆囊癌中的适应证 对于腹腔镜技术，其作用可分为检查和治疗两方面。文献报道腹腔镜探查可以使27．6％～59．0％的晚期患者避免不必要的手术。鉴于胆囊癌具有腹膜种植播散的特点，在2017版NCCN指南中，推荐手术时应先行腹腔镜探查。在治疗方面，腹腔镜下胆囊癌根治术尚处于探索阶段，无大样本的临床研究。 Zmmitti等[35]荟萃分析了13篇腹腔镜胆囊癌根治术文章，囊括144例Tis-T3期胆囊癌患者，术后并发症、淋巴结清扫数量、根治率和生存时间与开放手术相比无差异。但也有报道腹腔镜胆囊癌根治术可能出现门静脉损伤出血、右肝动脉损伤出血等严重并发症[36]。笔者认为要开展成熟腹腔镜胆囊癌根治术必须满足以下4点：(1)能确保肝脏、胆管等切缘阴性； (2)能完成与开放一致的淋巴结清扫数量与质量； (3)能保证手术安全性；(4)能避免腹膜及Trocar孔的转移。目前腹腔镜的探查作用大于治疗作用。笔者建议此类手术应在专业中心先选择早期胆囊癌进行探索性研究，重点在于防止种植转移。5 加大胆囊癌的辅助治疗的临床研究 胆囊癌的辅助治疗可分为术后辅助放化疗和新 辅助放化疗。Takada等[37]报道胆囊癌术后接受化疗组与未接受化疗组5年生存率分别为26．0％和 14．4％。Kasumova等[37]比较T2一T3期接受胆囊癌根治术后的患者，未接受化疗的平均生存期为 10．7个月，接受化疗的患者平均生存期为 23．3个月。Ma等][39]通过荟萃分析认为淋巴结阳性、切缘阳性、非T1期的胆囊癌化疗可收益。目前胆囊癌的化疗尚无标准方案，虽然多项Ⅱ／Ⅲ期临床试 验证实联合化疗优于单药使用，但均基于小样本的临 床试验。NCCN指南和我国胆囊癌诊断和治疗指南 (2015版)均推荐氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗。然而近期Edeline等[40]发表了一项关于吉西他滨联合铂类(GEMOX方案)治疗胆道肿瘤的Ⅲ期临床试验结果，化疗组与观察组生存期无差异。笔者认为由于肿瘤的高度异质性导致胆囊癌原发性耐药较广泛、获得性耐药易发生、化疗临床响应率低。只有将外科学和肿瘤学相结合，才能筛选出化疗敏感人群与药物新靶点，实现从经验医学到循证医学至精准医学的转变。 胆囊癌新辅助化疗多为个案报道或小样本回顾性分析，不如胰腺开展广泛，这与进展期胆囊癌常伴有肝内转移和阻塞性黄疸有关，其影响了新辅助治疗的疗效和耐受性。Sirohi等[41]报道了37例胆囊癌局部晚期患者接受新辅助化疗，18(48．6％)例降期后 可手术，其中17例(46％)达到R0切除。Engineer 等旧1分析了28例接受新辅助治疗的胆囊癌患者， 18例降期后手术探查，其中14例获得R0切除，平均 生存期为35个月，而未R0切除的其余14例患者平均生存期仅10个月。笔者认为，新辅助治疗在治疗的同时具有筛选作用，可以筛选出肿瘤生物学行为相对较好、侵袭度低、生长慢的晚期肿瘤。瘤生物学行为相 对较好、侵袭度低、生长慢的晚期肿瘤。总体上，胆囊癌的新辅助治疗仍需要大样本的临床研究来证实其意义。 胆囊癌靶向药物的研究起步较晚，随着胆囊癌表观遗传学研究的深入，虽然有多个关键的癌基因及信号转导通路被发现，目前仍无针对胆囊癌特异的靶向药物上市，需要进一步研究。 胆囊癌具有独特的生物学特性，从近几十年疗效分析，单纯依靠提高根治性切除率无法真正治愈此类疾病。外科医师更应从外科学与肿瘤学相结合的角度，以胆囊癌分子分型为依托，开展综合研究，寻找特异性肿瘤标志物人手，提高胆囊癌的l临床疗效，筛选手术获益人群与化疗获益人群。

说到治疗癌症的细胞疗法，我们首先想到的可能是CAR-T细胞疗法和TCR细胞疗法。两款CAR-T细胞疗法已经获得FDA批准上市，它们在治疗白血病方面已经取得了出色的疗效。然而，在治疗实体瘤方面，CAR-T和TCR细胞疗法取得的进展却非常有限。在今年的ASCO年会上，一种已经有30年历史的细胞疗法却异军突起，在治疗黑色素瘤和宫颈癌患者的临床试验上获得了出色的结果。这就是Iovance Biotherapeutics公司的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）疗法。随着这一突破性进展的出现，对TIL疗法的关注也与日俱增。▲肿瘤微环境中的肿瘤浸润细胞（图片来源：Frontiers in Oncology [CC BY 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/3.0)]）肿瘤浸润淋巴细胞，在“前线”与癌细胞作战的“士兵”肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是离开血液循环，迁移到肿瘤附近的淋巴细胞，它们包括T细胞，B细胞。如果把人体免疫系统对癌症的反应比作一场战争，TIL是从身体各处奔往前线，与癌细胞作战的“战士”。它们可以起到杀伤癌细胞的作用。肿瘤中TIL的多少是预测癌症患者预后和对免疫疗法反应的重要指标。然而，虽然TIL出现在肿瘤的微环境中，却不意味着癌细胞就可以被消灭。很多时候，在肿瘤中出现的TIL太少，并且被肿瘤微环境中的多种因素抑制了杀伤癌细胞的能力。沿用战争的比喻，这些到达前线的战士，有的被敌人“招安”（受到PD-L1或免疫抑制细胞的抑制），还有的已经战斗了太久，遍体鳞伤没有什么战斗力（T细胞耗竭）。历史“悠久”的TIL疗法既然这些“战士”具有和癌细胞作战的能力，那么我们能不能想个办法让它们重新焕发青春，提高它们的数目，增强它们的战斗力呢？这是美国国家癌症研究所（NCI）的Steven Rosenberg博士和他的同事们想要解决的问题。说到TIL疗法，就需要提到Steven Rosenberg博士，早在1988年，他作为第一作者，就在《新英格兰医学杂志》上发表研究，表明使用从转移性黑色素瘤组织中分离，在体外通过IL-2刺激培养并增殖的TIL，在注回患者体内后能够为60%的患者带来缓解。Rosenberg博士是TIL疗法的先驱。他和同事的研究开创了使用IL-2刺激TIL，促进TIL细胞增殖的培养方法。时至今日，Rosenberg博士领导的团队还在进行TIL疗法的临床试验，力图扩展TIL疗法的应用范围。虽然与CAR-T和TCR疗法相比，TIL疗法的历史“悠久”，然而历史上，它的应用一直面临着两大难题：1，将从患者的肿瘤组织中分离的TIL进行扩增和激活是一个费时费力的大工程。2，TIL疗法对黑色素瘤虽然效果显著，但是在治疗其它类型癌症时的效果却不明显。近年来，在研发人员的不断努力下，这两重障碍正在被突破。TIL疗法的制造过程和它的优势TIL疗法与CAR-T和TCR细胞疗法的区别在于，T细胞不需要经过基因工程的改造。TIL疗法的基本步骤是：研究人员从患者体内取出新鲜肿瘤组织，在体外将它们打散，在细胞培养环境下通过使用生长因子（通常为IL-2和CD3受体激动剂）来刺激T细胞的增殖。T细胞的扩增过程通常需要5-6周的时间，可以将T细胞的数目增加到500亿个。在将TIL输回患者体内之前，患者通常需要接受清除淋巴细胞的化疗（lymphodepleting chemotherapy）。这一步骤可以削弱身体中已有的淋巴细胞对促进T细胞生长的生长因子的竞争，并且清除其它抑制T细胞功能的细胞，比如调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSc）。它可以帮助输回体内的TIL细胞在体内定植和发挥功能。输回患者体内的TIL细胞可以存活很长时间，MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的研究表明，在输回患者体内5年之后，仍然有大量TIL存留在患者体内。多年来的研究已经大幅度提高了从肿瘤组织中收集和扩增TIL的技术。目前NCI和Iovance公司汇报他们能够在超过90%携带大肿瘤（bulky tumor）的患者中成功收集TILs。与CAR-T和TCR细胞疗法相比，TIL疗法存在着一系列优势。首先，TIL疗法由靶向癌细胞中多种抗原的T细胞组成，因此可以通过多个靶点激发对癌细胞的细胞毒性反应。而CAR-T和TCR细胞疗法通常只能靶向一个抗原，这让癌细胞可能更容易对它们产生抗性。目前，TCR和CAR-T疗法在治疗实体瘤方面进展有限，而TIL疗法已经在多种癌症类型中产生了可喜的疗效。由于TIL疗法使用的细胞是迁移到肿瘤中的天然TIL细胞，研究人员目前还未观察到它们的脱靶效应和激发细胞因子释放综合征的能力。它可能避免困扰TCR和CAR-T细胞疗法的毒副作用。在研TIL疗法目前，多家学术机构和生物技术公司在开发TIL疗法。其中包括Iovance公司，由MD安德森癌症中心和Berkeley Lights联合创建的Optera Therapeutics公司，TILT Biotherapeutics公司等等。Iovance公司的TIL疗法的临床进度最快，在今年ASCO年会上，该公司开发的lifileucil（LN-144）和LN-145分别在治疗黑色素瘤和宫颈癌患者的临床试验中表现出优异的疗效。Lifileucil在接受过多种疗法治疗的转移性黑色素瘤患者中，达到38%的客观缓解率和80%的疾病控制率。这些患者中很多已经接受过PD-1抑制剂治疗。该公司开发的LN-145疗法获得了FDA授予的突破性疗法认定，在治疗宫颈癌患者时达到44%的缓解率和11%的完全缓解率。该公司计划在2020年递交lifileucil和LN-145的生物制剂许可申请（BLA）。而NCI的Stephanie L Goff博士在今年的ASCO年会上也汇报了NCI进行的TIL临床试验的结果。试验结果表明，从转移性黑色素瘤患者中获取的TIL，能够达到23.7%的完全缓解率。而且其中很多患者已经无癌超过5年时间。“TIL疗法有能力消灭最后一个癌细胞，“她说。她和Rosenberg的研究团队在使用TIL治疗其它类型癌症方面也取得了突破，在ASCO年会上，她汇报了一名乳腺癌患者，在接受TIL治疗后达到完全缓解的例子。TIL疗法的局限和未来虽然TIL疗法在近年来取得了长足的进步，然而，生成足够的TIL细胞仍然是研发人员需要面对的挑战。“（基于我现在的理解）TIL疗法要产生疗效，需要生成比CAR-T疗法多100倍的细胞，大概需要300-500亿个细胞，“Goff博士表示：”冰冻冷藏这么多细胞，然后在解冻过程中维持它们的活性是一个重大挑战。“ 而且，生成这么多细胞需要时间，对于病重的患者来说，他们可能无法等那么久。Iovance公司的生产工艺目前能够在22天内完成TIL疗法的生产。业界人士认为，TIL细胞的生产时间需要压缩到1个月以下，才能在大部分患者中使用。在黑色素瘤和宫颈癌之外，TIL疗法对其它癌症类型的成功率并不高。这可能是因为像乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌等癌症种类的免疫原性不强，从患者肿瘤组织中收集的TILs中，能够杀伤癌细胞的部分很少，因此即便扩增了很多倍，输入到患者体内的TILs还是不能有效对肿瘤发其攻击。Rosenberg的研究团队解决这一难题的方法是对TIL进行筛选，它们通过对肿瘤进行基因组测序，发现产生新抗原的基因序列，然后将这些表达新抗原的基因序列导入到抗体呈现细胞（APC）中。然后，用这些表达患者新抗原的抗体呈现细胞对从患者体内获得的T细胞进行筛选，将对新抗原产生反应的T细胞进行扩增并输回患者体内。这一策略让TIL疗法能够在从上皮组织中生成的癌症类型中（epithelial cancers）达到15%的缓解率。然而，这一进一步筛选的过程又延长了疗法生产的时间，目前这一新抗原TIL疗法的生产时间长达10周，对于很多癌症患者来说，这太慢了！今年一月成立的Myst Therapeutics公司是致力于解决这一问题的生物技术公司之一。该公司的创始人Timothy Langer先生曾经在Kite Pharma公司任职，开发CAR-T疗法Yescarta和靶向新抗原的TCR疗法产品。在他看来，4-5年前，CAR-T疗法的制造过程也曾经被认为是很难解决的挑战。他说，有了开发CAR-T产品的经验，他觉得缩短TIL疗法的生产时间是一个执行层面上的问题。TIL治愈癌症的潜力正在吸引更多的公司和研究机构投身到这一领域。在NCI的临床试验中达到完全缓解的46名黑色素瘤患者中，只有两名患者出现复发。诚然，TIL疗法在黑色素瘤以外的癌症类型中的表现，将决定它的治疗潜力。我们期待研发人员的不断努力，TIL疗法能够为更多类型的癌症患者造福。

上海交通大学附属第六人民医院肝胆胰外科 王坚 王伟 （本文发表在《大众医学》2020.8） 胆囊息肉有“真”“假”之分胆囊就像一颗“梨”，依附在肝脏的胆囊窝内，连接在胆总管这棵“树”上，凡是凸向胆囊腔内的隆起性病变，都称为胆囊息肉。70%的胆囊息肉为假性息肉，其中最常见的为胆固醇性息肉，此外还包括局灶性腺肌症和炎性假性息肉。30%的胆囊息肉为真性息肉，分为良性与恶性。最常见的良性真性息肉为腺瘤，恶性真性息肉为腺癌。真性息肉应积极治疗。 胆囊息肉常“悄无声息”大部分患有胆囊息肉者无症状，常在B超检查时偶然发现。少部分位置特殊的胆囊息肉（如胆囊颈管息肉），因其梗阻胆囊管，会导致右上腹隐痛或胀痛。合并胆囊结石的胆囊息肉患者，可出现与慢性胆囊炎相似的临床表现，如进食油腻食物后出现右上腹疼痛并向右肩部放射，其症状主要来源于胆囊结石而非胆囊息肉。由于大部分胆囊息肉没有症状，故定期体检对发现胆囊息肉尤为重要。 治疗须经综合评估胆囊息肉患者无需过分紧张，因为大部分是胆固醇性息肉，不会癌变。患者进一步行超声检查，明确胆囊息肉的大小、数目、位置、性质，以及是否合并胆囊结石、胆囊腺肌症等，同时进行胆囊收缩功能检查，以判断胆囊功能。通过上述检查，如果不能明确息肉性质，需排除真性胆囊息肉（如腺瘤与腺癌）时，可进一步进行超声造影、增强CT或MRI检查，CA199、CEA等肿瘤标志物检测，以明确息肉性质。 “保胆取息肉”不可取直径＜1厘米的多发性胆囊息肉，若患者没有不适，且无其他合并症、胆囊收缩功能良好，可定期进行B超检查随访，短期辅以消炎利胆类药物，并调整饮食结构。虽然胆囊息肉大都不会消失，但可与人“和平共处”，不影响胆囊功能。对于直径＞1厘米的胆囊息肉，医生一般建议切除胆囊。但笔者认为，手术切除胆囊应慎重。胆囊息肉的大小只是一个相对的参考值，通过检查明确胆囊息肉的性质，全面评估治疗方法更重要。例如，胆固醇性息肉不会癌变，只要胆囊收缩功能正常，即使直径＞1厘米，也可以随访观察；若明确是腺瘤，即使直径＜1厘米也应手术。以下六种情况的胆囊息肉应考虑手术：①单发、直径＞1 厘米的胆囊息肉（往往是腺瘤）；②合并胆囊结石的息肉；③合并胆囊腺肌症；④合并胆囊收缩功能差；⑤有明显症状；⑥明确为腺瘤或腺癌。其他胆囊息肉患者可定期（一般为6个月）进行B超检查随访，如发现息肉快速增大或出现症状，可手术切除。 胆囊息肉的治疗常需切除胆囊，原则上反对“保胆取息肉”，因为需要手术治疗的胆囊息肉不外乎疑似腺瘤或腺癌，或胆囊已无收缩功能，保留胆囊有害无益。

关键词：胆结石；胆囊结石；胆囊切除；微创治疗；保胆手术 一、胆结石患者是否需要外科手术治疗？胆结石患者需要治疗。有痛、胀等不适症状的患者中，约80%都需要手术治疗，治疗理念不再局限于传统教材和书本上的知识。无临床症状的胆结石患者，病情变化具有隐匿性，需要结合结石的大小及数量、病程长短、患者年龄及性别和健康状况等因素综合考虑，判断是否需要治疗、如何治疗、选择什么时机治疗。如需详细咨询，建议患者前往上海交通大学附属第六人民医院/上海市第六人民医院“胆囊微创专病专家门诊”就诊（预约方式见后）。 二、胆结石患者一般选择什么样的手术方式？胆囊切除一般有两种手术方式：一是传统开腹手术移除胆囊；二是现代微创手术，主要是腹腔镜胆囊切除术。至于是否保胆、能否保胆，需要结合患者具体情况给予建议。 三、胆结石术后对人体有影响吗？比如是否可以高油腻饮食？是否更容易发生腹泻？是否会更容易导致肠癌的发生？术后胆管是否容易发生结石？我们治疗小组经过多年临床经验总结，给予术后患者相应的药物调理，未发现明显的术后影响。同时予以饮食指导，术后很少产生腹泻。因为高油腻饮食属于不健康进食习惯，因此我们建议患者尽量清淡、规律及个体化饮食。另外，肠癌的发生、胆总管结石的形成与胆囊切除的关系尚缺乏大量临床数据和循证依据，因此不能简单地认定肠癌和胆总管结石的发生一定与胆囊切除相关。 四、胆结石术后，机体如何代偿来维持正常的生理功能？胆囊切除术后，患者通过规律饮食，经过一段时间的调整恢复，可获得自身的调节代偿，即通过胆总管的适度扩张或功能调节，逐步代替胆囊的储存功能，发挥代偿作用，这时饮食也能逐步过渡到正常。 五、胆结石术后是否需要服用药物呢？胆囊切除术后，建议口服一段时间药物，在调理过程中，可能需要更换药物。 六、胆结石术后一般需要住几天院？如何加快术后康复？恢复到正常机体功能一般需要多久？传统开腹手术往往需要住院8-10天，甚至更长时间，微创手术住院一般需要3-4天。术后需要注意：饮食调理（少吃高脂、辛辣食物，多吃维生素丰富的食物）、保持大便通畅（适当进食粗纤维食物，增强肠道蠕动）、保持有规律的生活（保持充足睡眠）、坚持锻炼身体（需劳逸结合，不应过于劳累）、定期复查（每半年超声检查）。根据个人体质的不同，恢复到正常的时间长短不一，一般经过3-4周，可恢复到正常，部分患者因基础疾病等原因需要更长的康复时间。 七、胆结石手术住院费用大概是多少？是否可以医保报销？根据地区、医院等级、手术方式选择的不同，治疗费用可能存在一定的差异。患者年龄不一、病情不同，检查项目不同，治疗手段不同，因此总费用不可定论，但缴费明细均严格按照国家相关部门规定。另外，报销比例因医院的级别不同，治疗中所用的药品、材料在报销中的分类不同，报销比例也不相同，需以患者医保所在地的医保政策为准。 八、预约就诊：如需获得详细解答，请提前预约周三下午上海交通大学附属第六人民医院/上海市第六人民医院“胆囊微创专病专家”门诊咨询就诊。“胆囊微创专病专家门诊”预约途径： 1、微信关注“上海市第六人民医院互联网医院”公众号--在线服务--在线预约--普外科--专病专家--胆囊微创专家门诊，即可在线预约挂号； 2、通过“好大夫在线”APP找到对应专家（黄大夫），线上预约、来医院诊室加号； 3、门诊现场加号（挂号数量根据当日门诊数量而定，确保每位患者就诊质量）。